DD234422A5 - Verfahren zur herstellung neuer, optischer aktiver ketale - Google Patents
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Abstract
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Ketal der allgemeinen Formel (I), worin Ar, R, R1 und R2 die in den Anmeldeunterlagen angegebenen Bedeutungen besitzen. Die mit einem versehenen Kohlenstoffatome besitzen beide gleichzeitig R- oder S-Konfiguration. Zur Herstellung dieser Verbindung setzt man L() oder die ()-Weinsaeure oder ein Derivat davon der Formelmit einem Keton der allgemeinen Formel (II)oder mit einem Ketal der allgemeinen Formel (III) um. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen koennen zu a-Arylalkansaeuren umgelagert werden.
Description
R3 eine C1-C24-AIkYi-, C3-C6-CyClOaIkYl-, Phenyl-oder Benzylgruppe bedeutet,
M+ ein Alkalimetallkation darstellt, .
R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-AIlCyIgTUpPe, eine Cs-Ce-Cycloalkylgruppeodereine{CH2)n-CH2OH-Gruppemitn = 1,2 oder 3 bedeuten, oder
R4 und R5zusammen eine (CH2)m-Gruppe mit m = 4oder 5,6^e-CH2-CH2-R6-CH2-CH2-Gruppe, worin R6 ein Sauerstoffatom, eine N-H- oder eine N-id-Q-Alkylgruppe bedeutet, / -
X ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Hydroxy-, Acyloxy^Alkylsulphonyloxy-dderArylsulphonyloxygruppe bedeutet,
wobei die mit einem * versehenen Kohlenstoffatome beide gleichzeitig in R oder S-Konfiguration vorliegen, gekennzeichnetdadurch, daß man L(+) oder D(-)-Weinsäure oder ein Derivat davon der allgemeinen Formel
R1-CO-CH-CH-CO-R0
OH OH worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
a) mit einem Keton der allgemeinen Formel (II)
H I \ J--1-1
OX
worin Ar, Rund X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder
b) mit einem Ketal der allgemeinen Formel (III)
Ar CH-R
worin Ar, R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
R8 und R9 eine C1-C4-AIkYIgTUpPe bedeuten oder R8 und Rg zusammen eine C2-C6-Alkylengruppe bedeuten, so daß sich mit der 0-C-0-Gnjp;;.3 ein 5- oder 6gliedriger Ring ergibt, umsetzt.
2. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß man ein Ketal der allgemeinen Formel (I), worin R = R2 = OR3 ist, durch Behandeln mit einer starken Base in ein Ketal der allgemeinen Formel (I) überführt, worin R-i und/oder R2 = 0"M+, wobei M+ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und gewünschtenfalls letztere Verbindung durch Ansäuern in ein Ketal der allgemeinen Formel (I) überführt, worin R1 und/oder R2 eine Hydroxygruppe bedeuten.
3. Verfahren nach Punkt Ϊ, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Ketal der allgemeinen Formel (I), worin R1 = R2 = OR3 ist, durch Behandeln mit einem Amin in ein Ketal der allgemeinen Formel (I) überführt, worin R1 und/oder R2 für NR4R5" stehen, wobei R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, optisch aktiver Ketale. Diese Ketale können zur Herstellung von a-Arylalkansäuren eingesetzt werden.
3ekanntlich stellen die α-Arylalkansäuren eine große Verbindungsklasse dar, von denen viele als antiinflammatorische und malgetische Arzneimittel nüztlich sind.
Dazu zählen 2-(4-lsobutylphenyl)-propionsäure, auch als Ibuprofen bekannt, 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure, auch als :enoprofen bekannt, 2-(2-Fluor-4-diphenylyl)-propionsäure, auch als Flurbiprofen bekannt, 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-)ropionsäure, auch als Suprofen bekannt und 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, dessen S(+)-lsomer als Naproxen sekannt ist. Es gehören auch noch andere Verbindungen dazu.
Eine weitere Gruppe von α-Arylalkansäuren können als Zwischenverbindungen für die Herstellung von pyrethroiden Insektiziden ;ingesetzt werden. Dazu zählen (2-(4-Chlorphenyl)-3-methylbuttersäure und 2-(4-Difluormethoxyphenyl)-3-nethylbuttersäure.
/iele α-Arylalkansäuren besitzen mindestens ein Asymmetriezentrum an dem zu der Carboxylgruppe α-ständigen (ohlenstoffatom. Sie liegen daher in Form von Stereoisomeren vor. Oft besitzt eines der Isomere (Enantiomere) eine deutlich löhere biologische Aktivität.
Ein insbesonders typisches Beispiel dafür ist 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, dessen S(+)-Enantiomer (Naproxen) wesentlich stärker ausgeprägte pharmakologische Eigenschaften besitzt als das R(—!-Enantiomer und die racemische Mischung.
/on den in letzter Zeit beschriebenen Verfahren zur Herstellung von α-Arylalkansäuren sind diejenigen am interessantesten, die iber eine Umlagerung von Alkyl-Aryl-Ketalen verlaufen, die in der α-Stellung hinsichtlich der Ketalgruppe substituiert sind.
Derartige Verfahren sind beispielsweise in den Europäischen Patentanmeldungen Nr. 34871 (Blaschim), 35305 (Blaschim), 48136 Sagami), 64394 (Syntex), 89711 (Blaschim), 101124 (Zambon), in den italienischen Patentanmeldungen Nr.21841 A/82 Blaschim und CNR), 22760 A/82 (Zambon) und 19438 A/84 (Zambon) und in J.Chem.Soc.Perkin 1,11,2575 (1982) beschrieben.
\lle diese Verfahren führen auf mehr oder weniger elegante Weise zu α-Arylalkansäuren, die in Form racemischer Mischungen vorliegen.
Dptisch aktive α-Arylalkansäuren kann man erhalten, indem man die so erhaltenen racemischen Mischungen mittels üblicher /erfahren auftrennt, d. h. mit optisch aktiven Basen. Man kann auch das oben beschriebene Umiagerungsverfahren mit optisch aktiven Ketalen durchführen, die zuvor gemäß den in den europäischen Patentanmeldungen Nr.67698 (Sagami) und Nr.81993 Syntex) beschriebenen Verfahren hergestellt worden sind.
lur Herstellung von α-Arylalkansäuren werden bei allen oben genannten Verfahren Ketale als Ausgangsmaterial eingesetzt, die durch Umsetzung von Arylalkylketonen mit aliphatischen Alkoholen oder Glykolen erhalten wurden.
Das erfindungsgemäß bereitgestellte Verfahren führt zu Ketalen von Arylalkylketonen, die reine Enantiomere darstellen. Bei jem erfindungsgemäßen Verfahren können daher zeitraubende und komplizierte Verfahrensschritte zur Auftrennung von acemischen Mischungen vermieden werden. Die erfindungsgemäß erhältlichen Ketale von Arylalkylketonen können als Jwischenverbindung zur Herstellung optisch aktiver α-Arylalkansäuren oder deren Prekursoren eingesetzt werden, welche "linsichtlich der als Ausgangsverbindungen eingesetzten Ketale entweder eine vergleichbare oder eine größere optische Reinheit besitzen.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von chiralen Ketalen von Arylalkylketonen bereitzustellen, die reine Enantiomere darstellen und die in der Ketalgruppe zwei Asymmetriezentren aufweisen, welche beide entweder R- oder S- <onfiguration besitzen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können als Zwischenverbindungen zur Herstellung optisch aktiver a- <kryialkansäuren oder deren Prekursoren eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Ketale besitzen die aligemeine Formel I
(D
Xr eine gewünschtenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet,
=i eine Cr-Q-Alkylgruppe bedeutet,
^i und R2, die gleich oderverschieden sind,für Hydroxy, 0"M + , OR3 oder
~-R4
N >. stehen, wobei
R3 eine Ci-C24-AIlCyI-, Cs-Ce-Cycloalkyl-, Phenyl-oder Benzylgruppe bedeutet, M+ ein Alkalimetallkation darstellt,
R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Ci-C4-Alkyl-, Cs-C6-Cycloalkyl- oder (CH2)n-CH2OH-Gruppe, mitn = 1,2oder3bedeuten,oder
R4und R5zusammen eine (CH2)m-Gruppe, mit m = 4oder 5,6^e-CH2-CH2-R6-CH2-CH2-GrUpPe, worin R6ein Sauerstoff
X ein Chlor-, Brom-oder Jodatom odereine Hydroxy-, Acyloxy^Alkylsulfonyloxy-oderArylsulfonyloxy-Gruppe bedeutet,
wobei die mit einem Sternchen versehenen Kohlenstoffatome beide gleichzeitig in der R- oder S-Konfiguration vorliegen. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X keine Hydroxygruppe bedeutet, können zur Herstellung von a-Arylalkansäuren mittels einer Umlagerung eingesetzt werden.
Bei den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet eine Arylgruppe vorzugsweise eine aromatische monocyclische, polycyclische, orthokondensierte polycyclische oder heteroaromatische Gruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Ring, z. B. Phenyl, Diphenyl, Naphthyl,Thienyl und Pyrrolyl. · Die gewünschtenfalls vorhandenen Substituenten dieser Arylgruppen sind z. B. ein oder mehrere Halogentatome, Ci-C4-Alkyl-, Qr-Cfs-Cycloalkyl-, Benzyl-, Hydroxy-, C1-C4-AIkOXy-, C1C4-Alkylthio-, C1-C4-HaIOaIkYl-, C1-C4-HaIOaIkOXy-, Phenoxy-, Thienylcarbonyl- und Benzoylsubstituenten.
Spezieile Beispiele für den Rest Ar sind: 4-lsobutylphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 2-Fluor-4-diphenyl, 4'-Fluor-4-diphenyl, 4-(2-ThienylcarbonyO-phenyl, 6-Methoxy-2-naphthyl, 5-Chlor-6-methoxy-2-naphthyi, 5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl, 4-Chlorphenyl, 4-Difluormethoxyphenyl, 6-Hydroxy-2-naphthyl, 5-Brom-6-hydroxy-2-naphthyl und 5-Chlor-6-hydroxy-2-naphthyl. Bedeutet X in der allgemeinen Formel I eine Acyloxygruppe, dann werden darunter insbesondere eine Acetoxy-, Trichloracetoxy^Trifluoracetoxy-, Benzoyloxy- oder4-Nitrobenzoyloxygruppe und im allgemeinen eine Acyloxygruppe verstanden, die eine gute austretende Gruppe darstellt. Unter einer Alkylsulfonyloxy- und einer Arylsulfonyloxygruppe wird insbesondere eine Gruppe der Formel
-0-SO2-R7
verstanden, worin R7 vorzugsweise eine Ci-C4-Alkyl- oder eine Ce-C2o-Alkylarylgruppe bedeutet; man kann insbesondere Mesylat, Benzolsulfonat und Tosylat nennen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei man entweder (a) ein Keton der allgemeinen Formel Il
; Ar-CO-CH-R (II)
worin Ar, R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit L(+)-Weinsäure oder D(—(-Weinsäure oder einem Derivat davon der Formel
R -CO-CH-CH-CO-R0 i .
1 ι ι 2 ;·
OH OH '
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ketalisiert oder (b) ein Ketal der allgemeinen Formel III
R8\/R9 - -
\ (III)
Ar CH-R
worin Ar, R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R8 und Rg eine C1-C6-Alkylgruppe oder zusammen einen C2-Ce-Alkylenrest bedeuten, so daß sich mit der O-C-0-Gruppe ein 5- oder 6gliedriger Ring ergibt, transketalisiert. Die Ketalisierung führt man durch, indem man in Gegenwart eines Säurekatalysators und eines Orthoesters erhitzt. In alternativer Weise kann man das bei der Ketalisierung gebildete Wasser azeotrop in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Heptan, abdestillieren.
Dieses Herstellungsverfahren ist insbesondere zur Herstellung der Ketale der allgemeinen Formel I geeignet, worin Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, eine OR3-Gruppe bedeuten. Ausgehend von diesen Ketalen ist es möglich, alle Ketale herzustellen, bei denen R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
So führt beispielsweise die partielle Hydrolyse der Ketale der allgemeinen Formel I, worin Ri = R2 = OR3, mit einem Äquivalent einer Base (z. B. einem Alkalihydroxid) zu den entsprechenden Monosalzen (z. B. Ri = 0"M+, R2 = OR3). Aus letzteren Verbindungen kann man durch Ansäuern die entsprechenden Monosäuren (z. B. Ri = OH, R2 = OR3) erhalten. Die Hydrolyse der Ketale mit Ri = R2 = OR3 mit zwei Äquivalenten einer Base (z. B. Alkalihydroxid) ergibt die entsprechender! Salze (z. B. Ri = R2 = 0"M+). Nach Ansäuern erhält man die entsprechenden Dicarbonsäurederivate (Ri = R2 = OH). Letztere kann man ohne Schwierigkeiten in andere Derivate, wie Ester (z. B. R1 und/oder R2 = OR3) oder Amide überführen. Die Amidderivate kann man auch direkt aus den Ketalen der allgemeinen Formel I erhalten, worin R1 = R2 = OR3 ist, indem man mit einem geeigneten Amin der Formel R4R5N-H umsetzt.
Durch direkte Ketalisierung ist es femer möglich. Ketale der allgemeine Formel I herzustellen, bei denen der Substituent X eine andere Bedeutung hat als bei dem alsAusgangsverbindung eingesetzten Keton Ii. Geht man somit von einem Keton der allgemeinen Formel Il aus, worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, dann kann man ein Ketal der allgemeinen Formel I, worin X für OH steht, durch Behandeln mit einer starken Base, wie Alkalialkoholat, erhalten.
Die Ketale der allgemeinen Formel I, worin X für Acyloxy, Alkylsuifonyloxy oder Arylsulfonyloxy steht, kann man herstellen, indem man die Ketale der allgemeinen Formel I, worin X eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einem geeigneten Acyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylhalogenid umsetzt. Gewünschtenfalls kann man aus den Ketalen der allgemeinen Formel I, worin X eine Acyloxygruppe bedeutet, mittels Hydrolyse die Ketale der allgemeinen Formel I herstellen, worin X eine Hydroxygruppe bedeutet.
Die Transketalisierung führt man durch, indem man eine Mischung aus einem Ketal der allgemeinen Formel III und L(+)- oder D(—!-Weinsäure oder einem Derivat davon in Gegenwart eines Säurekatalysators unter wasserfreien Bedingungen unter nertgasatmosphäre auf eine Temperatur von 20-1000C erhitzt.
jeeignete saure Katalysatoren sind anorganische Säuren oder Sulfonsäuren.
^uch in diesem Fall ist es möglich, die Bedeutungen von R1, R2 und X, wie bei der Ketalisierung beschrieben, zu modifizieren.
Sowohl die Ketone der allgemeinen Formel Il als auch die Ketale der allgemeinen Formel IM sind bekannte Verbindungen, die Dhne Schwierigkeiten nach bekannten Verfahren hergestellt werden können.
Es ist jedoch zu betonen, daß die in den Ketalen der allgemeinen Formel I mit einem Sternchen versehenen Kohlenstoffatome jnabhängig von dem Herstellungsverfahren die gleiche Konfiguration besitzen wie die als Ausgangsverbindung eingesetzte Weinsäure, d.h. sie besitzen beide R- oder S-Konfiguration.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Reaktionen zur Herstellung der Ketale der allgemeinen Formel I gemäß den oben Deschriebenen Verfahren (a) und (b) diastereogen verlaufen und in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen auch stereoselektiv in dem Sinne verlaufen können, daß sie zu einer Mischung von Ketalen der allgemeinen Formel I führen, bei denen sines der beiden Epimere (hinsichtlich des an die Gruppe X gebundenen Kohlenstoffatoms) überwiegt oder sehr stark überwiegt.
Durch Auswahl des geeigneten Ketons der Formel Il und des geeigneten Weinsäurederivats ist es möglich, im wesentlichen das gewünschte optisch aktive Epimer zu erhalten.
Seht man von einem bereits optisch aktiven Keton der allgemeinen Formel Il aus, dann ist ohne weiteres ersichtlich, daß man spimere Ketale der allgemeinen Formel I erhalten kann, bei denen das Verhältnis zwischen den beiden Epimeren größer ist als dasjenige der Enantiomere in den als Ausgangsverbindungen eingesetzten Ketonen.
Jnabhängig von dem oben gesagten ist es auch wichtig festzuhalten, daß die Ketale der allgemeinen Formel I in Form von Epimeren existieren, die gemäß bekannten Verfahren leicht angereichert oder getrennt werden können, beispielsweise durch «Cristallisierung.
Es isfsomit möglich, das gewünschte Epimer des Ketals der allgemeinen Formel I abzutrennen und so umzulagern, daß man die ansprechende optisch aktive a-Arylalkansäure in einer im wesentlichen reinen Form erhält. Eine Isomerentrennung, die mit äinem Prekursor durchgeführt wird, d. h. mit einer Zwischenverbindung, ist oft wesentlich einfacher als die Trennung Auftrennung) des Endprodukts, da die Kosten für die Zwischenverbindung geringer sind.
Die Möglichkeit, Ketale der allgemeinen Forme! I herzustellen, welche bezüglich der Substituenten Ri und R2 eine Vielzahl jnterschiedlicher Gruppen aufweisen, erlaubt es, den hydrophilen und lipophilen Charakter dieser Ketale über einen weiten 3ereich zu verändern. Dieser Bereich erstreckt sich von Verbindungen mit starken polaren Gruppen (Alkalisalze, Amide) bis zu ipophilen Verbindungen (Ester mit langkettigen Alkoholen).
Aufgrund dieser Möglichkeiten kann man dasjenige Ketal der allgemeinen Formel I auswählen, das hinsichtlich der in den /erschiedenen Verfahren zur Herstellung von a-Arylalkansäuren durch Umlagerung eingesetzten experimentellen Bedingungen am besten geeignet ist.
Es ist zu betonen, daß Weinsäurederivate und insbesondere L(+)-Weinsäure zu einem Preis auf dem Markt angeboten werden, der mit dem Preis der bisher für die Ketalisierung gemäß den oben beschriebenen, bekannten Umlagerungsverfahren singesetzten Glykolen vergleichbar ist.
Zur Herstellung von a-Arylalkansäuren über die Umlagerung der Ketale der allgemeinen Formel I kann man Arbeitsweisen sinsetzen, die von anderen unterschiedlichen Ketalen bekannt sind. Es kann sich dabei um einstufige oder zweistufige Verfahren landein.
Es wurde nun gefunden, daß man, wenn man derartige Verfahren mit den Ketalen der allgemeinen Formel I (bei denen X keine Hydroxygruppe darstellt) durchführt, α-Arylalkansäuren erhält, bei denen das Enantiomerenverhältnis dem Epimerenverhäitnis der als Ausgangsverbindungen eingesetzten Ketale entspricht.
i/Velches Umlagerungsverfahren man einsetzt, hängt von der Art des als Ausgangsverbindung eingesetzten Ketals und nsbesonderevon dem im Ketal selbst vorhandenen spezifischen Substituenten X ab.
So kann man beispielsweise Ketale der allgemeinen Formel I, bei denen X ein Jodatom bedeutet, wenn Arfür eine 6-Methoxy-2-naphthylgruppe und R für CH3 stehen, ohne Schwierigkeiten gemäß den in der europäischen Patentanmeldung Nr. 89711 oder in der italienischen Patentanmeldung Nr. 21841 A/82 beschriebenen Verfahren umlagern.
Diejenigen Ketale, bei denen X ein Halogenatom bedeutet und Ar irgendeine der Arylgruppen bedeutet, kann man in Gegenwart bestimmter Metallsalze (dienen als Katalysatoren) gemäß den in den europäischen Patentanmeldungen Nr.34871 oder 35305 jnd im J.Chem.Soc. Perkin 1,11,2575 (1982) beschriebenen Verfahren umlagern. Diese Umlagerung kann man in alternativer i/Veise in einem polaren protischen Medium bei neutralen oder schwach alkalischen Bedingungen, gewünschtenfalls in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmitteis, gemäß dem in der italienischen Patentanmeldung Nr.22760 A/82 oder in der suropäischen Patentanmeldung Nr. 101124 beschriebenen Verfahren durchführen.
*/on den genannten Verfahren setzt man vorzugsweise letzteres ein, da es leichter durchgeführt werden kann und da es keine
Metallsalze als Katalysatoren erfordert. .. .._ _ _..
Die Ketale der allgemeinen Formel I, bei denen X eine gut austretende Gruppe, wie Acyloxy, Alkylsulfonyloxy oder ^rylsulfonyloxy bedeutet, kann man gemäß dem in der europäischen Patentanmeldung Nr. 48136 beschriebenen Verfahren in Derivate von a-Aryialkansäuren überführen.
MIe oben genannten Umlagerungsverfahren führen im allgemeinen zu Derivaten der α-Arylalkansäuren, insbesondere zu Estern. Diese hydrolysiert man gemäß bekannten Verfahren zu den entsprechenden Säuren.
3egenstand der Erfindung ist ferner ein neues Umlagerungsverfahren, das zu α-Arylalkansäuren führt, bei denen das Enantiomerenverhältnis höher ist als das Epimerenverhäitnis bei den als Ausgangsverbindungen eingesetzten Ketalen.
Ein derartiges Verfahren wird hiermit als enantioselektiv definiert. Dies bedeutet, daß die Enantiomerenzusammensetzung Verhältniszwischen den Enantiomeren S und R) der so erhaltenen α-Arylalkansäuren sich von der Epimerenzusammensetzung ler als Ausgangsverbindungen eingesetzten Ketale der allgemeinen Formel I unterscheidet und überraschenderweise einer Zunahme hinsichtlich der optischen Reinheit der α-Arylalkansäuren entspricht.
3ei dem erfindungsgemäßen enantioselektiven Umlagerungsverfahren behandelt man ein Ketal der allgemeinen Formel I, bei dem X keine Hydroxygruppe bedeutet, in einem wäßrigen Medium bei einem sauren pH bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 15O0C.
Die oben genannten Reaktionsbedingungen sind insbesondere deshalb unerwartet und überraschend, da es allgemein bekannt ist, daß die Behandlung eines Ketals mit Wasser bei sauren Bedingungen ein allgemeines Verfahren darstellt, um ein Ketal in das entsprechende Keton und einen Alkohol oder Diol zu überführen. Dementsprechend werden die bereits bekannten, in α-Stellung substituierten Alkylarylketale bei derartigen Bedingungen schnell zum entsprechenden Alkylarylketon und einem Alkohol oder Diol hydrolysiert.
Das erfindungsgemäße neue Umlagerungsverfahren führt man vorzugsweise mit Ketalen der allgemeinen Formel I durch, die bei den Reaktionsbedingungen in Wasser löslich oder mindestens teilweise löslich sind. Man verwendet somit Ketale der allgemeinen Formel I, bei denen R-i und/oder R2 hydrophile Gruppen darstellen. Je nach der Art des Ketals der allgemeinen Formel I kann man auch ein weiteres Lösungsmittel einsetzen.
Die Umlagerung führt man vorzugsweise durch, indem man das Ketal der allgemeinen Formel I in Wasser bei einem pH zwischen 4 und 6 erhitzt. Die gewünschten pH-Werte kann man durch Zugabe einer geeigneten Menge eines Puffers aufrechterhalten.
Die Reaktionsdauer hängt hauptsächlich von der Art des Ketals der allgemeinen Formel I und von der Reaktionstemperatur ab.
Gewöhnlich sind die a-Arylalkansäuren in Wasser nur geringfügig löslich. Man kann daher am Ende der Umsetzung die optisch aktive a-Arylalkansäure durch einfaches Abfiltrieren isolieren.
Soweit bekannt ist dies das erste Mal, daß man zur Herstellung von α-Arylalkansäuren Ketale in Wasser umlagert, wobei das Wasser im wesentlichen das einzige Reaktionslösungsmittel darstellt.
Aus industrieller Sicht sind die wesentlichen Vorteile des erfindungsgemäßen Umlagerungsverfahrens die folgenden:
(1) Das Verfahren verläuft enantioselektiv und führt zu α-Arylalkansäuren mit einem Enantiomerenverhältnis, das höher ist als das Epimerenverhältnis des Ausgangsmaterials;
(2) das als Lösungsmittel zur Durchführung der Umsetzung eingesetzte Wasser ist billig und sicher zu handhaben;
(3) Es sind keine Metallkatalysatoren erforderlich und
(4) die optisch aktive a-Arylalkansäure läßt sich aus der Reaktionsmischung abfiltrieren.
Von den optisch aktiven α-Arylalkansäuren ist aus pharmazeutischer Sicht die 2-(6-Methoxy—2-naphthyl)-propionsäure, deren S(+)-Enantiomer im allgemeinen unter der Bezeichnung Naproxen bekannt ist, die wichtigste.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft daher Ketale der allgemeinen Formel IV
(IV)
worin R1, R2 und X die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, Y ein Wasserstoffatom oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und Z ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Alkalimetall darstellt.
Diese Verbindungen werden zur Herstellung von Naproxen mittels Umlagerung eingesetzt.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform zur Herstellung von Naproxen besteht darin, daß man ein Ketal der allgemeinen Formel IV, worin Zfür Methyl und Xfür ein Halogenatom stehen, in einem polaren Lösungsmittel bei neutralen oder schwach alkalischen Bedingungen umlagert.
Ein alternatives bevorzugtes Umlagerungsverfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin Z ein Alkalimetall bedeutet, in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel bei basischen Bedingungen behandelt.
Die Ketale der allgemeinen Formel IV, bei denen X für eine Acyloxy-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe steht, kann man in einem protischen Medium bei neutralen oder basischen Bedingungen umlagern.
Das bevorzugte Umlagerungsverfahren für die Ketale der allgemeinen Formel IV, bei denen X keine Hydroxygruppe bedeutet, ist in jedem Fall das enantioselektive Verfahren in einem wäßrigen Medium bei sauren Bedingungen.
Zur Herstellung von Naproxen kann es erforderlich sein, die Substituenten Y (falls dieser Substituent ein Chlor- oder Bromatom ist) durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen. Dies erreicht man durch Hydrogenolyse der entsprechenden 2-(5-Chlor-oder 5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oder deren Ester.
Wie bereits zuvor erläutert, stellt die Umlagerung der Ketale der allgemeinen Formel I zu a-Arylaikansäuren ein Verfahren dar, bei dem keine wesentliche Racemisierung der Produkte stattfindet. Das Verfahren ist^omit selektiv und führt vorwiegend zu den gewünschten optisch aktiven a-Arylalkansäuren.
Die Umlagerungsreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel I, insbesondere wenn bei milden Bedingungen, in einem organischen Medium und in Abwesenheit von Alkoholen oder Glykolen durchgeführt, kann zur Bildung neuer Esterzwischenverbindungen der allgemeinen Formel V
! I ^1
Ar-CH-COO-CH-CH-R (V)
* * ι 10
CO-R 2
uhren, worin A, R, Ri und R2 die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und R10 sine Hydroxygruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet. In Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen kann R10 such andere Bedeutungen, wie Acetat, Propionat, Benzoat, besitzen.
Die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel V, vorzugsweise bei sauren Bedingungen durchgeführt, führt zu den »ntsprechenden freien Säuren.
Dementsprechend kann die bei milden Bedingungen, in einem organischen Medium und in Abwesenheit von Alkoholen oder jlykolen durchgeführte Umlagerung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu neuen Estern der allgemeinen Formel Vl
CH CO-R
13 I 1
CH-COO-CH-CH-R (VI)
uhren, worin Y, Z, R1, R2 und Ri0 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Hydrolyse der Ester der allgemeinen Formel /I, vorzugsweise bei sauren Bedingungen gemäß der Erfindung durchgeführt, führt zu Naproxen oder einem Prekursor davon.
Auch in diesem Fall, bei dem α-Arylalkansäuren in zwei Stufen über die erste der allgemeinen Formel V oder Vl hergestellt werden, findet keine wesentliche Racemisierung statt. Zudem besteht die erhaltene a-Arylalkansäure aus einer Mischung, bei Jer einer der Enantiomeren überwiegt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln V und Vl sind neue Verbindungen mit interessanten Charakteristika, aufgrund derer >ie in vielerlei Hinsicht nützlich sind.
/Vie bereits ausgeführt, ergeben sie nach Hydrolyse die entsprechenden a-Arylalkansäuren. Zudem können sie zur optischen Auftrennung von a-Arylalkansäuren eingesetzt werden, da sie zwei Asymmetriezentren (die Kohlenstoffatome, an die die ^0-R1- und CO-R^Gruppen gebunden sind) in der Alkoholeinheit aufweisen.
Die Auftrennung einer Säure in ihre optischen Isomere führt man gewöhnlich durch, indem man ein Salz mit einer optisch aktiven Base herstellt.
Durch Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln V oder Vl ist es möglich, ein neues Auftrennverfahren zur Abtrennung optisch aktiver a-Arylalkansäuren bereitzustellen. Eine derartige Auftrennung, welche die Bildung eines Esters mit Weinsäure oder einem Derivat davon, jedoch nicht die Herstellung eines Salzes mit einer optisch aktiven Base umfaßt, ist neu.
Das genannte Auftrennverfahren ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn die Umlagerung der Ketale der allgemeinen Formel I :u einer Mischung von Estern der allgemeinen Formel V führt, die mit dem gewünschten optischen Isomer angereichert ist.
Nichtsdestoweniger können die Verbindungen der allgemeinen Formeln V und Vl zur Auftrennung von a-Arylalkansäuren äingesetzt werden, unabhängig davon, wie letztere hergestellt worden sind. So ist es möglich, die Verbindungen der allgemeinen -ormeln V oder Vl durch Veresterung einer racemischen Mischung (oder einer Mischung, die an einem der optischen Isomere eich ist) einer nach irgendeinem Verfahren hergestellten a-Arylalkansäure mit Weinsäure oder einem Derivat davon lerzustellen.
Die Anwesenheit einer chiralen Gruppe in der Alkoholeinheit macht es auch möglich, daß man ausgehend von einer Mischung »On Estern bei alkalischen Bedingungen das Gleichgewicht der Mischung erhält, aus der das gewünschte Isomer mittels (ristallisierung isoliert werden kann.
3emäß einer zweckmäßigen erfindungsgemäßen Ausführungsform können die Ester der allgemeinen Formel Vl, seien sie nur jurch Umlagerung eines Ketals der allgemeinen Formel IV oder durch Umsetzung racemischen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-jropionsäure oder eines Prekursors davon mit Weinsäure oder einem Derivat davon, hergestellt, in einem Verfahren zur Auftrennung von Naproxen oder eines Prekursors davon mittels fraktionierter Kristallisation des Esters der allgemeinen Formel /I, dessen Hydrolyse zu Naproxen oder einem Prekursor davon in im wesentlichen reiner Form führt, eingesetzt werden.
Der genannte Ester ist der Ester von S(+)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (oder eines Prekursors davon, wie dem j-Chlor- oder 5-Bromderivat) mit der natürlich vorkommenden L(+)—Weinsäure (oder einem Derivat davon, wie einem Ester ider Amid).
Ein weiterhin unerwartetes Charakteristikum der Ester der allgemeinen Formeln V und Vl besteht darin, daß sie per se jharmakologisch wirksam sind. Insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel Vl sind von Interesse.
Die folgenden Tabellen zeigen die Testergebnisse, die hinsichtlich der antiinflammatorischen und antipyretischen Wirksamkeit Perverbindungen der allgemeinen Formel Vl erhalten wurden, bei denen:
Verbindung 31R1 = R2=OCH31R1O=OH1Y=H7Z=CH3;
Verbindung b) R1=R2=OCH3, R10=OH1Y=Br7Z=CH3. -
Die Ergebnisse sind denen gegenübergestellt, die mit Naproxen und 5—Brom-Naproxen (Verbindung c) erhalten wurden.
Aus den Ergebnissen wird deutlich, daß die neuen Verbindungen, obwohl ihre Aktivität niedriger liegt als die von Naproxen, über sine interessante pharmakologische Wirksamkeit verfügen, so daß sie auch bei der Therapie von Menschen praktische Aufwendung finden könnten.
Antiinflammatorische Aktivität der Verbindungen (a) und (b) bei oralerVerabreichung, verglichen mitNaproxen und 5-Brom-Naproxen (c).
Verbindung
Dosis (/xm/kg/os)
Inhibierung (3. Stunde)
ED50
(C. L 95%)
Naproxen
10 30
100 10 30
100 10 30
100
300 10 30
TÖO
175 (110-280)
160 (100-250)
196 (120-304)
31 (19-49)
AntipyretischeAktivitätderVerbindung (a) und (b) nach oralerVerabreichung an Ratten,verglichen mitNaproxen und 5-Brom-Naproxen (c).
Verbindung
Dosis
(μητι/kg/os)
Veränderung der Körpertemperatur (0C) nach !Stunde 2 Stunden
Naproxen
10
30 100 300
io"
30 100
30
100
300
10
30
| -0,02 | +0,02 |
| +0,07 | -0,61 |
| +0,01 | -0,76 |
| +0,03 | —0,81 |
| -0,17 | |
| -0,49 | -0,68 |
| -0,46 - | -0,68 |
| -0,17 | -0,66 |
| -1,33 | -1,67 |
| -1,42 | -1,84 |
| -0,38 | -0,52 |
| -1,22 | -1,48 |
| -1,86 | -1,89 |
Antipyretische Aktivität der Verbindungen (a) und (b) bei intraperitonealer Verabreichung an Ratten, verglichen mit Naproxen und 5-Brom-Naproxen (c). *
Verbindung
Dosis (/xrn/kg/ip)
Veränderung der Körpertemperaturen ("C) nach
30 Minuten 1 Stunde 4Stunden
(a) (b) (c) Naproxen
10 30 10 30 30 100 10
| 0,26 | -0,52 | -0,19 |
| 0,61 | -1,02 | -0,56 |
| 0,24 | -0,52 | -0,26 |
| 0,77 | -0,87 | -0,44 |
| 0,55 | -1,01 | +0,06 |
| 0,78 | -1,45 | -0,99 |
| 1,00 | -1,10 | -0,86 |
Die Erfindung wird anhand der Beispiele näher erläutert
Beispiel 1
Ketalisierung von 2-Brom-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on mit 2 (R),3(R)-Dihydroxybutandisäure-dimethy!ester (L(+)-Dimethyltartrat)
Eine Mischung von 2-Brom-1-(6-methoxy-2-naphthyi)-propan-1-on (1,465g, 0,005 Mol), L(+)-Dimethyltartrat (7,5g), Trimethyl-o-formiat (2,5g, 0,0236 Mol) undTrifluormethansulfonsäure (0,075g, 0,0005 Mol) rührt man unter Stickstoff 60 h bei 50°C, gießt die Reaktionsmischung in eine 10%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wäscht man mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat/ Nach Abziehen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man ein Rohprodukt, das man säulenchromatographisch (Silicagel; Eluierungsmittel: Hexan:Diethylether = 8:2) reinigt.
Man erhält eine Mischung der beiden Diastereomere von 2-(1-Bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure-dimethylester 1 und 2 (0,9g, 0,002 Mol) in einem Verhältnis 1:2 = 1:1 (bestimmt mittels 1H-NMR; 200MHz).
Diastereomer 1 (RRS)
1H-NMR (20OMHz1CDCI3-TMS)1S (ppm): 1,68 (d,3H, J = 7,5Hz); 3,54 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,08 (2,3H); 4,48 (q, 1 H, J = 7,5Hz);
t,94(2H,ABq, = 26,8, J = 7,2Hz); 7,1-8,0 (6H1!aromatische Protonen).
Diasteromer2(RRR)
1H-NMR (200MHz, CDCI3-TMS), 5 (ppm): 1,64 (d,3H, J = 7,5Hz); 3,58 (s,3H); 3,89 (s,3H); 4,08 (s,3H); 4,50 (q, 1 H, J = 7,5Hz);
1,89 (2H, ABq, = 36,3, J = 6,3Hz); 7,1-8,0 (6H, aromatische Protonen).
Herstellung der diastereomeren Mischung von 2-(1-Bromethyl)-2-{6-rnethoxy-2-naphthyl)-1,3—dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure im Verhältnis 1:1
Eine Mischung der beiden Diastereomere von 2-(1-Bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure-diethylester3 und 4 (in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt (21,18g, 0,044 Mol, Verhältnis 3:4 = 1:1), Natriumhydroxid (3,52g, 0,088 Mol), Dimethoxyethan (35 ml) und Wasser (35mlj rührt man 2 h bei Raumtemperatur, verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Die wäßrige Phase säuert man mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 an, extrahiert mit Diethylether, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abziehen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man die beiden Diastereomere von 2-(1-Bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure 5 und 6 (16g, 0,0367 Mol; Ausbeute 85,5%) in einem Verhältnis 5:6 = 1:1 (bestimmt mittels 1H-NMR; 200MHz).
Eine durch Veresterung mit Diazomethan in Diethylether erhaltene Probe ergibt eine Mischung der beiden Diastereomeren von Z-d-BromethyD^-ie-methoxy^-naphthyD-^S-dioxolan^iRJ.SiRl-dicarbonsäure-dimethylester 1 und 2 in einem Verhältnis 1:2 = 1:1 (bestimmt mittels HPLC und 1H-NMR; 200MHz).
Eine Mischung von 2-Chlor-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on (12,4g, 0,05 Mol), 2(R),3(R)-Dihydroxybutandisäuredimethylester (75g) undTrimethyl-o-formiat (25g, 0,236 Mol) erhitzt man langsam auf 50°C. Trifluormethansulfonsäure (2,4g, 0,016 Mol) gibt man zu der Lösung. Die Reaktionsmischung hält man unter Stickstoff 45 h bei45°Cund arbeitet dann wie in Beispiel 1 beschrieben auf.
Nach säulenchromatographischer Reinigung (Silicagel; Eluierungsmittel Hexan:Diethylether = 6:4) des Rohprodukts (19,2g) erhält man die Mischung der gewünschten Diastereomere 7 und 8 5,6g) in einem Verhältnis 7:8 = 52:48 (bestimmt mittels
1H-NMR (200MHz; CDCI3-TMS):
Diastereomer7(RRS),8(ppm):1,49(d,3H,J = 6,65Hz); 3,48 (s,3H); 3,85 (s,3H); 3,89 (s,3H); 4,41 (q,1 H, J = 6,65Hz); 4,95 (ABq, 2H, J = 6Hz); 7,1-8,0 (6H, aromatische Protonen).
Diastereomer8(RRR),6(ppm): 1,47(d,3H,J = 6,65Hz); 3,53 (s,3H); 3,83 (s,3H); 3,89 (s,3H); 4,44(q,1 H, J = 6,65Hz); 4,92 (ABq, 2H, J = 6Hz); 7,1-8,0 (6H, aromatische Protonen).
Die HPLC-Analyse wurde mittels eines Hewlett Packard-Instruments (Modell 1084/B mit einem UV-Detektor variabler Wellenlänge) bestimmt.
Säule: Brownlee Labs RP8 (5 Micron) spheri 250mm χ 4,6mm.
Lösungsmittel A: Wasser, Fluß 0,96ml/min;
Lösungsmittel B: Methanol, Fluß 1,04ml/min;
Temperatur des Lösungsmittels A: 6O0C;
Temperatur des Lösungsmittels B: 4O0C;
Säulentemperatur: 500C;
Wellenlänge: 254nm;
Injektion: 10 Mikroliter einer 3mg/ml Lösung in Acetonitril;
Retentionszeiten:
Diastereomer7: 12,46min;
Diastereomer8: 13,21min.
CH COOCH0 3· ι 3
H-COO-CH-CH-OH
i
COOCH
Eine Lösung von Silbertetrafluorborat (2,4g/ 0,0123 Mol) in 1,2-Dichlorethan (8ml) gibt man unter Inertgasatmosphäre zu einer Lösung der beiden Diastereomere 7 und 8 (4,09g, 0,01 Mol) (Verhältnis 7:8 = 52:48), die man unter Rühren bei 150C hält. Die Reaktionsmischung erhitzt man auf 50°C, hält 16h bei 50°C, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und filtriert.
Die Lösung verdünnt man mit 60ml Dichlormethan, wäscht mit 2 x 100 ml Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abziehen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man ein Rohprodukt, das nach säulenchromatographischer (Siiicagel; Eluierungsmittel n-Heptan:Diethylether = 2:8) Reinigung zu einer Mischung von zwei diastereomeren Estern A und B (2,9g, 0,0074 Mol; Ausbeute 74%) im Verhältnis A:B = 52:48 (bestimmt mittels 1H-NMR; 200MHz) führt.
1H-NMR (200MHz; CDCI3-TMS), δ (ppm):
Diastereomer A(RRS): 1,62(d,3H, J = 8Hz); 3,22(s,3H); 3,83(s,3H); 3,92 (s,3H); 3,21 (d,1 H, J = 7,2Hz); 3,95 (q, 1 H, J = 8 Hz); 4,68 (dd, 1 H, J CH-OH = 7,2Hz, Jch-CH = 2,47Hz); 5,37 (d, 1 H, J = 2,47Hz); 7,1-7,8 (6H, aromatische Protonen).
Diastereomer B (RRR): 1,66(d,3H, J = 8Hz); 3,58(s,3H); 3,72(s,3H); 3,92(s,3H); 3,24(d, 1 H, J = 7,6Hz); 3,97 (q, 1 H, J = 8Hz); 4,78 (dd, 1 H, Jch-oH = 2,47Hz); 5,45 (d, 1 H, J = 2,47Hz); 7,1-7,8 (6H, aromatische Protonen).
Beispiel 5 " " '
Eine Mischung der beiden diastereomeren Ester A und B (2,2g, 5,64mMol; Verhältnis A:B = 52:48, hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben), 1,2-Dimethoxyethan (22ml) und 22ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hält man 2h bei 95"C, kühlt die Mischung auf Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wäscht man mit Wasser und extrahiert mit einer 10%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung.
Die basische wäßrige Phase säuert man mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wäscht man mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abziehen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man rohe 2-(6-Methoxy-2-naphthy!)-propansäure. Eine analytisch reine Probe erhält man nach säulenchromatographischer (Siiicagel; Eluierungsmittel Hexan:Diethylether = 7:3) Reinigung. iJ,0 = +2,2° (c = 1 %, Chloroform).
Nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von einer Mischung der beiden Diastereomeren von 2-(1-Chlorethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure-dimethylester (38,4g, 0,094 Mol; Verhältnis 7:8 = 1:1, bestimmt mittels HPLC) eine Mischung der beiden Diastereomeren des gewünschten Produkts 9 und 10 (32,5g, 0,085 Mol: Ausbeute 90,0%) im Verhältnis 9:10 = 1:1.
Das Diastereomerenverhältnis wurde mittels HPLC-Analyse bestimmt, die mit einer Probe durchgeführt wurde, welche durch Veresterung mit Diazomethan erhalten wurde.
1H-NMR (CDCI3-TMS), δ (ppm), signifikante Daten:
Diastereomer9:1,44(d,3H,J = 6,85Hz); 4,42 (q,1 H, J = 6,85Hz); 4,88 (ABq, 2H, J = 6Hz); 7,0-8,0 (6H, aromatische Protonen);
9,0 (s, 2H).
Diastereomer 10: 1,44(d,3H,J = 6,85Hz); 4,42 (q, 1 H, J = 6,85Hz); 4,82 (ABq, 2H, J = 6,7Hz); 7,0-8,0 (6H, aromatische
Protonen); 9,0 (s, 2 H).
Eine Lösung von Brom (13,42 g, 0,084 Mol) in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man tropfenweise während 1 h zu einer Lösung der beiden Diastereomeren von 2-(1-Bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyi)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure-diethylester 3 und 4 (Verhältnis 3:4 =1:1) (39,48g, 0,082 Mol) in Tetrachlorkohlenstoff (457 ml), die man unter Rühren und unter Inertgasatmosphäre bei 00C hält. Die Reaktionsmischung hält man 1 h bei O0C, gießt sie dann in eine gut gerührte 10%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung (500 ml), trennt die organische Phase ab, wäscht 2mal mit 500ml Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abziehen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man die Diastereomerenmischung von 2-(1-Bromethyl)-2-(5-brom-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbont.äure-diethylester 11 und 12 (43,6g; Reinheit: 98% und Verhältnis 11:12 = 1:1, bestimmt mittels HPLC).
Herstellung der Diastereometerenmischung von 2-(1-Bromethyi)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxoian-4(R),5(R)-dicarbonsäure-N,IM,N',N'-tetraethylamid
| CH | >NC\ | ^>c< | H |
| I CON(CH9CH | |||
| ]H0/ | "-CH-CH j «J Br | ||
| 3CH2), | |||
| (O |
Eine Mischung der beiden Diastereomeren von 2-(1-Bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure-dimethylester 1 und 2 im Verhältnis 1:2 = 1:1 (12,5 mMol; hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben), Diethylamin (27,5ml) und Wasser (20 ml) hält man unter Rühren 15h bei Raumtemperatur. Die Lösungsmittel entfernt man bei Raumtemperatur und bei vermindertem Druck und gibt 50 ml Diethylether zu dem Rückstand. Das Präcipitat filtriert man ab und trocknet im Vakuum. Eine Diastereomerenmischung von 2-(1-Bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarbonsäure-N,N-N',N'-tetraethylamid 13 und 14(11 mMol; Ausbeute: 88%) erhält man im Verhältnis 13:14 = 1:1 (bestimmt mittels 1H-NMR; 200MHz).
Hersteilung der Diastereomerenmischung von 2-{1-Acetoxyethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarbonsäure-dimethylester
2-Acetoxy— 1,1-dimethoxy-1-(5-brorn-6-methoxy-2-naphthyl)-propan (1,22g, 3,46mMol) gibt man unter Argon zu einer Lösung, die man durch Erhitzen einer Mischung von 2(R), 3(R)-Dihydroxybutandisäure-dimethylester (20g), Thionylchlorid (1 ml) und Methansulfonsäure (0,03g) auf 65°C erhält. Die Reaktionsmischung erhitzt man 30 min auf 950C, gießt sie dann in eine 10%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Nach Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie (Silicagel;Eluierungsmittel Dichlormethan:Hexan = 9:1) erhält man die Diastereomerenmischung von 2-(1-Acetoxyethyl)-2-{5-brom-6-methoxy—2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R)/5(R)-dicarbonsäure-dimethylester 15 und 16 (0,7g, 1,37mMol; 40%ige Ausbeute) im Verhältnis 15:16 = 65:35 (bestimmt mittels 1H-NMR und HPLC). Nach Kristallisation aus Methanol erhält man eine Diastereomerenmischung im Verhältnis 15:16 = 95:5.
1H-NMROOMHZjCDCI3-TMSLS(PPm):
Diastereomer 15 (Hauptbestandteil): 1,28 (3H, d, J = 6Hz); 1,93 (3H, s); 3,47 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,00 (3H, s); 4,96 (2H, ABq,= 12,35,J = 5,4Hz); 5,38 (1H, q, J = 6Hz); 7,23-8,30 (5H, aromatische Protonen).
Diastereomer 16 (Nebenbestandteil): 1,23 (3H, d, J = 6Hz); 2,05 (3H, s); 3,60 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,00 (3H, s); 4,90 (2H, ABq, = 22,95, J = 7Hz); 5,38 (1H,q, J = 6Hz); 7,23-8,30 (5H, aromatische Protonen).
Hersteilung der Diastereomerenmischung von Z-ii-AcetoxyethyO^-ie-methoxy^-naphthyO-I.S-dioxolan—4(R), 5(R)-dicarbonsäura—dimethytester
2-Acetoxy-1,1-dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan (23,5g, 73,8rnMol) gibt man unter Argon in eine Lösung, die man durch Erhitzen einer Mischung von 2(R),3(R)-Dihydroxybutandisäure-dimethylester (150g), Thionylchlorid (15,6 ml) und Methansulfonsäure (0,7g, 7,4mMol) auf 650C erhält. Die Reaktionsmischung erhitzt man 30 min auf 950C, gießt sie dann in eine 10%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein.
Nach Reinigung des Rückstandes mittels Säulenchromatographie (Silicagel; Eluierungsmittel Dichlormethan:Hexan = 7:3) erhält man die Diastereomerenmischung von 2-(1-Acetoxyethy!)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure-dimethylester 17 und 18 (15g, 34,7mMol; 47%ige Ausbeute) im Verhältnis 17:18 = 64:36 (bestimmt mittels 1H-NMR und HPLC).
1H-NMROOMHZjCDCIj-TMSLS(PPm):
Diastereomer 17 (Hauptbestandteil): 1,23'(3Kd,'J"= 6Hz); 1,95 (3H,s);:3,45 (3H,sj; 3,83 (3H,s); 3,88 (3H,s); 4,90 (2H, ABq, = 6,82, J = 5,4Hz); 5,33(1 H, q, J = 6)Hz); 7,06-8,00'(6H, aromatische Protonen).
Diastereomer 18 (Nebenbestandteil): 1,20 (3H, d, J = 6Hz); 2,00 (3H, s); 3,57 (3H, s); 3,81 (3H, s); 3,88 (3H, s); 4,80 (2H, ABq, = 15,54, J = 6,6Hz); 5,33 (1H, q,J = 6Hz); 7,06-8,00 (6H, aromatische Protonen).
Herstellung der Diastereomerenmischung von 2-(1-Hydroxyethy!)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan—4(R),5(R),5{R)-dicarbonsäure-dimethylester
Eine Lösung der Diastereomerenmischung von 2-(1-Acetoxyethyl)-2-(6-rnethoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan~4(R),5(R)-dicarbonsäure-dimethylester 17 und 18 (Verhältnis 17:18 = 1:1) (4,33g, 1OmMoI) in 20 ml Methanol gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Natriumhydroxid (4g, 10OmMoI) in 40ml Wasser. Die Reaktionsmischung hält man 24h bei Raumtemperatur, säuert sie dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Diethylether. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man die rohe Diastereomerenmischung von 2-(1-Hydroxyethyl)-2-(6-methoxy— 2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4-(R),5(R)-dicarbonsäure (3,26g).
Das so erhaltene Rohprodukt gibt man zu einer Lösung von Methansulfonsäure (0,086g, 0,9mMol) in Methanol (300ml). Die Lösung erhitzt man 2h am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur ab, verdünnt mit 300ml Dichlormethan und gießt in 100ml Wasser. Die organische Phase trennt man ab, wäscht mit Wasser und mit einer 2%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und filtriert. Das durch Abziehen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhaltene Rohprodukt
kristallisiert man aus Methanol und erhält die Diastereomerenmischung von 2-(1-Hydroxyethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure-dimethylester 19 und 20 (3g, 7,7mMol: 77%ige Ausbeute) im Verhältnis 19:20 = 56:44 (bestimmt mittels 1H-NMR und HPLC).
1H-NMRSOMHZiCDCI3-TMS)1S(PPm):
Diastereomer 19 (Hauptbestandteil): 1,06(3H,d,J = 6Hz); 3,13 (1H, d, J = 7,5Hz); 3,30 (3H,s); 3,83 (3H,s); 3,90 (3H,s); 4,16(1H, dq, Jch-cH = 6Hz, Jch-oh = 7,5Hz); 5,06 (2H, ABq, = 11,77, J = 4,2Hz); 7,13-8,00 (6H, aromatische Protonen).
Diastereomer 20 (Nebenbestandteil): 1,13(3H,d,J = 6Hz); 3,13(1H,d, J = 7,5Hz); 3,56(3H,s); 3,82 (3H,s); 3,90 (3H,s); 4,16(1H, dq, Jch-ch = 6Hz, Jch-oh = 7,5Hz); 4,97 (2H, ABq, = 2,94, J = 1,5Hz); 7,13-8,00 (6H, aromatische Protonen).
Herstellung der Diastereomerenmischung von 2-[1-(4-methylphenylsulfonyloxy)-ethyl]-2-{6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5,(R)-dicarbonsäure-dimethylester
Eine Lösung von 1,1-Dimethoxy-2-(4-methylphenylsulfonyloxy)-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan (15g,34,8mMol) in 100ml 1,2-Dichlorethan gibt man tropfenweise unter Argon zu einer Lösung, die man durch Erhitzen einer Mischung von 2(R),3(R)-Dihydroxy-butandisäure-dimethylester (75g),Thionylchlorid (7,5ml) und Methansulfonsäure (0,37g, 3,8mMol) auf 950C erhält. Die Reaktionsmischung erhitzt man 1 häuf 125°C und destilliert dabei 1,2-Dichlorethan ab.
Die Reaktionsmischung gießt man dann in eine 10%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Dichlormethan.
Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert im Vakuum.
Nach säulenchromatographischer (Silicagel; Eluierungsmittel Dichlormethan:Hexan = 8:2) Reinigung des Rückstands erhält man die Diastereomerenmischung von 2-[1-(4-Methylphenylsulfonyloxy)-ethyl]-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3—dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure-dimethylester21 und22(10,8g,19,81 mMol: 57%ige Ausbeute) im Verhältnis21:22 = 40:60(bestimmt mittels 1H-NMR und HPLC).
1H-NMR (200MHz; CDCI3-TMS), δ (PPm):
Diastereomer22 (Hauptbestandteil): 1,40(3H,d,J = 6Hz); 2,30(3H,s); 3,43(3H,s); 3,81 (3H, s); 3,90 (3H,s); 4,80 (2H,s); 4,90(1 H, q, J = 6Hz); 6,90-7,80 (10H, aromatische Protonen).
Diastereomer21 (Nebenbestandteil: 1,37 (3H,d,J = 6Hz); 2,26 (3H, s); 3,43 (3H,s); 3,83 (3H,s); 4,76 (2H,s); 4,90(1 H, q, J = 6Hz); 6,90-7,80 (10H, aromatische Protonen).
Eine weitere Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silicagel; Eluierungsmittel Dichlormethan: Hexan = 1:1) führt zu dem reinen Hauptdiastereomer 22.
Herstellung der Diastereomerenmischung von 2-(1-Methansulfonyloxyethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3—dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure-dimethylester
Eine Lösung von 1,1-Dimethoxy-2-methansulfonyloxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan (24g, 68mMol) in 1,2-Dichlorethan (140 ml) gibt man tropfenweise unter Argon zu einer Lösung, die man durch Erhitzen einer Mischung von 2(R),3(R)-Dihydroxybutandisäure-dimethylester (120g), Thionychlorid (12ml) und Methansulfonsäure (0,6g, 74mMol) erhält. Die Reaktionsmischung erhitzt man 1 h auf 125°C und destilliert dabei 1,2-Dichlorethan ab.
Die Reaktionsmischung gibt man dann in eine 100%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan, wischt die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Nach säulenchromatographischer (Silicagel; Eluierungsmittel Dichlormethan:Hexan = 8:2) Reinigung des Rückstandes erhält man die Diastereomerenmischung von 2-(1-Methansulfonyloxyethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure-dimethylester 23 und 24 (20g, 42,7mMol; 63%ige Ausbeute) im Verhältnis 23:24 = 63:37 (bestimmt mittels ' 1H-NMR und HPLC). Kristallisation aus Methanol ergibt eine Diastereomerenmischung mit einem Verhältnis 23(RRS):24(RRR) = 80:20
1H-NMROOMHZiCDCI3-TMSKa(PPm):
Diastereomer 23 (RRS): 1,38(3H,d,J = 6Hz); 2,93 (3H,s); 3,37 (3H,s); 3,90 (3H,s); 4,80 (1H,q, J = 6Hz); 5,03 (2H, ABq, = 5,09, J = 4,2Hz); 7,06-8,00 (6H, aromatische Protonen).
Diastereomer 24 (RRR): 1,38 (3H, d, J = 6Hz); 2,93 (3H, s); 3,53 (3H, s); 3,80 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,80 (1H, q, J = 6Hz); 4,97 (2H, ABq,= 11,94, J = 6,3Hz); 7,06-8,00 (6Hz; aromatische Protonen).
Herstellung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propansäurernethylester aus einer Diastereomerenmischung von 2-(1-MethansulfonyloxyethyD^-ie-methoxy^-naphthylJ-I.S-dioxolan-^fRi.SiRJ-dicarbonsäure-dimethylester im Verhältnis 80:20
Die Diastereomerenmischung von 2-(1-Methansulfonyloxyethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R);5(R)-dicarbonsäure-dimethylester23 und 24 im Verhältnis 23:24 = 80:20 (1 g, 2,13mMol), 7,5ml Methanol und 2,5ml Wasser erhitzt man in einem verschlossenen Röhrchen 5h auf 150°C. Die Reaktionsmischung kühlt man auf Raumtemperatur ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert m it Diethyläther. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet, filtriert und engt im Vakuum ein. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Silicagel; Eluierungsmittel Dichlormethan) des Rückstandes erhält man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propansäure-methylester (0,4g, 1,64mMol; 77%ige Ausbeute).
Schmp. = 88°C.
[a]20 = +48,02° (c = 1 %, Chloroform).
Die in CDCI3 unter Verwendung eines optisch aktiven Verschiebungsreagens (Europium-lll-tris-[3-(eptafluorpropylhydroxymethylen)-d-camphorat]) durchgeführte 1H-NMR (200 MHz)-Analyse zeigt ein Enantiomerenverhältnis S( + ):R(-) = 80:20.
Herstellung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propansäure aus einer Diastereomerenmischung von 2-{1-Bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan—4(R),5(R)—dicarbonsäure
Eine Mischung der beiden Diastereomere von 2-{1-Bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure 5 und 6 im Verhältnis 5:6 =1:1 (12,75g, 3OmMoI) und einer wäßrigen Lösung (180ml), die man durch Auflösen ron 26,1g K2HPO4 und 5,7g KH2PO4Jn 284ml Wasser herstellt, erhitzt man unter Rühren 21 h auf 1000C, kühlt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur (pH 3,7) ab, säubert dann mit konzentrierter HCI bis ph 1 an und extrahiert mit 3 χ 100ml Diethylether. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abziehen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man rohe 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propansäure, die man säulenchromatographisch (Silicagel; Eluierungsmittel Hexan:Diethylether =1:1) reinigt.
Die reine Säure (4,83g, 21 mMol; 70%ige Ausbeute) erhält man in 50%iger optischer Reinheit (Enantiomerenüberschuß).
Schmp.154-155°C.
Die wie in J. Pharm. Sei. 68,112 (1979) beschrieben durchgeführte HPLC-Analyse zeigt ein Enantiomerenverhältnis S(+):R(-) = 75:25.
Das Enantiomerenverhältnis wurde mittels 1H-NMR-Analyse (200MHz) bestätigt, die wie im Beispiel 14 für die entsprechenden Methylester beschrieben durchgeführt wurde.
Herstellung von 2-{6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure aus 2-{1-Bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure-N,N,N',N'-tetraethylamid
Eine Mischung der beiden Diastereomere 2-(1-Bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4-(R),5(R)-dicarbonsäure-N^NSN'-tetraethylamid 13 und 14 im Verhältnis 13:14 =1:1 (1,07 g, 2 mMol) und 4ml Wasser erhitzt man unter Rühren 16h (saurer pH) auf 1000C. Man arbeitet wie in Beispiel 15 beschrieben auf und reinigt säulenchromatographisch (Silicagel; Eluierungsmittel:
Hexan:Diethylether = 1:1). Man erhält so reine 2-{6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (0,124g, 0,54mMol; 27%ige Ausbeute) mit 40%iger optischer Reinheit.
Schmp.154-155°C. .
[a]§° = +26,4° (c = 1 %, Chloroform).
Das Enantiomerenverhältnis S(+):R(-) = 70:30 wurde mittels HPLC- und 1H-NMR-Analyse (durchgeführt wie im Beispiel 15 beschrieben) bestätigt.
Herstellung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure aus 2-(1-Chlorethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3—dioxolan-4(R),5(R)—dicarbonsäure
Eine Mischung aus den beiden Diastereomeren von 2-<1-Chlorethyl)—2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure9und 10 im Verhältnis 9:10 = 1:1 (24mMol) und einer wäßrigen Lösung (168ml) von 14,6g K2HPO4 und 3,19g KH2P04mit einem pH 6,6 erwärmt man unter Rühren 110h auf 98°C. Die Reaktionsmischung kühlt man auf Raumtemperatur (pH 5,7) ab, säuert mit konzentrierter HCI bis pH 1 an und extrahiert mit 4 χ 50 ml Diethylether. Die organische Phase extrahiert man mit einer 10%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (4 χ 50ml), säuert die vereinigten wäßrigen Extrakte auf pH 1 an und extrahiert mit 4 χ 90 ml Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein.
Den Rückstand (4,8g) 1,2-Dimethoxyethan (72 ml) und 36ml konzentrierte HC! erhitzt man unter Rühren 2h auf 7500C. Man arbeitet die Reaktionsmischung wie im Beispiel 5 beschrieben auf, reinigt säulenchromatographisch (Silicagel; Eluierungsmittel: Hexan diethylether = 7:3) und erhält reine 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in 48%iger optischer Reinheit. [a]S° = 4-31,6° (c = 1 %, Chloroform).
Das Enantiomerenverhältnis S(+):R(—) = 74:26 wurde mittels HPLC- und 1H-NMR-Analyse bestätigt (durchgeführt wie in Beispiel 15 beschrieben).
Eine Mischung aus den beiden Diastereomeren von 2-(1-Chlorethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure9und 10 im Verhältnis 9:10 =1:1 (1OmMoI) und einer wäßrigen Lösung (140 ml) aus 20 g KH2PO4 und 1 g Natriumhydroxid mit einem pH 4,9 erhitzt man 240h am Rückfluß.
Die Reaktionsmischung kühlt man auf Raumtemperatur (pH 3,6) ab und arbeitet wie in Beispiel 17 beschrieben auf. Man erhält reine 2-(6-Methoxy-2-naphthyl(-propionsäure in 62%iger optischer Reinheit.
[±]2° = +40,9° (c = 1 %, Chloroform).
Das Enantiomerenverhältnis S(+):R(-j -.31:19 wurde mittels HPLC- und 1H-NMR-Analyse bestätigt (durchgeführt wie in Beispiel 15 beschrieben}.
Eine Mischung aus den beiden Diastereomeren von 2-(1-3romethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure25und 26 im Verhältnis 25:26 = 1:1 (1,52g, 5mMol; hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, ausgehend von den Diastereomeren 11 und 12) und einer wäßrigen Lösung (70 ml) von 10g KH2PO4 und 1,4g Natriumhydroxid mit einem pH 6 erhitzt man 50 h auf 900C. Die Reaktionsmischung kühlt man auf Raumtemperatur (pH 5,9) ab und arbeitet wie in Beispiel 15 beschrieben auf. Man erhält reine 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (0,83g, 2,7 mMol; 54%ige Ausbeute) in 70%iger optischer Reinheit.
Schmp. 166-168°C.
[a]l° = +29,4° (c = 0,5%, Chloroform).
Das Enantiomerenverhältnis S(+):R(-) = 35:15 wurde mittels HPLC- und 1H-NMR-Analyse bestätigt (durchgeführt wie in Beispiel 15 beschrieben).
Eine Mischung aus den beiden Diastereomeren von 2-(1-Bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure 25 und 26 im Verhältnis 25:26 = 1:1 (2,52g, 5 mMol) und einer wäßrigen Lösung (70 ml) von 1OgKH2PO4 und 0,5g Natriumhydroxid mit pH 5,15 erhitzt man 52h auf900C. Die Reaktionsmischung kühlt man auf Raumtemperatur (pH 4,40) ab und arbeitet wie in Beispiel 15 beschrieben auf. Man erhält reine 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (0,72g, 2,33mMol; 47%ige Ausbeute) in 68%iger optischer Reinheit.
Schmp. 168-1700C.
[a]§° = +28,8° (c = 0,5%, Chloroform).
Das Enantiomerenverhältnis S(+):R(-) = 84:16 wurde mittels HPLC- und 1H-NMR-Analyse bestätigt (durchgeführt wie in Beispiel 15 beschrieben).
Herstellung der Diastereomerenmischung von 2(R)-Hydroxy-3(R)-[2-(methoxy-2-naphthyl)-propanoyl]-butandisäuredimethylester
Eine Lösung aus Triethylamin (4,45g; 0,044MoI) in 10 ml Dichlormethan gibt man tropfenweise während 5 min bei — 10°Czu einer Mischung aus 2(R),3(R)-Dihydroxybutandisäure-dimethylester (44,5g, 0,25MoI) und 90ml Dichlormethan. Zu der so erhaltenen Mischung gibt man tropfenweise bei -1O0C während 20min eine Lösung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionylchlorid(5g,0,02Mol; hergestellt wie beschrieben in der japanischen Patentanmeldung Nr. 57/145841,CA. 98,72492 h) in 25 ml Dichlormethan, gießt die Reaktionsmischung in 200 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit 100 ml Dichlormethan. Die organische Phase wäscht man mit HCI und mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abziehen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man die rohe Diastereomerenmischung von 2(R)-Hydroxy-3(R)-[2-{6-methoxy-2-naphthyl)-propanoyl]-butandisäure-dimethylester A und B (5,5 g) im Verhältnis A: B = 1:1 (bestimmt mittels 1H-NMR).
1H-NMR (200MHz, CDCIy-TMS), δ (ppm): Alle Daten sind mit denen identisch, die im Beispiel 4 für die Diastereomeren A und B angegeben sind.
Die Kristallisation aus Methanol, induziert mit reinem kristallinem Diastereomer A, ergibt das reine Diastereomer A (RRS).
Schmp. 77-790C.
[a]§° = -73,7° (c = 1 %, Chloroform).
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von Ketalen der allgemeinen Formel (I)Ar eine gewünschtenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet,R eine Cr-Q-Alkylgruppe bedeutet,R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, für eine Hydroxygruppe, O~M+, OR3 oderN stehen, wobei
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1987
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