DD229030A5 - Verfahren zur herstellung von tabletten mit regulierter wirkstoffabgabe - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von nicht mehr als 800 mg Wirkstoff enthaltenden Tabletten mit regulierter Wirkstoffabgabe nach dem nassen Granulierungsverfahren, vorzugsweise nach dem Fluidisationsgranulierungsverfahren, bei dem man erfindungsgemaess ein Gemisch aus einem Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Kopolymer und einem mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsaeurepolymer in einem Mengenverhaeltnis von 5:1 bis 1:5 in einer Menge von mindestens 10%, auf das Gesamtgewicht bezogen, und gegebenenfalls inerte Traeger verwendet und als granulierende Loesung eine C1-5 Alkanolloesung einsetzt, die ein mit dem Acrylsaeurepolymer einen in einem waessrigen Medium nicht loeslichen Komplex bildendes Polymer und eine fettartige Substanz enthaelt. Man bildet dadurch wirkstoffhaltige Granalien sofern man nicht den Wirkstoff den Granalien gesondert zugibt. Der Vorteil des erfindungsgemaessen Verfahrens liegt darin, dass die hergestellten Tabletten eine einheitlichere Wirkstoffabgabe und eine geringere Hygroskopizitaet aufweisen und die verwendeten Polymere nicht aggregieren.
Description
16 212 58
Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit regulierter
Wirkstoffabgabe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe. Speziell bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Matrixtabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, welche ein Gemisch eines Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Kopolymers und einer mit Polyallylsaccharose vernetzten Polyacrylsäure enthalten.
Die Tabletten des hydrophilen Matrix-Typs mit verzögerter Wirkstoffauslösung bilden eine wichtige Gruppe der pharmazeutischen Präparate mit regulierter Wirkstoffabgabe. Bei den einfachen und eine weniger einheitliche Wirkstoffabgabe gewährleistenden Vertretern solcher Präparate werden als
Matrixstoff wasserlösliche hochmolekulare polymere Substanzen bzw. Gemische davon verwendet. In der US-PS 3 362 881 wird u.a. die Anwendung von Carboxymethylcellulosenatrium und Polyacrylsäure beschrieben. In den US-PS 3 590 117 und 3 870 790 wird die Anwendung von Cellulosederivaten (Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Äthylcellulose, Carboxymethylcellulose und deren Mischungen) vorgeschlagen.
Eine mehr einheitlichere Wirkstoffabgabe kann mit solchen Präparaten erreicht werden, die als Matrix an sich wasserlösliche, jedoch in einem wäßrigen Medium miteinander unlösbare, einen gummiartigen Komplex bildende Polymere enthalten. Derartige Präparate werden in den US-PS 3 458 622 und 3 634 584 beschrieben. Im matrixbildenden Komplex wird als "saure" Komponente mit Polyallylsaccharose vernetzte Polyacrylsäure (d.h. ein Carboxyvinylpolymer bzw. Carboxypolymethylen) vorgeschlagen. Die Herstellung dieser Polymere wird in der US-PS 2 909 462 beschrieben, und die Polymere werden unter den Handelsnamen Carbopol 934, Carbopol 940 und Carbopol 941 durch die Firma B. i1. Goodrich Chemical Co. in den Yerkehr gebracht. Als "basische" Komponente welche mit der obigen "sauren" Komponente einen in wäßrigem Medium unlösbaren Komplex bildet - werden nach der US-PS 3 458 622 Polyvinylpyrrolidon und nach der US-PS 3 634 Polyoxyäthylenpolymere verwendet.
Die auf der obigen Komplexbildung beruhenden Matrixtabletten sind den "einfachen" hydrophilen Matrixtabletten in jener Hinsicht überlegen, da diese eine vom pH-Wert des wäßrigen Mediums bzw. in vivo des Magendarmtraktes unabhängige, einheitliche Wirkstoffabgabe gewährleisten. Ein bei der Wirkstoffabgabe der hydrophilen Matrixtabletten ' beobachtetes Problem ist jedoch auch hier nicht gelöst, da die die Wirkstoffauslösung verzögernde Matrix beim Eindringen des auslösenden Mediums in die Tablette gebildet
wird, weshalb am Anfang die Auslösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes relativ hoch (in der ersten Stunde über 40 %) ist.
Uach der HU-PS 175 540 wird dieses Problem behoben, indem die Tabletten mit einem aus einem Gemisch von wasserlöslichen und wasserunslösbaren Polymeren bestehenden Überzug versehen wird. Dieser Überzug wird in einem wäßrigen Medium nur langsam gelöst, verhält sich bis zur Auflösung wie eine semipermeable Membran und läßt nur das V/asser zum Matrixmaterial durch, verhindert jedoch die Auslösung des Wirkstoffes. Dadurch verlangsamt die Barrierewirkung des Filmüberzuges die Auslösung des Wirkstoffes, bis der Komplex gebildet wird.
Das schwierigste Problem bei dem auf einer Komplexbildung beruhenden Herstellungsverfahren für hydrophile Matrixtabletten liegt in der Herstellung von Granalien mit einer geeigneten Teilchengröße und einer guten Tablettierbarkeit. Uach den bisher bekannten Verfahren werden die wirkstoffenthaltenden Matrixgranalien am vorteilhaftesten nach dem trockenen Granulierungsverfahren hergestellt. Hierbei werden die komplexbildenden polymeren Substanzen, die Wirkstoffe und die gegebenenfalls eingesetzten weiteren Hilfsstoffe in Pulverform miteinander vermischt, durch Pressen und Brikettierung komprimiert und schließlich durch Mahlen in Granalien überführt.
Wie aus der HU-PS 175 540 hervorgeht, ist das in der pharmazeutischen Industrie am häufigsten verwendete nasse Granulierungsverfahren zur Herstellung von Matrixgranalien nicht gut geeignet. Nach diesem Verfahren wird das Pulvergemisch, das.die Komponenten des Matrixmaterials, den Wirkstoff und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthält, mit der granulierenden Flüssigkeit (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Trichloräthylen, Ithanol oder
Isopropanol oder Hilfsstoffe - wie Äthylcellulose, Shellact usw. - enthaltende Lösung dieser Lösungsmittel) verknetet, über ein geeignetes Sieb dispergiert, getrocknet und wieder gesiebt. Dieses Verfahren ist mit der Schwierigkeit verbunden, daß der beim Kneten mit Alkohol gebildete Komplex die Dispergierung des Aggregats (Pressen durch das Sieb) erheblich erschwert bzw. unmöglich macht. Bei der Anwendung von chlorierten Lösungsmitteln wird während des Knetens kein Komplex gebildet, dieses Verfahren ist jedoch im Hinblick auf den umweltschutz und die Arbeitshygiene sehr nachteilig.
Ein weiterer Nachteil der als "basische" Komponente Polyvinylpyrrolidon enthaltenden hydrophilen Matrixtabletten besteht darin, daß wegen der stark hygroskopischen Eigenschaften des Polyvinylpyrrolidone die Lagerfähigkeit der Tabletten bei einem höheren Feuchtigkeitsgehalt (relativer Feuchtigkeitsgehalt über 75 %) unbefriedigend ist, da unter solchen Bedingungen die Oberfläche der Tabletten klebrig und unansehnlich wird.
Ziel der Erfindung ist die Behebung der obigen Nachteile der auf einer Komplexbildung beruhenden Herstellungsverfahren der hydrophilen Matrixtabletten. Ziel der Erfindung ist alsoj durch Herabsetzung der Wirkstoffauslösung in der ersten Stunde eine Verbesserung der Einheitlichkeit der Auslösung, eine Sicherung der Herstellbarkeit von Matrixgranalien nach dem in der pharmazeutischen Industrie in großem Umfang verwendeten nassen Granulierungsverfahren und die Verbesserung der Lagerfähigkeit der Matrixtabletten auch in Räumen mit einem höheren relativen Feuchtigkeitsgehalt.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß man Matrix-
tabletten mit wesentlich, verbesserten Eigenschaften auch, großtechnisch günstig herstellen kann, wenn man eine Matrix verwendet, die als "saure" Komponente eine Polyacrylsäure des Carbopol 934 Typs und als "basische" Komponente ein Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Kopolymer enthält und die Granulierung in einer Lösung eines aliphatischen Alkohols, vorzugsweise Isopropylalkohol, die eine "basische" Komponente und eine fettartige Substanz enthält, durchführt, und zwar vorzugsweise nach einem Fluidisationssprühgranulierungsverfahren.
Als "basische" Komponente kann mit Vorteil ein 60 % Vinylpyrrolidon und 40 % Vinylacetat enthaltendes Kopolymer eingesetzt werden.
Der für das Ausmaß der Polymerisation charakteristische K-Wert beträgt etwa 30. Zu diesem Zweck haben sich Piasdon VA 63O der Firma GAF sowie Kollidon VA 64 und Luviskol VA 64 (Handelsnamen) der Firma BASF als besonders vorteilhaft erwiesen.
Das obige Vinylpyrrolidon-Vinylacetat Kopolymer kann auch als "basische" Komponente (Bindemittel) in der alkoholischen granulierenden Lösung dienen. Zu diesem Zweck können jedoch auch die folgenden Produkte eingesetzt werden: Polyoxyäthylen(Polyäthylenglykol; z.B. Carbowax); Polyvinylpyrrolidon bzw. Hydroxycellulose (z.B. Klucel LF; Hydroxypropylcellulose); Methocel Ξ50 (Hydroxypropylmethylcellulose), Tylose (Hydroxyäthylcellulose) usw.
Es ist wichtig, daß die alkoholische granulierende Lösung neben der "basischen" komplexbildenden Komponente zwecks Verbesserung der Granulierbarkeit auch 0,5-10 Gew.% - auf die granulierende Substanz bezogen - einer fettartigen Komponente enthält. Zu diesem Zweck können in Alkohol ausreichend lösbare Fette, Fettsäuren, Fettalkohole oder
-G-
mit G1 -3 Alkoholen gebildete Ester von Fettsäuren eingesetzt werden (z.B. hydriertes Rizinusöl, Stearinsäure, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol, Isopropylpalmitat usw.). Zur Förderung der Auflösung der fettartigen Komponente kann die granulierende Lösung gelegentlich auf 40-60 C erwärmt werden.
Das Mengenverhältnis der zur Matrixbildung eingesetzten "sauren" und "basischen" Komponenten kann zwischen 5:1 und 1:5 liegen, der vorteilhafteste Wert beträgt etwa 1:1. Die Menge des in der granulierenden Lösung gelösten basisehen Polymers beträgt 0,5-10 %, insbesondere 2-6 %t auf das Gesamtgewicht des Präparats bezogen. Die Gesamtmenge der Komplexbildnerpolymere muß mindestens 10 % des Gesamtgewichtes der Tablette ausmachen.
Die Matrix kann neben dem Wirkstoff, den komplexbildenden Polymeren und den Granuliersubstanzen übliche Füllstoffe der Tablettenproduktion in einer Menge von 0-79 % - auf das Gesamtgewicht der Tablette bezogen - enthalten. Als Füllstoff kann vorteilhaft Milchsäure oder mikrokristalline Cellulose oder Polyvinylbutyral (Mowital B,30T) verwendet werden. Das Gesamtgewicht, der fertigen Tabletten beträgt höchstens 1 g; der besseren Einnehmbarkeit halber ist es jedoch vorteilhaft, Tabletten mit einem Gewicht unter 0,75 g herzustellen.
Bach dem erfindungsgemäßen Verfahren können pharmazeutische Präparate mit regulierter Wirkstpffabgabe unter Anwendung der verschiedensten oral verabreichbaren Wirkstoffe hergestellt werden. Die genaue Zusammensetzung der Tablette hängt von verschiedenen Faktoren ab (Wirkstoffdosis, physikalische Eigenschaften des Y/irkstoffes usw.), die Festlegung der Zusammensetzung stellt jedoch für den Fachmann keine Schwierigkeit dar und benötigt nur einige Routineversuche.
— 7 —
Einige Beispiele der nach, dem erfindungsgemäßen Verfahren vorteilhaft verwendbaren Wirkstoffe werden wie folgt aufgezählt:
Nitroglycerin; N-(p-Chlor-benzyl)-N-(2-pyridyl)-Nf ,N1- -dimethyl-äthylendiamin; Pyridin-2-carbonsäure-(4-benzyl)- -piperazin, IT-ak -(benzyl-carbamoyl-äthyl)-isonicotin-· hydrazid, .(-) -l-Isopropylamino-3-/~p-(2-methosyäthyl)- -phenoxy__7-2-propanol, 5-(3-I>imethylamino-2-methyl- -propyl) —10,11 -dihydro-/~5H_7-dibenz/~b, b_7azepin, 2-Methylthio-10-/""2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl_7- -phenothiazin, 5-(3~Dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro- -/~5H__7-dibenz/""b, b__7azepin, 2,4-Diamino-5-(3j4>5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, 2-Äthylthio-10-/~3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propyl__7- -phenothiazin, l-(355-Dihydroxy-phenyl)-2-(tert. butylamino)-äthanol, l-Methyl-/~2(-3-methyl-p-chlor-benzhydryloxy) -äthyl__7- pyrrolidin, Ή, Ή-Ώ imethyl -3 -£"{!-{ phenylmethyl)-cycloheptyl)-oxy_7-propanamin, l-(lH-Indol-4- -yl-oxy)-3-(l-methyläthyl)-amino-2-propanol, 2-Amino-3, S-dibrom-Iür-cyclohesyl-M'-inethyl-benzol-methana.mi.n (Bromhexin), 3-(Aπlinos^ιlfonyl)-4-chlor-l·J-(2,6-dimethyl- -1-piperidinyl)-benzamid, n,l\T-Diniethyl-3-/ dibenzo/~c,d_7-l,4-cycloheptadien-5-yliden_7-propylamin, 2-Methyl-2- -n-propyl-trimethylen-dicarbamat, l-(3,4-Dimethoxy- -phenyl)-5-äthyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin, Acetylsalicylsäure, 4-Hydroxy-acetanilid, Chinidinsnlfat, Eisensulfat, Theophyllin, (-)-3-(3,4- -Dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin usw.
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erreichten Vorteile - einheitlichere Wirkstoffabgabe, sichere Anwendbarkeit des nassen Granulierungsverfahrens auch im großtechnischen Betrieb, bessere Lagerfähigkeit - können aufgrund der bisher vorliegenden Erkenntnisse den folgenden Umständen zugeschrieben v/erden, ohne den Schutzumfang auf diese theoretischen Prinzipien zu beschränken:
Die einheitlichere Wirkstoffabgabe - d.h. die anfängliche Herabsetzung der Auslösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes - wird wahrscheinlich dadurch erreicht, daß die Granulierung mit der Lösung der "basischen" Komponente des matrixbilden.-den polymeren Gemisches durchgeführt wird und dadurch während der Granulierung ein aus der "basischen" Polymerkomponente bestehender, auch die Teilchen der "sauren" Polymerkomponente überziehender Film gebildet wird, der unter der Einwirkung des auslösenden Mediums schneller in Lösung geht und mit der oberflächlichen Schicht der Teilchen der "sauren" Komponente schneller und einheitlicher reagiert, als wenn -die Polymerteilchen der beiden Matrixbildner als eine physikalische Mischung in der Matrix anwesend sind.
Die günstige Anwendbarkeit auch im großtechnischen Maßstab der nassen Granulierung ist der Verwendung des PoIi-
vinylpyrrolidon-Polyvinylacetat-Copolymers und der Anwesenheit der in der granulierenden Lösung gelösten fettartigen Substanzen zuzuschreiben. Die unter der Einwirkung der granulierenden Plüssigkeit stattfindende Komplexbildung wird nämlich gegenüber dem Polyvinylpyrrolidon verlangsamt; bei der mit Kneten durchgeführten Granulierung wird das Sieben des feuchten Aggregats einfacher und im Falle der Pluidisationssprühgranulierung kann die Bildung der zu großen Teilchen (einige cm große Partikel) vermieden werden. Mach dem erfindungsgemäßen "Verfahren kann die Granulierung der Pulvermischung der komplexbildenden Polymere auch dann verwirklicht werden, wenn der Pulvermischung neben den matrixbildenden Stoffen kein Wirkstoff oder inerte Füllstoffe zugegeben werden.
Each dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden keinen Wirkstoff enthaltende s.g. "matrixbildende Placebogranalien" hergestellt, aus denen durch Zugabe von pulverförmigen Wirkstoffen in einer niedrigen" therapeutischen Dosis (unter 100 mg) pharmazeutische Prä-
parate mit einer regulierten und verzögerten Wirkstoffabgabe einfach hergestellt werden können.
Die obigen, keinen Wirkstoff enthaltenden Granalien können neben den "basischen" und "sauren" Komponenten auch inerte Tablettierungshilfsstoffe (Füllstoffe) enthalten. Diese Hilfsstoffe können die Löslichkeit in wäßrigem Medium, den hydrophilen bzw. hydrophoben Charakter und die retardierende Wirkung der Matrixgranalien beeinflussen.
Die Herstellung und Anwendung der keinen Wirkstoff enthal-'tenden Matrixgranalien ist mit dem Vorteil verbunden, daß die keinen Wirkstoff enthaltenden Matrixgranalien als retardierender Hilfsstoff auch im Betrieb kontinuierlich hergestellt und zur Verfügung gestellt werden können und dadurch bei den zur Produktion erforderlichen Fluidisationsgranulierungseinrichtungen die Produktionsausfälle, welche beim Übertritt von einer Fabrikation zur anderen verursacht werden, beseitigt werden können.
Die günstigere Lagerfähigkeit kann ebenfalls der Wirkung des Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Kopolymers zugeschrieben werden. Dieses Kopolymer besitzt eine wesentlich geringere Hygroskopizität als das bisher in erster Reihe verwendete Vinylpyrrolidon-Homopolymer, und deshalb kann das Präparat auch in Räumen mit einem größeren relativen Feuchtigkeitsgehalt gelagert werden.
/""Nach den Mitteilungen der Herstellerfirma BASF beträgt die Wasseraufnahmekapazität der Vinylpyrrolidonhomopolymere bei einem relativen Feuchtigkeitsgehalt von 75 % etwa 28 %; dagegen beträgt der entsprechende Wert eines 40 % Vinylacetat enthaltenden Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Kopolymers (Luviskol VA 64) nur 17 %. Bei einem relativen Feuchtigkeitsgehalt von 90 % betragen die entsprechenden Werte 60 % bzw.
- 10 -
38 .% (Technisches Merkblatt, Luviskol VA-Marken, Badische Anilin und Sodafabrik AG, Juni 197227.
Die günstigen hygroskopischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Präparate werden durch die folgenden Vergleichsversuche nachgewiesen.- Die Feuchtigkeitsaufnähme der Polyvinylpyrrolidon bzw. Luviskol enthaltenden Matrixmaterialien bzw. Präparate wird miteinander verglichen.
Die nach dem Beispiel 3 hergestellten Matrixgranalien werden an sich bekannter bzw. nach, der im Beispiel angegebenen Weise mit Nitroglycerin enthaltendem Milchzucker zu Tabletten mit einem Durchmesser von β mm und einem Gewicht von 80 mg gepreßt. Uach Bestimmung der TrocknungsVerluste werden die Tabletten in einem offenen Gefäß in einem Raum mit einem relativen Feuchtigkeitsgehalt von 75 % bzw. 90 % aufbewahrt. Die Gewichtszunahme der Tabletten wird so lange gemessen, bis der Gleichgewichtszustand des Feuchtigkeitsgehaltes erreicht ist. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
Aus Matrizgranalien gepreßte Tabletten Messung des TrocknungsVerlustes: 105 0C, 2 Stunden.
Ausgangswert Gleichgewichtswert
75 % 90 % r.F.
Polyvinylpyrrolidon
enthaltende Matrix 7,4% 17,3% 22,7%
Luviskol enthaltende
Matrix 3,8% 13,4% 19,8%
- 11 -
! " r>
Messung des Trocknungsverlustes: 80 0C, 3 Stunden
Ausgangswert Gleichgewichtswert
75 % 90 % r.P,
Polyvinylpyrrolidon
enthaltende Matrix 3,8% 9,1% 14,2%
Luviskol enthaltende
Matrix 2,1 % 7,8 % 11,5%
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von nicht mehr als 800 mg Wirkstoff enthaltenden Tabletten mit regulierter Wirkstoffabgabe nach dem nassen Granulierungsverfahren, vorzugsweise nach dem Pluidisationsgranulierungsverfahren, bei den man ein Gemisch eines Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Kopolymers und eines mit Polyallyl-Saccharose vernetzten Acrylsäurepolymers mit einem Mengenverhältnis von 5:1 - 1:5 in einer Menge von mindestens 10 % - auf das Gesamtgewicht berechnet - und gegebenenfalls inerte Träger verwendet, und als granulierende Lösung eine Ci c Alkanollösung einsetzt, welche ein mit dem Acrylsäurepolymer einen in wäßrigem Medium unlösbaren Komplex bildendes Polymer und eine fettartige Substanz enthält, und dadurch entweder wirkstoffhaltige Granalien bildet oder Granalien erhält, denen man den Wirkstoff gesondert zugibt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tabletten mit einer regulierten verzögerten Wirkstoffabgabe besitzen im Vergleich mit den nach den bekannten Methoden hergestellten Tabletten die folgenden Vorteile:
- 12 -
' - 12 -
- einfachere Wirkstoffabgabe;
- geringere Hygroskopizität;
- keine Aggregation der verwendeten Polymere.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken. Die günstige Wirkung des in der granulierenden Lösung gelösten "basischen" komplexbildenden Polymers auf die Auslösungsgeschwindigkeit wird durch Vergleichsversuche nachgewiesen. Die allgemeine Anwendbarkeit des Verfahrens wird an Hand von verschiedenen Wirkstoffen veranschaulicht. In den Beispielen wird die Herstellung von Präparaten, welche Ghlorpyramin /~*H-(p-Chlor-benzyl)-^-(2-pyridyl)-H',H'- -d ime thy lä t hyl endiaminj"; Nitroglycerin;
Bemsyclan /7^,N-D:methyl-3-/rY~l-(phenylmethyl)-cycloheptyl/-oxy_7-pr ο panamin/;
Trelibet (Pyridin-2-carbonsäure-4-'benzyl-piperazid); Eisensulfat; Melipramin und
Theophylin enthalten, und von Granalien, die keinen Wirkstoff enthalten, erläutert.
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1
Herstellung von Tabletten, die als Wirkstoff Ohlorpiramin- -hydrochlorid enthalten
In den Behälter einer Pluidisationssprühgranulierungseinrichtung (Typ Glatt WSG 1) werden die folgenden Substanzen eingewogen:
- 13 -
700 g Ghlorpiramin-hydrochlorid 350 g Carbopol 934 350 g Luviskol YA 64
Die Granulierung wird unter Verwendung der folgenden granulierenden Lösungen durchgeführt:
Versuch 1 Versuch 2 Versuch Komponente . (erfindungsgemäß) (Vergleichsversuche)
Isopropanol 600 ml 600 ml 600 ml
S tearinsäure Polyäthylenglykolx Hydroxypropylcellulose
| 600 | ml | 600 | ml |
| 50 | S | 50 | S |
| 50 | S | - | |
| 50 | S | _ |
= Klucel LP
= Garbowax 6000
Die Granulierung wird unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Temperatur der zur Fluidisierung verwendeten Luft: 25 C;
Binfuhrungsgeschwindigkeit der granulierenden Flüssigkeit: 25 ml/Min;
Sprühdruck: 0,5 Bar.
Beim Versuch 3 ist es nicht gelungen, zu einer Weiterverarbeitung geeignete Granalien herzustellen, weil beim Einsprühen des Isopropanols keine Granalien mit einer Teilchengröße von einigen Zehntel mm, sondern Aggregate mit
einer Partikelgröße von einigen cm entstanden. Den nach, den Versuchen 1 und 2 erhaltenen Granalien wird 1 % Magnesiumstearat und 2 % Talk zugemischt und aus dem erhaltenen Homogenisat werden auf einer Exzentertablettierungsmaschine (Fette EXI: mit einem Rand versehenes flaches Preßwerkzeug, Durchmesser 8 mm) mit einer Preßkraft von 1500 0Ii Tabletten gepreßt (Gewicht: 0,17 g, Wirkstoffgehalt: 75 mg). Die Auslösung des Wirkstoffes wird in einem Zersetzungsbestimmungsapparat USP XX unter Anwendung einer 0,1 H Salzsäurelösung bei 37 C bestimmt. In den Auslösungsbehälter des Apparats werden 700 ml der auslösenden Flüssigkeit gefüllt. In den Auslösungskorb werden 6 Tabletten eingelegt. Der Korb wird in der auslösenden Flüssigkeit auf die übliche Weise bewegt. Aus der Flüssigkeit werden stündlich Muster entnommen, deren Wirkstoffgehalt spektrophotometrisch bestimmt wird.
Die erhaltenen Y/irkstoffauslösungsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Auslösungszeit Versuch 1 Versuch (Stunden) (erfindungsgemäß) ""(Vergleichsversuch)"
1 23,8 % 38,8 %
2 41,0 % 60,9 %
3 54,2 % 80,6 %
4 66,6 % 86,5 %
5 79,7 % . 93,5 %
6 87,7 % 98,0 %
7 92,5 %
-
- 15 Beispiel 2 Herstellung; von keinen. Wirkstoff enthaltenden Granalien
lach dem im Beispiel 1 beschriebenen Fluidisationssprühgranulierungsverfahren werden keinen Wirkstoff enthaltende, matrixbildende Granalien folgender Zusammensetzung hergestellt:
Zusammensetzung der zu granulierenden Pulvermischungen
Hummer des Versuches Komponente 12 3 4 5
Luviskol VA 64 750 g 750 g 450 g 450 g 450 g
Carbopol 934 750 g 750 g 450 g 450 g 450 g
Avicel PH 101 - - 600 g
Milchzucker - 600 g
Mowital B30T - - - 600 g
Nummer des Versuches Komponente 12 3 4 5
Isopropanol 800 ml 800 ml 800 ml 800 ml 800 ml
Luviskol VA 64. - 150 g 150 g 150 g 150 g
Stearin 50 g 50 g - 50 g
Cetylstearyl-
alkohol - - 50 g 50 g
Die bei dem Versuch 1 verwendete granulierende Flüssigkeit enthält kein "basisches" komplexbildendes Polymer; Versuch 1 ist ein Vergleichsversuch, welcher zur Auswertung der erfindungsgemäßen Versuche 2-5 dienen kann.
Den nach den so hergestellten Placebomatrix bildenden Granalien werden 10 % nitroglycerin enthaltender Milchzucker und Lubrikantien zugegeben. Aus der so erhaltenen Pulvermischung werden Tabletten (Durchmesser: 6 mm; Gewicht: 80 mg; litroglyceringehalt: 2,5 mg) gepreßt.
Komponente Versuche 1-5
10 % nitroglycerin enthaltender
Milchzucker 50 g - 50 g
Matrixgranalien (Versuche 1-5) 100 g - 100 g
Aerosil 200 2 g - 2 g
Magnesiumstearat 3»2 g - 3>2 g
Talk 4,8 g - 4,8 g
Die Wirkstoffabgabe der Tabletten wird in einem Zersetzungsbestimmungsapparat (USP XS) nach der "half change"-Methode gemessen. In den Auslösungsbehälter der Einrichtung werden 700 ml künstlicher Magensaft gefüllt und in den Auslösungskorb ge 6 Tabletten gesetzt. Die Hälfte der auslösenden Flüssigkeit wird jede Stunde durch künstlichen Magensaft ersetzt. Die Menge des ausgelösten Uitroglycerins wird durch spektrophotometrische Bestimmung der durch alkalische Hydrolyse gebildeten Zersetzungsprodukte gemessen.
Die erhaltenen Auslösungsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:
| Zeit pH-Wert (Stun- der den) Lösung | 1,1 | 1 | 2 | Nummer der 3 | Versuche 4 | .5 |
| 1 | 2,1 | 37,3 % | 26,9 °, | S 32,1 % | 31 ,1 $£ | 20,5 % |
| 2 | 5,5 | 40,0 £ | 32,1 $ | 1O 44,6 % | 40,4 % | 30,8 % |
| 3 | 6,3 | 62,8 % | 39,4 ? | S 55,0 % | 61 ,1 % | 40,1 % |
| 4 | 6,7 | 83,2 % | 48,2 ? | S 61,2 % | 78,7 % | 56,7 % |
| 5 | 7,0 | 100 % | 58,7 $ | 6 67,4 % | 96,8 % | 67,0 % |
| 6 | 70,6 ? | S 73,6 % | 74,3 % |
7 7,2 75,0 % 79,8 % 83,6 %
8 7,2 83,6 % 86,1 % 89,0 %
Herstellung von Tabletten, die als Wirkstoff Nitroglycerin enthalten
In den Behälter eines Pluidisationssprühgranulierungsapparates (Glatt WSG 120) werden 25,0 kg Luviskol VA 64 und 25,0 kg Carbopol 934 eingewogen, woraufhin die Pulvermischung mit einer Lösung von 2,7 kg carbowas 6000, 2,7 kg Stearinsäure und 32 kg Isopropanol (40 0C) granuliert wird. Die granulierende Flüssigkeit wird mit einer Geschwindigkeit von 1000 ml/Min, zugegeben, der bei der Besprühung verwendete Druck beträgt 3 bar, die Strömungsgeschwindigkeit der Luft beträgt 1000-1200 nrVh und die Eintrittstemperatur der Luft ist 40 0C. Die gebildeten Granalien werden zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 4 % getrocknet und nach der im Beispiel 2 beschriebenen Art und Weise mit 10 % Nitroglycerin enthaltendem Milchzucker homogenisiert.
- 18 -
Aus dem erhaltenen Homogenisat werden Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm, einem Nitroglyceringehalt von 2,5 mg und einem Gesamtgewicht von 80 mg gepreßt. Die Auslösung des ETitroglycerins aus den Tabletten wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise nach der "half change"-Methode bestimmt. Die Menge des ausgelösten Hitroglycerins wird zwischen der ersten und der achten Stunde stündlich gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
Stunde 1 2 3 4 5 6 7
Ausgelöstes
Hitrogly- 21,1 29,9 46,6 60,7 73,4 91,0 100 cerin, %
Herstellung von Tabletten, die als Wirkstoff Benzcyclan enthalten
200 Gew.-Teile Benzcyclan-fumarat, 57,5 Gew.-Teile Kollidon VA-64 und 57,5 Gew.-Teile Carbopol 934 werden vermischt und mit einer Lösung von 9 Gew.-Teilen Carbowax 6000, 9 Gew.-Teilen Stearinsäure und 80 Gew.-Teilen Isopropanol einheitlich angefeuchtet. Das erhaltene feuchte Aggregat wird durch ein Sieb (Maschenweite 0,9 mm) getrieben, getrocknet und wieder gesiebt, lach Zugabe von 7 Gew.-Teilen Magnesiumstearat und 10 Gew.-Teilen Talk werden aus dem erhaltenen Homogenisat Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 200 mg, einem Gesamtgewicht von 350 mg und einem Durchmesser von 10 mm gepreßt. Die Wirkstoffabgabe wird in einem Zersetzungsbestimmungsapparat (USP XS) nach der
"half change"-Methode geprüft. Die-erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:
Stunde 1 2 3 4 5 6 7 8
Ausgelöster Wirk- 30,0 42,4 44,7 50,7 59,0 6.8,7 77,4 84,8 stoff, %
Herstellung von Tabletten, die als Wirkstoff Trelibet enthalten
80 Gew.-Teile Trelibet, 33,6 Gew.-Teile Piasdon VA 63O und 33?6 Gew.-Teile Carbopol 934 werden vermischt und mit einer Lösung von 3»2 Gew.-Teilen Carbowax 6OOO, 1,6 Gew.-Teilen Stearinsäure und 50 Gew.-Teilen Äthanol gründlich angefeuchtet. Das feuchte Aggregat wird durch ein Sieb (Maschenweite 1,2 mm) getrieben, getrocknet und wieder gesiebt (Maschenweite 0,9 mm). Die Granalien werden mit 4,8 Gew.-Teilen Talk und 3,2 Gew.-Teilen Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von I60 mg, einem Wirkstoffgehalt von 80 mg und einem Durchmesser von 8 mm gepreßt.
Die Wirkstoffabgabe der Tabletten wird nach der "half change"-Methode nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise stündlich zwischen der ersten und der achten Stunde bestimmt. Die Ergebnisse sind der nachstehenden Tabelle zu entnehmen:
Stunde 1 2 3 4 5 6 7 8
Ausgelöster Wirk- 30,8 44,3 53,8 61,8 70,5 79,4 84,5 92,0 stoff, %
Herstellung von Tabletten, die als Wirkstoff Bisensulfat und Vitamin G enthalten
Zu 1,00 kg der nach Beispiel 3 hergestellten Placebomatrixgranalien werden 3,200 kg PeSO.· 1,5 H2O, 0,200 kg Polyvinylbutyral (Mowital B30T), 0,400 kg Ascorbinsäure (Vitamin C), 0,15 kg Talk und 0,05 kg Magnesiumstearat gegeben. Aus dem Homogenisat werden auf einer Rundlauftableetierungsmaschine (B3B Manesty) Tabletten mit einem Gesamtgewicht
2+ von 0,500 g, einem Fe Gehalt von 100 mg, einem Vitamin C Gehalt von 40 mg und einem Durchmesser von 12 mm herge-
2+ stellt. Die Pe Auslösung der Tabletten wird nach der "half change"-Methode mit einer Drehschaufelauslosungsbestimmungseinrichtung (USP ΊΧ) bei einer Umdrehungszahl von 100 U/Min, bestimmt. Die Ergebnisse sind der"nachstehenden Tabelle zu entnehmen.
Stunde 1 2 3.4 5 6
Ausgelöster
Wirkstoff,% 42,4 62,2 75,0 79,5 82,5 85,5
- 21 Beispiel 7 Melipramin als Wirkstoff enthaltende Tabletten
100,00 g Melipramin pulvis, - 75,0 g Luviskol VA 64 und 75,0 g Carbopol 934 werden homogenisiert und mit einer auf 40 0C erwärmten Lösung von 5,0 Carbowax 6000 (Polyäthylenglykol), 5,0 g Stearinsäure und 60,0 ml Isopropanol einheitlich befeuchtet. Die feuchte Substanz wird auf einem säurefesten Sieb (Maschenweite 18) granuliert, und die feuchten Granalien werden bei 40 0C auf einen Feuchtigkeitsgehalt unter 1 % getrocknet.
Die trockenen Granalien werden wieder granuliert und danach mit 6,0 g Talk und 4,0 g Magnesiumstearat homogenisiert. Aus dem Homogenisat werden Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 0,135 g und einem Durchmesser von 7 mm gepreßt'. Die Auslösungsgeschwindigkeit der so hergestellten Tabletten wird nach der "half-change"-Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
Stunde 1 2 3 4 5 6
Ausgelöster
Wirkstoff, % 30-35 45-55 55-65 65-75 75-85 85-95
- 22 -
Herstellung von Tabletten, die als Wirkstoff Theophyllin enthalten
Unter Anwendung der nach Beispiel 2, Versuch 4 hergestellten Placebomatrixgranalien wird eine Pulvermischung folgender Zusammensetzung hergestellt.
Komponente Menge, g
Theophyllin " 200,0
Placebo Matrix 117,5
Carbowax 6000 15,0
Magnesiumstearat . 7,0
Talk 10,5
Gesamtgewicht: 350,0
Aus der Pulvermischung v/erden Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 0,350 g und einem Durchmesser von 10 mm gepreßt. Die Wirkstoffauslösung wird nach der "half change"-Methode bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Stunde 1 2 3 4 5-6
Ausgelöster
Wirkstoff, % 20-25 28-33 34-40 50-55 65-70 80-90
Claims (9)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von nicht mehr als 800 mg Wirkstoff enthaltenden Tabletten mit regulierter Wirkst off abgabe nach dem nassen Granulierungsverfahren, vorzugsweise nach dem Pluidisationsgranulierungsverfahren, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Gemisch aus einem Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Kopolymer und einem mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer in einem Mengenverhältnis von 5:1 bis 1:5 in einer Menge von mindestens 10 %, auf das Gesamtgewicht bezogen, und gegebenenfalls inerte Träger verwendet und als granulierende Lösung eine C^ _j- Alkanollöaung einsetzt, die ein mit dem Äcrylsäurepolymer einen in einem wäßrigen Medium nicht löslichen Komplex bildendes Polymer und eine fettartige Substanz enthält und dadurch entweder wirkstoffhaltige Granalien bildet oder Granalien- erhält, denen man den Wirkstoff gesondert zugibt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Kopolymer ein 60 % Vinylpyrrolidon und 40 % Vinylacetat enthaltendes Kopolymer verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als granulierende Lösung 0,5 bis 10 Gew.% eines Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Kopolymers und/oder Polyoxyäthylen und 0,5 bis 10 Gew.% Stearinsäure und/oder Cetylstearylalkohol in einer Isopropanollösung,auf das Gesamtgewicht der Tabelette bezogen, verwendet.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3> gekennzeichnet dadurch, daß man als inerten Hilfsstoff mikrokristalline Cellulose und/oder Polyvinylbutyral verwendet .- 24 -
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch.,1 daß man als Wirkstoff E- (ρ -Chi orb enzyl)-N-(2-pyridyl)-N1 ,N'-dimethyläthylendiamin verwendet.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man als Wirkstoff nitroglycerin verwendet.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man als Wirkstoff ΪΤ,Η-Dimethyl- -3-/~*/~l-(phenylme thyl) -cycloheptylZ-ox^Z-propanamin verwendet.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4? gekennzeichnet dadurch, daß man als Wirkstoff Pyridin-2-carbonsäure-4-benzyl-piperazid verwendet.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Granalien ohne .Wirkstoff herstellt.- 25 -
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