DD229121A5 - Verfahren zur herstellung von pyrrolidinonen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinonen der allgemeinen Formel I,in der- R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt,- R2eine Alkylgruppe oder eine Trimethylsilylgruppe bedeutet,- R3eine 2-Thienylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe.Das erfindungsgemaesse Verfahren besteht darin, das Pyrrolidinon der Formel II,worin die Aminogruppe entsprechend geschuetzt ist, in Stellung 3 zu alkylieren.
Description
Berlin, den 28. 5. 1985 65 445/11
Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinonen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Wirkung auf das Zentralnervensystera.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittelf beispielsweise für die Behandlung von psychischen« neurologischen oder neuromuskulären Erkrankungen, wie Nervosität, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Angstzuständen, Epilepsie.
Bekannt ist 5-Phenyl-methyl-2-pyrrolidinon mit Wirkung auf das Zentralnervensystera, das in Yakugaku Zasshi, 1960, 86 (12), S. 1213-1216 beschrieben wurde.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuartigen Pyrrolidinonen mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit starker Wirkung auf das Zentralnervensystem und geringer Toxität.
ο ο - ο ο ο ο
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyrrolidinone mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·
Erfindungsgemäß werden Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I
-CH__/ W> i1)
3
* \ Γ
hergestellt, in der
- R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt,
- R« eine Alkylgruppe oder eine Trimethylsilylgruppe
bedeutet,-
- R_ eine 2-Thienylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Halogen, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe.
Im Verlauf der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck Alkyl ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen·
Diese Verbindungen besitzen eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, sie haben insbesondere eine antikonvulsive Aktivität beim Tier und wirken auf die spontane Motilität·
Die Pyrrolidinone der Formel I können nach mehreren Synthesemethoden hergestellt werden, je nach der Art der Substituenten R1, R2 und R3. Die Herstellung erfolgt entweder durch Zyklisierung eines y-Arainoesters oder durch Substitution am Pyrrolidin-Kern, wobei beide Methoden kombiniert sein können.
Um die erfindungsgemäßen Pyrrolidinone herzustellen, die in Stellung 3 durch eine Alkylgruppe oder eine Triraethylsilylgruppe mono- oder disubstituiert sind, kann man das folgende Verfahren anwenden:
R3-CH2
-/ \=O+(CH3)3Si Cl ^R3-CH2-/ \ =0 (XIII)
\ N / Vn /
H CH-Si-CH,
CH3
(XIII) +LDA+R2Z
(Ι·) + (CH3J3SiCl-^R3 - CH9 -< >=0 (XIV)
(XIV) + LDA + R1Z—> R3 -
Die Substitution des Pyrrolidinons durch R1 und R2 erfordert den Schutz der NH-Gruppe durch die Trimethylsilyl-Gruppe, Durch Einwirken von Lithiumdiisopropylamid (LDA) bildet man ein Anion« das man mit einem Halogenid R2 - Z zur Reaktion bringt (Z = Br oder D, wenn R2 = Alkyl ist; Z = Cl, wenn R2 = Si (CH3J3 ist).
Man erhält neben dem in Stellung 3 durch R2 monosubstituierten Produkt ein in Stellung 3 durch zwei Radikale R2 disubstituiertes Produkt, Ausgehend vom monosubstituierten Produkt und dem Halogenid R1-Z führt die gleiche Reaktions-Sequenz zu dem durch die Radikale R1 und R_ disubstituierten Produkt·
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert·
3-Butyl-5-(methyl-(3-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidinon ; SR 42223 und
3,3-Dibutyl-5-(methyi-(3-methoxy-phenyl))-2-pyrrolidinon ; SR 42224
a) 5-(Methyl-(3-methoxy-phenyl))-l-trimethylsilyl-2-pyrrolidinon
Man stellt eine Lösung von 5 g 5-(Methyl-(3-methoxy-phenyl)) -i-pyrrolidinon in 60 ml Benzen her, zu der man 2,5 g Triethylamin und dann tropfenweise 3 g Triraethylsilyl-chlorid gibt. Man erhitzt 1/2 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt dann ab, filtriert und verdampft das Benzen unter Vakuum. 2,8 g des erwarteten Produkts destillieren bei 170 0C 180 0C unter 0,1 mm Hg.
b) SR 42223 und SR 42224
Man löst 1,6 g Diisopropylamin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -40 0C, fügt 8,53 ml Butyllithium (1,6 M in Hexan) hinzu und setzt das Rühren für 20 Minuten unter Stickstof fatmosphäre bei dieser Temperatur fort. Dann kühlt man auf -70 0C und setzt unter Rühren 3,2 g des unter a) erhaltenen Trimethylsilylpyrolidinons in 20 ml Tetrahydrofuran sowie nach 30 Minuten 1,8 g Brombutan hinzu. Nach weiteren 30 Minuten läßt man die Temperatur wieder auf Umgebungstemperatur ansteigen und bringt die Mischung während der Nacht unter Stickstoffatmosphäre. Dann gibt man eine Ammoniumchlorid-Lösung hinzu, und nach 30 Minuten
O O
Rühren extrahiert man mit Chloroform, wäscht, trocknet und dampft ein·
Das Produkt wird über 180 g Siliciumdioxid chroraatographiert, unter Verwendung einer Ethylacetat-Dichlormethan-Mischung (20/80, Vol«) als Eluant. Das disubstituierte Produkt (SR 42224) wird zuerst eluiert, und man erhält davon 0,35 g, anschließend 1 g des monosubstituierten Produkts (SR 42223), in Form einer Mischung der eis- und trans-Isomeren. Diese Produkte liegen in öliger Form vor, sie werden durch ihr magnetisches Kernresonanz-Spektrum (NMR-Spektrum) identifiziert. Das Spektrum wird in deuteriertem Chloroform bei 60 mHz aufgenommen, unter Verwendung von Hexamethyldisiloxan als Referenz-Verbindung.
Es werden folgende Abkürzungen verwendet:
S : Singulett
Se ι breites Singulett
D : Doublett
T : Triplett
M : Multiplett
3 : Kopplungs-Konstante
SR 42223
Η6· H5,
0 CH.
H4.
CH
1 H bei 7,30 ppm (T von D, ^=8 Hz, D2= 2 Hz, H5,)
1 H bei 6,80 ppm (M, H3,, H4, .H5,)
1 H bei 5,95 ppm (se, CONH)
1 H bei 3,80 ppm (M, H5)
3 H bei 3,80 ppm (S, OCH3)
2 H bei 2,70 ppm (M, CH3 - aromatisch) 9 H zwischen 2 und 1,5 ppm (M, H3, H4,
3 H bei 0,82 ppm (T deformiert, CH3)
SR 42224
O CH
H4 (CH2)3-CH3
4·
1 H bei 7,23 ppm (T von D, 3^8 Hz, 3^=2 Hz, H5,) 3 H bei 6,80 ppm (M, H3, , H4, , Hg,) 1 H bei 5,80 ppm (Se, CONH) 3 H bei 3,73 ppm (S, OCH3)
1 H bei 3,70 ppm' (M, H5)
2 H bei 2,70 ppm (M, CHp - aromatisch)
14 H zwischen 1 und 2 ppm (M, H4, (CHg)3-CH3) 6 H bei 0,82 ppm (T deformiert, CH3)
Andere erfindungsgeraäße Verbindungen wurden ebenfalls unter Verwendung eines der oben beschriebenen Verfahren herge-
"· 8
stellt» Die Bedeutung der Substituenten R-, R2 "0^ R3 wS-rQl in der unten stehenden Tabelle I angegeben» sowie der Siedepunkt (Kp) odep das Lösungsmittel dep Rekristallisation und der Schmelzpunkt (Fp)· Die Synthese jeder Verbindung wurde gemäß der Technik durchgeführt, die in den in Klammern genannten Beispielen beschrieben sind·
| SR-Np. Beispiel | Rl | R2 | R3 | Fp C (Lösungs mittel dep Re kristallisation oder Kp C (Druck der Destillation) |
| SR 42133 (U | (CH2)3 CH3 | Si(CH3)j | Phenyl | Fp « 88 (Pentan) |
| SR 42134 U) | H | Si(CH3J3 | Phenyl | Fp = 134 (i Pr2O) |
| SR 42225 (1) | H | Si(CH3)3 | 4-Fluorphenyl | Fp = 138 (1.Pr2O) |
| SR 42226 (1) | H | (CHg)2CH3 | 4-Fluorphenyl | Fp = 45 (i Pr2O) |
i Pr 20
bezeichnet Isopropylether
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte auf das Zentralnervensystem wurde anhand verschiedener Pharmakologie-Tests bestimmt. Bei jedem dieser Tests wurde außerdem die Wirkung eines in Yakugaku Zasshi, 1960, 86 (12), S. 1213-1216 beschriebenen Produkte bestimmt: des 5-Phenyl-methyl-2-
pyrrolidinons, das wird als Verbindung A bezeichnet. 1. Wirkung der Produkte auf die spontane Motilität
Die spontane Motilität der Tiere wird mittels des durch BOISSIER und SIMON, Arch. Int· Pharmacodyn., 1965, 158, 212-221, entwickelten Aktivitäts-Tests gemessen. Die Ausrüstung besteht-in aktimetrischen Käfigen, Typ Apelab (26x21,5x10 cm), durchdrungen von zwei Lichtstrahlen, die J θ|·ηΘ Photozelle beeinflussen. Die Gruppen werden gebildet aus weiblichen Mäusen Charles Rivers CDi mit einem Gewicht zwischen 20 und 24 g. Die Tiere werden individuell 45 Minuten vor der oralen Verabreichung der Produkte in einer Dosierung von 100 mg/kg in die Käfige gebracht. Gedes Durchqueren eines StrahlenbCJndels wird durch einen individuellen Zähler registriert. Dieses Zählergebnis, das den Ortsveränderungen der Tiere entspricht, wird 10 Minuten lang registriert und mit dem Ergebnis verglichen, das die Tiere der Kontrollgruppe erreicht haben, die einmal mit dem Träger (Gummi arabicum 5 %) behandelt wurden.
Nach der Verabreichung in einer oralen Dosierung von 100 mg/ V/ kg provozieren einige der erfindungsgemäßen Produkte stimulierende Effekte der motrischen Aktivität bei der Maus, während andere eine sedative Aktivität zeigen, charakterisiert durch eine bedeutende Reduzierung der Motilität der Tiere. Die Verbindung A hat keinen Einfluß auf die spontane Motilität.
ο ο
ο ο
- 10 -
2. Potentialisierung der Pentobarbital-Narkose
Mit dem Ziel, die hypnogene Wirksamkeit der Produkte zu beurteilen, haben wir ihre Kapazität, die Effekte einer subnarkotischen Dosis an Pentobarbital zu potentialisieren, an der Maus untersucht· Die Gruppen wurden aus 10 Mäusen Charles Rivers CDi mit einem Gewicht zwischen 20 und 24 g gebildet«
Das Pentobarbital (20 mg/kg, i. p.) wird 60 Minuten vor der Verabfolgung der Produkte verabreicht. Das Kriterium des auftretenden Einschlafens ist der Verlust des Umwendungs-Reflexes· Die Tiere, die diesen Reflex nicht zeigten, wurden registriert·
Die erfindungsgemäßen Produkte sind befähigt, die Pentobarbital-Narkose zu potentialisieren; die Eigenschaft ist prognostisch für einen hypnogenen Effekt. Die Verbindung A weist diesen hypnogenen Effekt nicht auf.
3. Einschätzung der antikonvulsiven Wirkung der Produkte
Die antikonvulsive Wirkung der Produkte bei der Maus wurde an einem Modell der durch Elektroschock ausgelösten Konvulsionen ermittelt, und an zwei Modellen von durch chemische Mittel ausgelöste Konvulsionen: durch Bicucullin und durch 3-Mercaptopropinsäure.
3.a. Antagonismus der durch Elektroschock induzierten Konvulsionen
Es wurde leicht verändert der von SWINYARD et al., 0. Pharm.
Exp. Ther.» 1952, 106, 319-330 und ASAMI et al., Arzneim. Forsch., 1974, 24 (1), 1563-1568 beschriebene Test angewendet. Die Anordnung besteht aus einem Racia-Schock-Generator mit zwei Okular-Elektroden, die einen Strom von 60 V innerhalb von 0,3 Sekunden auslösen· Die Gruppen bestehen aus 10 Mäusen Charles Rivers COi mit einem Gewicht zwischen 20 und 24 g. Die Produkte werden auf oralem Weg verabreicht, 60 Minuten vor dem Elektroschock. Die Tiere, die keine tonische Extension der hinteren Gliedmaßen zeigen, werden als (. ~) gegen die konvulsive Krise geschützt angesehen.
3.b. Antagonismus der durch Bicucullin hervorgerufenen Konvulsionen und Mortalität
Die Gruppen werden gebildet aus 10 Mäusen Charles Rivers CDi mit einem Gewicht zwischen 20 und 22 g. Die Produkte werden auf oralem Weg verabreicht, 60 Minuten vor dem Bicucullin (0,8 mg/kg, i. v.). Das Auftreten von tonischen Konvulsionen sowie die Mortalität werden während der auf die Injektion von Bicucullin folgenden 60 Minuten festgestellt.
y
3.c. Antagonismus der durch 3-Mercaptopropionsäure hervorgerufenen Konvulsionen
Die Gruppen werden gebildet aus 10 Mäusen Charles Rivers CDi mit einem Gewicht zwischen 20 und 22 g. Die Produkte werden auf oralem Weg verabreicht, 60 Minuten vor der 3*Mereapt©propionsäure (60 mg/kg s.o.). Das Auftreten von tonischen Konvulsionen wird während der auf die Verabreichung von 3-Mercaptopropionsäure folgenden 60 Minuten festgestellt.
Nach oraler Verabreichung bei der Maus zeigen die erfindungsgemäßen Produkte antikonvulsive Eigenschaften ,sowohl gegenüber dem Elektroschock als auch gegenüber Bicucullin und 3-Mercaptopropionsäure. Im Gegensatz dazu weist die Verbindung A keine antikonvulsiven Eigenschaften auf.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Produkte wurde untersucht:
Die Produkte wurden auf oralem Weg an Gruppen von 5 weiblichen Mäusen Charles Rivers CD 1 mit einem Gewicht zwischen 20 und 24 g verabreicht· Die Toxizität wird während der auf die Verabreichung folgenden 72 Stunden ermittelt.
Bestimmung der letalen Dosis bei der Maus nach akuter Verabreichung der Produkte
| Produkte | 250 mg/kp p.o. | Prozent Toxizität 500 mg/kg p.o. 1000 rag/kg p.o. |
| SR 42133 SR 42134 Verbindung | 0 0 A 0 | O O O O O 60 |
Die Ergebnisse« ausgedrückt im Prozentsatz der Tiere, die im Verlauf der auf die orale Verabreichung der Produkte
folgenden 72 Stunden sterben, werden in der vorstehenden Tabelle aufgeführt. Die letalen Dosen liegen beträchtlich höher als die in den beschriebenen pharmakologischen Tests der vorstehenden Abschnitte ermittelten wirksamen Dosierungen«
Die auf diese Weise durchgeführten Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte interessante pharraakologische Eigenschaften und eine geringe Toxizität aufweisen. J Demzufolge können sie in der Humantherapeutik insbesondere für die Behandlung psychischer, neurologischer oder neuromuskulärer Erkrankungen verwendet werden.
Besonders können die erfindungsgemäßen Produkte zur Behandlung von Charakter- oder Verhaltensstörungen verwendet werden: Nervosität, Reizbarkeit, sowie zur Behandlung von Angstzuständen, Schlaflosigkeit und Epilepsie.
Diese Produkte können auf oralem Weg oder auf dem Injektionsweg verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und beispielsweise in Form von Tabletten, Gelen, Granulaten, Suppositorien oder Injektionspräparaten vorliegen.
Die Dosierung kann in weiten Verhältnissen schwanken, insbesondere je nach Typ und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und nach Art der Verabreichung. Meistens liegt sie beim Erwachsenen auf oralem Weg zwischen 1 mg und 500 mg pro Tag, gegebenenfalls verteilt auf mehrere Einzelgaben.
Als Beispiel kann die folgende galenische Zubereitung ange· geben werden:
| SR 42133 | 50 | mg |
| Aerosil | 0,5 | mg |
| Magnesiumstearat | 1,5 | mg |
| Stärke STA RX 1500 | 48 | mg |
100 mg
Claims (1)
- ErfindungsanspruchVerfahren zur Herstellung von Pyrrolidinonen der Formel IR3-CH2 ( >=0 (I)3-CH2in derR1 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt«R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trimethylsilylgruppe bedeutet,R3 eine 2-Thienylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe,gekennzeichnet dadurch, daß es darin besteht, als Ausgangsprodukt die Verbindung der FormelR3-CH2zu verwenden und die NH-Gruppe mit Hilfe einer Trimethylsilylgruppe zu schützen,das auf diese Weise erhaltene Produkt mit Lithiumdiisopropylamid und anschließend mit einem Halogenid R2Z umzusetzen, worin Z ein Halogen darstellt, so daß die Mischung der Produkte I' und I*'und R3"CH2erhalten wird« die man durch Chromatographie trennt»gegebenenfalls die Verbindung der Formel I' den vorstehenden Operationen mit einem Halogenid R.Z zu unterziehen, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, in der R1 und R« voneinander verschieden sind«
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