DD232496A5 - Verfahren zur herstellung von in-4-stellung substituierten oxazaphosphorin-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung substituierten Oxazaphosphorin-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Oxazaphosphorin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die insbesondere zur Behandlung von Krebs und zur Immunsuppression geeignet sind. Erfindungsgemaess werden neue Oxazaphosphorin-Derivate der allgemeinen Formel und deren neutrale Salze hergestellt. In der Formel bedeuten beispielsweise: R1, R2 und R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl u. a.; A die Gruppe -S-alk-SO3 oder -N(OH)-CONH-alk-CO2, alk ggf. substituierten C2C6-Alkylenrest u. a.; R4 bis R6 Wasserstoff, C1-C2-Alkylgruppen u. a.; Z 1 oder 2. Formel I

Description

und deren neutralen Salzen,

worin

R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder 2-Methansulfonyloxyethyl darstellen und dabei mindestens zwei dieser Reste 2-Chlorethyl und/oder 2-Methansulfonyloxyethyl

sind,

A dre Gruppe-S-aIк-ЭОз⁹ oder-N(OH)—CONH-alk-СОг⁹ und alk einen gegebenenfalls eine Mercaptogruppe enthaltenden Сг-Сб-Alkylenrest darstellt, wobei alk auch ^Ch₂ sein kann, wenn an der Alkylenkette als eine Carboxygruppe sitzt und Y® das Wasserstoffkation, ein Alkali- oder Erdalkalikation, das Guanidinium-, Morpholinium- oder Cyclohexylammoniumkation oder das Kation, welches sich von einem Amin der Formel NR₄R₅Re ableitet, worin die Reste R4 bis Re gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ci-C₂-Alkylgruppen oder Oxyethylgruppen bedeuten, oder worin Y® das Ethylendiammoniumkation H₃N-CH₂CH₂-NH3 oder das Piperazoniumkation ist und ζ 1 ist, wenn Y einfach positiv geladen ist, oder 2 ist, wenn Y zweifach

positiv geladen ist,

gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

N N

•сн

R₂ P

0 0

^CHa

11.

CH.

worin B die Gruppe AH ist oder worin B eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine Hydroxygruppe oder C₁-C₄-Carbalkoxygruppe substituierte C₁-Cio-Alkylthiogruppe, eine Benzylthiogruppe oder eine C-i-Ce-Alkanoylthiogruppe ist, oder worin B die Gruppe -N(OH)-CO-NHR darstellt und R Wasserstoff, eine CHVAIkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkylreste oder Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet und die Gruppe B auch in der Satzform vorliegen kann, falls sie eine Säuregruppe enthält, mit dem Überschuß einer Verbindung der Formel A'H III

oder A'Y (Salz der Verbindung A'H) umsetzt, wobei A' von A verschieden ist und eine der für A angegebenen Bedeutungen hat, und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen die basische Komponente gegen eine andere im Rahmen der hierfür gegebenen Definition austauscht.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung substituierten Oxazaphosphorin-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen

Eigenschaften.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Krebs und zur Imm jnsuppression.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der BE-PS 892589 sowie der DE-OS 3133309 werden bestimmte in 4-Stellung substituierte Oxazaphosphorin-Derivate beschrieben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung, ist die Bereitstellung neuer in 4-Stellung substituierter Oxazaphosphorin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die beispielsweise zur Bekämpfung von Krebs und zur Immunsuppression geeignet sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue in 4-Stellung substituierte Oxazaphosphorin-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue Oxazaphosphorin-Derivate der allgemeinen Formel

-2- 755 63

,О А

N . Ы CH

und deren neutrale Salze hergestellt, worin

R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder 2-Methansulfonyloxyethyl darstellen und dabei mindestens zwei dieser Reste 2-Chlorethyl und/oder 2-Methansulfonyloxyethyl sind,

A die Gruppe-S-alk-ЗОз⁹ oder-N(OH)-CONH-alk-CO₂ ⁹ und alk einen gegebenenfalls eine Mercaptogruppe enthaltenden C₂-C₆-Alkylenrest darstellt

Y® das Wasserstoffkation, ein Alkali- das Guanidinium-, Morpholinium- oder Cyclohexylammoniumkation oder das Kation, welches sich von einem Amin der Formel NR₄R₅Rg ableitet, worin die Reste R₄ bis Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-CrAlkylgruppen oder Oxyethylgruppen bedeuten, oder worin Y²® ein Erdalkalikation, das Ethylendiammoniumkation H3N-CH2CH2-NH3 oder das Piperazoniumkation ist und ζ 1 ist, wenn Y einfach positiv geladen ist oder 2 ist, wenn Y zweifach positiv geladen ist.

Aufgrund ihrer guten Zugänglichkeit und guten Eigenschaften sind dabei diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen Y® das Guanidinium-, Morpholinium- oder Cyclohexylammoniumkation oder das Kation, welches sich von einem Amin der Formel NR₄R₅R₆ ableitet, worin die Reste R₄ bis Re gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ci-C₂-Alkylgruppen oder Oxyethylgruppen bedeuten, oder worin Y das Ethylendiammoniumkation H₃R-CH₂CH₂-NH₃ oder das Piperazoniumkation ist undzi ist, wenn Y einfach positiv geladen ist, oder 2 ist, wenn Y zweifach positiv geladen ist.

Ebenfalls günstige Eigenschaften haben auch die Natrium-, Kalium- und Erdalkalisalze der Säuren der Formel I und sind daher ebenfalls bevorzugt.

Unter den mit Stickstoffbasen neutralisierten Säuren der Formel I sind ganz besonders bevorzugt die Ammoniumsalze, in denen Y® das NH₄®-Kation ist, die Cyclohexylammoniumsalze, in denen Y® das C₆HnNH₃®-Kation ist, beziehungsweise die Guanidiniumsalze, in denen Y® das NH₂=C(NH₂)-Kation ist.

Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Ri und R₂ die 2-Chlorethylgruppe, R₃ Wasserstoff ist, alk die Ethylengruppe oder (CH₂)₃ bedeutet und dabei ζ = 1 und Y® = Na⁺, K⁺, NH₄®,

oder NH₂=C(NH₂J₂ ist.

DerCr-Ce-Alkylenrest (alk) der Formel I kann gerade oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Dimethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest oder auch zum Beispiel die Reste

-CH-CH--, CH-(CH₉),-, -C(CHO₉-CH₉- Oder -CH₀-CH-CH₉-;

CH₃ CH₃ CH₃

insbesondere besteht die Kette alk aus 2 oder 3 C-Atomen, falls sie unverzweigt ist. Falls alk verzweigt ist, besteht der Teil, weicher an die Säuregruppe und an das Schwefel- beziehungsweise Stickstoffatom gebunden ist, insbesondere aus 2 oder 3 C-Atomen.

Falls der Rest alk eine Mercaptogruppe enthält (dies kann insbesondere der Fall sein, falls es sich um die Gruppe-S-alk-SO₃H handelt), kann diese Mercaptogruppe an dem 1-, 2-, 3-, 4-oder5ständigen Kohlenstoffatom von alk sitzen. Die Zählung beginnt mit dem C-Atom, an dem die saure Gruppe, zum Beispiel die -SO₃H-Gruppe sitzt. Insbesondere handelt es sich hierbei um den -CH₂-CH(SH)-CH₂-ReSt.

Falls Y® ein Alkalikation ist, handelt es sich insbesondere um das Natrium- oder Kaliumsalz; falls Y²® ein Jrdalkalikation ist, handelt es sich insbesondere um das neutrale Kalzium- oder Magnesiumsalz; falls Y® ein Cyclohexylammoniumkation ist, handelt es sich um das folgende Kation:

C₆H₁₁NH₃*;

falls Y® das Kation

R₅R₆R₇N*

ist, feitet jjii-iTdieses insbesondere von folgenden Aminen ab: Methylamin, Ethylamine Dimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Trimethylamin, Methylethylamin, Dimethylethylamin, Diethylmethylamin, 2-Hydroxy-ethylamin, Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amin, Tris-(2-hydroxyethyl)-amin, (2-Hydroxy-ethyD-methylamin, (2-HydroxyethyO-dimethylamin, Bis-(2-hydroxy-ethyl)-methylamin, (2-Hydroxy-ethyO-ethylamin, (2-Hydroxy-ethyl)diethylamin, Bis-(2-hydroxy-ethyl)-ethylamin,(2-Hydroxy-ethyl)-methylethylamin.

Die neuen in 4-Stellung substituierten Oxazaphosphorin-Derivate der Formel I werden erfindungsgemäß in der Weise hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

-з- 755 63

О О

wobei В die Gruppe АН ist oder worin B eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine Hydroxygruppe oder C₁-C₄-Carbalkoxygruppe substituierte Ci-C-to-Alkylthiogruppe, eine Benzylthiogruppe oder eine Ci-Ce-Alkanoylthiogruppe ist, oder worin B die Gruppe-N(OH)-CO-NHR darstellt und R Wasserstoff, eine d-Ce-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Ci-Ci-Alkylreste oder Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet und die Gruppe B auch in der Salzform vorliegen kann, falls sie eine Säuregruppe enthält, mit dem Überschuß einer Verbindung der Formel

A'H IM

oder A'Y (Salz der Verbindung ΑΉ) umsetzt, wobei A' von A verschieden ist und eine der für A angegebenen Bedeutungen hat, und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen die basische Komponente gegen eine andere im Rahmen der hierfür gegebenen Definition austauscht.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -10⁰C und +90°C ,vorzugsweise 25°C bis +60°C durchgeführt, das heißt gegebenenfalls unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen. Die Umsetzung kann in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie. einer anorganischen oder organischen Säure wie zum Beispiel Trichloressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder auch einer Lewissäure wie AICI₃, ZnCI₂, TiCI₄, Bortrifluorid-Etherat durchgeführt werden. Für die Umsetzung wird zum Beispiel auf einen pH zwischen 2 und 12, vorzugsweise 4 und 9, insbesondere 6-8 eingestellt. Die Einstellung des pH-Wertes erfolgt beispielsweise mit Alkalilauge (NaOH) oder einem Amin (zweckmäßig dem Amin, welches die Salzkomponente Y darstellt). Dies gilt insbesondere dann, wenn die Ausgangskomponenten als Salze eingesetzt werden, gegebenenfalls auch wenn die freien Säuren eingesetzt werden und A insbesondere die Carboxygruppe enthält.

Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Betracht:

Wasser, Alkohole, insbesondere Alkanole mit 1-6 C-Atomen wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isobutanol, Alkylketone mit jeweils 1-4 C-Atomen wie insbesondere Aceton, Methylethylketon, aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Dimethylsulfoxid, Acetonitril, N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid), halogenierte Kohlenwasserstoffe mit 1-3 C-Atomen wie Chloroform, Ethylendichlorid, gesättigte cyclische Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, gesättigte niedere aliphatische Ether wie Diethylether oder ähnliche Lösungsmittel beziehungsweise Gemische aus mehreren solcher Lösungsmittel.

Die Verbindung A'H beziehungsweise in der Salzform als A'Y wird im Überschuß eingesetzt, beispielsweise 1,5-10 Mol, vorzugsweise 2-5 Mol der Verbindung A'H oder deren Salz pro 1 Mol Verbindung II. Der pH-Wert der Reaktionslösung wird zum Beispiel auf einen Wert zwischen 4 und 12 mittels Alkalilauge oder mit einem Amin, welches bereits in dem eingesetzten Salz als basische Komponente vorliegt, eingestellt. Die Reaktionszeit beträgt zum Beispiel einige Sekunden bis zu mehreren Stunden.

Anschließend wird zum Beispiel die Reaktionslösung auf unter 1O⁰C abgeschreckt und mit einer Mineralsäure (H₂SO₄, HCI, Phosphorsäure) einer Sulfonsäure (zum Beispiel Mercapto-Ci-Ce-alkansulfonsäure) oder einem Ionenaustauscher (H⁺-Form) auf einen pH zwischen 4 bis 5,5 gebracht.

Die Isolierung der Verfahrensprodukte kann beispielsweise erfolgen: durch Kristallisation oder durch ein chromatographisches Verfahren, insbesondere durch präparative Hochdruckflüssigchromatographie; gegebenenfalls mit nochmals anschließender Umsetzung in die gewünschte Salzform an einem entsprechend beladenen Kationenaustauscher.

Falls der Rest B der Formel Il die Gruppe AH in der Salzform darstellt, kommen beispielsweise solche Salze in Frage, die in der DE-OS 3133309 oder der BE-PS 892589 beschrieben sind. Beispielsweise kommen die Ammoniumsalze, Cyclohexylammoniumsalze oder Guanidiniumsalze in Frage. Selbstverständlich können auch andere übliche Salze, beispielsweise Salze mit optisch aktiven Basen, die für eine Racematspaltung üblich sind, eingesetzt werden, die analog den dort beschriebenen Methoden herstellbar sind.

Die Ausgangsstoffe der Formel Il sind beispielsweise aus folgenden Literaturstellen bekannt beziehungsweise können analog den dort angegebenen Methoden erhalten werden:

BE-PS 892589, DE-OS 3133309, Tetrahedron Letters Nr. 10 (1979), Seiten 883 bis 886, Cancer Treatment Reports, Band 60, Nr.4 (1976), Seiten 429-435. Falls B eine gegebenenfalls substituierte Ci-C₁₀-Alkylthiogruppe ist, kommen insbesondere solche Verbindungen der Formel Il in Frage, wo B eine C₁-C₆-AIM' tiogruppe, die Gruppe-S—(CH₂J_n-CO₂H (n = 1-6, insbesondere 1-3), -S-(CH₂)_n-OH (n = 2-6, insbesondere 2-4) oder-S-(CH₂J_n-CO-OC₂H₅ (n = 1-6, insbesondere 1-3) ist. Falls B eine C₁-C₆-Alkanoylthiogruppe ist, handelt es sich insbesondere um die Acetylthiogruppe. Falls B die Gruppe -N(OH)-CO-NHR ist und R eine Ст-Ce-Alkylgruppe ist (gerade oder verzweigt), besteht diese insbesondere aus 1-4, vorzugsweise 1-2 C-Atomen.

Die Herstellung der Ausgangssalze A'H der Formel IM kann beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung A'H mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, mit Guanidin, Morpholin, Cyclohexylamin, Ethylendiamin, Piperazin oder einem Amin der Formel NR₄R₅R₆ (R₄, R₅ und R₆ haben.die bereits angegebenen Bedeutungen) mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 4O⁰C erfolgen. Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Frage: Wasser, d-Ce-Alkanole (Methanol, Ethanol), niedere aliphatische Ketone (Aceton), cyclische Ether (Dioxan), chlorierte Kohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Ethylendichlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid), gesättigte niedere aliphatische Ether (Diethylether), aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril) oder Gemische dieser Mittel.

Die Herstellung derartiger Salze kann beispielsweise auch in der Weise erfolgen, daß man ein Alkalisalz (Natriumsalz) der Säure A'H in Wasser löst (zum Beispiel 1 bis 20% Lösung; % = Gewichtsprozente), diese Lösung durch eine Säule mit einem stark sauren ionenaustauscher (H⁺-Form, 3facher Überschuß) laufen läßt und die freie Säure im Eluat mit der basischen Komponente neutralisiert, im Vakuum einengt und gegebenenfalls den Rückstand mit einem niederen Alkohol (Methanol, Ethanol) einem niederen Keton (Aceton) oder einem Ether (Diethylether) umkristallisiert.

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Der Austausch der basischen Komponente eines Salzes der Verbindung I gegen eine erfindungsgemäße basische Komponente kann zum Beispiel an sauren Ionenaustauschern erfolgen, die mit Alkali, Erdalkali, Guanidin, Morpholin, Cyclohexylamin, Ethylendiamin, Piperazin oder einem Amin NR₄R₅R₆, worin R₄, R₅ und Re die angegebenen Bedeutungen haben, beladen sind. Als saure Ionenaustauscher kommen zum Beispiel solche in Frage, deren polymere Matrix Sulfonsäure-Gruppen oder Carbonsäuregruppen tragen. Die Matrix der Ionenaustauscher kann zum Beispiel aus einem Polystyrolharz, gegebenenfalls mit einem Gehalt von 2 bis 16, vorzugsweise 4 bis 8 an Divinylbenzol oder auch einem Phenolharz bestehen. Der Polystyrolionenaustauscher ist vorzugsweise gelförmig. Die Beladung des Ionenaustauschers mit der basischen Komponente kann beispielsweise auf folgende Weise erfolgen: 150ml Ionenaustauscherharz1,2mval/ml* in einer Säule (Durchmesser ca. 4cm) mit Kühlmantel werden mit Salzsäure regeneriert, mit destilliertem Wasser neutral und chloridionenfrei gewaschen. Anschließend wird der Austauscher mit einer 10%igen wäßrigen Lösung der basischen Verbindung (220mmol) behandelt und mit destilliertem Wasser neutral gewaschen. Zusätzlich kann man Ionenaustauscher mit einem Puffer (Citronensäure/Citrat beziehungsweise Essigsäure/Acetat) von etwa pH4 behandeln und anschließend den Puffer wieder herauswaschen. Unter den Verfahrensprodukten der Formel I werden alle möglichen Stereoisomere und Mischungen davon verstanden. Im einzelnen handelt es sich beispielsweise um cistrans-lsomere, das heißt eis- odertrans-Stellung der Gruppe A zu dem Oxo-Atom in 2-Stellung (Phosphoryl-Sauerstoff). Es handelt sich also beispielsweise um die cis-lsomere und die trans-lsomere (jeweils Racemat und die entsprechenden Enantiomeren), die getrennten cis-isomere und die getrennten trans-lsomere. Diastereomere Salze (beispielsweise wenn ein chirales Amin zur Salzbildung verwendet wird), können in bekannter Weise vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Die reinen Enantiomere können nach den üblichen Methoden der Racematspaltung beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze aus racemischen Säuren der Formel I und optisch aktiven Basen oder gegebenenfalls durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsprodukte nach Formel III bei der Synthese erhalten werden.

Im allgemeinen können bei der Synthese cis/trans-Gemische entstehen, die überwiegend aus dem cis-lsomeren bestehen. Aus solchen Gemischen erhält man bei gut kristallisierenden Verbindungen die eis- beziehungsweise die trans-Form, insbesondere die cis-Form, kristallisiert.

Die Ausgangsverbindungen nach Formel Il können als racemische eis- und trans-lsomere als optisch aktive eis- und trans-Form und als Mischungen davon eingesetzt werden (siehe hierzu BE-PS 892589 und DE-OS 3133309, Seite 12). Zur Racematspaltung kommen beispielsweise als optisch aktive Basen zum Beispiel 1-Phenylethyiamin, Brucin, Chinidin, Strychnin und Cinchonin sowie weitere Basen und Methoden in Frage, die in „Optical Resolution Procedures for Chemicals Compounds", Vol.2, Paul Newman, 1981, Verlag Optical Resolution Information Center in Riverdale, USA, beschrieben sind. Hierzu wandelt man beispielsweise ein erfindungsgemäß racemisches Salz auf die bereits angegebene Weise in ein Salz mit einer der vorstehend genannten optisch aktiven Basen um, trennt die Enantiomeren in bekannter Weise und ersetzrdann die optisch aktive Base der so erhaltenen Enantiomeren wieder durch eine basische Verbindung gemäß der Erfindung. Die vorstehend genannten optisch aktiven Basen können aber auch bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bei den Ausgangsprodukten der Formel Il und/oder der Formel III als basische Salzkomponente eingesetzt werden. In diesem Fall ist anschließend diese optisch aktive Base in üblicher Weise gegen die erfindungsgemäße basische Salzkomponente Y entsprechend der bereits angegebenen Definition auszutauschen.

Die Verfahrensprodukte können bei der Bekämpfung von Krebs und zur Immunsuppression verwendet werden. Sie besitzen eine starke Antitumor-Wirksamkeit. Sie zeichnen sich durch eine hohe Aktivität bei parenteraler und bei oraler Applikation sowie durch geringe allgemein toxische Erscheinungen aus. Sie besitzen in vivo eine hohe karzinotoxische Selektivität und in vitro eine hohe zytotoxische Spezifität.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

4-(2-Sulfo-ethylthio)-Cyclophosphamid-Cyclohexylaminsalz

2,5g (7,4mmol) 4-(2-Hydroxy-ethylthio)-Cyclophosphamid und 5,4g (22,2mmol) 2-Mercaptoethansulfonsäure-Cyclohexylaminsalz werden in 30 ml Wasser gelöst. Die Reaktionslösung wird mit Cyclohexylamin auf pH 8 eingestellt, 3 Minuten auf 45⁰C erwärmt, auf 0⁰C abgeschreckt, mit 2-Mercaptoethansulfonsäure auf pH 4,5 eingestellt und mit 400 ml Aceton versetzt.

Nach 4 Tagen bei 4⁰C wird der Niederschlag abgesaugt und aus Methanol/Aceton und in Gegenwart von 2% 2-Mercaptoethansulfonsäure-Cyclohexylaminsalz umkristallisiert.

F. 139-143°C; Ausbeute: 400 mg (11 % der Theorie). ^:

Beispiel 2

4-(2-Sulfo-ethylthio)-Cyclophosphamid-Cyclohexylaminsalz

510mg (1 mmol) 4-(3-Sulfo-propylthio)-Cyclophosphamid-Cyclohexylaminsalz und 730mg (3mmol) 2-Mercaptoethansulfonsäure-Cyclohexylaminsalz werden in 3 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Cyclohexylaminauf pH 8 eingestellte Minuten auf 50⁰C erwärmt, auf O⁰C abgeschreckt, mit Ionenaustauscher (H⁺-Form) auf pH 4,5 eingestellt, mit 4,5 ml Aceton versetzt und filtriert. Nach 4 Tagen bei O⁰C wird der Niederschlag abgesaugt und mit Methanol/Aceton umkristallisiert. F. 139-143⁰C ; Ausbeute: 136mg (27% der Theorie).

Die Hersteller der Ionenaustauscher geben die Kapazität der Ionenaustauscher (das heißt die Menge der funktioneilen Gruppen wie-SO₃H, -CO2H) in mval/ml oder mval/g des lonenaustauscherharzes an.

Claims (1)

1. -ι- 755 63

   Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung von Oxazaphosphorin-Derivaten der allgemeinen Formel

   R-

   CH

   CH.

   CH,