CH634748A5 - Ueberzugsmaterial zur geregelten wirkstoffabgabe von arzneimitteln sowie verfahren zu dessen herstellung. - Google Patents

Ueberzugsmaterial zur geregelten wirkstoffabgabe von arzneimitteln sowie verfahren zu dessen herstellung. Download PDF

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Erzsebet Takacs
Gyoezoe Hortobagyi
Marianne Dr Skvorecz-Hajnoczy
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Richter Gedeon Vegyeszet
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Description

Die Erfindung betrifft ein Überzugsmaterial auf Polymerbasis, welches die geregelte Wirkstoffabgabe von Arzneimitteln gewährleistet. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des Überzugsmaterials sowie seine Verwendung in Arzneimittelpräparaten, die ihren Wirkstoff geregelt abgeben.
Präparate mit geregelter Wirkstoffabgabe sind auf zahlreichen Gebieten, insbesondere in der Pharmazie, erforderlich. Bei Arzneimittelpräparaten haben die Präparate mit geregelter Wirkstoffabgabe zum Beispiel in solchen Fällen grosse Bedeutung, in denen zum Erreichen der entsprechenden therapeutischen Wirkung der Blutspiegel des dem Organismus zugeführten Wirkstoffes über längere Zeit hinweg konstant gehalten werden muss.
Derartige Wirkstoffe sind zum Beispiel die schmerzstillenden Mittel, die auf das Gefässsystem und den Kreislauf wirkenden Arzneimittel, die Beruhigungsmittel und die An-tihistamine. Die über längere Zeit andauernde Wirkung des Arzneimittels wird dadurch erreicht, dass dem Organismus zu bestimmten Zeiten eine weitere Dosis zugeführt wird; dadurch treten jedoch Schwankungen im Blutspiegel ein. Dieser Nachteil soll durch die ihren Wirkstoff geregelt abgebenden Präparate beseitigt werden.
Zur Herstellung von ihren Wirkstoff geregelt abgebenden Präparaten sind verschiedene Verfahren bekannt. Bei einem Teil dieser Verfahren wird der Wirkstoff mit inerten Stoffen, zum Beispiel mit Wachsarten oder Polymeren, vermischt und dieses Gemisch zu Tabletten gepresst. Die Herstellung derartiger sog. Gerüsttabletten (strukturierte Tabletten) ist zum Beispiel in DE-AS Nr. 1 258 458 beschrieben. Zur Herstellung dieser Tabletten ist eine verhältnismässig grosse 40 Menge an inertem Gerüststoff erforderlich, und deswegen werden umfangreiche, nur schwer herunterschluckbare Tabletten erhalten. In vielen Fällen ist zum Pressen der Tabletten eine derart hohe Temperatur erforderlich, dass der Wirkstoff dadurch geschädigt wird.
45 In der Herstellung von ihren Wirkstoff geregelt abgebenden Präparaten bedeutete die Einführung von Lacken einen Fortschritt. Diese Lacke ermöglichen die verzögerte Abgabe des Wirkstoffes auf dem Wege der Diffusion. Zur Herstellung von Lacken entsprechender Diffusionseigenschaften so werden unterschiedliche Homo- und Copolymere eingesetzt (britische Patentschrift Nr. 833 458, DE-PS Nrn. 1 279 896 und 1 949 894). Die gewünschten mechanischen Eigenschaften und die erforderliche Zähigkeit der Lackschicht werden durch Zusatz von Weichmachern und sonstigen Zusatzstof-55 fen erreicht. Der Zusatz von Weichmachern ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn das Grundmaterial des den Lack bildenden Polymers bei Zimmertemperatur spröde und glasartig ist, wie dies zum Beispiel bei den Acrylat- und Meth-acrylat-Polymeren der Fall ist. Bei der Lagerung der Tablet-6o ten wandern die Weichmacher und sonstigen Zusatzstoffe jedoch leicht aus der dünnen Lackschicht heraus (Diffusion, Migration), und dadurch wird das Lackmaterial der Tablette mit der Zeit brüchig und seine Durchlassfähigkeit ändert sich. Um dies zu vermeiden, werden in manchen Fällen ver-65 hältnismässig grosse Mengen an Weichmachern eingesetzt. Die Verwendung einer grossen Menge an Weichmachern ist jedoch unter verschiedenen Gesichtspunkten nachteilig: ein bedeutender Teil der Weichmacher gehört zu den nieder
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molekularen Estern oder Polyalkoholen, und diese sind für Mikroorganismen ein guter Nährboden. Aus diesem Grunde ist die Verwendung von weichmacherhaltigen Kunststoffen als Verpackungsmaterial in der Lebensmittelindustrie auch eingeschränkt worden. Aus ähnlichen Gründen ist auch der Einsatz derartiger Materialien in der Schutzhülle von Arzneimittelpräparaten kritisch zu erwägen.
Die Regelung der Wirkstoffabgabe mittels Lacküberzug verursacht immer dann Schwierigkeiten, wenn die Durchlassfähigkeit des Lackes auf Wirkstoffmoleküle bestimmter Grösse und Diffusionseigenschaft eingestellt werden soll. Da es umständlich wäre, für jeden Wirkstoff ein spezielles lackbildendes Polymer auszuarbeiten, geht man im allgemeinen so vor, dass man das gewünschte Lackmaterial durch im entsprechenden Verhältnis vorgenommenes Zusammenmischen eines über gute Durchlasseigenschaften verfügenden Lackgrundstoffes und eines über schlechte Durchlasseigenschaften verfügenden Lackgrundstoffes herstellt. Es ist jedoch allgemein bekannt, dass sich verschiedene Polymere (übrigens selbst Copolymere, deren Zusammensetzung identisch ist und die sich nur im Verhältnis der Monomere zueinander unterscheiden) ausserordentlich schlecht miteinander mischen lassen. In diesen Polymergemischen findet daher nach der Entfernung des Lösungsmittels häufig eine Entmischung statt, die zu einem Produkt schlechter Qualität führt.
Ähnliche Probleme treten auf, wenn Präparate hergestellt werden sollen, welche Pflanzenschutzmittel, Insektizide, Pheromone oder ganz im allgemeinen biologisch wirksame Substanzen verzögert abgeben sollen.
Ziel der Erfindung ist die Ausarbeitung eines Überzugsmaterials, mit dessen Hilfe die beschriebenen Nachteile vermieden werden können, und welches die Herstellung von ihren Wirkstoff verzögert abgebenden Präparaten ermöglicht.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass das obige Ziel erreicht werden kann, wenn das wirkstoffhaltige Präparat mit einem Lacküberzug versehen wird, der eine fein-dispergierte wässrige Phase enthält Ein derart hergestellter Überzug hat den Vorteil, dass der Überzug durch die disper-gierte wässrige Phase durchlässiger wird.
Die Durchlasseigenschaften der Lackschicht können weiter modifiziert werden, indem man zu der wässrigen Phase Zusatzstoffe, zum Beispiel für das verwendete Material als Weichmacher geeignete Stoffe, ferner Netzmittel, Pufferstoffe und hygroskopische Stoffe zusetzt.
Der Hauptvorteil der erfindungsgemässen Überzugsmaterialien besteht darin, dass die Durchlassfähigkeit des Überzuges durch entsprechende Wahl des Lösungsmittels beziehungsweise Lösungsmittelgemisches, ferner der in der wässrigen Phase enthaltenen Zusatzstoffe innerhalb weiter Grenzen variiert werden kann. Das Verfahren zur Herstellung des Überzugsmaterials hat weiterhin den Vorteil, dass es durch die Variation des Lösungsmittels beziehungsweise Lösungsmittelgemisches nicht notwendig ist, zur Herstellung eines Lackmaterials geeigneter Durchlassfahigkeit zwei oder mehr Grundlösungen zu lagern und zu vermischen.
Der über die gewünschten Eigenschaften verfügende Überzug kann aus einer einzigen Grundlösung hergestellt werden, und der Überzug verfügt je nach Wahl der Bedingungen über Durchlassfähigkeiten des verschiedensten Grades.
Zur Charakterisierung der Durchlasseigenschaften des erfindungsgemässen Überzuges ist in Fig. 1 die Permeation von Paranitrophenol als Modellsubstanz durch eine erfin-dungsgemäss hergestellte Filmschicht gezeigt. Als Vergleichsgrundlage diente eine Filmschicht, die unter Verwendung des im Handel befindlichen Retardlackes EUDRAGIT angefertigt wurde, und zwar aus EUDRAGIT RS 12,5 (mit geringer Durchlassfähigkeit) und EUDRAGIT RL 12,5 (mit hoher Durchlassfahigkeit). Die Messungen wurden bei 37 °C in 0,lmolarer Natriumacetatpufferlösung bei pH = 4 durchgeführt, wobei für eine entsprechende Durchmischung Sorge getragen wurde. Die Geschwindigkeit der Permeation durch s die Folie hindurch wurde bei der Wellenlänge 405 nm mittels eines Spektrophotometers kontrolliert. Die Ergebnisse der Messungen beziehen sich auf identische Folienstärken. Die Permeation durch die auf die gleiche Weise, jedoch ohne Zusatz der dispergierten Phase angefertigten Cellulose-triace-io tat-Folie hindurch ist derart langsam, dass sie mit der beschriebenen Messmethode nicht messbar ist.
Die in der Abbildung gezeigten Kurven werden im folgenden näher kommentiert.
Kurve 1: stellt die Permeationskurve einer 50% disper-15 gierte Phase enthaltenden Cellulose-triacetat-Folie dar, wobei die dispergierte Phase: 8 Gew.-Teile Wasser und 2 Gew.-Teile Polyäthylenglycol (Molekulargewicht 6000) enthält. Die Folie wurde aus einer 10%igen Lösung bereitet, in der als Lösungsmittel ein Gemisch aus 1 Gew.-Teil Toluol und 20 9 Gew.-Teilen Dichlormethan Verwendung fand.
Kurve 2: ist die Permeationskurve einer auf die gleiche Weise hergestellten Folie mit dem Unterschied, dass als Lösungsmittel toluolfreies Dichlormethan Verwendung fand.
Kurve 3: ist die Permeationskurve einer wie unter 1 be-25 reiteten Folie mit dem Unterschied, dass die dispergierte Phase aus 3 Gew.-Teilen Glycerin und 7 Gew.-Teilen Wasser besteht.
Kurve 4: zeigt die Permeationskurve einer gemäss 1 angefertigten Folie mit dem Unterschied, dass das Lösungsmittel 30 reines Dichlormethan ist und die dispergierte Phase aus 3 Gew.-Teilen Glycerin und 7 Gew.-Teilen Wasser besteht.
Kurve 5: ist die Permeationskurve einer Folie, die aus dem 2% Glycerin enthaltenden EUDRAGIT RL 12,5 (Hersteller: Röhm und Haas Phama GmbH/Darmstadt) bereitet 35 wurde.
Kurve 6: ist die Permeationskurve einer Folie, die aus dem 2% Glycerin enthaltenden EUDRAGIT RS 12,5 (Hersteller: Röhm und Haas Pharma GmbH/Darmstadt) bereitet wurde.
40 Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Überzugsmaterial auf Polymerbasis zur geregelten Wirkstoffabgabe von Arzneimitteln, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es entsprechend, in nichtwassermischbaren organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen gelöste, in Wasser und 45 auch in gastrointestinalen Flüssigkeiten im wesentlichen unlösliche lackbildende Polymere und in diesen dispergiert,
eine aus Teilchen von maximal 20 n Durchmesser bestehende wässrige Phase enthält, wobei die wässrige Phase 2-30% des Gesamtvolumens des Überzugsmaterials ausmacht.
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Vorzugsweise macht die wässrige Phase 3-8% des Gesamtvolumens aus und ein bevorzugter Durchmesser der Teilchen beträgt 1-5 |x.
In der wässrigen Phase können Zusatzstoffe, wie Weich-55 macher für das Polymer, Netzmittel, Puffersubstanzen, hygroskopische Substanzen sowie ein Teil des Wirkstoffes enthalten sein.
In dem erfindungsgemässen Überzugsmaterial können als Polymer vorzugsweise Celluloseester, insbesondere 60 Cellulosetriacetat, ferner Polyvinylchlorid, Vinylchlorid-Co-polymere usw. eingesetzt werden, jedoch sind auch andere lackbildende Polymere geeignet. Die Verwendung von Cellulosetriacetat ist besonders vorteilhaft, weil dieses Material unverdaulich ist (Encyclopaedia of Polymer Science and 65 Technology, Band 3, Seite 448 [1965]). Werden doch geringe Mengen davon metabolisiert, so entstehen Essigsäure und Cellulose, d.h. Stoffe, die im Organismus ohnehin in grosser Menge vorhanden sind.
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Als Weichmacher kann die dispergierte Phase vorzugsweise Glycerin, Polyäthylenglycol, Dioctylsulfat oder Phosphorsäureester enthalten. Bevorzugt sind Weichmacher, deren Molekulargewicht grösser ist als das des Wirkstoffes.
Die in der dispergierten Phase bevorzugt enthaltenen Puffersubstanzen können sauer oder basisch sein. Zum Beispiel kommen Natriumsalicylat, Natriumeitrat und Stoffe mit Ionenaustauschercharakter in Frage.
Als bevorzugte Netzmittel enthält die wässrige Phase vorzugsweise Natriumdioctyl-sulfosuccinat, Natriumlauryl-sulfat oder Polyoxyäthylensorbitan-monofettsäureester.
Bei der Bereitung pharmakologischer Präparate ist darauf zu achten, dass die eingesetzten Zusatzstoffe physiologisch verträglich sind.
Das Verfahren zur Herstellung des beschriebenen Überzugsmaterials ist dadurch gekennzeichnet, dass man das Polymer in einem entsprechenden, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel löst und in dieser Lösung in einer Kolloidmühle, auf das Gesamtvolumen bezogen, 2-30% Wasser disper-giert.
Das erfindungsgemässe Überzugsmaterial kann zur Herstellung von ihren Wirkstoffen geregelt abgebenden Arzneimittelpräparaten verwendet werden, wobei man die pharmakologisch wirksame Substanz oder die diese Substanz enthaltenden Teilchen mit einem Überzugsmaterial versieht, welches in Wasser und in gastrointestinalen Flüssigkeiten im wesentlichen unlösliche lackbildende Polymere und, in diesen dispergiert, eine aus Teilchen von maximal 20(i Durchmesser bestehende wässrige Phase enthält, wobei die wässrige Phase 2-30% des Gesamtvolumens ausmacht.
Die hergestellten Arzneimittelpräparate haben den Vorteil, dass in ihnen die in der wässrigen Phase enthaltenen Zusatzstoffe in geschütztem Zustand, frei von bakteriellen Infektionen gelagert sind. Das beschriebene Verfahren ermöglicht selbst die Verwendung von stark durch bakteriellen Befall gefährdete Substanzen, sofern diese in ihrer Hauptmenge in der wässrigen Phase - gelöst oder fein verteilt - enthalten sind. Auf diese Weise gelangen diese Stoffe nur nach und nach, mit der Geschwindigkeit ihrer Verdampfung, ihres In-lösunggehens oder ihrer Permeation in das organische Polymermedium der Lackschicht.
Das erfindungsgemässe Überzugsmaterial wird vorzugsweise auf folgende Weise hergestellt: das Polymer wird in einem geeigneten, nicht wassermischbaren Lösungsmittel oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel gelöst, und in der Lösung werden auf deren Gesamtvolumen berechnet 2-30%, vorzugsweise 3-8%, Wasser dispergiert, welches gegebenenfalls einen oder mehrere Zusatzstoffe und gegebenenfalls auch Wirkstoff enthält. Das Dispergieren wird in einer Kolloidmühle durchgeführt. Es kann auch so vorgegangen werden, dass man die zur Ausbildung der wässrigen Phase notwendige Wassermenge in mehrere Teile unterteilt und in den einzelnen Teilen unterschiedliche Zusatzstoffe löst. Diese Lösungen darstellenden Teilwassermengen werden dann einzeln, getrennt voneinander in der mit einem organischen Lösungsmittel bereiteten Lösung des Polymers dispergiert. Auf diese Weise liegen nach der Verfestigung der Lackschicht in dieser mehrere Dispersionen vor, die im wesentlichen nicht miteinander vermischt sind; die Wechselwirkung der einzelnen Dispersionen wird zu einer Funktion der in der Lackschicht vor sich gehenden Diffusionsprozesse. Das beschriebene Verfahren bietet demnach eine Möglichkeit, die Zusatzstoffe der wässrigen Phase als einzelne, sich nicht miteinander vermischende Teilchen zu speichern, da sich die Teilchen der wässrigen Phase nach ihrem Entstehen nicht miteinander vermischen und nicht miteinander reagieren.
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Die genannten Arzneimittelpräparate können auch biologisch aktive Präparate sein, die ihren Wirkstoff geregelt abgeben. Diese Arzneimittelpräparate sowie die biologisch aktiven Präparate enthalten die biologisch aktive Substanz,
5 insbesondere pharmazeutisch wirksame Substanzen, oder derartige Wirkstoffe enthaltende Teilchen, zum Beispiel Tabletten, Granulate, Pellets, mit einem Überzug versehen, welcher ein in Wasser und - im Falle pharmakologisch wirksamer Substanzen - auch in gastrointestinalen Flüssigkeiten io im wesentlichen unlösliches lackbildendes Polymer und eine in diesem dispergierte, aus Teilchen von maximal 20 n, vorzugsweise 1-5 ji, Durchmesser bestehende wässrige Phase enthält, wobei die wässrige Phase 2-30%, vorzugsweise 3-8%, des Gesamtvolumens ausmacht und die Teilchen der 15 wässrigen Phase gegebenenfalls noch sonstige Zusatzstoffe, wie für das verwendete Polymer als Weichmacher geeignete Stoffe, Netzmittel, Puffersubstanzen, hygroskopische Substanzen und gegebenenfalls einen Teil des Wirkstoffes enthalten kann. Gewünschtenfalls kann das Präparat auch wei-20 tere wirkstoffhaltige Schichten aufweisen. Bevorzugt sind Präparate mit geregelter Wirkstoffabgabe, die den Wirkstoff ausschliesslich in den Teilchen der wässrigen Phase enthalten.
Die auf die beschriebene Weise hergestellten Präparate 25 geben ihren Wirkstoff durch den Überzug hindurch geregelt ab. Wird zum Beispiel eine aus einem pharmakologisch wirksamen Stoff hergestellte Tablette auf die beschriebene Weise mit einem Überzug versehen, so gelangen die Verdauungssäfte aus der Umgebung des Magen-Darm-Kanal einge-30 brachten Präparates in dessen Inneres und lösen den Wirkstoff auf. Die gesättigte Lösung des Wirkstoffes diffundiert entsprechend dem Konzentrationsgefälle, welches hinsichtlich seiner Umgebung besteht, durch den Überzug hindurch.
Es kann auch so vorgegangen werden, dass man die zum 35 Erreichen des für die pharmakologische Wirkung notwendigen Blutspiegels erforderliche Dosis (Anfangsdosis) in die wässrige Phase des Überzugsmaterials einbringt, während die den Blutspiegel aufrechterhaltende Dosis unter dem Überzug gelagert wird. Ein derartiges Präparat ist in solchen 40 Fällen vorteilhaft, in denen die Anfangsdosis niedrig ist. Soll die Anfangsdosis höher sein, so wird z.B. die den Blutspiegel aufrechterhaltende Dosis mit dem erfindungsgenässem Überzug versehen und danach die Anfangsdosis in der äusseren Dragehülle auf das Präparat aufgebracht.
45 Es wird so vorgegangen, dass man das Polymer in einem geeigneten, nicht wassermischbaren Lösungsmittel oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel auflöst und die wässrige Phase in dieser Lösung dispergiert. Die wässrige Phase kann gegebenenfalls Zusatzstoffe und gegebenenfalls 50 einen Teil des Wirkstoffes enthalten. Die auf diese Weise erhaltene Überzugsdispersion wird in der Regel auf den Wirkstoff oder auf die diesen enthaltenden Teilchen aufgebracht, dann kann durch Verdampfen des Lösungsmittels der Überzug verfestigt und gewünschtenfalls in an sich bekannter 55 Weise mit weiteren, wirkstoffhaltigen Schichten versehen werden.
Mit dem beschriebenen Verfahren können auch Gerüsttabletten (strukturierte Tabletten) mit geregelter Wirkstoff-60 abgabe hergestellt werden. In diesem Falle geht man insbesondere so vor, dass das wirkstoffhaltige Granulat mit dem erfindungsgemässen Überzug versehen und danach unter Zusatz der üblichen Tablettierhilfsmittel zu Tabletten ver-presst wird. Der an der Oberfläche der beim Pressen defor-65 mierten Granulat-Teilchen befindliche Überzug reisst durch die Presskraft teilweise auf und verschmilzt an den Berührungsflächen zwischen Überzug und Überzug miteinander. So entsteht eine aus dem Überzug stammende Gerüststruk-
tur, und der Wirkstoff wird langsam aus den Höhlungen der Gerüststruktur freigesetzt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1
100 g Cellulosetriacetat werden in 1200 ml Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung werden 20 g Polyäthylenglycol (M = 6000) - gelöst in 80 ml Wasser - gegeben. Danach wird die wässrige Lösung bei 20 °C in einer Kolloidmühle so lange dispergiert, bis die dispergierte Phase aus Teilchen des Durchmessers von 1-5 Mikron besteht.
Die auf diese Weise hergestellte Lacklösung, als Überzug verwendet und in Luftstrom bei 40 °C getrocknet, ist zur gleichmässigen Abgabe von Wirkstoffen des Molekulargewichtes 150-400 geeignet.
Beispiel 2
100 g Vinylchlorid-vinylacetat-Copolymer werden in 1200 ml Dichlormethan gelöst. Das Verhältnis der Monomeren beträgt 8:2. Zu der Lösung werden 20 ml Glycerin in 80 ml Wasser zugegeben. Danach wird die Lösung bei 20 °C in einer Kolloidmühle so lange dispergiert, bis die Teilchen der emulgierten Phase eine Grösse von 1-5 n erreicht haben. Die auf diese Weise hergestellte Lacklösung, als Überzug verwendet und im Luftstrom bei 40 °C verfestigt, ist zur gleichmässigen Abgabe von Wirkstoffen des Molekulargewichtes 150-400 geeignet.
Beispiel 3
100 g Cellulosetriacetat werden in einem Gemisch aus 1080 ml Dichlormethan und 120 ml Toluol gelöst. Im folgenden wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise vorgegangen. Die auf diese Weise hergestellte Lacklösung ist zum Überzug von Wirkstoffen des Molekulargewichtes 300-600 geeignet.
Beispiel 4
1000 g Bamethansulfat und 1360 g Milchzucker werden miteinander homogenisiert. Das homogene Pulvergemisch wird mit der Lösung von 50 g Polyvinyl-pyrrolidon in 450 g Wasser gleichmässig benetzt. Die feuchte Masse wird in einer Oszillationsgranuliervorrichtung durch ein Sieb der Maschenweite 2 mm granuliert und dann in einem Etagen- oder Fluidisationstrockenschrank getrocknet. Die getrocknete Masse wird in einer Granuliervorrichtung mit einem Sieb der Maschenweite 0,8-1,0 mm regranuliert und dann mit 20 g Magnesiumstearat und 70 g Talkum versetzt. Aus dem homogenen Gemisch werden in einer geeigneten Tablettiervorrichtung konvexe Tabletten des Gewichtes 250 mg und des Durchmessers 9 mm gepresst.
Die Tabletten werden in einem Dragierkessel mit dem gesamten gemäss Beispiel 1 erhaltenen Überzugsmaterial überzogen. Das Auftragen der Überzugsdispersion geschieht zweckmässig mittels einer pneumatisch oder hydraulisch arbeitenden Sprühpistole. Das Lösungsmittel wird durch Ein-blasen warmer Luft entfernt.
Das Bamethansulfat wird im Magen-Darm-Trakt aus den überzogenen Tabletten innerhalb längerer Zeit (einige Stunden) freigesetzt.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 10 g Reserpin und 1880 g Milchzucker wird mit der Lösung von 40 g Polyvinyl-pyrrolidon in 360 g Wasser auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise granuliert. Zu dem Granulat werden 10 g Magnesiumstearat und 60 g Talkum gegeben. Das Gemisch wird zu konvexen Tabletten des Gewichtes 200 mg und des Durchmessers 8 mm ver-presst.
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Die Tabletten werden auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise mit einem Überzug versehen. Die Überzugsmasse wird folgendermassen bereitet: 100 g Cellulosetriacetat werden in 1200 g Dichlormethan gelöst. Aus 1 g Weinsäure, 1 g Ascorbinsäure, 1 g Reserpin und 10 g Polyäthylenglykol des durchschnittlichen Molekulargewichtes von 6000 wird mit 87 ml Wasser eine Lösung bereitet. Die wässrige Lösung wird in der mit Dichlormethan bereiteten Lösung dispergiert, und die Tabletten werden mit der erhaltenen Emulsion überzogen.
Im Magen-Darm-Trakt wird zuerst das Reserpin aus dem Überzug der Tablette gelöst und resorbiert, wodurch der für die pharmakologische Wirkung notwendige Blutspiegel zustande kommt. Die zum Aufrechterhalten dieses Spiegels notwendige Dosis geht innerhalb einiger Stunden aus dem Kern der Tablette durch den Cellulosetriacetat-film hindurch in Lösung.
Beispiel 6
200 g Isosorbid-dinitrat und 40 g Stearin werden in 800 g Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf 2150 g Milchzucker aufgebracht. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das Gemisch auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise mit der Lösung von 50 g Polyvinyl-pyrrolidon in 450 g Wasser granuliert. Dem Gemisch werden 50 g Talkum zugesetzt. Dann wird das Gemisch zu konvexen Tabletten des Gewichtes 250 mg und des Durchmessers 9 mm ver-presst.
Die Tabletten werden auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise mit der gemäss Beispiel 1 hergestellten Cellulosetriace-tat-Dispersion überzogen.
Die mit dem Cellulosetriacetatfilm versehenen Tabletten werden anschliessend nach den beim Dragieren üblichen Methoden mit folgenden Schichten überzogen:
848 g Saccharose und 6 g Polyvinyl-pyrrolidon werden in 438 g kochendem Wasser gelöst. Der Lösung werden 4 g kolloide Kieselsäure (Aerosil), 64 g Talkum und 640 g sekundäres Calciumphosphat zugemischt. Die Suspension wird in einer Kolloidmühle homogenisiert.
Anschliessend erhalten die Tabletten einen Überzug von folgender Suspension: 637,5 g Saccharose, 4,5 g Polyvinyl-pyrrolidon und danach 100 g Isosorbid-dinitrat werden in 328,5 g Wasser gelöst. Zu der Lösung werden 3 g kolloide Kieselsäure (Aerosil), 48 g Talkum und 380 g sekundäres Calciumphosphat gegeben.
Die überzogenen und getrockneten Tabletten werden auf die übliche Weise poliert.
Nach dem Einbringen der auf diese Weise erhaltenen Dragees in den Magen-Darm-Trakt wird zuerst die für die zu erreichen gewünschte pharmakologische Wirkung notwendige Anfangsdosis aus dem äusseren Überzug freigesetzt. Die zur Aufrechterhaltung des Blutspiegels erforderlichen Mengen gehen aus dem Drageekern während einiger Stunden durch den Cellulosetriacetat-Film hindurch in Lösung. :
Beispiel 7
Auf eine Menge von 6 kg Pellets der Teilchengrösse von 0,6-0,8 mm wird in einer Lackdragiervorrichtung folgende Suspension aufgebracht: 50 g Natriumcarboxymethyl-cellulose und 250 g Polyvinyl-pyrrolidon werden in 3022 g Wasser gelöst. Ferner wird eine Lösung von 3 g Natrium-laurylsulfat in 100Ó g Wasser bereitet. Diese Lösung wird mit 25 g kolloider Kieselsäure (Aerosil), 150 g Talkum und 1000 g Apovincaminsäureäthylester versetzt. Die erhaltene Suspension wird in einer Kolloidmühle homogenisiert und dann zu der Lösung der Natriumcarboxymethylcellulose und des Polyvinyl-pyrrolidons gegeben.
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4 kg der auf die beschriebene Weise erhaltenen Apovinc- tenen Überzugsmaterial auf die im Beispiel 7 beschriebene aminsäureäthylester-Mikrodragees werden in einer Fluidisa- Weise überzogen. Die Ergebnisse der Versuche hinsichtlich tions-Lackdragiervorrichtung mit der gemäss Beispiel 1 her- der Wirkstoffabgabe dieser Tabletten werden im folgenden gestellten Cellulosetriacetat-Dispersion überzogen. zusammengefasst.
Sowohl die mit einem Cellulosetriacetat-Überzug ver- 5 Das Inlösunggehen des Bamethansulfates wurde in ei-
sehenen wie auch die keinen Überzug aufweisenden Mikro- nem Medium der Temperatur von 37 °C untersucht. Zu Be-
dragees werden im Gewichtsverhältnis 1:2 homogen ver- ginn des Versuches wurde als eluierendes Medium künstli-
mischt und das Gemisch in harte Gelatinekapseln gefüllt, eher Magensaft (pH = 1,3) verwendet. Die Hälfte der Lö-
wobei jede Kapsel 200 mg Mikrodragee enthält. sung wurde alle 60 Minuten durch künstliche Darmflüssig-
Nachdem die Kapsel in den Magen-Darm-Trakt gelangt 10 keit (pH = 7,3) ausgetauscht. Gleichzeitig wurde an den ge-
ist, wird sie innerhalb von Minuten durch die Wirkung der nommenen Proben spektrophotometrisch die Menge des in
Verdauungssäfte zerstört, und die Mikrodragees vermischen Lösung gegangenen Bamethansulfates bestimmt. Der pH-
sich mit dem Mageninhalt. Aus den keinen Überzug auf- Wert des eluierenden Mediums stieg infolge des dauernden weisenden Teilchen geht die zum Erreichen des für die thera- Flüssigkeitswechsel ständig an (sog. half-change Methode;
peutische Wirkung notwendigen Blutspiegels erforderliche 15 Münzel, K.: Arch. Pharm. 293,766 [I960]).
Menge an Apovincaminsäureäthylester sofort in Lösung. In Fig. 2 ist die prozentuale Menge des aus dem Präparat Die zur Aufrechterhaltung des Blutspiegels erforderliche in Lösung gehenden Wirkstoffes als Funktion der Zeit dar-Wirkstoffmenge wird in einem Zeitraum von mehreren Stun- gestellt. Die Kurve 1 zeigt die Wirkstoffabgabe der Tabletten den aus dem Inneren der mit dem Cellulosetriacetat-Film ohne Überzug. Kurve 2 veranschaulicht die Wirkstoffab-überzogenen Mikrodragees durch Diffusion freigesetzt. 20 gäbe von mit dem Lack EUDRAGIT RS überzogenen Tabletten. Kurve 3 zeigt die Wirkstoffabgabe der mit dem erBeispiel 8 findungsgemässen Uberzugsmaterial versehenen Tabletten.
Auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise werden Tablet- Aus der Abbildung ist ersichtlich, dass der erfindungsge-
ten eines Gehaltes von 100 mg Bamethansulfat hergestellt. mässe Überzug eine gleichmässige Wirkstoffabgabe (kine-
Diese Tabletten werden mit dem gemäss Beispiel 3 erhal- 25 tisch gesehene Reaktion G-ter Ordnung) gewährleistet.
s
2 Blatt Zeichnungen

Claims (12)

  1. 634748
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Überzugsmaterial auf Polymerbasis zur geregelten Wirkstoffabgabe von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass es entsprechende, in nichtwassermischbaren organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen gelöste, in Wasser und auch in gastrointestinalen Flüssigkeiten im wesentlichen unlösliche läckbildende Polymere und in diesen dispergiert, eine aus Teilchen von maximal 20|i Durchmesser bestehende wässrige Phase enthält, wobei die wässrige Phase 2-30% des Gesamtvolumens des Überzugsmaterials ausmacht.
  2. 2. Überzugsmaterial gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Phase einen oder mehrere Zusatzstoffe enthält.
  3. 3. Überzugsmaterial gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Phase einen Weichmacher für das Polymer, Netzmittel, Puffersubstanzen, hygroskopische Substanzen und einen Teil des Wirkstoffes enthält.
  4. 4. Überzugsmaterial gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchmesser der Teilchen der disper-gierten wässrigen Phase 1-5 (i beträgt.
  5. 5. Überzugsmaterial gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Phase 3-8% des Gesamtvolumens des Überzugsmaterials ausmacht.
  6. 6. Überzugsmaterial gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Polymer ein Cellulose-Derivat, vorzugsweise Cellulose-triacetat enthält.
  7. 7. Überzugsmaterial gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Polymer ein Vinylchlorid-Polymer oder Copolymer, vorzugsweise ein Vinylchloridvinylacetat-Copolymer enthält.
  8. 8. Überzugsmaterial gemäss den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Phase zusätzlich als Weichmacher Polyäthylen-glycol oder Glycerin enthält.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung des Überzugsmaterials nach s Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Polymer in einem entsprechenden, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel löst und in dieser Lösung in einer Kolloidmühle, auf das Gesamtvolumen bezogen, 2-30% Wasser dispergiert. io 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass 3-8% Wasser, bezogen auf das Gesamtvolumen, dispergiert werden.
  10. 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das in der Lösung dispergierte Wasser einen oder i5 mehrere Zusatzstoffe enthält.
  11. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die für die wässrige Phase notwendige Wassermenge in mehrere Teile unterteilt, in diesen Teilwassermengen verschiedene Zusatzstoffe löst und diese Lösungen ge-
    20 trennt voneinander in der mit organischen Lösungsmitteln bereiteten Lösung des Polymers dispergiert.
  12. 13. Verwendung des Überzugsmaterials gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von ihren Wirkstoff geregelt abgebenden Arzneimittelpräparaten, dadurch gekennzeichnet,
    25 dass man die pharmakologisch wirksame Substanz oder die diese Substanz enthaltenden Teilchen mit einem Überzugsmaterial versieht, welches in Wasser und in gastrointestinalen Flüssigkeiten im wesentlichen unlösliche lackbildende Polymere und, in diesen dispergiert, eine aus Teilchen von 30 maximal 20(i Durchmesser bestehende wässrige Phase enthält, wobei die wässrige Phase 2-30% des Gesamtvolumens ausmacht.
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