DD227962A5 - Verfahren zur herstellung von pyrrolidionen mit wirkung auf das nervensystem - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinonen der allgemeinen Formel Iin derR1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt,R2 eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Trimethylsilylgruppe bedeutet,R3eine 2-Thienylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe.Das erfindungsgemaesse Verfahren besteht darin, den g-Aminoester der Formel IIR3-CH2-CH-CH2-R1 R3-CH2-CH-CH2-C-C-0 Alk(II) NH2R20in der Hitze zu zyklisieren oder Pyrrolidinon der Formelworin die Aminogruppe entsprechend geschuetzt ist, in Stellung 3 zu alkylieren.

Description

R3 - CH2 - CH - CH2 - C - C - 0 Alk (II)
I I H
NH2 R2 0
durchzuführen, in der R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind und Alk eine Alkylgruppe ist.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinonen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Wirkung auf das Zentralnervensystem.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von psychischen, neurologischen oder neuromuskulären Erkrankungen, wie Nervosität, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Angstzuständen, Epilepsie.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Bekannt ist 5-Phenyi-methyl-2-pyrrolidinon mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, das in Yakugaku Zasshi, 1960, 86 (12), S. 1213-1216 beschrieben wurde.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuartigen Pyrrolidinonen mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit starker Wirkung auf das Zentralnervensystem und geringer Toxizität.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyrrolidinone mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I
R3-CH2
hergestellt, in der
- R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt,
- R2 eine Alkylgruppe, eine Phenyigruppe oder eine Trimethylsilylgruppe bedeutet,
- R3 eine 2-Thienylgruppe oder eine Phenyigruppe ist, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Halogen, eine
Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethyigruppe.
Im Verlauf der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck Alkyl ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Diese Verbindungen besitzen eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, sie haben insbesondere eine antikonvulsive Aktivität beim Tier und wirken auf die spontane Motilität.
Die Pyrrolidinone der Formel I können nach mehreren Synthesemethoden hergestellt werden, je nach der Art der Substituenten R1, R2 und R3. Die Herstellung erfolgt entweder durch Zyklisierung eines γ-Aminoesters oder durch Substitution am Pyrrolidin-Kern, wobei beide Methoden kombiniert sein können.
-2- 651
Verfahren 1
Die Pyrrolidinone der Formel I können durch Zyklisierung eines γ-Aminoesters Ii:
CH9 -.C-R
R_ - CH, ~ CH
R2
l CO
NH2 OAIk
in der Hitze erhalten werden.
Die Herstellung von (II) kann nach verschiedenen Methoden erfolgen.
Wenn R3 von Thienyl verschieden ist, kann man nach dem folgenden Reaktionsschema arbeiten:
, - CH2 - CN + AIkO2 - CH2 - C - CO3 Alk (III)
CN 0 R, I Jl 3 .
-> R3 - CH - C - CH2 - C - CO2AIk (IV)
-» R3 - CH2 - C - CH2 - el CO2H (V)
R-
—»R3 - CH2 - C - CH2 - C'- CO2AIk (VI)
NOH R0 R1 - C - CH2 - C - CO2AIk-> (II) 9 (I) (VII)
Nachdem das Benzylcyanid (gegebenenfalls substituiert) mit dem substituierten Bernsteinsäure-Diester in Anwesenheit von Natriummethylat kondensiert wurde, hydrolysiert man im sauren Medium, um die γ-Keto-säure (V) zu erhalten, die man dann nach einer üblichen Methode verestert.
Der γ-Keto-ester (Vl) wird in den γ-Amino-ester (II) umgewandelt, entweder durch reduktive Aminierung mittels Ammoniumacetat in Anwesenheit von Natriumcyanoborhydrid oder durch Bildung eines γ-Hydroxyimino-esters, den man einer katalytischen Hydrierung unterwirft.
Um die erfindungsgemäßen Pyrrolidinone herzustellen, die in Stellung 3 einen Alkylsubstituenten tragen, kann man die Verbindung (II) gemäß dem folgenden Reaktionsschema herstellen:
R3 - CHO + NO2CH3-* R3 - CH = CH - NO2 (VIII )
(VIII) + CH2=C 9 R3-CH2-CH-CH2-CH
^ CO9CH, ' ^CO0CH-
(IX) (X)
Die Kondensation eines Nitroalkans mit einem Aldehyd, um ein Nitrostyren zu ergeben, ist beschrieben in: J. Org. Chem. 1953,18,
S. 1 (für die Benzaldehyde) und in: J. Org. Chem. 1949, S. 409 (für die Thiophenaldehyde).
Die Addition des Nitrostyrens (VIII) mit einem Methacrylat (IX) erfolgt bei Umgebungstemperatur in Anwesenheit von Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid.
Durch katalytische Hydrierung der Verbindung (X) unter einem Druck von einigen Atmosphären erhält man den γ-Aminoester, den man in der Hitze zyklisiert.
Verfahren 2:
Um die erfindungsgemäßen Pyrrolidinone herzustellen, die in Stellung 3 durch eine Alkylgruppe oder eine Trimethylsilylgruppe mono- oder disubstituiert sind, kann man ebenfalls das Verfahren 2 anwenden:
0+(CH3)3Si Cl
(XIII) +LDA+RQZ ^ R^-CH0-/ \ =0+R-,-GHo-/ \=0
(I') + (CH3)3SiCl ^.R3 - CH2
(XIY)
(XIV) + LDA +R1Z *. R-, - CH0 -L J=O
Die Substitution des Pyrrolidinons durch R1 und R2 erfordert den Schutz der NH-Gruppe durch die Trimethylsilyl-Gruppe. Durch Einwirkung von Lithiumdiisopropylamid (LDA) bildet man ein Anion, das man mit einem Halogenid R2-Z zur Reaktion bringt (Z = Br oder J, wenn R2 = Alkyl ist; Z = Cl, wenn R2 = Si (CH3J3 ist).
Man erhält neben dem in Stellung 3 durch R2 monosubstituierten Produkt ein in Stellung 3 durch zwei Radikale R2 disubstituiertes Produkt. Ausgehend vom monosubstituierten Produkt und dem Halogenid R1-Z führt die gleiche Reaktions-Sequenz zu dem durch die Radikale R1 und R2 disubstituierten Produkt.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert
Beispiel 1
3-Ethyl-5-[methyl-(2-fluorphenyl)]-3-methyl-2-pyrrolidinon: SR 42001
a) 4-Keto-2-ethyl-5-(2-fluor-phenyl)-2-methyl-pentanoesäureethylester
Man löst 18,5 g Natrium in 250 ml absolutem Ethylalkohol und setzt anschließend 110 g 2-Ethyl-2-methyl-bernsteinsäuredimethylester und 72 g 2-Fluor-benzylcyanid hinzu. Man rührt 6 Stunden lang unter Rückfluß und anschließend über Nacht bei Umgebungstemperatur.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man in 500 ml Wasser auf und extrahiert anschließend zweimal mit 500 ml Ether. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert, dann extrahiert man mit Chloroform, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Zu dem Rückstand gibt man 235 ml Wasser, 775 ml Essigsäure und 260 ml konzentrierte Salzsäure und erhitzt anschließend 11 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß. Die Lösung wird dann unter Vakuum eingedampft, in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen, wonach die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert werden.
Der Rückstand wird in 300 ml absolutem Ethanol aufgenommen, man setzt 6 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzu und erhitzt anschließend 24 Stunden lang unter Rückfluß. Nach Verdampfen des Ethanols nimmt man in Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung, anschließend mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Man erhält 63 g 4-Keto-2-ethyl-5-(2-fluorphenyl)-2-methyl-pentanoesäure-ethylester.
b) 2-Ethyl-5-(2-fluor-phenyl)-2-methyl-4-hydroxyiminopentanoesäure-ethylester
63 g des oben hergestellten γ-Keto-esters werden in 360 ml Ethylalkohol (96 Vol.-%) und 125 ml Wasser gelöst. Dann setzt man 19 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 35 g Natriumacetat- Hydrat hinzu und erhitzt 11 Stunden lang unter Rückfluß. Nach Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man in Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung und trocknet anschließend über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft und der Rückstand anschließend mit einer Ethylacetat-Pentan-Mischung (25/75, Vol.) über 600 g Siliciumdioxid chromatographiert. Man erhält 20 g 2-Ethyl-5-(2-fluor-phenyl)-2-methyl-4-hydroxyimino-pentanoesäure-ethylester.
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20 g des obigen Oxims werden in einen Autoklaven gebracht, und man setzt 100 ml Essigsäure (90%ig) und 10 g Platin-Kohle (5%ig) hinzu.
Die Hydrierung erfolgt unter einem Druck von 20 Atmosphären und 10 Stunden lang bei gewöhnlicher Temperatur. Nach Filtration über Hyflocell verdampft man das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Dann setzt man konzentrierte Natriumhydroxid-Lösung bis zu einem pH-Wert von 11 ohne Kühlung hinzu. Nach Ablauf von 15 Minuten extrahiert man mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser, anschließend mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter Vakuum ein. Der Rückstand wird über 250 g Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man als Eluent eine Dichlormethan-Ethylacetat-Mischung (60/40, Vol.) verwendet.
Das erhaltene Produkt wird destilliert,
Kp = 175°C-180°C, unter0,01 mm Hg; man erhält 1,5 g Pyrrolidinon: SR42001.
Beispiel 2
5-[Methyl-(4-fluor-phenyl)]-3-methyl-2-pyrrolidinon:
a) 4-Keto-5-(4-fluor-phenyl)-2-methyl-pentanoesäure-ethylester
Man verfährt wie in Beispiel 1 und mit den gleichen Mengen unter Reaktion von p-Fluorbenzylcyanid mit 2-Methyl-bernsteinsäure-dimethylester. Der erhaltene γ-Keto-ester wird unter Vakuum destilliert: Kp = 120°C-130°C unter 0,05 mm Hg. Man erhält 42 g Produkt.
42 g des vorstehend erhaltenen Produktes werden in 800 ml Methanol gelöst, anschließend fügt man 135 g Ammoniumacetat und dann 7,8 g Natriumcyanoborhydrid hinzu. Nach 16 Stunden Rühren verdampft man % der Lösung unter Vakuum, nimmt anschließend mit 400 ml Wasser auf, fügt 200 ml Essigsäure hinzu und rührt 1 Stunde lang, bevor man mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Der pH-Wert wird dann mit 30%iger Natriumhydroxid-Lösung auf 11 gebracht, wobei die Temperatur auf 5O0C steigt.
Nach 15 Minuten Rühren extrahiert man mit Dichlormethan, wäscht, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter Vakuum ein,.
anschließend trocknet man von neuem 1 Stunde lang bei 90 °C unter Vakuum. Die erhaltenen 30 g Produkt werden über 700 g Siliciumdioxid, unter Verwendung von reinem Ethylacetat als Eluent, chromatographiert.
Nach Ansteigen mit Isopropylether erhält man 13 g SR 41882; Fp = 1020C.
Beispiel 3
3,3-Dimethyl-5-[methyl-(4-fluor-phenyl)]-2-pyrrolidinon:
Dieses Produkt wird nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 hergestellt. Nach Rekristallisation in Cyclohexan: Fp = 114°C.
Beispiel 4
3-Methyl-5-(2-thienyl-methyl)-2-pyrrolidinon, trans-lsomer
(SR 42008), cis-lsomer (SR 42009)
a) 2-Methyl-4-nitro-5-thienyl-pentanoesäure-methylester
Zu einer Lösung von 23 g 2-Nitrovinyl-thiophen in 200 ml Dimethylsulfoxid gibt man 21 g Methacrylsäure-methylester. Indem man unter Rühren eine Temperatur zwischen 25°C und 30°c aufrechterhält, gibt man protionsweise 2,82 g Natriumborhydrid in Pulverform hinzu.
Nach 14 Stunden Rühren gibt man 15 ml Wasser und 30 ml Essigsäure zu, gießt in 1 Liter Eiswasser, rührt anschließend 30 Minuten lang, extrahiert fünfmal mit 300 ml Ether, wäscht dann dreimal mit 400 ml Wasser, einmal mit 400 ml einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung, trocknet anschließend über Natriumsulfat und verdampft den Ether unter Vakuum. Der Rückstand wird über 800 g Siliciumdioxid chromatographiert, unter Verwendung einer Pentan-Ethylacetat-Mischung (80/20, Vol.) als Eluant. Man erhält die zwei Diastereoisomeren des Nitroesters.
4,5 g des am wenigsten polaren Nitroesters werden in 500 ml Ethanol (95%ig) mit Raney-Nickel T1 (1 Kaffeelöffel) unter einem Druck von 10 Atmosphären 24 Stunden lang hydriert. Man filtriert über Hyflocell, verdampft das Lösungsmittel und rekristallisiert anschließend in Cyclohexan. Man erhält 1,5 g des trans-lsomers des erwarteten Produkts: SR 42008; Fp = 97 0C.
4,2 g des am meisten polaren Nitroesters werden unter den gleichen Bedingungen hydriert, um 1,6 g des cis-lsomers zu erhalten: SR 42009, Fp = 117°C, nach Rekristallisation in Cyclohexan. Die Identifizierung des cis-lsomers erfolgt durch NMR-Spektrum mittels Nuklear-Overhauser-Effekt
Beispiel 5
3-Butyl-5-[methyl-(3-methoxy-phenyl)]-2-pyrrolidinon: SR 42223 und
3,3-Dibutyl-5-[methyl-(3-methoxy-phenyl)]-2-pyrrolidinon:
a) 5-[Methyl-(3-methoxy-phenyl) ]-1-trimethylsilyl-2-pyrrolidinon
Man stellt eine Lösung von 5 g 5-[Methyl-(3-methoxy-phenyl)]-1-pyrrolidinon in 60 ml Benzen her, zu der man 2,5 g Triethylamin und dann tropfenweise 3 g Trimethylsilyl-chlorid gibt. Man erhitzt Vf1 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt dann ab, filtriert und verdampft das Benzen unter Vakuum. 2,8 g des erwarteten Produkts destillieren bei 170 °C-180°C unter 0,1 mm Hg.
b) SR 42223 und SR 42224
Man löst 1,6 g Diisopropylamin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -400C, fügt 8,53 ml Butyllithium (1,6 M in Hexan) hinzu und setzt das Rühren für 20 Minuten unter Stickstoffatmosphäre bei dieser Temperatur fort.
Dann kühlt man auf -700C und setzt unter Rühren 3,2 g des unter a) erhaltenen Trimethylsilylpyrrolidinons in 20 ml Tetrahydrofuran sowie nach 30 Minuten 1,8 g Brombutan hinzu. Nach weiteren 30 Minuten läßt man die Temperatur wieder auf Umgebungstemperatur ansteigen und bringt die Mischung während der Nacht unter Stickstoffatmosphäre. Dann gibt man eine Ammoniumchlorid-Lösung hinzu, und nach 30 Minuten Rühren extrahiert man mit Chloroform, wäscht, trocknet und dampft ein. Das Produkt wird über 180 g Siliciumdioxid chromatographiert, unter Verwendung einer Ethylacetat-Dichlormethan-Mischung (20/80, Vol.) als Eluant. Das disubstituierte Produkt (SR 42224) wird zuerst eluiert, und man erhält davon 0,35 g, anschließend 1 g des
n Pnrm pinor Mierhiinn Her ric. unH trans-lsomfirfin. Diese Produkte lieaen in öliaer Form
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vor, sie werden durch ihr magnetisches Kernresonanz-Spektrum (NMR-Spektrum) identifiziert. Das Spektrum wird in deuteriertem Chloroform bei 60 mHz aufgenommen, unter Verwendung von Hexamethyldisiloxan als Referenz-Verbindung.
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
S: Singulett Se: breites Singulett D: Doublett T: Triplett M: Multiple« J: Kopplungs-Konstante
SR 42223
O CH
1 H bei 7,30 ppm (T von D, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, H5) 1 H bei 6,80 ppm (M, H3., H4-, H6.) 1 H bei 5,95 ppm (Se, CONH)
1 H bei 3,80 ppm (M, H5)
3 H bei 3,80 ppm (S, OCH3)
2 H bei 2,70 ppm (M, CH2 - aromatisch)
9 H zwischen 2 und 1,5 ppm (M, H3, H4, (CH2J3)
3 H bei 0,82 ppm (T deformiert, CH3) SR 42224
1 H bei 7,23 ppm (T von D, J, = 8 Hz, J2 = 2 Hz, H5.) 3 H bei 6,80 ppm (M, H3-, H4., H6.) 1 H bei 5,80 ppm (Se, CONH) 3 H bei 3,73 ppm (S, OCH3)
1 H bei 3,70 ppm (M, H5)
2 H bei 2,70 ppm (M, CH2 - aromatisch)
14 H zwischen 1 und 2 ppm (M, H4, (CH2J3-CH3) 6 H bei 0,82 ppm (T deformiert, CH3)
Andere erfindungsgemäße Verbindungen wurden ebenfalls unter Verwendung eines der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Bedeutung der Substituenten R1, R2 und R3 wird in der unten stehenden Tabelle I angegeben, sowie der Siedepunkt (Kp) oder das Lösungsmittel der Rekristallisation und der Schmelzpunkt (Fp). Die Synthese jeder Verbindung wurde gemäß der Technik durchgeführt, die in den in Klammern genannten Beispielen beschrieben sind.
Tabelle 1
SR-Nr. Beispiel Ri R2 R3 Fp °C (Lösungsmittel der Rekristallisation oder Kp 0C (Druck der Destillation)
SR 41676 (1) H CH3 2,4-Dichlorphenyl Fp = 128 (CC14)
SR 41677 (1) CH3 CH3 3,4-Dimethoxyphenyl Fp = 80 (i Pr2O)
SR 41678 (1)
CH3
2-Chlorphenyl
Kp = 180-185 (0,01 mmHg)
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SR-Nr. Beispiel
Fp 0C (Lösungsmittel der Rekristallisation oder Kp 0C (Druck der Destillation)
SR 41680 (1) CH3 CH3 2-Fluorphenyl Fp = 103 (i Pr2O)
SR 41773 (1) H Phenyl 3,4-Dimethoxyphenyl Fp = 109 (i Pr2O)
SR 41873 0) CH3 CH3 4-Chlorphenyl Fp = 135 (i Pr2O)
SR 41880 (2) CH3 CH3 2-Chlorphenyl Fp = 86 (i Pr2O)
SR 41881 (2) H CH3 2-Fluorphenyl Fp = 106 (i Pr2O)
SR 42002 (1) CH3 C2H5 4-Fluorphenyl Fp = 96 (i Pr2O) + Cyclohexan2
SR 42003 Ο) CH3 CH3 4-Methylphenyl Fp = 129 (i Pr2O)
SR 42004 (1) H CH3 2-Chlor 6-fluorphenyl Fp = 70 (i Pr2O)
SR 42010 (4) H CH3 Phenyl Fp = 92 (Cyclohexan)
SR 42133 (5) (CH2J3CH3 Si(CH3)3 Phenyl Fp = 88 (Pentan)
SR 42134 (5) H Si(CH3J3 Phenyl Fp = 134 (i Pr2O)
SR 42225 (5) H Si(CH3J3 4-Fluorphenyl Fp = 138 (i Pr2O)
SR 42226 (5) H (CH2J2CH3 4-Fluorphenyl Fp = 45 (i Pr2O)
SR 42353 <1> CH3 CH3 Phenyl Fp = 118 (i Pr2O)
SR 42354 Ο) H CH3 4-Chlorphenyl Fp = 114 (i Pr2O)
SR 42401 (1) H CH3 3-Trifluormethyl-phenyl Fp = 110 (i Pr2O)
SR 42508 (1) CH3 CH3 2,4-Dichlorphenyl Fp = 130 (i Pr2O)
SR 42717 (1) H CH3 3-Chlorphenyl Fp = 94 (i Pr2O)
SR 42725 (1) CH3 CH3 3-Trifluormethyl-phenyl Fp = 92 (i Pr2O)
SR 42726 Ο) H CH(CH3), 4-Chlorphenyl Fp = 104 (i Pr2O)
* i Pr2O bezeichnet Isopropylether
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte auf das Zentralnervensystem wurde anhand verschiedener Pharmakologie-Tests bestimmt. Bei jedem dieser Tests wurde außerdem die Wirkung eines in Yakugaku Zasshi, 1960, 86 (12), S. 1213-1216 beschriebenen Produkts bestimmt: des 5-Phenyl-methyl-2-pyrrolidinons, das wird als Verbindung A bezeichnen.
1. Wirkung der Produkte auf die spontane Motilität
Die spontane Motilität der Tiere wird mittels des durch BOISSIER und SIMON, Arch. Int. Pharmacodyn., 1965,158,212-221, entwickelten Aktivitäts-Tests gemessen. Die Ausrüstung besteht in aktimetrischen Käfigen, Typ Apelab (26 x 21,5 x 10 cm), durchdrungen von zwei Lichtstrahlen, die eine Photozelle beeinflussen. Die Gruppen werden gebildet aus weiblichen Mäusen Charles Rivers CD1 mit einem Gewicht zwischen 20 und 24 g. Die Tiere werden individuell 45 Minuten vor der oralen Verabreichung ~ ' " ' »--! inn /ι—:—ι:, κ«— ./.knnk« i»<Jo<> Πι ir^h/Ίΐ rarsn ninic Rtrahlnnhünripls uuirrl durch einen
- 7 - 651
individuellen Zähler registriert. Dieses Zählergebnis, das den Ortsveränderungen der Tiere entspricht, wird 10 Minuten lang registriert und mit dem Ergebnis verglichen, das die Tiere der Kontrollgruppe erreicht haben, die einmal mit dem Träger (Gummi arabicum 5%) behandelt wurden.
Tabelle 2
Produkte Lokomotrische Aktivität
zu 100 mg/kg per os Ergebnis %/Kontrolle
SR 41676 -34%*
SR 41678 +45%*
SR 41680 +99%*
SR 41881 +41 %'
SR 42008 -52%*
SR 42009 -23%*
Verbindung A + 1,2%
• ρ < oder = 0,05
" ρ < oder = 0,01
Nach der Verabreichung in einer oralen Dosierung von 100 mg/kg provozieren einige der erfindungsgemäßen Produkte stimulierende Effekte der motrischen Aktivität bei der Maus (SR 41678; SR 41680; SR 41881), während andere eine sedative Aktivität zeigen, charakterisiert durch eine bedeutende Reduzierung der Motilität der Tiere (SR 41676; SR 42008; SR 42009). Die Verbindung A hat keinen Einfluß auf die spontane Motilität.
2. Potentialisierung der Pentobarbital-Narkose
Mit dem Ziel, die hypnogene Wirksamkeit der Produkte zu beurteilen, haben wir ihre Kapazität, die Effekte einer subnarkotischen Dosis an Pentobarbital zu potentialisieren, an der Maus untersucht. Die Gruppen wurden aus 10 Mäusen Charles Rivers CD1 mit einem Gewicht zwischen 20 und 24 g gebildet.
Das Pentobarbital (20 mg/kg, i. p.) wird 60 Minuten vor der Verabfolgüng der Produkte verabreicht. Das Kriterium des auftretenden Einschlafens ist der Verlust des Umwendungs-Reflexes. Die Tiere, die diesen Reflex nicht zeigten, wurden registriert.
Tabelle 3
Produkte Potentialisierung von Pentobarbital
% Tiere in Narkose Produkte zu 100 mg/kg per os
SR 41293 80%DE50 = 56(47-85)"1
SR 41676 100%DE50 = 48(35-66)"1
SR 41677 30%
SR 41678 30%
SR 41873 10%
SR 41880 40%
SR 41881 30%
SR 41882 20%
SR 42001 20%
SR 42002 50%
SR 42004 30%
Verbindung A 0%
"1 Die DE 50 wurde durch die Probanden-Methode berechnet und das Confiance-Intervall (in Klammern) auf der Grundlage der Wahrscheinlichkeit ρ < oder = 0,05 festgelegt.
Die erfindungsgemäßen Produkte sind befähigt, die Pentobarbital-Narkose zu potentialisieren; die Eigenschaft ist prognostisch für einen hypnogenen Effekt. Die Verbindung A weist diesen hypnogenen Effekt nicht auf.
3. Einschätzung der antikonvuisiven Wirkung der Produkte
Die antikonvulsive Wirkung der Produkte bei der Maus wurde an einem Modell der durch Elektroschock ausgelösten Konvulsionen ermittelt, und an zwei Modellen von durch chemische Mittel ausgelöste Konvulsionen: durch Bicucullin und durch 3-Mercaptopropionsäure.
3.a. Antagonismus der durch Elektroschock induzierten Konvulsionen Es wurde leicht verändert der von SWINYARD et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1952,106,319-330 und ASAMI et al., Arzneim. Forsch., 1974,24(1), 1563-1568 beschriebene Test angewendet. Die Anordnung besteht aus einem Racia-Schock-Generator mit zwei Okular-Elektroden, die einen Strom von 60 V innerhalb von 0,3 Sekunden auslösen. Die Gruppen bestehen aus 10 Mäusen Charles Rivers CD1 mit einem Gewicht zwischen 20 und 24 g. Die Produkte werden auf oralem Weg verabreicht, 60 Minuten vor dem Elektroschock. Die Tiere, die keine tonische Extension der hinteren Gliedmaßen zeigen, werden als gegen die konvulsive Krise geschützt angesehen.
-8- 651
Tabelle 4
Produkte mittlere wirksame Dosis (DE60) des Elektroschock-Antagonismus (mg/kg per os)
SR 41293 99(91-108)"1
SR 41678 44(36- 54)"1
SR 41680 , 51 (41- 63)"1
SR 41873 62(48- 80)"1
SR 41881 92(67-128)"1
SR 42002 49 (30- 79)"1
SR 42004 34(31- 38)*Ί
SR 42010 105 (69-160)"1
SR 42354 34(18- 63) 1
SR 42401 39(22- 61)**1
SR 42508 50 (42- 59)"1
SR 42717 41 (31- 55)"1
SR 42725 34 (26- 45)"1
SR 42726 72(58- 91)*Ί
Verbindung A DE60 nicht bestimmt Inhibierung 40% bei 200 mg/kg
"1 Die DE50 wurde durch die Probanden-Methode berechnet und das Confiance-Intervall (in Klammern) auf der Grundlage der Wahrscheinlichkeit ρ < oder = 0,05 festgelegt.
3.b. Antagonismus der durch Bicucullin hervorgerufenen Konvulsionen und Mortalität Die Gruppen werden gebildet aus 10 Mäusen Charles Rivers CD1 mit einem Gewicht zwischen 20 und 22 g. Die Produkte werden auf oralem Weg verabreicht, 60 Minuten vordem Bicucullin (0,8 mg/kg, i.V.). Das Auftreten von tonischen Konvulsionen sowie Mortalität werden während derauf die Injektion von Bicucullin folgenden 60 Minuten festgestellt.
Tabelle 5
Produkte Mittlere wirksame Dosis (DE50) des Antagonismus der Bicucullin-Effekte (mg/kg per os)
tonische Konvulsionen Mortalität
SR 41293 90 (33-240)"1 41 (30-55)"1
SR 41678 76(52-111)*Ί· 76(37-155)**1
SR 41873 112(88-142)"1 85(67-109)"1
SR 42001 83(36-180)**1 62(53-72)**1
SR 42002 wenig verschieden von 100 wenig verschieden von 100
SR 42004 wenig verschieden von 100 höher als 100
SR 42354 63 (34-118)**1 66(31-142)"1
SR 42401 62 (44-87)**1 72(40-129)"1
SR 42508 wenig verschieden von 100 73(33-159)"1
SR 42717 wenig verschieden von 100 59(32-109)"1
SR 42725 wenig verschieden von 100 66(40-110)"1
Verbindung A inaktiv bei 200 DE50 nicht bestimmt
Antagonismus 30% bei 200
"1 Die DE50 wurde durch die Probanden-Methode berechnet und das Confiance-Intervall (in Klammern) auf der Grundlage der Wahrscheinlichkeit ρ < oder = 0,05 festgelegt.
3.C. Antagonismus der durch 3-Mercaptopropionsäure hervorgerufenen Konvulsionen Die Gruppen werden gebildet aus 10 Mäusen Charles Rivers CD1 mit einem Gewicht zwischen 20 und 22 g. Die Produkte werden auf oralem Weg verabreicht, 60 Minuten vor der 3-Mercaptopropinsäure (60 mg/kg s.o.). Das Auftreten von tomischen Konvulsionen wird während der auf die Verabreichung von 3-Mercaptopropionsäure folgenden 60 Minuten festgestellt.
Tabelle 6
Produkte mittlere wirksame Dosis (DE50) des
Antagonismus der durch 3-Mercaptopropionsäure hervorgerufenen Konvulsionen (mg/kg per os)
SR 41293 20(17-23) "1
SR 41676 23(18-29) "1
SR 41678 53 (38-75) "1
SR 41680 54 (36-80) "1
SR 41873 48 (37-64) "1
SR 41881 46 (35-62) "1
SR 41882 41 (30-56) "1
SR 42002 49 (32-74) "1
SR 42004 27(18-39) "1
-9- 65162
SR 42010 44(22-90)"1
SR 42354 40 (25-36)"1
Verbindung A höher als
"1 Die DE50 wurde durch die Probanden-Methode berechnet und das Confiance-lntervall (in Klammern) auf der Grundlage der Wahrscheinlichkeit ρ < oder = 0,05 festgelegt.
Nach oraler Verabreichung bei der Maus zeigen die erfindungsgemäßen Produkte antikonvulsive Eigenschaften, sowohl gegenüber dem Elektroschock als auch gegenüber Bicucullin und 3-Mercaptopropionsäure. Im Gegensatz dazu weist die Verbindung A keine antikonvulsiven Eigenschaften auf.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Produkte wurde untersucht:
Die Produkte wurden auf oralem Weg an Gruppen von 5 weiblichen Mäusen Charles Rivers CD 1 mit einem Gewicht zwischen 20 und 24 g verabreicht. Die Toxizität wird während der auf die Verabreichung folgenden 72 Stunden ermittelt.
Tabelle 7 Bestimmung der letalen Dosis bei der Maus nach akuter Verabreichung der Produkte
Produkte Prozent Toxizität
250 mg/kg p. o. 500 mg/kg p. o. 1000 mg/kg p. o.
SR 41293 0
SR 41676 0
SR 41677 0
SR 41678 0
SR 41680 0
SR 41773 0
SR 41873 0
SR 41880 0
SR 41881 0
SR 41882 0
SR 42001 0
SR 42002 0
SR 42003 0
SR 42004 0
SR 42008 0
SR 42009 0
SR 42010 0
SR 42133 0
SR 42134 0
SR 42354 0
SR 42401 0
SR 42508 0
SR 42717 0
SR 42725 0
SR 42726 0
Verbindung A 0
0 80
0 0
0 n. d
0 60
0 n. d
0 n. d
0 n. d
0 20
0 100
0 100
0 20
0 100
0 0
0 0
0 0
0 40
n. d. n. d
0 0
0 0
0 n. d
0 n. d
0 0
0 100
0 0
0 20
0 60
n. d. bezeichnet: nicht bestimmt
Die Ergebnisse, ausgedrückt im Prozentsatz der Tiere, die im Verlauf der auf die orale Verabreichung der Produkte folgenden 72 Stunden sterben, werden in der vorstehenden Tabelle aufgeführt. Die letalen Dosen liegen beträchtlich höher als die in den beschriebenen pharmakologischen Tests der vorstehenden Abschnitte ermittelten wirksamen Dosierungen.
Die auf diese Weise durchgeführten Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte interessante pharmakologische Eigenschaften und eine geringe Toxizität aufweisen. Demzufolge können sie in der Humantherapeutik insbesondere für die Behandlung psychischer, neurologischer oder neuromuskulärer Erkrankungen verwendet werden.
Besonders können die erfindungsgemäßen Produkte zur Behandlung von Charakter- oder Verhaltensstörungen verwendet werden: Nervosität, Reizbarkeit, sowie zur Behandlung von Angstzuständen, Schlaflosigkeit und Epilepsie. Diese Produkte können auf oralem Weg oder auf dem Injektionsweg verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und beispielsweise in Form von Tabletten, Gelen, Granulaten, Suppositorien oder Injektionspräparaten vorliegen.
Die Dosierung kann in weiten Verhältnissen schwanken, insbesondere je nach Typ und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und nach Art der Verabreichung. Meistens liegt sie beim Erwachsenen auf oralem Weg zwischen 1 mg und 500 mg pro Tag, gegebenenfalls verteilt auf mehrere Einzelgaben.
Als Beispiel kann die folgende galenische Zubereitung angegeben werden: Gele
SR 42354 50 mg
Aerosil 0,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
Stärke STA RX 1500 48 mg
100 mg

Claims (1)

  1. -1 - 651 62
    Erfindungsanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinonen der Formel I
    R0
    (I)
    R3-CH2
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyigruppe oder eine Trimethylsilylgruppe bedeutet, R3 eine 2-Thienylgruppe oder eine Phenyigruppe ist, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch ein Halogenatom, eine
    Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethyigruppe,
    gekennzeichnet dadurch, daß es darin besteht, die Zyklisierung eines γ-Amino-esters der Formel Il
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