DD232702A1 - Verfahren zur herstellung von 1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2,4-dion-essigsaeuren, deren salzen und estern - Google Patents
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Abstract
Ziel der Erfindung ist es, biologisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel IV, d. h. 1,2,3,4-Tetrahydro-chinazolin-2,4-dion-essigsaeuren der allgemeinen Formel IV c, deren Salze der allgemeinen Formel IV b und Ester der allgemeinen Formel IV a, der Praxis als Wirkstoffe zur Verfuegung zu stellen. Erfindungsgemaess wird ein 1-Alkoxycarbonylmethyl-isatosaeureanhydrid der allgemeinen Formel I mit Ammoniak, Harnstoff oder einem Amin, z. B. einem Glycinester zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt, die entweder durch Reaktion mit einem Chlorameisensaeureester in eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder durch Cyclisierung mit Phosgen in einen 1,2,3,4-Tetrahydro-chinazolin-2,4-dion-essigsaeureester der allgemeinen Formel IV a ueberfuehrt wird. Sowohl aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III als auch aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV a stellt man durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid die Salze der allgemeinen Formel IV b her. Zusatz organischer oder Mineralsaeuren liefert die freien Saeuren der allgemeinen Formel IV c. Die Erfindung ist fuer die pharmazeutische Industrie sowie die Land-, Garten- und Forstwirtschaft von Interesse.
Description
Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-chinazolin-2,4-dion-essigsäuren, deren Salzen und Estern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV. Ss handelt sich dabei um 1,2,3,4-xetrahydro-chinazolin-2,4-dion-essigsäuren der allgemeinen Formel IVc, deren Salze der allgemeinen Formel IVb und Ester der allgemeinen Formel IVa.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung ist für die Medizin,·die pharmazeutische Industrie lind die Land—, Garten- und Forstwirtschaft von Interesse,
Charakteristik der bekannten technischen Losungen
Eine große Anzahl von Chinazolinen werden bereits in der pharmazeutischen Praxis eingesetzt (S. JOHNE, Pharmazie 36, 585 (1981); S. JOHNE, Fortschr. Arzneimittelforschung 26 (1982)). Chinazoline mit potentieller Wirkung als Phytoeffektoren, Fungizide, Akarizide, Insektizide oder Herbizide sind ebenfalls bekannt (i/I. SÜSSE und S. JOHNE, Z. Chem. 21., 431 (1981)).
Von den 1,2,3,4—Tetrahydro-chinazolin-2,4-dion-essigsäuren der allgemeinen Formel IVo wurde lediglich eine bereits synthetisiert, die 1,2,3,4-Tetrahydro-chinazolin-2,4-dion-1-essigsäure (IVc, H= O, 1R = H). Sie wurde von G. Doleschall und "K. Lempert (Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 45(4), 357 (1965)) durch Hydrolyse aus 1,2,3,4-TetraJiydro-imidazo/i ,2-a/chinazolin-2,5-dion, das über vier Stufen aus Phenylglycinamid—o—carbonsäure •dargestellt wurde, erhalten. Die Salze der allgemeinen Formel
η α η α ο -ι- Π '-5 η . ι' ϊ
ITo, die Ester der allgemeinen Formel IV aund die Amide der allgemeinen Formel III sind bisher noch nicht bekannt. Auch Ester der allgemeinen Formel II wurden bisher noch nicht beschrieben. Von den zu Grunde liegenden Säuren (R = H) wurde lediglich eine bereits charakterisiert, die Verbindung mit (R)n = 6-Cl und R=H. Die Synthese erfolgte durch Umsetzung des entsprechenden o-Aminobenzamides mit Chloressigsäure in DMF in Gegenwart von Magnesiumoxid und Natriumiodid während 2,5 Stunden bei 90 - 100 0C (T. MIKI und M. ASANO, Europäische Patentanmeldung 0 009 608, C 07 C 103/50). Die Ausbeute beträgt 44 Gh der Theorie.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, biologisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel IV der Praxis als Wirkstoffe zur Verfugung zu stellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, d.h. von 1,2,3,4-Tetrahydro-chinazolin-2,4-dion-essigsäuren der allgemeinen Formel IVc, deren- Salzen der allgemeinen Formel IVb und deren Estern der allgemeinen Formel IVa, zu entwickeln.
Erfindungsgemäß wird ein 1-Alkoxy carbony !methyl -isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I in einem mehrstufigen Verfahren zur gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I zuerst eine Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt und diese anschließend entweder über eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder über einen Ester einer 1 ^^^-Tetrahydro-chinazolin^^-dionessigsäure-" (allgemeine Formel IVa), der im Falle R = H auch direkt aus der Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit Harnstoff ethältlich ist, in ein Salz dieser Säure (allgemeine Formel IVb) überführt, aus dem mit organischen oder Mineralsäuren die freie Säure der allgemeinen For-
• . 3
mel IVc erhalten wird.
In Abhängigkeit "vom gewünschten Produkt erfolgt die Umsetzung des 1-Älkoxycarbonylinethyl-isatosäureanhydrids mit Ammoniak, Harnstoff oder einem Amin. Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man durch Reaktion mit einem Chlorameisensäureester die Verbindungen1der allgemeinen FormeljIII bzw. durch Reaktion mit Phosgen die 1,2,3,4-Tetrahydro-china2olin-2,4-dion-essigsäureester der allgemeinen Formel IVa. Sowohl aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III als auoh aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IVa stellt man durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise Kaliumhydroxid, die Salze der allgemeinen Formel IVb her.
In den allgemeinen Formeln stehen E für Halogen, HO2J CII, Alkyl, Alkoxy; R1' für E1, M oder H; R1 für Alkyl (G1-C4); R2 für H bzw. einen unsubstituierten oder substituierten Alkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest, z.B. CH2COOE*; R3 für Alkyl (C,-C,0): M für Alkalimetall und η für 0 bis 4. R bedeutet in der allgemeinen Formel IV Alkyl (Cj-C,), Alkalimetall oder H, in den allgemeinen Formeln II, III und IVa Alkyl (C^-C,)? in der allgemeinen Formel IVb Alkalimetall und in der allgemeinen Formel IVc H.
Verbindungen der allgemeinen Formel II mit R = H v/erden durch Umsetzung eines Isatosäureanhydrids der allgemeinen Formel I mit Ammoniak in lösung oder Suspension oder durch Schmelzen mit Harnstoff bei 150-250 0C hergestellt. Im letzteren Falle wird allerdings ein Gemisch aus den Verbindungen der allgemei-
2 nen Formeln II und IVa erhalten. Soll jedoch R einen Alkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest symbolisieren, wobei dieser Rest auch substituiert sein kann, so wird anstelle Ammoniak
ein Amin R - IiHp verwendet, gleichfalls in Lösung oder Suspension. Die Reaktion läuft unter COp-Sntwicklung ab.;
CHpCOOR ist zum Beispiel ein geeigneter substituierter Alkyl-
rest R2. Soll R2 in den allgemeinen Formeln für GH9COOR4 ste-
hen, ist der Reaktionspartner R-NHp der Verbindung der allgemeinen Formel I ein Glycinester. Dabei ist es auch möglich,
den C-lycinester in Form seines Hydro Chlorids einzusetzen; das Freisetzen des Esters geschieht dann durch Zusatz einer organischen oder anorganischen Base, die HCl "binden kann.
2 Die Ar^1-I- oder heterocyclischen Reste R müssen so "beschaffen
2 sein, daß das eingesetzte Amin R ~ϊίΗ2 ei-'Jie relatrv hohe Basizität "besitzt und im Falle substituierter Aryl- oder heterocyclischer Reste die Substituenten keine Reaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel I eingehen. Die heterocyclischen Amine können sov/ohl aromatisch als auch partiell oder vollständig hydriert sein. Als Beispiele seien genannt: Aminoimidazo1, Aminopyrrol, Aminopyrazol, Aminopyridin, Aminothiazol, Aminothiophen, Aminofuran, Aminotriazol, Aminotetrazin, Aminobenzotriazole, Aminobenzthiophene, Aminopyrim idinone. Aminopiperazine.
Die "Verbindungen der allgemeinen .Formel II werden mit einem Chlorameisensäureester in.einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erwärmen in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base, die HCl binden kann, in die Verbindungen der allgemeinen Formel III überführt. Es kann auch mit einem Überschuß an Chlorameisensäureester, der dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient, gearbeitet werden.
Mittels Phosgen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II zu 1, 2,3,4-Tetrahydro-chinazolin-2,4--dionen der allgemeinen Formel IVa cyclisiert. Dies geschieht durch Einleiten oder Zutropfen von Phosgen zu einer Lösung oder Suspension •von Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, die HCl binden kann, beispielsweise tart. Amine, Pyridin, NapCCu, Natriumalkoholat. Die organische Base kann gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden. Sin geringer Überschuß von Phosgen ist von Vorteil. Die Ausbeuten können gesteigert werden,wenn anfangs unter Kühlung gearbeitet und gegen Ende der Umsetzung gegebenenfalls erwärmt wird.
Im Falle H=H kann das 1,2,3,4-Tetrahydro—chinazolin—2,4-dion der allgemeinen Formel IVa auch, direkt aus dem Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I erhalten werden, indem man die Umsetzung mit Harnstoff in einem Lösungsmittel durchführt.
Die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IVb aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IVa erfolgt beispielsweise in einem Alkohol durch Zugabe einer wäßrigen Alkalimetallhydroxidlösung, vorzugsweise einer Kalium-' hydroxidlösung, und Erwärmen des Reaktionsgemisches.
Es ist nicht erforderlich, die hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IVa vor ihrer v/eiteren Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zu reinigen oder zu isolieren, sie können als Rohprodukt für die nächste Verfahrensstufe eingesetzt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel I können nach bekannten Verfahren hergestellt v/erden (z.B. G.E. HARDTMAHIi, G. EOLETAB und D.H. PFISTSH, J. He'terocycl. Chem. 1_2, 565 (1975)).
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV in guten Ausbeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formelnlll und IV sind biologisch aktiv. Unter ihnen befinden sich solche, die antiallergische, fungizide und/oder das Pflanzenwachstum beeinflussende 7firkung zeigen.
Die Erfindung wird nachstehend durch einige Ausführungsbeispiele erläutert.
Ausführungsbe i sp i e 1 e BeispieJLJ.
2,7g 6-Chlor-1-methoxycarbonylmethyl-3,1-benzoxazin-2,4-dion
R1 rid und 1.5 ml Triethylamin werden in 60 ml abs. Ethanol bis
(I, (H)71 = 6-Cl, H1 = CH3), 1.4 g Glycinmethylesterhydrochlo-
zur Beendigung der COp-Entwicklung (30-50 Min.) gerührt. Gegen Ende wird auf 30-50 0C erwärmt. Das Lösungsmittel wird im "Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 30 ml Chlorameisensäureethylester 3-4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Chlorameisensäureethylester wird im Vakuum abdestilliert und der Bückstand in 70 ml abs. Ethanol gelöst. Man gibt 3.2 g Kaliumhydroxid, gelöst in 5 ml Wasser, zu, kocht 2 Stunden unter Rückfluß, läßt abkühlen und saugt ab. Schmp. > 360 0C, Ausbeute: 3.2 g (76 % d. Th.)a Dikaliuni-6-ehlor-3.1-benzoxazin-2,4-dion-1,3-diacetat (IVb, (R)n = 6-Cl, R2 =
CH5COOR4, R4 = M = K).
3 g Dikalium-6-chlor—3,1— benzo::azin— 2,4-dion— 1,3—diacetat (IYb, (R)n = 6-Cl, R2 = CH2COOR4, R4 = M = K) werden in 20 ml Wasser gelöst und mit konz. Salzsäure bis zum pH-Wert 1-2 versetzt. Man erwärmt bis zur vollständigen Lösung, filtriert, läßt abkühlen, saugt ab und kristallisiert um. Schmp. 357-360 0C, Ausbeute: 1.1 g (50 # d. (Th.) 6-Chlor-3,1-"benzoxazin-2,4-dion-1,3-diessigsäure (IVc, (R)7. = 6-Cl, R2 = CH9COOR4,
4 N
R4 = H)..
900 mg N-(2-Aminocarbonylphenyl)-glycinmethylester (II, η = 0, R = CH^, R = H) und 25 ml Chlorameisensäureethylester werden 4-5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Chlorameisensäureethylester wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 50 ml abs. Ethanol gelöst. 1.1 g Kaliumhydroxid, gelöst in 5.ml Wasser, werden zugegeben, anschließend wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, saugt ab und wäscht mit abs. Ethanol. Schmp. > 360 0C, Ausbeute: 850 mg (72 % d. Th.) Kalium-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-2,4-dion-1-acetat (IVb, η = 0, R2 = H, M - K).
2.5 g 1-StIioxyca,r"bGrLylmetiiyl-3j-1-TDe:aaoxasiji-2,4-dion (Ι, η = O. R = CpH1-) werden zu einer Lösung von 1.1 g Triethylamin und 1.3 g Glycinethylesterhydrochlorid in 70 ml abs. Etlianol unter Rühren augegeben. Gegen Ende der COp-^ntwicklung wird noch 1 Stunde auf 40-500G erwärmt. Man destilliert den Alkohol im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 100 ml Pyridin auf und gibt unter Kühlen und Rühren 1.5 g Phosgen zu. Mach 1 Stunde v/ird 30 Minuten unter Bückfluß erhitzt und im Vakuumbis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert. Schmp. 116-117 0Cj Ausbeute: 1.7 g (51 7J d. Th.)a i^^^-Tetrahydro-ohiiiazolin^^-aion-i .3-
jt O
diessigsäureethylester (IVa, η = C, R' = CpH5., R" =CHoC00C2Hc).
2.5g 1,2,3,4-Tetrahydro-chinazolin-2,4-dion-1-essigsäureethylester (IVa. η = 0, R1 = CpH5, R2 = H) werden in 100 ml Ethanol gelöst und mit 1.7 g Ealiuinhydroacid, gelöst in 10 ml T/asser, 2 Stunden unter Rückfluß -erhitzt. Han läßt abkühlen, saugt ab und ?räseht mit abs. Ethanol. Schmp. ">> 360 0C, Ausbeute: 2.4 g (87 # d. Th.) Kalium-1,2,3,4-tetrahydro-chinazo lin-2,4-dion-1-acetat (IVb, η = O5 R" = H, M = Z).
Beisp_iel 6
SOO 'mg Kalium-1 ^^^-tetrahydro-ohinazolin-Ej^dion-i-aceta (IVb, η = Ο, R2 = H, IJ = K) werden in 10 ml Wasser gelöst. Hit Salzsäure v/ird bis pH 1-2 angesäuert und anschließend ab gesaugt. Es wird aus Liethanol/Sisessig umkristallisiert. Schmp. 295-298 0C, Ausbeute: 470 mg (73 3 d. Th.) 1,2,3,4-Tetrahydro-china,2olin-2,4-dion-1-essigsäur.e (IVc, η = 0, R2 = H).
a bezogen auf die AusgangsTerbindung der allgemeinen Formel
Hierzu 2 Seiten Formeln
CH,COOR
R1= R1 R1 = M
NHR'
NH-CH2COOR
CHoCOOR
CH2COOR1
NHR'
N-CH2COOR I 3 O=C-OR3
IE
,1
CH2COOH
W. c
CH2COOM IZ b
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-chinazo-
li:a-2,4-dion-essigsäuren, deren Salzen und Estern der all-• gemeinen Formel IV, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) ein 1 -Alkoxycarbony Imet hy 1-isat ο Säureanhydrid der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin in Lösung oder Suspension oder durch Schmelzen mit Harnstoff in einen Ester der allgemeinen Formel
II .überführt und diesen entweder mit einem Chlorameisensäureester zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
III oder mit Phosgen zu einem 1,2?3j4-Tetrahydro-chinazolin-2,4-dion-essigsäureester der allgemeinen Formel
" IVa umsetzt
oder
B) ein -1-Alkoxyca.rbonylmethy!-isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I durch Reaktion mit Harnstoff direkt in einen Ester der allgemeinen Formel IVa (mit R = H) umwandelt
und durch Behandlung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel III oder IVa mit einem Alkalimetallhydroxid ein Salz der allgemeinen Formel IVb herstellt, aus dem mit organischen oder Mineralsäuren die entsprechende Säure der allgemeinen Formel IVc freigesetzt wird, wobei in den allgemeinen Formeln 3. für Halogen, NO2, CN, Alkyl, Alkoxy? E1' für R1, M oder H; H1 für Alkyl (C1-C4); R2 für H bzw. einen unsubstituierten oder substituierten Alkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest; ΣΓ3 für Alkyl (C1-C10); M für
lkalimetall und η für 0 bis 4 stehen.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln I-I, -Ιϊΐ -und .IVa^ror-= der weiteren Umsetzung nicht gereinigt, sondern als Rohprodukt eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Amin für die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen
Formel I zur Verbindung der allgemeinen Formel II ein GIycinester eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß der GIycinester in Form seines Hydrochlorids eingesetzt und in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, die HCl binden kann, umgesetzt wird.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zur Verbindung der allgemeinen Formel III mit Chlorameisensäureester in einem inerten organischen Lösungsmittel unter ErT<vä.rmen oder in einem als Lösungsmittel dienenden Überschuß an Chlorameisensäureester durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Punkt 5, dadurch gekennzeichnet, daß bei der
Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer Base gearbeitet wird.
7. Verfahren nach einem der Funkte 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit Phosgen-zur Verbindung der allgemeinen Formel IVa in Lösung oder Suspension in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, die HCl binden kann, durchführt, wobei in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einem als Lösungsmittel dienenden Überschuß an Base gearbeitet wird.
8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis- 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze der allgemeinen 5'ormel IVb aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln III oder IVa durch Zugabe einer wäßrigen Alkalimetallhydroxidlösung und Erwärmen des Reaktionsgemisches hergestellt werden.
9. Verfahren nach Punkt S, dadurch gekennzeichnet, daß die Kaliusisalze der allgemeinen Formel IVb hergestellt werden.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD24337482A DD232702A1 (de) | 1982-09-20 | 1982-09-20 | Verfahren zur herstellung von 1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2,4-dion-essigsaeuren, deren salzen und estern |
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|---|---|
| DD (1) | DD232702A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4734419A (en) * | 1985-10-07 | 1988-03-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazoline derivatives, compositions thereof and their use in treating diabetic complications |
| EP0789020A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Verfahren zur Herstellung von Dioxochinazolinen |
-
1982
- 1982-09-20 DD DD24337482A patent/DD232702A1/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4734419A (en) * | 1985-10-07 | 1988-03-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazoline derivatives, compositions thereof and their use in treating diabetic complications |
| US4883800A (en) * | 1985-10-07 | 1989-11-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazoline derivatives and process for their production |
| EP0789020A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Verfahren zur Herstellung von Dioxochinazolinen |
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