PL150560B1 - Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment. - Google Patents
Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment.Info
- Publication number
- PL150560B1 PL150560B1 PL1985251907A PL25190785A PL150560B1 PL 150560 B1 PL150560 B1 PL 150560B1 PL 1985251907 A PL1985251907 A PL 1985251907A PL 25190785 A PL25190785 A PL 25190785A PL 150560 B1 PL150560 B1 PL 150560B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- agent
- release
- core
- environment
- polymer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
- A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Paper (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Separation By Low-Temperature Treatments (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Control Of Steam Boilers And Waste-Gas Boilers (AREA)
- Feeding, Discharge, Calcimining, Fusing, And Gas-Generation Devices (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Feed For Specific Animals (AREA)
- Mattresses And Other Support Structures For Chairs And Beds (AREA)
- Bedding Items (AREA)
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | OPIS PATENTOWY | 150 560 |
| Patent dodatkowy do patentu nr *- Zgłoszono: 85 02 07 /P· 251907/ | ||
| Pierwszeństwo 02 08 Stany Zjednoczone Ameryki | Int. Cl.5 A61J 3/00 A61M 31/00 | |
| URZĄD PATENTOWY | Zgłoszenie ogłoszono: 87 11 02 | |
| RP | Opis patentowy opublikowano: 90 07 31 |
Twórca wynalazku:
Uprawniony z patentu: Pfizer Inc·, Nowy Jork /Stany Zjednoczone Ameryki/
SPOSÓB WYTWARZANIA WIELOWARSTWOWEGO PAKIETU DO REGULOWANEGO UWALNIANIA CO NAJMNIEJ JEDNEGO ŚRODKA FARMACEUTYCZNEGO DO OTACZAJĄCEGO ŚRODOWISKA
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wielowarstwowego pakietu do wprowadzania co najmniej jednego środka farmaceutycznego do otaczającego środowiska·
Znane eę sposoby wytwarzanie urzędzenia do regulowanego uwalniania środków farmaceutycznych, to znaczy regulowanego uwalniania oraz podtrzymywanego albo przedłużonego uwalnia nie środków farmaceutycznych· W literaturze opisano wiele sposobów regulowanego i przedłużoneg uwalniania środków farmaceutycznych takich jak fizjologiczna modyfikacje absorpcji albo wydzielania, modyfikacja rozpuszczalnika, chemiczna modyfikacja środka farmaceutycznego, absorpcje środka farmaceutycznego na nierozpuszczalnym nośniku, zastosowanie zawiesin i tabletek do wszczepiania /Edkins· J.Pharm. Pharmacol·, 11, 54 T, 66 T, 1959/·
Znane sę sposoby wykonania urzędzenia polegające na mieszaniu środka farmaceutycznego z nośnikiem takim jak woski, oleje, tłuszcze i rozpuszczalne polimery, który jest stopniowo rozdrabniany przez środowisko, przykładowo przez ciecze ustrojowe, co powoduje uwalnianie środka farmaceutycznego·
Wiele uwagi skierowano na typ urzędzenia w postaci zbiornika· Jest to urzędzenie, w którym środek farmaceutyczny jest umieszczony wewnętrz pojemnika z polimeru, z rozpuszczalnikiem albo nośnikiem albo bez nich, co umożliwia przepłynięcie środka farmaceutycznego ze zbiornika·
Inny rodzaj urzędzenia do regulowanego uwalniania środka farmaceutycznego stanowi urzędzenie monolityczne, w którym środek farmaceutyczny jest zdyspergowany w polimerze i z którego środek farmaceutyczny uwalnia się przez degradację polimeru i/albo przez przepłynięcie środka farmaceutycznego przez polimer· Do urzędzeń tego typu należę dozowniki środka farmaceutycznego o strukturze warstwowej·
150 560
Znane są z opisu patentowego St«Zjedn· Ameryki nr 3 926 188 sposoby wytwarzania dozowników środka farmaceutycznego o strukturze warstwowej* typu trójwarstwowego pakietu* zawierające warstewkę rdzeniową z krystalicznego środka farmaceutycznego o niskiej rozpuszczalności w wodzie* zdyspergowanego w podłożu z polimeru* włożoną pomiędzy dwie zewnętrzne warstewki polimeru regulującego szybkość uwalniania środka farmaceutycznego· Dość złożona współzależność między względnymi przepuszczalnośćiaml* grubościami i polem odkrytej powierzchni warstewek musi być tak dobrana* aby osiągnąć mniej więcej stałą szybkość uwalniania środka farmaceutycznego· Warstewką rdzeniową może być homogeniczny 1 zasadniczo nieperforowany materiał polimaryczny* względnie mikroporowate podłoże z polimeru· Kopolimer etylen-octan winylu /EVA/ opisano jako przedstawiciela grupy polimerów nieperforowanych· Odkryto* że szybkości uwalniania dla omawianych tworzyw warstwowych nie sę tak stałe jak szybkości uwolnienia dla porównywalnych* znanych wcześniej dozowników w rodzaju zbiornika* w których rdzeń nie jest wystawiony na działanie środowiska·
W opisie patentowym St· Zjedn· Ameryki nr 4 228 149 ujawniono dozownik leków w postaci trójwarstwowego laminowanego pakietu· Jeden z takich pakietów zawiera rozpuszczalny w wodzie środek farmaceutyczny zdyspergowany w płycie z nierozpuszczalnego w wodzie polimeru* zwłaszcza EVA /kopolimer etylen/ octan winylu* przy czym obie powierzchnie płyty są powleczone warstewką EVA* tworząc element typu przekładki· Omawiana warstewki mogą zawierać wypełniacz rozpuszczalny w wodzie i/elbo podatny na rozkład biologiczny* który jeśli pakiet jest umieszczony w środowisku ciekłym* będzie ulegał stopniowemu rozkładowi tworząc pory lub kanały* służące do łączenia zewnętrznych warstewek z warstewkę centralną· Stwierdzono* że zmiany we właściwościach uwalniających pakietu można osiągnąć przez utworzenie otworu lub otworów w płycie· Jednakże stwierdzono również* że najlepsze rezultaty otrzymuje się bez takich otworów· w W J· Pharm. Pharmacol. nr 17* /1965/* str. 698-702, przedstawiono teoretyczną dyskusją o geometrycznych rozważaniach dotyczących konstrukcji niepowlsczonych tabletek charakteryzujących się równomierną szybkością uwalniania· Przedmiotem rozważań były tabletki mające od 1 do 4 otworów· Stwierdzono* że optymalną konstrukcję ma tabletka o dwóch otworach· Jak sądzono tabletka o jednym otworze nie była w stanie dać równomiernej szybkości uwalnianie·
W opisie patentowym St· Zjedn«Ameryki nr 3 851 648 przedstawiono urządzania do regulowanego uwalniania zdolnej do dyfuzji substancji stałej* stanowiące pojemnik mający wgłębienie* które łączy eię z medium zewnętrznym i przez które zawarta w nim substancja stałe jest dozowane·
Z opisu patentowego St· Zjedn· Ameryki nr 4 299 613 znane sę dozowniki przeznaczone do regulowanego uwalniania roślinnych składników pokarmowych* zawierające mieszaninę roślinnego składnika pokarmowego* czynnik porowatości i podłoże z polimeru·
Znany jest również z opisu patentowego St· Zjedn· Ameryki nr 4 217 898 układ przeznaczony do regulowanego doprowadzania* który składa się z polimeru nieprzepuszczalnego dla ciekłego środowiska i dla środka czynnego zawartego wewnątrz polimeru* który tworzy układ warstwowy z polimerem i tworzy strukturę mikroporowatą w środowisku ciekłym·
Znane są tabletki zawierające lekarstwo* stanowiące nasyconą lakiem część rozpuszczalną w płynach żołądkowo-jelitowych* która jest otoczona obojętną otoczką· Taka tabletka posiada jeden albo więcej otworów rozciągających się od jednej powierzchni czołowej obojętnej części do części nasyconej lekiem* aby umożliwić przepłynięcia części nasyconej lekiem do płynów żołądkowo-jelitowych·
Znane są z europejskiego zgłoszenia patentowego nr 21758 preparaty weterynaryjne o powolnym uwalnianiu* zawierające weterynaryjne lekarstwo* zawarte w podłożu* które z kolei jest umieszczone w otoczce z tworzywa sztucznego* zatopionej na krawędziach i zaopatrzonej w dużą liczbę losowo rozmieszczonych niewielkich otworów* aby zapewnić jej przepuszczalność dla płynów pierwszego żołądka przeżuwaczy* umożliwiając w ten spoeób dostęp tych płynów do lekarstwa zawartego wewnątrz podłoże wewnątrz otoczki· Otworki te nie przechodzą przez wszystkie warstwy laminatu· Perforowana osłona zapewnia pozostawanie tego środka w źwaczu* a bez niej cylindryczna tabletka zostałaby szybko wydalona przez zwierzę·
150 560
Znany jest z opisu patentowego St· Zjedn. Ameryki nr 4 144 317 dozownik doprowadzający środek farmaceutyczny· mający strukturą warstwową* zawierający środek farmaceutyczny zdyspergowany w stałym podłożu* umieszczonym wewnątrz EVA, Jako bariery i«elementy* w których środek farmaceutyczny Jeet rozwarstwiony pomiędzy płyty z kopolimeru EVA. Obecność co najmniej jednej bariery albo ścianki EVA Jest Istotna dla konstrukcji 1 działania tych elementów* przez które środek farmaceutyczny bądzie przepływać w drodze dyfuzji·
W pracy pt· Regulowane uwalnianie substancji reakcyjnych* R«Baker* Ed.Academic Presa str· 177* 19Θ0 przedstawiono dyskusją na temat wpływu geometrii podłoża na szybkość uwalniania środka farmaceutycznego z podłoża w elemencie zawierającym półkulą uwalniającą do wewnątrz· Autorzy wykazują* że element taki może po szybkim pęknięciu środka farmaceutycznego* uzyskać zasadniczo zerową szybkość uwalniania· Dla urządzenia o takiej geometrii* średnica zewnętrzna powinna być większa niż potrójna średnica wewnętrzna· Również Rhine ze współpracownikami A.J.Ch.E., Symp· Sar· 77* 10-20 /19Θ1/ omawia charakterystykę uwalniania podzielonego ne sekcje cylindra uwalniającego·
Znany jeat z opisu patentowego RFN nr 1 767 765 eposób wykonania wielowarstwowych tabletek* które mają centralnie umieszczony rdzeń orez co najmniej jedną warstwę oklejającą· Tabletki te posiadają co najmniej dwa składniki opóźniająca rozpuszczania* ale charakteryzujące eią różnym czasem rozpuszczanie· Te składniki opóźniające rozpuszczanie wprowadza sią zarówno do rdzenia jak i do warstewki otaczającej* przy czym mogą one zawierać takie same lub różne substancje czynne· Zarówno rdzeń jak i warstewki prasuje eię pod zróżnicowanymi ciśnieniami* przy czym rdzeń pod wyższym ciśnieniem* a otaczającą warstewką pod niższym ciśnieniem·
Znany jest z opisu patentowego St· Zjedn· Ameryki nr 3 Θ32 252 sposób wytwarzanie tabletki uwalniającej środek farmaceutyczny, środek leczniczy znajduje eię w rdzeniu* który jest otoczony błoną* przy czym zarówno rdzeń jak i błona eą przepuszczalne dla tego środka farmaceutycznego· Błona przepuszcza środek farmaceutyczny w mniejszym stopniu niż rdzeń·
Celem wynalazku jest opracowania nowego sposobu wytwarzania pakietu do regulowanego i przedłużonego uwalniania środka czynnego otaczającego środowisko·
Sposób wytwarzania wielowarstwowego pakietu do regulowanego uwalniania co najmniej jednego środka farmaceutycznego do otaczającego środowiska* polega według wynalazku na tym* ża wykonuje sią co najmniej jedną płytą rdzeniową z polimeru* w którym jako w podłożu rozpuszcza się lub dysperguje mieszaninę środka lub środków farmaceutycznych 1 wkłada się ją pomiędzy warstwy polimeryczne o tej samej powierzchni* wykonane z polimeru zasadniczo nierozpuszczalnego dla środowiska i substancji czynnej* a następnie w wytworzonym wielowarstwowym pakiecie wykonuje się co najmniej jeden otwór przechodzący przez zewnętrzne warstwy polimeru i przez płytę lub płyty rdzeniowe·
Korzystnie otwory rozmieszcza się na powierzchni płyty regularnie* a płyta rdzeniowa zawiera homogeniczną mieszaniną substancji czynnej w podłożu z polimeru· Korzystnie wykonuje się kolisty otwór mający średnicę od około 0*5 mm do 10 mm· Korzystnie powleka się obwodowo krawędzie płyty rdzeniowej warstewką zasadniczo nieprzepuszczalną dla środowiska i dla substancji czynnej· Korzystnie środek lub środki farmaceutyczne wprowadza się do płyty rdzeniowej w ilości od około 0*1% do około 0*75% ciężaru płyty rdzeniowej· Korzystnie płytę rdzeniową wytwarza eię z mieszaniny substancji czynnej* zdyspergowanego poroforu o ograniczonej rozpuszczalności w środowisku 1 polimeru· Korzystnie płytę rdzeniową i warstewki polimeryczne wykonuje elą z kopolimeru etylenu z octanem winylu·
Pakiet wytwarzany sposobem według wynalazku jest prosty i praktyczny, wykazuje zasadniczo zerową zmianę szybkości uwalniania dzięki temu* że poeieda co najmniej jedną uwalniającą do wewnątrz powierzchnię cylindryczną* która w całości bierze udział w procesie uwalniania·
Pakiet wytworzony sposobem według wynalazku* przewyższa wcześniej dostępne pakiety do regulowanego uwalniania* a zwłaszcza znane w technice pakiety monolityczne· Jedną z korzyści etanowi względna łatwość jego wytwarzanie· Innymi korzyściami Jeet prawie stałe szybkość uwalnianie środka farmaceutycznego* w dłuższym okresie czasu 1 jego fizyczne stabilność w aktualnych warunkach stosowania· Te zalety powodują* że ich stosowanie staje się korzystne dla przeżuwaczy·
150 560
Ilość środka czynnego uwalnianego ln vitro noże być opisana za ponocę równań rozwiniętych przez Lippare i współpracowników, □ . Phara. Sci., 66, 163 - 164 /1977/.
W przypadku, gdy substancja jest uwalniana na drodze dyfuzji wawnętrz porów, albo kanałów, wypełnianych rozpuszczalnikiea, umieszczonych wewnętrz podłoża rdzeniowego, stosuje aię odpowiednie równania:
M.
/ Λ W/ ρ - Life. . m-Αη % n K
Pił /h t _ - i/ //i2 nT n2/ pł *A2 *
DC, gdzie:
Mr » całkowita Ilość uwolniona t czas
A promień cylindra na granicy cofającego eią środka n promień makroperforacji
L grubość podłoża rdzeniowego
E > porowatość podłoża - krętość podłoża p > gęstość środka
C8 rozpuszczalność środka w środowisku h a grubość warstwy granicznej środowiska na powierzchni cylindra D a współczynnik dyfuzji dla środka w środowisku
Fachowcy w tej dziedzinie zauważą, że to równanie, po odpowiednich modyfikacjach, można wykorzystać do przewidywania szybkości uwalniania środka czynnego z urządzenia w postaci wielowarstwowego pakietu, bez względu na charakter materiału rdzenia i rodzaj środka poddanego uwolnieniu·
Przykłady różnych rodzajów podłoża rdzeniowego obejmują: środek rozpuszczony w polimerze /podłoże rozpuszczalne/, środek zdyspergowany w polimerze w stężeniu przekraczającym rozpuszczalność nasycenia w polimerze rdzeniowym /podłoże zdyspergowane/ 1 środek zdyspergowany w polimerze w stężeniu wystarczającym do wytwarzania w sposób ciągły wewnątrz podłoża z polimeru kanałów wypełnionych rozpuszczalnikiem, podczas wyczerpywania się środka farmaceutycznego /podłoże porowate/· Każdy z tych rodzajów stanowi użyteczny przykład wykonania podłoża dla pakietu według wynalazku, a przez właściwy dobór środka, polimeru i konstrukcji pakietu obejmującej rozstawieniu otworów, uzyskuje się dany ogólny wzór uwolnienia czynnika w funkcji i czasu·
W powyższych równaniach grubość płytek zewnętrznych jeet nieistotna· Oeśli wszyst kle parametry są znane, istnieje możliwość oznaczania liczby makroperforacji niezbędnej do uzyskania danej szybkości uwalniania·
Wartości Λ , £ , 7,J«Di H, jeśli nie są znane, oznacza aię sposobami znanymi specjalistom· Przykładowo: D - współczynnik dyfuzji oznacza się tek jak opisano w publikacji Dosta Dyfuzja w substancjach stałych, ciekłych i gazowych, Academic Press Inc·, New York, wydanie poprawione, rozdział XI, 436-488 /1960/: 7 - krętość i fe -porowatość podłoża można oznaczyć sposobami opisanymi w publikacji Polymer Engineering and Science 11, 284-288 /1971/ elbo przez Dasai*a ze spółpracownikaml, □· Pharm· Sci· 55, 1224 /1966/·
Pakiet wykonany sposobem według wynalazku przedstawiono na rysunku, na którym fig*l przedstawia pakiet, w pierwszym przykładzie wykonania, mający odkryte krawędzie, w widoku perspektywicznym; fig· 2 - pakiet, w drugim przykładzie wykonanie, w widoku perspektywicznym; fig· 3 - pakiet, w trzecim przykładzie wykonania w położeniu zwiniętym, w widoku perspektywicznym; fig· 4 - pakiet w czwartym przykładzie wykonania, w widoku perspektywicznym; fig· 5 - pakiet w piątym przykładzie wykonania w widoku perspektywicznym; fig· 6 - krzywą uwalniania w funkcji czasu dla pakietu z przykładu, fig«7 - układ makroperforacji urządzenia z przykładu VII·
150 560
Na figurze 1 pokazano pakiet składajęcy elf z trzech warstw, zawierajęcy warstewkę rdzeńIowę 3 z nieprzepuszczalnego poliaeru i dwie warstwy zewnętrzne 2 również z nieprzepuszczalnego polimeru· Warstewka rdzeniowa 3, której krawędzie eę odkryte, zawiera środek farmaceutyczny 4 w nieprzepuszczalnym polimerze· Makropęrforacje i rozcięgaję się przez wszystkie warstewki pakietu 5·
Na figurze 2 pokazano pakiet 5 o strukturze warstwowej, którego powierzchnie boczne eę pokryte nieprzepuszczalnym polimerem -i który aa symetrycznie umieszczone makropęΓίο racje 1, rozclęgajęce elę przez warstwy 2, 3·
Na figurze 3 pokazano pakiet 5 z makroparforaćJani 1, zwinięty w kształcie cylindra 1 umocowany opaskę aocujęcę 6·
Figura 4 pokazuje pakiet 5 z aakroperforacjaai i w kształcie pierścienie, którego krawędzie sę powleczone· Pakiety w tej postaci sę użyteczne dla dopochwowego uwalniania środków farmaceutycznych·
Figura 5 przedstawia pakiet 5 z fig»l w postaci prostokęta z makropęrforaćjami 1 i etanowi kolejny dowód nieogrenlczenia kształtu 1 rozmiaru pakietów·
Pakiet, wykonany sposobem według wynalazku, stenowi laminat obejmujęcy płytę rdzeniowę zawierajęcę jeden lub więcej środków czynnych· Ta płyta rdzeniowa jeet włożona pomiędzy dwie obojętne polimeryczne warstewki o jednakowej powierzchni, które sę zadeniczo nieprzepuszczalnedla środka i dla środowiska. Krawędzie pakietu mogę być nie powleczone lub powleczone· Pakiet może również obejmować dwie lub więcej płyt rdzeniowych zawierajęcych środek czynny, przy czym każda płyta jest włożona warstwowo pomiędzy obojętne i nieprzepuszczalne poli meryczne warstewki, o równym zasięgu tak, eby zapewnić przemienność warstewek i płyty rdzeniowej·
W jednym z przykładów wykonanie pakietu pokazanym na fig»l, krawędzie pakietu nie sę powleczone· Alternatywnie 1 korzystnie, w innym przykładzie wykonania pokazanym na fig»2 i fig.5 zastosowano pakiety, których krawędzie sę powleczone, co znaczy, że nie ma powierzchni krawędziowych odkrytych·
Pakiety wytworzone sposobem według wynalazku, zarówno wtedy, gdy zawieraję jednę lub więcej niż jednę płytę rdzeniowę jak 1 wtedy, gdy ich krawędzie eę odkryte albo nie odkryte, charakteryzuję się tym, że płyta rdzeniowa zawiera co najmniej jeden środek czynny, wliczajęc w to zawiesiny i roztwory środka czynnego, homogenicznle w niej zdyspergowane. Jeśli pożędana jest stała szybkość uwalnianie i co ncjmniej jeden makrootwór rozclęgajęcy się przez płytę rdzeniowę i przez warstewki o równym zasięgu z nlę, przy czym rozmiar, liczbę 1 rozmieszczenie makroperforacji w stosunku do grubości płyty rdzeniowej dobiera się tak, aby dostatecznie wyetawić powierzchnię wewnętrznej krawędzi płyty na działanie otaczejęcego ję środowiska, uzyskujęc pożędanę szybkość uwalniania·
Pakiet, wytworzony sposobem według wynalazku, który składa się z dwóch lub więcej płyt rdzeniowych, jest szczególnie cenny przy stosowaniu go do regulowanego uwalnianie dwóch albo więcej środków czynnych do otaczajęcego środowiska· Fakt, że różne będę własności poszczególnych środków czynnych, przykładowo ich rozpuszczalność, parowelność, siła dozowanie leku i inne jest kompensowany przez wprowadzenie, przykładowo do płyty rdzeniowej zawierajęcej mocniejszy w działaniu środek czynny, odpowiedniego rozcieńczalnika elbo wypełniacza, przykładowo czynnika porowatości, w ilości wystarczajęcej do spowolnienia szybkości uwalniania danego środka· Oczywiście, dwa albo więcej środków czynnych muszę być zdolne do jednorodnego mieszania się między sobę w stosowanym środowisku·
W pakietach wytwarzanych sposobem według wynalazku, które składaję elę z co najmniej dwóch płyt rdzeniowych zawierajęcych środek czynny, płyty te nie muszę być rozdzielone między eobę nieprzepuszczalnymi warstewkami polimeru, lecz mogę stykać się ze sobę· Jakkolwiek taka konstrukcja zmierza do zmniejszenia całkowitej grubości danego pakietu, to korzystnie wykorzystuje się obojętne, nieprzepuszczalne warstewki polimeru o jednakowej powierzchni, które eę umieszczone pomiędzy co najmniej dwiema płytami rdzeniowymi· Ta ostatnia konstrukcja upraszcza obliczenia in vltro szybkości uwalniania, ponieważ środek czynny jest wystawiony na działanie otaczajęcego środowiska tylko od strony przesuwajęcej się granicy rozpuszczalnika na powierzchni cylindra·
Koniecznie wymaga się od warstewek polimerycznych o jednakowej powierzchni, aby były one zasadniczo nieprzepuszczalne dle środka czynnego w płycie rdzeniowej· Jednakże płyta
150 560 rdzeniowa nie musi być nieprzepuszczalna dla środka czynnego w sytuacji, gdy środek czynny jest w niej rozpuszczony· Jednakże, w licznych zastosowaniach pakietów wytworzonych sposobem według wynalazku, płyta rdzeniowa może zawierać materiał polimaryczny, zasadniczo nieprzepuszczalny dla środka czynnego·
Warstewka polimeryczne i płyty rdzeniowa mogę być, lecz nia muszę, wykonane z takiego samego materiału polimerycznego· Odpowiednimi materiałami polimerycznymi sę materiały zasadniczo obojętne w stosunku do otaczającego środowiska, to znaczy nia reagujące chemicznie z żadnym środkiem czynnym, który mógłby być zdyepergowany albo rozpuszczony w nich ani zs swym środowiskiem· Co się tyczy warstewek polimerycznych, to są one zasadniczo nieprzepuszczalne dla otaczającego środowiska. Ponadto, dla pewnych konfiguracji pakietów, wytworzonych sposobem według wynalazku, szczególnie posiadających zmienną geometrię, to znaczy mających jedną konfigurację, gdy nie są stosowane i przyjmujących inną konfigurację, gdy aą stosowane, pożądane Jest, aby pakiety charakteryzowały eię giętkością i sprężystością powrotną oraz aby miały korzystne własności materiałów polimerycznych·
Wybranymi polimerami całkowicie spełniającymi ta kryteria są kopolimery: etylenoctan winylu, która mogą być częściowo lub całkowicie zhydrolizowane, polimery takie Jak polietylen, polipropylen, polichlorek winylu, kopolimer chlorek winylidenu-akrylonitryl; kopolimery chlorku winylu z octanem winylu, styren, chlorek winylidenu, fumaran dwualkilowy, akrylonitryl; akrylonitryl; poliakrylonitryl, polimetakrylan butylu, polichlorek winylidenu, polibutadien, poliuretan eterowy, usieciowany pollpirolidon winylu, schlorowany polietylen: poliamid akrylowy i usieciowany, częściowo zhydrolizowany polioctan winylu, akrylan hydrokayetyłowy, monoakrylan glikolu dwuetylanowego, aonoraetakrylen glikolu dwuetylenowego, akrylan 2-hydroksypropylowy, metakrylan 3-hydroksypropylowy, winylopirolidon, akrylamid, metakrylaaid i N-propyloakrylamid, kauczuki silikonowe, szczególnie klasy medycznej, polisiloksany dwume tyłowe, poliwęglany, kopolimery krzemu z poliwęglanem: polimery podatne na rozkład biologiczny takie jak polikwas mlekowy, polikwas glikolowy, polikaprolakton i ich kopolimery oraz inno znane specjalistom w tej dziedzinie,a które spełniają powyższe kryteria· Korzystnymi materiałami są kopolimery octanu winylu z etylenem /EVA/, a szczególnie zawierające od 10% do 60% octanu winylu.
Na płyty rdzeniowe stosuje się mikroporowaty polimer, który wstępnie formuje się, a następnie wypełnia się żądaną substancją albo substancjami· Alternatywnie, płytę rdzeniową wykonuje się z nieperforowanego polimeru, który po załadowaniu żądaną substancją lub substancjami tworzy polimer mikroporowaty· Jeśli płyta rdzeniowa jest wykonana z polimeru mikroporowetego, wybór wstępnie formowanego mikroporowatego polimeru lub polimeru otrzymanego in situ zależy w dużej części od ilości i rozkładu środka czynnego obecnego w płycie rdzeniowej· Dla uformowanie in situ mikroporowetej płyty rdzeniowej, należy stosować wystarczającą ilość środka, co zwiększy ciągłe formowanie się wzajemnie połączonych ścieżek, kanałów 1 mikroporów wraz ze zwiększeniem żądanej mikroporowatości podczas użytkowania pakietu·
Alternatywny 1 korzystny sposób uformowania in situ alkroporowataj płyty rdzeniowej polega na zastosowaniu środka wzmacniającego o odpowiedniej porowatości, czynnika porowatości w mieszaninie z żądanym środkiem czynnym, który jeet uwalniany·
Wspomniane czynniki porowatości mogą być podatne na rozkład biologiczny, lotna albo rozpuszczalne w wodzie· Muszą one zapewniać usunięcie pakietu po czasie jego stosowania, a także muszą być nietoksyczne w użyciu· Jak wynika z literatury, wspomniana czynniki porowatości mogą być stosowane jako środki modyfikujące, co zostało opisane w opisie patentowym St· Zjedn· Ameryki Pn· nr 3 538 214 1 jako wypełniacze, co zostało opisane w opisie patentowym St· Zjedn. Ameryki Pn· nr 4 228 149·
Mogą to być również rozcieńczalniki· Stosowane w niniejszym tekście określenia czynnik porowatości obejmuje wyżej wzmiankowane określenia· Zastosowanie czynnika porowatości jest korzystne w tych przykładach, w których ilość środka czynnego zawartego wewnątrz płyty rdzeniowej Jeat niewystarczająca dla zwiększania kontaktu pomiędzy poszczególnymi cząstkami omawianego środka 1 w ten sposób zabezpiecza przed tworzeniem alę wzajemnie połą150 560 czonych ścieżek i kanałów /ciągłych mikroporów/, podczas stosowania urządzenia według wynalazku·
Wybór czynnika porowatości zależy od rodzaju środka czynnego w płycie rdzeniowej i stosowanego środowiska· Czynnik porowatości musi być zdolny do jednorodnego mieszanie się, to znaczy nie powinien reagować ze środkiem albo środowiskiem wytwarzając produkt reakcji o niepożądanych własnościach· Musi on być zdolny do usunięcia w warunkach stosowania i musi być nietoksyczny oraz nieszkodliwy· Korzystnymi czynnikami porowatości stosowanymi w pakietach używanych w środowisku wodnym są: skrobia, laktoza, sole nieorganiczne takie jak węglany, wodorowęglany, siarczany, azotany, fosforany, metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, amonu 1 środki buforowe· Inne czynniki porowatości zostały ujawnione i zamieszczono je w tekście jeko odnośnik porównawczy·
Określenie środek farmaceutyczny** obejmuje fizjologicznie czynny środek lub farmakologicznie czynny środek, który wywołuje korzystny efekt w środowisku uwalnianie, wliczając w to środowisko biologiczne·
Określenie środowisko biologiczne obejmuje ssaki, ludzi, zwierzęta /domowe, gospodarskie, w ogrodach zoologicznych, sportowe i laboratoryjne/, ptaki, gady i ryby·
Reprezentantami środków farmaceutycznych są te substancje, które wykazują działanie przeciwpasożytnicze, antybiotykowe przeciwdrobnoustrojom, przeciwzapalne, przeciwbólowe, przeciw chorobie Parkinsona, przeciwkurczowe, przeciwrobacze, przeciwnowotworowe, moczopędne, powodujące niedocukrzenie krwi, znieczulające, hormonalne, rujotwórcze, steroidy przedciążowe, prostaglandyny, uspokajające, nasenne, narkotyczne, odprężające przeciwdrgawkowe, zmniejszające napięcia mięśni, środki sercowonaczyniowe i elektrolityczne· Wymagane dawki dla takich środków farmaceutycznych znane sę z literatury·
Mikroperforacje w pakietach wytworzonych sposobem według wynalazku, razem z nieprzepuszczalną powłoką na powierzchni pakietu dostarczają wewnętrznych krawędzi dla uwolnienia środka czynnego, gdy pakiety umieszczone sę w stosowanym środowisku· Te makroperforacje mają korzystnie kształt cylindryczny i średnicę równą 0,5-10 mm lecz mogłyby przyjmować również i inne formy geometryczne takie jak owale, trójkąty, kwadraty, pięciokąty, sześciokąty itd·
Rozpatrując daną płytę rdzeniową, makroperforacje, które mają inny kształt niż cylindryczne, powinny być takie, żeby ich obwód był możliwie jak najbardziej zbliżony do obwodu kolistych otworów o średnicy równej 0,5 mm - 10 mm· Koliste makroperforacje, w rzeczwistości mające kształt cylindrów, najbardziej przybliżają zmiany szybkości uwalniania do zera Im bardziej makroperforacja jest zbliżona do koła, tym zmiana szybkości uwalniania jest bliższa zeru·
Szybkość uwalniania środka czynnego z makroperforacji zależy od wielu czynników /zobacz powyższa równania/, które obejmują: pola powierzchni efektywnej na granicy cofającego eię środka czynnego do wewnętrznej krawędzi makroperforacji, początkowy ładunek środka czynnego w pakiecie, współczynnik dyfuzji środka czynnego w stosowanym środowisku albo w płycie rdzeniowej, rozpuszczalność środka czynnego w środowisku i/albo płycie rdzeniowej oraz liczbę i kształt makroperforacji· Wszystkie powyższe czynniki, z wyjątkiem pierwszych dwóch, powinny być stałe w czasie· A więc, zmiany szybkości uwalniania w czasie zależą od względnych zmian wartości tych dwóch czynników· W większości innych pakietów, w których uwalnianie środka czynnego zachodzi z powierzchni, która jest albo płaska albo wypukła, szybkość uwalniana zawsze gwałtownie maleje w czasie, z powodu zwiększania odległości dyfuzyjnej i zmniejszania się obszaru na granicy cofającego się środka czynnego· W pakiecie wytworzonym sposobem według wynalazku, makroperforacje są skonstruowane tak, że uwalnianie środka czynnego zachodzi z powierzchni wklęsłej w taki sposób, że pole powierzchni na granicy cofającego się środka farmaceutycznego zwiększa się w czasie· To zwiększenie pola powierzchni prowadzi do wzrostu szybkości uwalniania, co częściowo równoważy skutki spowodowana zwiększeniem odległości dyfuzyjnych· Całkowite zmiany uwalniania się bliskie zeru, czego następstwem Jest początkowa uderzeniowa dawka środka· Dokładna zmiana zależy od rozmiaru i kształtu makroperforacji· Im mniejsza średnica makroperforacji i bardziej kolisty ich kształt, tym bardziej liniowa jest funkcja ezybkości uwalniania w czasie·
150 560
Pakiet* wytworzony sposobem według wynalazku* etosuje się też do regulowanego uwalniania danego środka farmaceutycznego ze zmianą szybkości zasadniczo równą zero na jednym poziomie stężeń dla pewnego okresu czasu* a następnie - do uwalniania go na większym albo mniejszym poziomie stężeń* znów za zmianą szybkości zasadniczo równą zero* dla dalszego okresu czasu· Wygodny eposób osiągnięcia takiego schematu uwalnia nia polega na wprowadzeniu środka czynnego i czynnika porowatości albo czynnika porowatości i środka czynnego w koncentrycznych układach w obrębie płyty rdzeniowej· Właściwe umiejscowienie makroperforacji umożliwia zatem uzyskanie pulsacyjnego uwalnianie środka czynnego·
Aby osiągnąć pulsacyjne uwalnianie środka czynnego* można stosować oczywiście inne metody· Oprócz stosowania zmiennego stężenia środka czynnego wewnątrz płyty rdzeniowej* jak to opisano wyżej* stosuje się praktyczny eposób realizacji pulsacyjnego uwalnianie* który polega ne zmianie grubości warstwy środka czynnego wewnątrz płyty rdzeniowej· Ponadto* przykładowo płyta rdzeniowa może mieć rowki o zmiennej szerokości i głębokości* wypełnione środkiem czynnym·
Pakiety* wytworzone sposobem według wynalazku* mające płyty rdzeniowe zawierające środek czynny* skonstruowane jak to wyżej podano* eą też stosowane do uwalniania zasadniczo ze zmianą szybkości równą zero* więcej niż jednego środka czynnego według uznania specj listów· Ponadto jeszcze* jeśli jako tworzywo dla płyty rdzeniowej stoeuje się mikroporowaty EVA* korzystny jest fakt* że wysoka temperatura zmniejsza Jej krętość· 1 tak* niektóre części płyty rdzeniowej z mikroporowetego EVA* zawierającej środek czynny są ogrzane tak* ażeby zmniejszyć krętość mikroporów w tych częściach - powodując w efekcie zwiększenie szybkości uwalnianie z nich środka czynnego· Właściwe umiejscowienie* liczbę i rodzaj makroperforacji powoduje zmianę w szybkości uwalniania środka czynnego z pakietu posiadającego taką płytę rdzeniową·
W pakiecie* wytworzonym sposobem według wynalazku* stosuje się również makroperforacje umieszczone asymetrycznie· Są one użyteczne zwłaszcza w sytuacjach takich* w których pożądana jest dwufazowa szybkość uwalniania środka czynnego· W takich pakietach ma miejsce początkowa wysoka szybkość uwalniania* a następnie obniżane* lecz stała szybkość uwalniania bliska zeru* po której następuje druga obniżona szybkość uwalniania przy poziomie bliskim stałemu ·
Korzystne pakiety* wytworzone sposobem według wynalazku mają perforację rozmiesz czone symetrycznie względem siebie albo zasadniczo raczej symetrycznie niż przypadkowo przechodzące przez obie zewnętrzne warstewki i przez warstewkę rdzeniową· W takich przykładach wykonania pakietu* makroperforacje* korzystnie koliste* wnikają we wszystkie warstewki /przez ich najmniejszy wymiar/ w ich najwęższym miejscu· Średnica makroperforacj1 /zmienia się w granicach 0*5 mm - 10 mm· Korzystnie* pakiety mają makroperforację o średnicy od 2 mm do 5 mm* ponieważ przy stosowaniu środka czynnego rozpuszczalnego w wodzie* przykładowo soli morantelu /1*4*5*6-czterohydro-i-metylo-2-/“2-/3-metylo/-2-tienyloetenylo7-pirymidyna/, jako środka uwalnianego w przedłużonym okresie czasu* średnica w podanych wyżej granicach najbardziej zbliża zmianę szybkości uwalniania do wartości zasadniczo równej zero w przedłużonym okresie czasu·
Dla pakietu trójwarstwowego o krawędziach wystawionych albo nie wystawionych na działanie czynników zewnętrznych* szybkość uwalniania danego środka czynnego jeet funkcją liczby i rodzaju* np· średnicy makroperforacji oraz ich konstrukcji·
Dla pakietu o danym rozmiarze i dla danego środka rozpuszczalnego w wodzie* szybkość uwalniania wzrasta wraz ze zwiększeniem średnicy i/albo liczby makroperforacj!· Liczba makroperforacj1 i ich średnica określająca dany pakiet zależą od środka* szybkości i żądanego okresu uwalniania 1 są wyznaczone doświadczalnie albo ze pomocą powyższych równań·
W przypadku pakietów zawierających co najmniej jedną płytę rdzeniową* w której to płycie znajduje eię zdyspergowaną substancja* przy czym płyta rdzeniowa jeet włożona pomiędzy warstewki z obojętnego polimeru o jednakowej powierzchni* dogodny eposób wytwarzania polega na wmieszaniu omawianej substancji do zmiękczonego* wstępnie uformowanego polimeru odpowiedniego dla płyty rdzeniowej znanymi metodami aż do otrzymania homogenicznej masy· Maeę tę następnie walcuje się* otrzymując płyty o żądanej grubości i o przybliżonej szerokości dla danego pakietu* następnie wkłada się pomiędzy warstewki z obojętnego polimeru i laminuje albo wiąże z nimi* korzystnie stosując ciśnienie i ciepło wystarczające do uzyskania spoiny*
150 560 lecz niewystarczające do zniszczenia substancji i płyty rdzeniowej oraz warstewki· Następnie tak otrzymany laminat przycina się do żądanych wymiarów· Przed albo po przycięciu laminatu, wykonuje się w nim przy użyciu znanych technik perforacje o żądanym rozmiarze i rozmieszczeniu· W przypadku stoeowania czynników porowatości, wprowadza eię je do płyty rdzeniowej razem z żądaną substancją·
Jakkolwiek według korzystnego sposobu, płytę rdzeniową i warstewki z obojętnego polimeru, o jednakowej powierzchni wiąże się za pomocą ciśnienia i ciepła, może być konieczne w przypadku, gdy środek czynny jest lotny albo czuły na ciepło, albo co najmniej bardziej wygodna zastosować w pewnych przykładach lepiszcze· Technika zastosowana w każdym poszczególnym przypadku zależy od zastosowanych do wykonania płyty rdzeniowej polimerów 1 warstewek o jednakowej powierzchni oraz od rodzaju substancji w płycie rdzeniowej· Zastosowane lepiszcze musi być oczywiście obojętne i zdolne do przystosowania się do polimerów zastosowanych w pakiecie, do substancji wewnątrz płyty rdzeniowej i do otaczającego środowiska· Odpowiednie lepiszcze ujawniono w Encyclopedia of Polymer Science end Technology, Sohn Wiley and Song, G, 1968· Kiedy środkiem czynnym jeet substancja stała, która odparowuje wraz z upływem czasu, taka jak np· pewne środki owadobójcze, niepożądane jest oczywiście stosowanie ciepła w procesie wiązania· W takich przykładach, wiązanie uzyskuje się przez zastosowanie lepiszcza· Podobną technikę stosuje się, kiedy środek czynny Jest cieczą·
Kiedy środek cz-ynny jest cieczą, korzystnie stosuje elę do wykonania płyty rdzeniowej wstępnie uformowany mikroporowaty polimer· Płytę tę wypełnia 9lę wstępnie ciekłym środkiem czynnym w znany sposób, na przykład, zanurzając jej mikropory w ciekłym środku czynnym lub w roztworze ciekłego środka czynnego o znanym stężeniu albo też, w drugim przykładzie przez odparowanie rozpuszczalnika, opuszczenie przez olej mikroporów wypełnionych ciekłym środkiem czynnym·
Pakiet do regulowanego uwalniania wytworzony sposobem według wynalazku, można stosować do wielu celów 1 sytuacji, w których pożądane Jest zastosowanie przedłużonego regulowanego uwalniania środków czynnych, obejmujących środki farmaceutyczne· Można je stosoweć do kierowania i dostarczania wymienionych środków w miejscach bliskich lub odległych od punktu stosowania pakietu· Można je umieścić odpowiednim sposobem we właściwych miejscach wewnątrz ciała zwierzęcia, gdzie będą one w kontakcie z płynami ustrojowymi, przykładowo w żołądku zwierząt gospodarskich, zwłaszcza żwaczosiatkowatym worku przeżuwaczy, albo na ciele zwierzęcia, przykładowo w obrożach przeciwko pchłom, w znaczkach przy uszach· Pakiety można stosować również w rolnictwie, do podawania nawozów sztucznych, środków chwastobójczych, gryzoniobójczych, feromanów , środków sterylizujących i pestycydów, w hodowli ryb obejmujących akwaria 1 stawy rybne, w rowach odwadniających, kanałach i zbiornikach do regulowanego uwalniania środków niszczących glony, biocydów, środków dezynfekujących, inhibitorów 1 aktywatorów wzrostu roślin oraz w dostawach wody, zwłaszcza dla zwierząt i drobiu, którym podaje się środki farmaceutyczne o działaniu terapeutycznym lub profilaktycznym·
Ilość środka czynnego zdyspergowanego w płycie rdzeniowej zmienia się w szerokich granicach zależnie od czynników takich jak ilość środka podawanego do otaczającego środowiska, czas podawania tego środka, obecność lub brak czynnika porowatości, liczba i rozmiar makroperforacji w pakiecie, rodzaj środka i środowiska oraz w przypadku środowisk ciekłych, rozpuszczalność danego środka w danym środowisku·
Ilość danego środka, która musi być stosowana w pakiecie według wynalazku, dla uzyskania danej szybkości uwalniania lub wyznaczenia szybkości uwalniania danego pakietu według wynalazku, określa eię za pomocą prób ln vltro, co specjalistom w tej dziedzinie jest znane· Na ogół takie próby obejmują umieszczenie pakietu w środowisku, najbardziej zbliżonym do otaczającego środowiska, w którym ostatecznie mamy zamiar zastosować dany pakiet oraz mierzenie za pomocą odpowiedniej metody znanej specjalistom ilości danego środka uwalnianego do danego środowiska w danym okresie czasu i/albo oznaczenie ilości danego środka, pozostającego w pakiecie po upływie danego czaeu·
150 560
W przypadku wysoce korzystnego pakietu* wytworzonego sposobem według wynalazku* przeznaczonego do podawania środka przeciwko robakom* zwłaszcza norentelu albo jego soli do żweczo-siatkowatego worka pierwszego żołądka u przeżuwaczy* ilość morantelu* środka czynnego* homogenlcznie zdyspergowanego w płycie rdzeniowej może zmieniać sią od 10% do 75% w stosunku do ciężaru płyty· Kiedy płyta rdzeniowa zawiera morantel albo Jego sól zdyspergowanę w EVA* ilości większe niż 75%* w stosunku do ciężaru płyty rdzeniowej wpływają na obniżanie Jej giętkości·
Pakiety* wytworzone sposobem według wynalazku mogę mieć geometrię ustaloną albo zmienną* Pakiety o ustalonej geometrii* to znaczy te* które nie zmieniają swej konfiguracji w otaczającym środowisku* są cenne jako na przykład wszczepy* czopki* wkładki okularowe* zbiorniki do uwalniania podskórnego, wkładki dopochwowe* znaczki do uszu dla zwierząt* obroże dla psów* uwalnlcze środków owadobójczych* feromanów* środków larwobójczych* mięczakobójczych* związków do oczyszczania wody* blocydów* środków zapachowych i antybiotyków oraz inne* które wymieniono powyżej·
Pakiety o geometrii zmiennej* to znaczy ta* których konfiguracja podlega zmianie po umieszczeniu w ostaczejęcym środowisku są szczególnie cenne w takich miejscach* w których pakiety mają być wydalone albo usunięte zanim skończy się jego działanie· Mogę więc być zastosowane przykładowo w żwaczo-siatkowych worku zwierząt przeżuwających takich jak bydło i owce· Pakiety podawane doustnie nie mogą przekraczać pewnego rozmiaru i mieć taki kształt* aby nie było kłopotu z podaniem go przeżuwaczowi· Jednakże* aby uniknąć zwracania ich przez przeżu wacze* muszą one mieć właściwy ciężar albo taką konfigurację* która przaciwdziałaby ich zwracaniu albo co najmniej zmniejszałaby je do minimum· Oczywiście* ta ostatnia właściwość wymaga pakietu* który dopuszcza wygodne podanie przez usta* lecz który w środowisku żwacza zmienia konfigurację* przeciwdziałając w ten sposób zwracaniu·
Wysoce korzystne pakiety wytworzone sposobem według wynalazku* zwłaszcza przezna czone do doustnego podawania przeżuwaczom środków czynnych takich jak środki przeciw robakom i aktywatory wzrostu* mają geometrię zmienną·
Korzystne pakiety stanowią laminaty typu trój warstwowej przekładki* zawierające pojedyńczą płytę rdzeniową i dwie warstewki zewnętrzne· Pakiety te mają geometrię zmienną· Wśród takich pakietów szczególnie korzystne są te* które nie mają odkrytych krawędzi płyty rdzeniowej· W otwartej konfiguracji w otaczającym środowisku najkorzystniejsze pakiety mają kształt prostokątny tak* aby umożliwić zatrzymanie go wewnątrz żwacza· Przed podaniem przeżuwaczowi nadaje się im za pomocą walcowania umocniony kształt cylindryczny aby go łatwo podać doustnie· Z tej to przyczyny jest bardzo ważne* aby płyta rdzeniowa zachowała giętkość* a zwłaszcza sprężystość powrotną* które nie mogą być zlikwidowane ani też obniżone do poziomu* przy którym uniemożliwiają one cylindrowi wrócić do zasadniczo prostokątnego kształtu lub co najmniej rozwinąć się tak* aby umożliwić zatrzymanie pakietu w żwaczo-siatkowatym worku·
W przypadku wysoce korzystnego pakieYu* wytworzonego sposobem według wynalazku* przeznaczonego do podawania środka przeciw robakom* zwłaszcza morantelu lub Jego soli z kwasem* przykładowo cytrynianu albo bursztynianu* do żwaczo-slatkowatego worka przeżuwacza* ilość morantelu* w przeliczeniu na sól z kwasem* w płycie rdzeniowej wynosi na ogół od 10% do 75% w stosunku do ciężaru płyty· Morantel albo jego sól rozdrabnia się przed zdyspergowaniem w płycie rdzeniowej w celu umożliwienia maksymalnej dyspersji 1 maksymalnego ujednorodnienla w niej środka farmaceutycznego· Wyżej wymienione ilości morantelu zapewniają utrzymanie kontaktu między poszczególnymi cząstkami tak* że gdy pakiet zostanie umieszczony w ciekłym środowisku* np· w źwaczu przeżuwacza* dyfuzja morantelu w tym środowisku tworzy wzajemnie połączone ścieżki* powodujące ciągłe uwalnianie morantelu· Chcąc podać przeżuwaczowi pakiet walcuje się go tak* aby cylindry uzyskały wysokość* która równa się szerokości urządzenia w otwartej konfiguracji· W celu łatwego podawania* cylindry umacnia się w tej konfiguracji za pomocę odpowiednich środków mocujących* tekich jak np· włókno podatne na rozpad biologiczny* taśma lub klej* lepiszcze rozpuszczalne w wodzie* papierowa lub żelatynowa kapsułka·
Wymiary pakietów* według wynalazku* przeznaczonych do podawania doustnie morantelu lub innych substancji przeżuwaczom nie sę ograniczone· Specjaliści w tej dziedzinie
150 560 uznają, że wymiary zależą od poszczególnych gatunków leczonych przeżuwaczy·
Na ogół» dla bydła, całkowite praktyczne wymiary pakietu przed ich zwalcowaniem i uformowaniem w cylindry w celu podania doustnego wynoszą: długość rządu 70 - 150 mm, szerokość 40 - 100 mm i całkowita grubość 2-4 mm· Pakiety o tych wymiarach pozwalają na wygodne podawanie bydłu i odpowiednie ładowanie żądanego środka w celu skutecznego leczenia· Płyta rdzeniowa aa odpowiednią grubość od 1,0 do 1,5 mm, a grubość zewnętrznych warstewek wynosi od 0,1 mm do 0,75 mm. Na ogół, płyta rdzeniowa zawierająca środek farmaceutyczny jest grubsza niż całkowita grubość warstewek zewnętrznych, które dla uproszczenia konstrukcji mają grubość jednakową· Oedną z głównych zalet opisanej tu konstrukcji pakietu Jest to, że grubość tych powłok nie musi być starannie regulowana· W innych pakietach warstwowych z barierami ograniczającymi szybkość, znanych z dawnej techniki, powłoki są barierami ograniczającymi szybkość i dlatego grubość musi być dokładnie regulowana· Pakiety po zwalcowanlu i umocnieniu w postaci cylindra mają w praktyce średnicą od 2,0 ma do 3,0 mm, co Jest dogodne dla bydła·
Pakiety podawane owcom mają oczywiście mniejsze wymiary· Zakresy wymiarów odpowiednie dla owiec wynoszą: długość 50 - 100 mm, szerokość 30 - 80 mm i grubość 1-3 mm· Grubość płyty rdzeniowej może zmieniać sią od 0,4 mm do 1,5 mm, a grubość warstewek zewnętrznych od 0,1 mm do 0,75 mm· średnica umocnionej postaci cylindrycznej wynosi od około 8 mm do 15 mm·
Aby można było zastosować dane środki czynne /farmaceutyki lub chemikalia/ w pakietach, muszą one charakteryzować sią wystarczającą rozpuszczalnością lub lotnością w otaczającym środowisku· Chodzi o to, aby uzyskać taką szybkość uwalniania danego środka w danym środowisku, która da pożądany efekt· Z tej to przyczyny, stosuje sią często środki czynne takie jak kwasy lub zasady w postaci ich soli· środek farmaceutyczny, stosowany w pakiecie wytwarzanym sposobem według wynalazku ma rozpuszczalność w wodzie 0,01% /wagowo/ objętościowo albo większą, w otaczającym środowisku·
Reprezentantami środków farmaceutycznych, które można stosować w pakietach wytworzonych sposobem według wynalazku są następujące środki: środki przeciw robakom, do których należą sole morantelu czyli 1,4,5,6-czterohydro-l-metylo-2-^2-/3-metylo/-2-tienylo/etenylo_7 pirymidyny, pyrantelu czyli l,4,5,6-czterohydro-l-metylo-2-£'2-/2-tienylo/-etenylo7-pirymidyny, oksantelu czyli 3-/~2-/l,4,5,6-czterohydro-l-metylo-2-pirymidynylo-etenylo__7fenolu, piperazyny dwuetylokarbanazyny, levamizolu, czyli /-/-2,3,5,6-czterohydro-6-fanyloimidazo/2,l-b/-tiazolu, tetramizolu czyli 2,3,5,6-czterohydro-6-fenyloimidazo/2,l-b7-tiazolu, iwermektyny czyli 22,23-dwuhydoavermektyny i i higromycyny B czyli 5-dazoksy-5-/^3-/*4-//6-dezoksy-^-Darabinohek sa f u ranoz-5-uloz-l-y 1/okey _/-3-hyd roksy f enylo_^-2-mety lo-l-okso-2-propenyloJ7amin°_71,2-0-metyleno-D-neoinozytolu, środki przeciwbakteryjne, do których należą sole tetrecyklin takich jak 5-oksytetracyklina, tetracyklina, chlorotetracyklina, doksycyklina czyli monohydrat 4-/dwumatyloamino/-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-ośmiohydro-3,5,10,12,i2e-pięciohydrok8y-6-metylo-l,lldwuokso-2-naftalanokarboksyamid oraz zasady Mannicha tychże, beta-laktamy takie jak sól sodowa ampicyliny czyli kwasu e-^/aminofanyloacetylo/-amino_7-3,3-dwumetylo-7-okso-4-tio-i-azabicyklo/-/3«2»07heptano-2-karboksylowego, chlorowodorek piwampicyliny czyli estru /2,2-dwumatylo1-oksopropoksy/metyłowego kwasu 6-/“/aminofenyloacetylo/amino_7-3,3-dwumetylo-7-okso-4-tia-1azabicyklo/5«2.07heptano-2-karboksylowago, penicylina G czyli kwas 3,3-dwumatylo-7-okso-6£/fanyloacetylo/amino-7-4-tia-l-azabicyklo/3.2•07heptano-2-karboksyIowy, esfalarydyna czyli sól wewnętrzna wodorotlenku Ι-/*/ 2-karboksy-8-okso-7-//2-t ienyloacetylo/amino_7-5-/~tia-1azebicyklo-/4»2»Q7oktan-2-ylo-3_7metylo_7pirydyniowago, sole sodowe cefazoliny czyli kwasu 3-/^£ /-5metylo-l,3,4-tiadiazol-2-ilo/tio_7-metylo_7-8-okso-7-/~£/lH-tet razol-l-ilo/acetylo_7 amino /-5-tia-l-azabicyklo/4»2eO/-okteno-2-2-karboksylowago, cefeksytyny czyli kwasu 3-/“£/emi« nokarbonylo/okey^/metylo_7-7-mstoksy-8-ok80-7-/7/‘ 2-tienyloacetylo_7amino_-7“5-tie-l-azabicyklo/4.2»o7okteno-2-karboksylowego, cefalsksyny czyli kwasu 7-/’~/aminofenyloacetylo/amino_7“3metylo-8-okso-5-1ia-l-azabicyklo/4.2.0yokteno-2-2-karboksylowy i inne betalaktamy o ustalonej klinicznej użyteczności, aminoglikozydy takie jak neomycyna, streptomycyna, apramycyna czyli
0-4-amino-4-dazokey-^(i -D-glikopiranozylo-/l 8/-O-/8R/-2-amino-2,3,7-trójdazoksy-7/metyloamino/-3-glicero-^ -D-allooktadialdo-1,5:8,4-dwuirenozylo-l/—4/-2-dezoksy-D12
150 560 streptawina, makrolidy, takie Jak erytromycyna, oleandomycyna, czyli stereoizomer 12-//2,6dwudezoksy-3-0-metylo-<>6 -L-arabinoheksapiranozyl/oksy _/-6-hydroksy-5,7,8,11,13,15-sześciometylo-14-//3,4,6-trójdezoksy-3-/dwumetyloamino/- β -D-ksyloheksopiranozyl_7oksy/7-l,9dioksa6piro/2eie37-hek9adeksan-4,10-dionu i tylozyna czyli stereoizomer 15-/ £ /6-dezoksy2,3-dl-0-metylo-D-allopiranozyl/okey_7-metylo_7-6-//· 3,6-dwudezoksy-4-0-/2,6-dwudezokey-30-metylo-ofi -L-ryboheksopiranozylo/-3-/dwumetyloamino- β -D-glikopiranozyl_7oksy_7-16-etylo4- hydroksy-5,9,13-t rój me tylo-2,10-dioroksacykloheksadeka-ll-13-dieno-7-acet aldehyd, środki przeciwbakteryjne i aktywatory wzrostu takie jak bacytracyna czyli antybiotyczny kompleks poli peptydowy wytwarzany przez Baclllus subtilis i Baclllus licheniformis oraz Jej pochodne z cynkiem lub z kwasem metylenodwusalicylowym, sole ewoporcyny czyli gllkopeptydowego antybiotyku wytwarzanego przez Streptomyces candidus, polimyksyny czyli kompleksu antybiotykowego wytwarzanego przez Baclllus polymyxa, llnkomycyny, bambermyćyny czyli kompleksu antybiotykowego zawierajęcego przede wszystkim moenomycynę A 1 C, otrzymanego z hodowli Streptomyces bemberglensls, albo też tej samej substancji otrzymanej innymi sposobami i efrotomycyny czyli 31-0-^’6-dezoksy-4-0-/6-dezoksy-2,4-dwu-0-metyloheksopiranozylo/-3,0-metyloheksopiranozylo J1- matylomocimycyny, środki wzmacniajęce działanie, do których należę estradlal czyli estra1,3,5/10/-trieno-2,17-dial, hormon wzrostu bydła, dwuetylostilbestrol czyli 4,4*-/l,2-dwuetylo-l,2-etendiylo/bisfenol, zeranol czyli /73S/3Rx,7Sx/_7-3,4,5,6,7,8,9,10,ll,12-dekahydro7,14,16-trójhydroksy-3-metylo-lH-2-benzoksacyklotetradecyn-l-on> środki przeciw pasożytom, takie jak milbenycyny czyli zwięzki strukturalne zbliżone do aweroektyn ale nie zawierajęcę grupy 4*//?-L-oleandrosylo/-oó -L-oleandrosyloksylowej w pozycji 13 i amproliumj podstawowe zwięzki mineralna takie jak sole magnezu, selenu, miedzi i kobaltu i witaminy, takie jak chlorowodorek tiarainy, sulfonamidy takie Jak sulfametazyna, zwięzki mięczakobójcze takie jak N-trójetylomorfolina i środki zabezpieczajęce przed wzdęciem takie Jak etoksylenowane alkohole i kopolimery polioksyetylen - poliokeypropylen - polioksyetylen, na przykład polaksalanj środki wzmacniajęce działanie jednoforazy takie jak sallnomycyna, monenzyna czyli kwas 2£5-etyloczterohydro-5-/- czterohydro-3-metylo-5-/7czterohydro-6-hydroksy-6/hydrok8ymetylo/-3,5-dwumetylo-2H-piran-2-ylo_7-2-furylo-7-9-hydroksy- β -metoksy-^ - <j^7-2,8-czterometylo1,6-dioksespiro/X,57dekano-7-masłowy, narazyna czyli kwas -etylo-6-/5-/2-/5-etyloczterohydro-5-hydroksy-6-metyło-2H-piran -2-ylo/-lS-hydroksy-2,10,12-trójmetylo-l,6,B-trójoksadwuspi· ro/4.1.5.3/-pentadek-13-en-9-ylo_/-2-hydroksy-l,3-dwumatylo-4-oksaheptylo_7 czterohydro-3,5dwumetylo-2H-pirano-2-octowy i lasalocyd czyli kwas 6-/7R“/~5S-etylo-5-/5R-etyloczterohydro5- hydroksy-6S-metylo-2H-piran-2R-ylo/czterohydro-3S-metylo-2S-furanylo_7-4S-hydroksy-3R-5Sdwumetylo-6-oksanylo_7-2-hydroksy-3-metylobenzoesowyj środki larwobójcze takie jek fosforan
2- chloro-l/2,4,5-trójchlorofenylo/-winylodwumetylowyj środki owadobójcze takie jek kwas tiofosforowy i ester 0-/~4-/“/dwuetyloamino/sulfonylo/7-fenyl°J7~°,0-dwumetyłowy, ester izopropylowy kwasu ll-metoksy-3,7,ll-trójmetylododeka-trans-2-trans-4-dienokarbok8ylowego i ester
2,2-dwuchloro-etylenodwumetylowy kwasu fosforowego: środki przeciwko przywrze, takie jek amid kwaeu 2,3,5-trójchloro-N-/3,5-dwuchloro-2-hydrokeyfenylo/-6-hydroksybenzoesowego, nitryl kwesu 4-hydroksy-3-jodo-5-nitrobenzoesowego i amid kwasu N-^3-chloro-4-/4-chlorofenoksy/ fenylo_7-2-hydroksy-3,5-dwujodobenzoesowego i feromonytakie jak 2-decylo-3-/5-metyloheksylo/tlenek i etylenu /Z,E/-7,11-heksadekadien-L-ol-octan dla opanowania brudnicy nieparki i odpowiednio robaczka kulistego·
Pakiety, wytwarzane sposobem według wynalazku sę szczególnie cenne do kontroli /terapeutycznej profilaktycznej/ infekcji spowodowanej przez pasożyty jelitowe u przeżuwaczy, szczególnie bydła· Ochrona zwierzęt na pastwisku staje się względnie wygodna· W klimacie umiarkowanym, niska, wczesno-wiosenna populacja larwy paszowej, pozostałość skażenia z pory poprzedniej. Jest zwielokrotniona przez cykl zachodzęcy w pasęcych eię zwierzętach powodujęc latem ostry wzrost skażenia paszowego· Ten stan powoduje zwiększenie podczas pory letniego wypasu, klinicznego pasożytnictwa i obniża wydajność zwierzęt pasęcych się na pastwisku·
Cięgło i regulowane uwalnianie środka przeciwrobaczego, przykładowo morantelu w żwaczo-eiatkowatym worku pasęcych się zwierzęt w porze, gdy skażenie pastwiska jest niskie.
150 560 tłumi rozwój pasożytów jelitowych· składowanie jajeczek, a następnie skażenie pastwiska larwami· W ten sposób przerywa wymieniony wyżej cykl 1 utrzymuje pastwisko i robaczycę zwierzęt na niskim poziomie· Infekcje pasożytnicze przeżuwaczy pasęcych aię na tym samym pastwisku podczas pory letniej sę zatem obniżone do minimum· Ten pośredni sposób regulacji pasożytów jelitowych jest szczególnie cenny dle cieląt, ponieważ są one bardzo wrażliwe ne pasożyty jelitowe, kiedy pć> raź pierwszy znajdą eię na pastwisku· Konsekwentne stosowanie pakietów redukuje do minimum ilość bydła zarażonego pasożytami jelitowymi i co najmniej obniża sezonowy wzrost larwy paszowej, która powoduje pasożytniczy nieżyt żołądka i obniżanie wydajności pasących się zwierząt w późniejszym sezonie·
W celu pośredniej regulacji pasożytów jelitowych, pakiet według wynalazku jest podawany przeżuwaczom w porze, gdy występuje epidemiologiczny cykl tych pasożytów jelitowych, kiedy to skażenie pastwiska przez zakaźne stadia larwowe tych pasożytów jelitowych jeet obniżone do minimalnego poziomu· W strefach umiarkowanych, tan czae odpowiada wiosennemu zejściu, to jest pierwszemu umieszczeniu cielęt poza pastwiskiem· Dla maksymalnej skuteczności pakiet jeet podawany cielętom w ciągu 7 dni od zejścia· W nieumiarkowanych strefach świata, np· w obszarach podzwrotnikowych i tropikalnych okres najniższej zaraźliwości pastwiska normalnie występuje przed porą deszczową· Podawanie pakietu przeżuwaczom w takich obszarach korzystnie stosuje się w ciągu dwóch lub czternastu dni przed początkiem pory deszczowej·
Opisane tu pakiety eliminują również ewentualnie infekcje spowodowane przez pasożyty jelitowe u przeżuwaczy i chronią przed wprowadzeniem infekcji spowodowanej przez robaki podczas okresu gwałtownej zmiany warunków zewnętrznych /lata/ jesień w strefach umiarkowanych· Tan sposób stosowania zwany jest regulacją bezpośrednią· Regulowanie pasożytów Jelitowych, w strefach umiarkowanych można również osiągnąć sposobem regulacji bezpośredniej Bezpośredni spoeób regulacji chroni przeżuwacze tylko podczas okresu uwalniania środka przeclwrobaczago· Pośredni spoeób regulacji pasożytów jelitowych chroni przeżuwacze pasące się na danym pastwisku w całym sezonie, ponieweż osiąga całkowitą znaczną redukcję skażenia pastwiska·
Jak zauważono, pakiety tu opisane powodują ciągłe uwalnianie, z regulowaną szybkością środków farmaceutycznych obejmujących środki przeciwrobacze· Związkami szczególnie korzystnymi do tych celów są rozpuszczalne w wodzie sole /E/-1,4,5,6-cztsrowodoro-l-metylo-2£ 2-/3-metylo-2-tienylc/-/etenylo_7-pirymidyny /morantelu/, /E/-1,4 , 5,6-czterowodoro-i-metylo2-£ 2-/2-tienylo/-etenylo_7piryraidyny /pyrantelu/ i /♦/-2,3,5,6-czterowodoro- “ fenyloimidazo^~2,1-b_7tiazolu /tetramizolu/ i /-/-2,3,5,6-czterohydro-6-fenyloimidazo/2,l-b7 tiazolu /lewamizolu/ w postaci L-/-/· Reprezentantami korzystnych soli pyrantelu i morantelu rozpuszczalnych w wodzie są sole kwasu bursztynowego i cytrynowego, a w przypadku tetramizolu i lewamizolu, sole z kwasem solnym·
Pakiety wytwarzane sposobem według wynalazku są podawane doustnie zwierzętom, za pomocą na przykład pistoletu bębnowego· U cieląt, żądana przeciętna szybkość uwalniania morantelu, w przeliczeniu na zasadę, jest rzędu 60 mg - 200 mg zasady morantelu dziennie , w okresie około 90 dni, co pokrywa się z normalnym maksymalnym czasem przeżycia wiosennej populacji larw· Dłuższa okresy uwalniania wynoszące 60 dni - 1B0 dni są pożądane przy stosowaniu sposobu regulacji bezpośredniej, ponieważ okres narażania na ciężkie skażenia pastwiska jest normalnie przedłużony· Szybkość uwalniania wynosząca około 60 mg - 200 mg w przeliczeniu na zasadę morantelu dziennie, skutecznie reguluje Infekcja spowodowana przez pasożyty jelitowe w ciągu takich okresów uwalniania· W przypadku większych zwierząt, można podać więcej niż jeden pakiet· Dla pośredniej regulacji pasożytów jelitowych przy użyciu soli pyrantelu lub lewamizolu, korzystne przeciętna szybkości uwalniania każdej z nich, w przeliczeniu na wodną zasadę, są rzędu 100 mg - 400 mg dziennie oraz odpowiednio 100 mg - 500 mg dziennie, dla okresu około 90 dni· Przy bezpośredniej regulacji, stosowana szybkość uwalniania wynoszęca około 100 mg - 500 mg pyrantelu w przeliczeniu na wolną zasadę i około 100 mg - 400 mg lewamizolu w przeliczaniu na wolną zasadę dziennie, skutecznie regulują infekcje spowodowane przez pasożyty Jelitowe w ciągu 60-dniowego - 180 dniowego okresu najgwałtowniejszej zmiany warunków zewnętrznych·
150 560
Ciągłe, na niski· poziomie, podawanie morantelu przy użyciu opisanych tu pakietów do regulacji pasożytów jelitowych jest skuteczne przy zabezpieczeniu zwierząt przed infekcjami spowodowanymi przez robaka płucnego, podczas okresu uwalniania środka farmaceutycznego· Dalej, podczas gdy bydło lub owce pasące się na skażonym pastwisku są poddane natychmiastowego ponownemu zakażeniu przez jelito-nitkowce po konwencjonalnym dawkowaniu terapeutycznym , zwierzęta otrzymujące pakiety aą zasadniczo wolne od trwałego zakażenia oraz zabezpieczone przed ponownym zakażeniem przez okres 60 dni albo dłużej·
Zastosowania pakietów do regulacji skażenia pastwiska, to znaczy sposoby regulacji pośredniej, stanowi praktyczny i skuteczny sposób regulacji pasożytów Jelitowych, który zabezpiecza przeżuwacza, a szczególnie przeżuwacze pasące eię leczone tym sposobem, na cały sezon wypasania· Zwiększenie przyrostu dziennej wagi w stosunku do zwierząt nie leczonych w ciągu sezonu wypasania jest zasadniczo większe niż te, które uzyskuje się w wyniku terapii konwencjonalnej·
Szybkość uwalniania farmaceutyku albo innego środka chemicznego z pakietów do regulowanego uwalniania, specjaliści w tej dziedzinie mogą łatwo wyznaczyć np· za pomocą metod przeniesienia albo za pomocą metod sorpcja-desorpcja· Technika, którą można wygodnie stosować, polega na umieszczeniu danego pakietu w kąpieli z szybko mieszanym rozpuszczalnikiem, którego skład pozoruje środowisko zawierające wodny roztwór cieczy, w którym pakiet ma być zastosowany· Temperaturę każdego roztworu utrzymuje eię na poziomie równym w przybliżeniu przeciętnej temperaturze środowiska, w którym pakiet będzie stosowany· Próbki odbiera elę z kąpieli zawierającej rozpuszczalnik z góry określony w odstępach czasu i analizuje na zawartość środka farmaceutycznego·
Uwalnianie in vivo cytrynianu albo bursztynianu morantelu z pakietów, wytworzonych sposobem według wynalazku, oznaczę się przez podawanie pakietów, przykładowo normalnym młodym byczkom albo byczkom z przetoką żweczową i po pewnym okresie czasu, wynoszącym 30, 60, 90 albo 120 dni, usunięcie pakietów przez przetokę albo poświęcanie zwierząt i odzyskanie pakietów, albo określenia ilości pozostałego w nich cytrynianu, albo bursztynianu morantelu· Próby tego rodzaju wykazały, że szybkość uwalniania cytrynianu albo bursztynianu morantelu in vivo wynosi w przeliczeniu 1,0-1,5 szybkości uwalniania in vitro·
Przedstawione poniżej przykłady są jedynie ilustracją niniejszego wynalazku i nie ograniczają zakresu jego stosowanie· Możliwe są liczne odmiany wynalazku·
Przykład 1· Pakiet stanowi koncentryczny element o budowie warstwowej, w którym cytrynian morantelu stanowi środek farmaceutyczny, a warstewki EVA przygotowane w sposób następujący·
Płytę zawierającą 60% cytrynianu morantelu i 40% EVA /rodzaj MU-760 o zawartości 19% octanu winylu, pochodzący z firmy U»S·!· Chemicals Co·, 99 Park Ahe·, New York, NY 10016/ przygotowano przez zmieszanie na sucho 18,001 kg cytrynianu morantelu i 12,000 kg EVA w bębnie o pojemności 208 dcm3, zamocowanym na wale gładkim obracanym przez 30 minut· Następnie całość zmielono z dużą szybkością otrzymując mieszaninę, którą przesiano przez sito 0,838 mm, a następnie walcowano na walcarce bębnowej przez kolejne 30 minut·
Otrzymaną mieszaninę wytłoczono na 375 mm pojedyńczej wytłaczarce śrubowej, mającej trzy strefy ogrzewania i skoku śruby 24:1· Trzy strefy ogrzewania bębna wytłaczarki nastawiono na temperatury 88°C, 102°C i 107°C, przy czym śruba pracowała z prędkością 79 obrotów/min· Tłocznikiem był nastawny 1524, tłocznik płytowy, otwarty do 2,79 mm i o temperaturze nastawionej na 88°C· Wytłoczoną płytę przesuwano przez trzy walce odbierające o chłodzonych bębnach 1 zebrano·
Z tak otrzymanej płyty wycięto prostokątne kawałki o wymiarach 101,6 mm x 177,8 mm· Każdy z nich prasowano przez 15 sek· pod ciśnieniem wynoszącym 600 kg i w temperaturze 110°C, pomiędzy płytami odległymi od siebie o 1,651 mm· Następnie ponownie przycięta do wymiaru 101,6 mm x 177,6 mm· Trzy takie płyty rdzeniowe zanurzone w roztworze zawierającym o
100 g EVA /rodzaj MU-760/ w 1 dcm toluenu, dla pokrycia mniej więcej 60% powierzchni 1 zawieszone w ciemnym miejscu w celu wysuszenia· Po około 2 godzinach, pozostałą powierzchnię potraktowano podobnie· Pakiet dalej suszono przez noc w piecu o temperaturze 60°C, następnie
150 560 zważono i zmierzono ich grubość· Pakiet pokryto jeszcze dwukrotnie roztworem EVA w toluenie* tek jak wyżej opisano* otrzymując potrójną powłokę z EVA na wszystkich powierzchniach· otworów o średnicy 4 mm przebito w każdym z powyżej przygotowanych pakietów w układzie symetrycznych: 5 rowków po 8 otworów w każdym· Odpowiednie dane o tych pakietach podano w tablicy 1·
Tablica 1
| i- - | Nr | i Grubość rdzenia i i /mm/ i | Ciężar rdzenia /9/ | “ Γ 1 1 | Cytrynian norentelu i /9/ . |
| - Γ | |||||
| 1 | i 1,65 , | 32*075 . | i | 19,245 , | |
| 2 | 1 1,57 1 | 29*347 | 1 | 17*608 1 | |
| 3 | 1»45 I | 27*248 | 1 1 | 16,349 i | |
| _ L. |
Przykład II· Uwalnianie in vitro cytrynianu morantelu przez trzykrotnie zanurzone koncentryczne laminaty z przykładu I oznaczone w sposób następujący· Pakiety według wynalazku* zawierające cytrynian morantelu umieszczono w kolbie stożkowej o pojemności dcm3* którą zabezpieczono przed światłem z powodu światłoczułości cytrynianu morantelu· o
Dodano 1700 cm 0,1 M buforu fosforanowego /pH » 6*5 - 6,6/· Temperaturę kolby i zawartość Jej utrzymywano na poziomie 22°C· Kolbę wstrząsano z częstotliwością 85 drgań na minutę o amplitudzie 76*2 mm i okresowo pobierano 5 cm próbki· Objętość pobranej próbki zastąpiono równoważną objętością buforu fosforanowego i kontynuowano wstrząsanie kolby. Stężenie morante lu w próbkach oznaczone spektrofotometrycznie* mierząc absorpcję próbki przy długości fali 318 mm wobec świeżego buforu fosforanowego o pH 6,6 - jako wzorca· Wynik przedstawiono w tablicy 2.
Tablica 2
| Dni in vitro | ______Nagromadzony cyt rynien morantelu /mc^/ | „—,------ _ 1- - - | 3 | — - -J | ||
| . J___ł...... | L -___?...... | |||||
| 0*03 | 1 26*02 | 1 21*96 | 1 | 25*03 | ||
| 0*13 | ’ 72*44 | ’ 54,36 | 1 | 60*04 | ||
| 0*25 | , 145,4 | , 109*6 | 1 | 122*9 | ||
| 0,92 | i 326*5 | i 260,8 | 1 | 253*4 | ||
| 1*25 | 1 407*0 | 1 314,6 | 1 | 291*5 | ||
| 2*08 | ' 560,7 | 1 447*3 | 1 | 434,1 | ||
| 6,08 | , 1114 | , 905,3 | 1 | 829,0 | ||
| 8*12 | i 1346 | i 1160 | 1 | 1013 | ||
| 12*0 | 1 1742 | 1 1512 | 1 | 1232 | ||
| 19*0 | , 2329 | J 2063 | 1 1 | 1694 | ||
| 25,0 | i 2864 | i 2496 | 1 | 2083 | ||
| 32*0 | 1 3292 | 1 2831 | 1 | 2455 | ||
| 39*0 | 1 3704 1 | ‘ 3181 | 1 | 2762 | ||
| 45,9 | , 4160 | , 3759 | 1 | 3128 | ||
| 52,9 | i 4448 | i 4135 | 1 | 3475 | ||
| 51,1 | » 4687 | i 4495 | 1 | 3795 | ||
| 76,1 | 1 5084 | 1 5145 | 1 | 4403 | ||
| 91*9 | ’ 5659 | ' 5787 | 1 | | 4953 | ||
| 106 | i 6064 | , 6188 | 1 | 5266 | ||
| 124 | i 6695 | i 6856 | 1 | 6047 | ||
| 145 | 1 7302 1 | 1 7491 | 1 1 | 6607 |
150 560
| Dni in vitro | Tablica 2 /c.d./ Nagromadzony cytrynian | morantelu /mg/ | |||||
| i 1 | 1 - - - j . | 2 | ----— | 3 | - n | ||
| 165 | , 7838 | 1 | 8867 | 7242 | |||
| 207 | 1 9194 | 1 1 | 10301 | 1 1 | 8590 | ||
| 239 | 1 11247 | 1 | 10064 | 1 - | zakończono | ||
| 277 | , 12015 | 1 | 11038 | 1 | |||
| 314 | i 13202 | 1 | 11914 | 1 | |||
| 1 | 1 | _ -I |
Przykład III· Dodatkowy pakiet o budowie warstwowej wykonano według procedury opisanej w przykładzie I, lecz zastosowano prostokątne kawałki materiału rdzeniowego o wymiarach 8*0 mm x 177*8 mm do przemiany w warstewkę rdzeniową pod ciśnieniem wynoszą cym 499 kg - 590 kg* pomiędzy płytami oddalonymi od siebie o 1*346 mm i w temperaturze 110°C i czasie prasowania równym 155 - 17 s· Następnie otrzymaną warstewkę rdzeniową przycięto ponownie do wymiaru 101*6 mm x 177*8 mm przed jej zanurzeniem* jak opisano w przykładzie 1* z tą różnicą* że całą warstewkę zanurzono w roztworze EVA tak* że cała powierzchnia została pokryta w jednym zanurzeniu· Ten proces zanurzenia powtórzono·
Uwolnienie ln vivo cytrynianu morentalu oznaczono przez podanie dwóch takich pakietów każdemu z 12 sztuk bydła z rurką wprowadzoną do żwacza* mających w przybliżeniu 1 rok wagę około 318 kg* rasy Holateln 1 Guernasy· Bydło karmiono tylko świeżą paszą kukurydzianą uzupełnioną 0,45 kg na sztukę na dzień dodatku o zawartości 32% białka i rozcieńczoną wodą do żądanego stopnia·
Bydło podzielono na cztery grupy po trzy sztuki w każdej· Pakiety usunięto z odpowiednich grup bydła po 3*14*28 i 45 dniach* po czym analizowano na zawartość cytrynianu morantelu· W grupach* z których pakiety usunięto po 3* 14 i 28 dniach* umieszczono natychmiast dwa nowe pakiety· Usunięto odpowiednio 96* 60 1 7 dni później· Wyniki przedstawiono w tablicy 3·
Tablica 3
| Uwolniony | i Czas | w próbie ln | vivo /dni/ | |||||||
| cytrynian morantelu | 1 3 1 | 7 1 1 | 14 | 1 1 | 28 1 1 | 45 1 | 60 | 1 91 1 | ||
| % ogółem | 1 7 I | 12 ’ 1 | 16 | 1 1 | 32 ’ 1 | 45 ΐ | 52 | ΐ 60 | ||
| %/dzleń | i 2,3 | 1*3 i | 8*6 | 1 | 1.1 1 | 0*8 i | 0,5 | i 0*3 | ||
| gm ogółem | 1 1*34 | 2*29 1 | 3*06 | 1 | 6,11 1 | 8*60 1 | 9*93 | 1 11,46 | ||
| gm/dzień | 1 0*45 | 0,24 J | 0*11 | 1 1 | 0*22 ' | 0,15 J | 0*99 | 0*05 |
przy czym ilość cytrynianu morantelu w każdym pakiecie wynosi 19*10 g* e grubość płyty rdzeniowej wynosi 1*6 mm·
Przykład IV. Trójwarstwowe pakiety wytwarza się według sposobu opisanego w przykładzie III lecz stosując zamiast cytrynianu morantelu niżej wymienione środki farmaceutyczne· Procentowe wartości zamieszczone po każdej nazwie wskazują ilość danego środka farmaceutycznego w warstewce rdzeniowej i są następujące: bursztynian morantelu /60%/ cytrynian pyrantelu /75%/, chlorowodorek pyrantelu /65%/* chlorowodorek tetramizolu /50%/* chlorowodorek lewamizolu /50%/* iwermektyna /30%/* cytrynian dwuetylokarbamyzyny /60%/* cytrynian morantelu /10%* 30%/* bioromycyna E /30%/* hydrat doksycyliny /30%/* chlorowodorek erytromycyny /20%/ czyli /3RX* 4SX* 5SX, 6RX, 7RX* 9RX* 11RX* 12XR * 13SX, 14RX/-4/72*6dwudezoksy-3-l-metylo-3-0-metylo- -L-ryboheksopirenozyl/okey_7-14-etylo-7*12*13-trój hydroksy-3 *5,7,9 *11 *13-sześćiome tylo-6-/£3 *4,6-trójdezoksy-3-/dwumetyloamino/- β -D-ksylohakeopiranozyl_7oksy^-oksacyklotetradekano-2,10-dionj
150 560 chlorowodorek tlaminy /10%/ czyli monochlorowodorek chlorku /3-^“/4-amino2-metylo-5-pirymidynylo/«etyło _/-5-/2-hydroksyetylo/-4-metylotiezolilowego;
chlorowodorek oksytetracykliny /50%/ czyli 4-/dwumetyloamino/-l,4,4a,5,5a,6,
11912a-ośmiohydro-3,5,6,10,12,12a-sześciohydroksy-6-matylo-1,1-dwuokso-2-naftacenokarboksyamid:
kompleks neomycyny /55%/ czyli kompleks antybiotykowy złożony z neomycyn A,B i C: chlorowodorek olsandomycyny /30%/, chlorowodorek linkomycyny /60%/, chlorowodorek tylozyny /60%/, chlorowodorek amorolium /70%/, N-trytylomorfolina /50%/ czyli 1-trójfenylometyloczterohydro-2H-l,4-oksazyna:
ealinomycyna /50%/ czyli stereoizomer kwasu -etylo-6-/^5-/”2-/5-etyloczterohydro-5-hydroksy-6-metylo-2H-piran-2-ylo/-15-hydroksy-2,10,12-trój metylo-1,6,8-trój oksadwuspiro/4.1.5.37-pentadek-13-en-9-yloJ7“2-hydroksy-1,3-dwumetylo-4-oksoheptylo_'7-czterohydro-5-metylo-2H-pirano-2-octowego·
Każdy z laminatów tak otrzymanych uwalnia poszczególny środek farmaceutyczny do środowiska in vitro z przykładu II w przedłużonym okresie czasu z szybkością zasadniczo bliską zeru·
Przykład V· Pakiety otrzymane według sposobu opisanego w przykładzie IV zanurza się w roztworze EVA w toluenie tak jak opisano w przykładzie I, dla otrzymania powleczonych krawędzi· Tak otrzymane pakiety uwalniają poszczególny środek farmaceutyczny do środowiska wodnego z przykładu II w przedłużonym okresie czasu z prawie stałą szybkością·
Przyk ład VI· Sposób z przykładu III powtarza się z tym tylko wyjątkiem, że liczba i średnica makroperforacji w tak otrzymanych pakietach je6t różna i wynosi:
| , Pakiet nr | 1 | , Makroperforacja | |||||
| 1 | ilość | i | średnica /mm/ | |||
| i- - - | 1 | 1 | 40 | 1 1 | 2 | |
| 2 | 1 | 10 | 1 | 10 | ||
| 3 | 1 | 100 | 1 | 1 | ||
| 4 | 1 | 20 | 1 1 | 4 | ||
| 5 | 1 | 100 | 1 | 0,5 | ||
| 6 | 1 1 | 20 | 1 | 8 | ||
| 7 | 1 | 50 | 1 | 50 | ||
| 8 | 1 | 25 | 1 I | 7,5 | ||
| 9 | 1 | 60 | 1 | 3 | ||
| 10 | 1 1 | 40 | 1 | 5 |
Każdy z tych pakietów powoduje przedłużone uwalnianie cytrynianu morantelu in vitro i in vivo z prawie stałą szybkością·
Przykład VII· Dodatkowe pakiety wykonano według sposobu z przykładu I, le cz stosując mieszeninę p o c z t k o w ę złożony z 17 j000 k q c y t ry n 18 nu mor*6oxolu i 11 ą 3 2 5 k q E V & < Strefy ogrzewania wytłaczarki nastawione są na 88°C, 102°C. Szybkość śruby równa 60 obrotów/ min· Odstęp pomiędzy szczękami zgrzewarki przy użyciu podajnika tłoczącego jest równy 2,69 mm·
Prostokątne kawałki o wymiarach 188,0 mm x 88,9 mm wycięto z płyty· Zanurzono dwukrotnie w roztworze EVA w toluenie tak jak opisano w przykładzie III. Po wysuszeniu powleczonych kawałków przez noc w piecu kołpakowym, przez każde z pakietów przebito otwory o średnicy 2,7 mm w układzie pokazanym na fig.7, stosując pojedyńczy aparat przebijający o napędzie pneumatycznym· Odpowiednie dane o pakietach badanych in vitro zamieszczono poniżej:
| Nr | ” ” - T ( - - - J | |||||
| 1 — _ — L. - | Rdzeń - ciężar i /9/ , | Cytrynian morantelu /9/ | ||||
| 1 | 1 | 39,73 | 1 | 23,84 | 1 | |
| 2 | 1 | 40,18 | 1 | 24,11 | 1 | |
| 3 | 1 | 40,76 | 1 | 24,46 | 1 | |
| - - - L - | _l _ _ | - - - J |
150 560 średnia grubość rdzenia wynosi 2,36 mm· Uwolnienie in vitro cytrynianu morantelu oznaczono w następujący sposób·
Pakiet umieszczono w brązowej szklanej butelce o pojemności 750 ml wypełnionej
0,1 M buforem fosforanowym /pH 6,6 - 6,6/ w ilości 550 cm · Butelki umieszczonow w termosta towanej wannie wstrząsającej, utrzymującej temperaturę 37°C i wstrząsano z częstotliwością około 60 drgań o amplitudzie 76 mm na minutę· Próbki wyjmowano okresowo 1 objętość wyjętej próbki zastępowano równoważną objętością buforu fosforanowego, po czym wstrząsanie kontynuowe no· Stężenie morantelu w próbkach oznaczono spektrofotometrycznie mierząc absorpcję przy długości fali 318 mm, wobec świeżego buforu fosforanowego o pH - 6,6 - 6,6 jako wzorca· Uwalnianie cytrynianu morantelu było następujące:
| Dni | 1 I — . | Nagromadzony cytrynian morantelu /mg | ||||
| in vitro | . I | |||||
| 1 fl | 1 .------I--. | _____2.___- | 3 | |||
| 1.3 | 1 1 | 728,3 i | 730,0 ‘ | 102,8 | ||
| 5,1 | 1 | 271,0 1 | 275.9 ,' | 242,4 | ||
| 8,1 | 1 | 372,9 J | 371,6 i | 354,1 | ||
| 16,0 | 1 | | 627,3 i | 635,8 1 | 586,3 | ||
| 22,1 | 1 | 790,4 1 | 778.0 ' | 705,5 | ||
| 40,0 | 1 | 1186,0 , | 1145,0 i | 1094,0 | ||
| 70,0 | 1 1 | 1810,0 1 | 1752,0 ’ | 1627,0 | ||
| ..----4--- | 1 |
Przykład VIII· Bursztynian morantelu i EVA, te same jakie zastosowano w przykładzie 1, zmieszano w procesie mieszania /mielenia/ stosując walcarkę bębnową i młyn Fitzpatrick o 8 płytach, przy szybkości medium i posuwie noży takich, aby otrzymać mieszankę zawierającą mieszane materiały w proporcji pół na pół /wagowo/· Mieszankę tę utwardzono na płytę, stosując mieszalnik Banbury*ego. Następnie wysuszone na niewielkie cząstki dla wytłoczenia·
Materiał wytłaczano stosując temperatury stref ogrzewania 88°C, 96°C, 99°C oraz temperaturę tłoczenia 105°C· Szybkość śruby wynosiła 40 obrotów/min· Otrzymana płyta miała grubość równą w przybliżeniu 1,52 mm i szerokość równą 152,4 mm, Z wytłoczonego materiału wycięto płyty o długości 206,0 mm i szerokości 9^,5 mm, które przez zanurzenie pokryto trzykrotnie 10% roztworem EVA w toluenie i suszono w temperaturze 50°C· średnia wartość początkowego ładunku środka farmaceutycznego dla tego urządzenia wynosiła 11,27 mg. 90 otworów o średnicy 2,7 mm symetrycznie przebito przez każdą płytę·
Szybkość uwalniania in vitro dla tych płyt oznaczona według sposobu z przykładu
II.
| 1“ - · 1 1 | Dni in vitro | ------T---- 1 1 | średnia ilość uwolnionego morantelu i /jako zasady/ /mg/ i | |
| 1 1 | 7 | 1 1 | 1,12 + 5,6% | 1 1 |
| 1 | 14 | 1 | 1,88 + 5,1% | 1 |
| 1 | 21 | 1 | 2,72 + 5,0% | 1 |
| 1 1 | 27 | 1 . ___- - L - - - . | 3,40 + 4,6% | : |
| Szybkość | uwalniania in vivo. | oznaczoną według sposobu z | przykładu III przedsta- | |
| wiono | poniżaj: | |||
| Dni in vivo | 1 1 | średnia ilość uwolnionego /Jako zasady/ /mg/ | ----------- r morantelu - — -1 | |
| 15 | 1 | 2,89 | 1 | |
| 30 | 1 | 5,46 | 1 | |
| 45 | 1 | 7,38 | 1 | |
| 60 | 1 | 9,02 | 1 | |
| 75 | 1 | 10,80 | 1 I | |
| 90 | 1 . — — — — — L. — — — . | 10,90 | 1 |
150 560
Przykład IX· Pakiet zawierający czynnik porowatości·
Pakiet zawierający 50% EVA, 49,9% wagowych laktozy i 0,1% wagowych estradiolu /astra-l,3,5,10/-trieno-3,17-diol/ sporządzono mieszając składniki w torbie polietylenowej w ciągu 30 minut· Otrzymaną mieszankę wytłaczano na maszynie opisanej w przykładzie I, o o o mającej trzy strefy ogrzewania nastawione na temperatury 93 C, 99 C i 110 C oraz temperaturę tłoczenia równą 99°C· Szybkość śruby wynosiła 40 obrotów/min, a walca odbierającego 0,93 obrotów/min·
Wytłoczona płyta miała grubość równą w przybliżeniu 1,91 mm i szerokość równą 152,4 mm· Z wytłoczonej płyty wycięto prostokątne kawałki o wymiarach 127,0 mm x 254 mm i pokryto po obu stronach warstewką o składzie EVA - polietylen, o grubości 0,0635 mm za pomocą ogrzewanej prasy Carvera· W każdej z płyt przebito 200 otworów o średnicy 2,5 mm· Szybkość uwalniania oznaczono za pomocą wysoko wydajnej chromatografii cieczowej, stosując kolumnę wypełnioną węglem z odwróconą fazą oraz jako fazę ruchomą mieszaninę metanolu z wodą w stosunku 80:20·
Płyty perforowane umieszczono w roztworze wodnym zawierającym 0,5% siarczanu laurylosodowegoc Następnie roztwór wstrząsano w wannie o temperaturze 38°C· Stężenie środka farmaceutycznego było zawsze mniejsze niż 10% rozpuszczalności nasycenia środka farmaceutycznego w medium rozpuszczającym·
Pakiet zawierający czynnik porowatością
| l iv vitro | Uwolniony estradiol /mg/ |
| 1 | 0,60 |
| 2 | 1,16 |
| 4 | 2,07 |
| 6 | 3,13 |
| 8 | 3,87 |
| 10 | 4,41 |
| 12 | 4,90 |
| 14 | 5,39 |
| 16 | 5,77 |
| 18 | 6,11 |
| 20 | 6,45 |
| 22 | 6,77 |
| 24 | 7,12 |
| 26 | 7,47 |
| 30 | 8,46 |
Przykład X· Pakiet do szybkiego uwalnianie ampicyliny.
Mieszaninę zawierającą 30,34 g EVA /tak samo jak w przykładzie 1/ i 45,08 g soli sodowej ampicyliny mieszano w butelce w ciągu 30 minut· Mieszaninę umieszczono w formie sporządzonej z przekładki aluminiowej 1 dwóch kawałków płyt teflonowych, którą następnie ogrzewano w prasie Carvera w temperaturze 95°C i prasowano stosując nacisk 1350 kG przez 2 minuty·
Następnie formę ochłodzono i z prasowanego materiału wycięto prostokątne płyty o wymiarach 63,5 mm x 88,9 mm x 2,5 mm i przez zanurzenie pokryto 10% roztworem EVA w toluenie· Po wysuszeniu, płyty laminowano po obu stronach warstewką o składzie: EVA-polietylen, o grubości 0,0635 mm, za pomocą ogrzewanej prasy Carvera· W każdej z płyt przebito 4 symetrycznie umieszczone otwory o średnicy 2,5 mm·
Poszczególne płyty umieszczono w wodzie o temperaturze 4°C przy ciągłym mieszeniu i szybkość uwalniania oznaczono po okresie 7 dni za pomocą analizy epektrofotometrycznej roztworów przy długości fali 260 mm·
150 560
Pakiet do szybkiego uwalniania ampicyliny Godziny in vitro Ilość uwolnionej ampicyliny /mg/
| 2 | 36,4 |
| 3,5 | 51,5 |
| 9 | 87,4 |
| 20 | 142 |
| 24 | 157 |
| 27 | 173 |
| 44 | 243 |
| 48 | 253 |
| 52 | 261 |
| 68 | 319 |
| 70 | 320 |
| 72 | 329 |
| 76 | 339 |
| 92 | 389 |
| 96 | 400 |
| 120 | 464 |
| 144 | 527 |
| 169 | 589 |
Przykład XI· Pakiet laminowany eilastikiem 64,63 g silastiku, elastomeru klasy medycznej 382 /Dow Corning/ i 0,64 g beta-eatriadolu zmieszano w odważonej miseczce· Mieszaninę mieszano za pomocę łopatki przez 10 minut· środek utwardzający, kaprylan cynawy /katalizator M Dow Corning/, wkraplano do mieszaniny na wadze aż do chwili gdy całkowita ilość środka utwardzającego wyniosła w przybliżeniu 0,142 g· Mieszaninę mieszano przez następne 10 minut· Następnie wlano do formy z tworzywa sztucznego o wymiarach 2,54 mm x 101*5 mm x 152*4 mm· Formę zawierającą mieszaninę umieszczono w piecu próżniowym w celu usunięcia z niej pęcherzyków powietrza· Następnie zatopiono płytkę z tworzywa sztucznego· Płytkę i formę trzymano razem z dwoma metalowymi płytkami za pomocą pewnej ilości śrub· Mieszaninę o w formie pozostawiono w temperaturze 38 C w ciągu 24 godzin·
Pakiet wyjęto z formy i laminowano mieszaninę EVA - polietylen za pomocą warstewki lepiszcza medycznego typu /Dow Corning/· Dodano drugą płytę zawierającą EVA-polistylen do tego pakietu* stosując przepis wymieniony w przykładzie IX· W pakietach przebito 96 otworów o średnicy 2*24 mm· Szybkość uwalniania była taka jak w przykładzie IX·
Pakiet laminowany sllastikiem
Oni in vitro
Uwolniony estradiol /mg/
0*94
1,50
2*35
2*96
3,47
3*97
4*50
4*93
5,38
5*84
6*59
7,27
Przykład XII· Sposób z przykładu VIII powtórzono z tym wyjątkiem* że wytłoczony materiał pokryto przez zanurzenie 10%-owym roztworem EVA w toluenie· Następnie pocięto na płyty o długości 207*0 mm 1 szerokości 94*5 mm· Płyty w ten 6posób otrzymane miały krawędzie odkryte· Przez każdą płytę przebito 39 otworów o średnicy 2,7 mm·
150 560
Szybkość uwalniania in vitro tych płyt oznaczono według sposobu z przykładu
II.
Czas /dni/ średnia ilość uwolnionej zasady morantelu /mg/
0*94\’l3% * ’
1,43 ♦ 11%
1,88 +13%
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1· Sposób wytwarzania wielowarstwowego pakietu do regulowanego uwalniania co najmniej Jednego środka farmaceutycznego do otaczającego środowiska· znamienny t y m, że wykonuje sią co najmniej jedną płytą rdzeniową z polimeru· w którym jako w podłożu rozpuszcza sią lub dysperguje mieszaninę środka lub środków farmaceutycznych i wkłada się ją pomiędzy dwie warstwy polimeryczne o tej samej powierzchni, wykonane z polimeru zasadniczo nieprzepuszczalnego dla środowiska i substancji czynnej· łączy wytworzone warstwy· s następnie w wytworzonym wielowarstwowym pakiecie wykonuje się co najmniej jeden otwór przechodzący przez zewnętrzne waretwy polimeru i przez płytę lub płyty rdzeniowe.
- 2. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że otwory rozmieszcza się na powierzchni płyty regularnie, a płyta rdzeniowa zawiera homogeniczną mieszaninę substancji czynnej w podłożu z polimeru.
- 3. Sposób według zastrz.2, znamienny tym, że wykonuje się kolisty otwór mający średnicę od około 0,5 mm do 10 mm.
- 4. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że powleka się obwodowo krawędzie płyty rdzeniowej warstewką zasadniczo nieprzepuszczalną dla środowiska i dla substan cj i czynnej·
- 5. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że środek lub środki farmaceutyczne wprowadza się do płyty rdzeniowej w ilości od około 0,1% do około 0,75% ciężaru płyty rdzeniowej·
- 6. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że płytę rdzeniową wytwarza się z mieszaniny substancji czynnej, zdyspergowanego peraforu o ograniczonej rozpuszczalności w środowisku i polimeru.
- 7. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że płytę rdzeniową i warstewki polimeryczne wykonuje się z kopolimeru etylenu z octanem winylu.150 560FIG. 6150 560
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57795084A | 1984-02-08 | 1984-02-08 | |
| CN85102106A CN85102106B (zh) | 1984-02-08 | 1985-04-01 | 一种控制和延长物质向周围环境物释放的叠层装置之生产方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL251907A1 PL251907A1 (en) | 1987-11-02 |
| PL150560B1 true PL150560B1 (en) | 1990-06-30 |
Family
ID=25741540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985251907A PL150560B1 (en) | 1984-02-08 | 1985-02-07 | Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0153070B1 (pl) |
| JP (1) | JPS60190709A (pl) |
| KR (1) | KR880000431B1 (pl) |
| CN (1) | CN85102106B (pl) |
| AT (1) | ATE63219T1 (pl) |
| AU (1) | AU548349B2 (pl) |
| BR (1) | BR8500551A (pl) |
| CA (1) | CA1237982A (pl) |
| DD (1) | DD231984A5 (pl) |
| DE (1) | DE3582738D1 (pl) |
| DK (1) | DK164476C (pl) |
| EG (1) | EG16774A (pl) |
| ES (2) | ES8605672A1 (pl) |
| FI (1) | FI85326C (pl) |
| GR (1) | GR850334B (pl) |
| HU (1) | HU201241B (pl) |
| IE (1) | IE57740B1 (pl) |
| IL (1) | IL74263A (pl) |
| IN (1) | IN162525B (pl) |
| MX (1) | MX163557B (pl) |
| NO (1) | NO171146C (pl) |
| NZ (1) | NZ211053A (pl) |
| PH (1) | PH21485A (pl) |
| PL (1) | PL150560B1 (pl) |
| PT (1) | PT79929B (pl) |
| SU (1) | SU1602389A3 (pl) |
| UA (1) | UA6341A1 (pl) |
| YU (1) | YU45231B (pl) |
| ZA (1) | ZA85933B (pl) |
| ZW (1) | ZW1785A1 (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4661388A (en) * | 1985-01-24 | 1987-04-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Pad fragrance sampling device |
| US4663147A (en) * | 1985-09-03 | 1987-05-05 | International Minerals & Chemical Corp. | Disc-like sustained release formulation |
| US4735738A (en) * | 1985-10-21 | 1988-04-05 | The Procter & Gamble Company | Article with laminated paper orientation for improved fabric softening |
| US4816262A (en) * | 1986-08-28 | 1989-03-28 | Universite De Montreal | Controlled release tablet |
| US4830860A (en) * | 1986-10-30 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Stressed polymeric device for controlled release of a substance to an ambient environment |
| US4792448A (en) * | 1987-06-11 | 1988-12-20 | Pfizer Inc. | Generic zero order controlled drug delivery system |
| US4861596A (en) * | 1988-03-21 | 1989-08-29 | Pfizer Inc. | Rolled matrix device having enhanced ability to unroll and method for its production |
| EP0334516A3 (en) * | 1988-03-21 | 1991-07-03 | Pfizer Inc. | Method for enhancing the unrolling of a rolled matrix device |
| GB8815968D0 (en) * | 1988-07-05 | 1988-08-10 | Pfizer Ltd | Veterinary devices |
| GB8820242D0 (en) * | 1988-08-25 | 1988-09-28 | Kent B E | Sustained release device |
| FR2658827B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-17 | Rhone Poulenc Agrochimie | Compositions solides silicones a action biologique agricoles. |
| RU2116064C1 (ru) * | 1996-12-30 | 1998-07-27 | Закрытое акционерное общество "Пульмомед" | Способ получения лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного препарата |
| AUPQ573300A0 (en) * | 2000-02-21 | 2000-03-16 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Controlled release ceramic particles, compositions thereof, processes of preparation and methods of use |
| HUE043365T2 (hu) | 2006-01-18 | 2019-08-28 | Intec Pharma Ltd | Kiadóberendezés szer orális bevételéhez |
| SG138567A1 (en) * | 2006-06-21 | 2008-01-28 | Johnson & Johnson Vision Care | Punctal plugs for the delivery of active agents |
| CA2862443C (en) | 2011-12-30 | 2018-09-11 | Kibur Medical, Inc. | Implantable devices and methods for the evaluation of active agents |
| JP6348330B2 (ja) * | 2014-04-22 | 2018-06-27 | 株式会社テックコーポレーション | 水素放出器、水素ガス供給方法及び水素放出システム |
| CN106237338A (zh) * | 2016-09-05 | 2016-12-21 | 四川大学 | 一种制备层状生物降解高分子药物控释材料的方法 |
| EP4068959A1 (en) * | 2019-12-06 | 2022-10-12 | S. C. Johnson & Son, Inc. | Dispenser and method of use thereof |
| CN113502546B (zh) * | 2021-07-06 | 2022-08-19 | 中国电子科技集团公司第十三研究所 | 一种磁场下合成及连续生长磷化物的方法 |
| JP7836739B2 (ja) * | 2022-08-30 | 2026-03-27 | テルモ株式会社 | 医療物質及び移送器具セット |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3113076A (en) * | 1956-07-03 | 1963-12-03 | Henry R Jacobs | Medicinal tablets |
| AU454482B2 (en) * | 1970-11-05 | 1974-10-15 | Alza Corporation | Drug-delivery system |
| DE2966275D1 (en) * | 1978-11-07 | 1983-11-10 | Beecham Group Plc | Device for oral administration to a ruminant animal |
| EP0021758B1 (en) * | 1979-06-27 | 1984-04-04 | Beecham Group Plc | Veterinary preparations for ruminant animals |
-
1984
- 1984-12-27 IN IN965/DEL/84A patent/IN162525B/en unknown
-
1985
- 1985-02-04 EP EP85300723A patent/EP0153070B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-04 DE DE8585300723T patent/DE3582738D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-04 AT AT85300723T patent/ATE63219T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-05 SU SU853853845A patent/SU1602389A3/ru active
- 1985-02-05 NZ NZ211053A patent/NZ211053A/en unknown
- 1985-02-05 ES ES540130A patent/ES8605672A1/es not_active Expired
- 1985-02-05 UA UA3853845A patent/UA6341A1/uk unknown
- 1985-02-06 EG EG72/85A patent/EG16774A/xx active
- 1985-02-06 GR GR850334A patent/GR850334B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 PT PT79929A patent/PT79929B/pt unknown
- 1985-02-06 CA CA000473649A patent/CA1237982A/en not_active Expired
- 1985-02-06 IL IL74263A patent/IL74263A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 PL PL1985251907A patent/PL150560B1/pl unknown
- 1985-02-07 ZW ZW17/85A patent/ZW1785A1/xx unknown
- 1985-02-07 KR KR1019850000775A patent/KR880000431B1/ko not_active Expired
- 1985-02-07 PH PH31829A patent/PH21485A/en unknown
- 1985-02-07 AU AU38525/85A patent/AU548349B2/en not_active Expired
- 1985-02-07 IE IE299/85A patent/IE57740B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 YU YU188/85A patent/YU45231B/xx unknown
- 1985-02-07 FI FI850518A patent/FI85326C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 ZA ZA85933A patent/ZA85933B/xx unknown
- 1985-02-07 HU HU85473A patent/HU201241B/hu unknown
- 1985-02-07 DD DD85273123A patent/DD231984A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 MX MX204262A patent/MX163557B/es unknown
- 1985-02-07 NO NO850469A patent/NO171146C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 BR BR8500551A patent/BR8500551A/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 DK DK055385A patent/DK164476C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-08 JP JP60023387A patent/JPS60190709A/ja active Granted
- 1985-04-01 CN CN85102106A patent/CN85102106B/zh not_active Expired
- 1985-12-16 ES ES1985291052U patent/ES291052Y/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4601893A (en) | Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment and method of use | |
| PL150560B1 (en) | Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment. | |
| US4830860A (en) | Stressed polymeric device for controlled release of a substance to an ambient environment | |
| EP0294993B1 (en) | A generic zero order controlled drug delivery system | |
| JP2012520847A (ja) | 大環状ラクトン薬物送達システム | |
| HU186995B (en) | Process for the preparation of devices suitable for prolonged liberation of drug or other chemical substance in aqueous liquid medium | |
| AU2002344687B2 (en) | Treatment of parasitic disease | |
| AU2002344687A1 (en) | Treatment of parasitic disease | |
| HU182589B (en) | Apparatus for transmission of pharmacons and other chemical materials during long time, into aquous, liquide-containing environment |