DD158104A1 - Verfahren zur herstellung von chinazolin-4-on-2-essigsaeureamiden - Google Patents

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acetic acid
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quinazolin
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Manfred Suesse
Siegfried Johne
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Manfred Suesse
Siegfried Johne
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Abstract

Ziel der Erfindung ist es, biologisch aktive Wirkstoffe mit Chinazolin-4-on-2-essigsaeureamid-Struktur bereitzustellen. Die Aufgabe der Erfindung, ein einstufiges Verfahren auf der Grundlage handelsueblicher oder leicht zugaenglicher Ausgangsstoffe zur Herstellung von Chinazolin-4-on-2-essigsaeureamiden der allgemeinen Formel I zu entwickeln, wird geloest, indem man ein gegebenenfalls substituiertes Isatosaeurehydrid mit einem Malonsaeureamidin umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem dipolaraprotischen Losungsmittel.Bei Verwendung von Malonsaeureamidinhydrochloriden wird die Reaktion in Gegenwart einer organischen tertiaeren Stickstoffbase ausgefuehrt.Die Ausbeuten lassen sich noch steigern, wenn die Reaktion unter einem Inertgas ausgefuehrt wird.

Description

-γ.
Verfahren zur Herstellung von Ch±nazolin-4-oii--2--essigsäure-
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolin~4-on~2-essigsäureamiden der allgemeinen Formel I.
Die Erfindung ist für die Medizin, die pharmazeutische Industrie und die Land-, Garten- und Forstwirtschaft von Bedeutung.
Charakteristik der "bekannten technischen Lösungen
Die Anzahl von Chinazolinpräparaten, die "bereits in der therapeutischen Praxis einen festen Platz eingenommen haben, steigt ständig. So wird beispielsweise Methaqualon als sehr wirksames Hypnotikum - vergleichbar den Barbituraten - und Quinethazon als erfolgreiches Diuretikum angewandt* Einige Vertreter der allgemeinen Formel I wurden bereits von L. BEREZOWSKI und B. LUBIMOWSKI (Aota Pol. Pharm. 23 (5), (1968) beschrieben.. Dargestellt wurden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit folgenden Kombinationen der Substituenten Rj R1, R2: H, H, H /6-Cl, H, H / H, -(CH2)2~0-(CH2)2-/H, -(CHg)5- / H, C2H5, C2H5 / H, C3H7, C3H7 / H, C4H9, C4H9. Die Synthese erfolgte über mehrere Stufen, ausgehend von Monoimidomalonsäurediethylesterhydrochlorid und Anthranilsäure bzw» 5-Chloranthranilsäure, in abs. Ethanol bzw. bei einem einzuhaltenden. pH von 7 - 8 und 24 h Reaktionszeit.
und ergibt nach Aufarbeiten den entsprechenden Chinazolin-4-on-2-essigsäureethylester. Die Ausbeute im Falle des unsubstituierten Esters betrug 58 - 61,5 %, dagegen wurde der 6-Chlor-chinazolin-4-on-2-essigsäureethylester nur noch in. Ausbeuten zwischen 16,3 und 23,5 °k erhalten. Aus den Estern wurden durch Umsetzung mit Aminen in Alkohol die oben aufgezählten Chinazolin-4-on-2-essigsäureamide mit Ausbeuten τοη 42 bis 73 Io synthetisiert.
Ziel der Erfindung ist es, biologisch aktive Wirkstoffe mit Chinazolin-4-»on-2~essigsäureamid-Struktur bereitzustellen, die nach einem einfachen Verfahren und mit guten Ausbeuten hergestellt werden können.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein einstufiges Verfahren auf der Grundlage handelsüblicher oder leicht zugänglicher Ausgangsstoffe zur Herstellung von Chinazolin-4-on-2-essigsäureamiden der allgemeinen Formel I zu entwickeln.
Erfindungsgemäß wird ein gegebenenfalls substituiertes Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel II entweder mit einem gegebenenfalls substituierten Malonsäurearaidamidin der allgemeinen Formel III oder mit dessen Hydrochlorid zu einem Chinazolin-4-on-2-essigsäureamid der allgemeinen Formel I umgesetzt. In den Formeln I, II und III stehen R für H, IJOp, Halogen, niederes Alkyl (C^-C^), niederes Alkoxy (C^-C^), R und R unabhängig Toneinander für. Wasserstoff, Alkyl, Phenyl (ggf. substituiert) oder einen Heterocyclus (ggf. substituiert).
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind entweder handelsübliche Produkte.,' oder sie können1 nach bekannten Verfahren auf einfache Weise gewonnen werden. Bei-
1 2
spielsY/eise kann die Verbindung der Formel III mit R , R = H
587
aus .Cyanessigsäureethylester durch Einleiten von Chlorwasserstoff in Alkohol und anschließende Umsetzung mit Ammoniak hergestellt werden (A. PINNER, Chem. Ber. 28, 478 (1895)). Einige halogenierte Verbindungen der Formel II (R = Brs Br2, CIp) werden durch Oxydation der entsprechenden Isatine erhalten (R, DORSCH, J. prak't, Chem. 33, 45 (1887)·}: G. REISSENWE-BER und D. MAUGOLD, Angew. Chem. 92 (3), 196 (1980)).
Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel 9 vorzugsweise einem dipolar-aprotischen wie Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamids Dimethylacetamid, Methylglycolacetat. Bei Verwendung der Hydrochloride der Yerbindungen der allgemeinen Formel III ist die Anwesenheit einer organischen tertiären Stickstoffbase, v/ie Pyridin, Triethylamin oder N~ Methylpiperidin, erforderlich.
Die Ausbeuten lassen sich noch steigern, wenn die Reaktion unter einem Inertgas, z.B. Stickstoff, ausgeführt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch die leichte Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe aus. Ein besonderer Vorteil besteht darin, daß die bei diesem Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I durch nur einen Reaktionsschritt und mit guten Ausbeuten synthetisiert werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind biologisch aktiv und besitzen insbesondere antikonvulsivische und pflanzenwachstumsregulatorische Eigenschaften. . .
Die Erfindung wird nachstehend durch einige Ausführungsbeispiele erläutert. f
BjeispJ.e2.JLi ' .·
6,9 g (0,05 Mol) MalonsäureamidamidinhydrοChlorid, 8,2 g ,05 Mol) Isatosäureanhydrid und 100 ml abs. Pyridin werden
2258 73 ' 4
5 Stunden unter Bückfluß und Rühren gekocht. Man läßt abkühlen, saugt ab und kristallisiert aus Methanol um. Ausbeute: 7}5 g (74 % d. Th.) Chinazolin-4-on-2-essigsäureamidj Pp: 265-66 0C. . ' '
6j9 g (0,05 Mol) Malonsäureamidamidinhydrochlorid, 9,9 g (0,05 Mol) 5-Chlorisatosäureänhydrid, 100 ml abs. Dimethylformamid und 6 g Triethylamin vrerden 4 Stunden bei 130 0C gerührt. Man läßt über Nacht stehen, gießt in Wasser und kristallisiert aus Methanol um. Ausbeute: 8,4 g (71 % d. Th.) G-Chlor-chinazolin^-on-Z-essigsäureamid, Fp: 272-73 0C. . .
2f62 g (20 mMol) Malonsäureamidamidin und 4,84 g (20 inMol) 5~B.roinisatosäureanhydrid vferden unter Stickstoff in 70 ml Dimethylsulfoxid 3 Stunden auf 140 0C unter Rühren erhitzt. Man läßt abkühlen, gießt in Wasser und kristallisiert aus n-Propanol um." Ausbeute: 4,56 g (81 $> d«, Th.) 6~Brom-' chinazolin-4-on-2-essigsäureamid, Fp:' 273-74 0C.
In der Tabelle 1 sind diese Verbindungen, ergänzt durch 3 analog hergestellte Chinazolin~4-on~2-essigsäureamide, noch einmal zusammengestellt.
Tabelle 1 :
2*S ET O «7 «DO/
CH2-CONH2
R H Schinp. (0C) Ausbeute (
6-NO2 , 265-66 (MeOH) 74
6-Cl ; 330-33 56
6-Br 272-73 71
6,8-Gl2 273-74 81
6,8-Br2 274-76 41
277-79 22
χ-

Claims (4)

  1. 22 5 8 7
    1. Verfahren zur Herstellung von Ch.inazolin-4-on»2-essigsäureamidenj dadurch gekennzeichnet, daß ein gegebenenfalls substituiertes Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel mit einem gegebenenfalls substituierten MalonsäureamidamidirL der allgemeinen Formel III oder in.Gegenwart einer organischen tertiären Stickstoffbase mit dem Hydrochlorid des Malonsäureamidamidins der allgemeinen Formel III zum entsprechenden Chinazolin-4-on~2-essigsäureamid der allgemeinen Formel 1 .umgesetzt wird, wobei in den Formeln I bis III E für H, .liOpj Halogen, niederes Alkyl (C^-C,), niederes Alkoxy (C.-C,)s R und R unabhängig voneinander für Wasserstoffj Alkyl, Phenyl (ggf. substituiert) oder einen Heterocyclus (ggf. substituiert) stehen. ·
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einemidipolar-aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird. ;
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel III als Hydrochlorid eingesetzt und in Gegenwart einer organischen tertiären Stickstoffbase umgesetzt wird.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3* dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter einem Inertgas, beispielsweise Stickstoff, durchgeführt wird.
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