DD206372A5 - Verfahren zur herstellung von alpha-arylalkansaeuren - Google Patents

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DD206372A5 DD82245847A DD24584782A DD206372A5 DD 206372 A5 DD206372 A5 DD 206372A5 DD 82245847 A DD82245847 A DD 82245847A DD 24584782 A DD24584782 A DD 24584782A DD 206372 A5 DD206372 A5 DD 206372A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven *-Arylalkansaeuren oder Estern, Orthoestern oder Amiden davon. Diese Verbindungen werden stereoselektiv hergestellt, indem man ein Arylmagnesium-Grignard-Reagens mit einem optisch aktiven *-substituierten Acylhalogenid unter Bildung des optisch aktiven Aryl-*-subst.-alkylketons in Kontakt bringt, das Keton ketalisiert und zur gewuenschten optisch aktiven *-Arylalkansaeure oder einem entsprechenden Ester, Orthoester oder Amid davon umlagert. Gemaess einer alternativen Ausfuehrungsform wird das Aryl-*-subst.-alkylketon zum entsprechenden Alkanol reduziert, das dann zum *-Arylalkanal umgelagert wird. Das so gebildete Alkanal wird nach herkoemmlichen Verfahren zur gewuenschten optisch aktiven *-Arylalkansaeure umgelagert. Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen sind Arzneistoffe mit entzuendungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirkung.

Description

245847
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von ot-Arylalkansäuren
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem
Gebiet der Arzneimittel, insbesondere auf dem Gebiet der
Arzneimittel mit entzündungshemmender» änalgetischer und antipyretischer Wirkung.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
:
Es sind zahlreiche. oC-Arylalkansäuren., d.h. 2 -Arylalkansäuren , bekannt, die wertvolle pharmakologische Wirkstoffe mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirkung darstellen. Beispielsweise beschreibt die US-PS 3 385 386 bestimmte 2-Phenylpropionsäuren mit wertvollen entzündungshemmenden Eigenschaften. Von den Verbindungen dieser Druckschrift ist 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure, allgemein bekannt als Ibuprofen, besonders bemerkenswert. , Die US-PS 3 600 437 beschreibt 2-(3-Phenoxyphenyl)- und
Qg 2-(3-Phenylthiophenyl)-alkansäuren neben anderen verwandten Verbindungen. Darunter verdient die Verbindung
45847 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure, allgemein bekannt als Fenoprofen, besondere Beachtung. Die US-PS 3 62 4 142 beschreibt (Fluor-subst.-biphenyD-alkansäuren, darunter 2-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure. Die US-PS 3 755 beschreibt weitere fluorsubstituierte Biphenylpropionsäuren, darunter* 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure, bekannt als Flurbiprofen. Die US-PS 3 904 682 beschreibt 2-(6-Methoxy-2-naphthyl !!-propionsäure, dessen d-Isomer die allgemeine Bezeichnung Naproxen trägt und eine wirksame entzündungshemmende Verbindung darstellt. Verwandte Verbindungen sind in der BE-PS 747 812, beschrieben. Die US-PS 3 912 748 beschreibt 5- und 6-Benzoxyazoylalkansäuren mit entzündungshemmender, antipyretischer und analgetischer Wirkung. Bemerkenswert unter diesen Verbindungen ist 2-(4-Chlorphenyl-5-benzoxazoyD-propionsäure, allgemein bekannt als Benoxaprofen. Hieraus ist ersichtlich, dass eine grosse Anzahl von verschiedenen a-Arylalkansäuren mit wertvollen Eigenschaften bekannt ist.
Beispiele für weitere bekannte, wertvolle'a-Arylalkansäuren sind: 6-Chlor-c<-methyl-9H-carbazol-2 -essigsäure (Carprofen), c<-Methyl-9H-fluoren-2-essigsäure (Cicloprofen), 3-Chlor-<x-methyl-4-(2-thienylcarbonyl ^benzolessigsäure (Cliprofen), c<>-Methyl-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure (Furaprofen), 4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2— yl)-benzolessigsäure (Indoprofen), 3-Benzoyl-c<-methylbenzolessigsäure (Ketoprofen), 3-Chlor-4-(2,5-dihydro-IH-pyrrol-1-yl)-benzolessigsäure (Pirprofen)·, a-Methyl-4-(2-thienylcarbonyl)-benzolessigsäure (Suprofen) und damit verwandte Verbindungen. Ferner werden in bestimmten Insektiziden vom Pyrethroid-Typ optisch aktive c<-Arylalkansäuren angewandt z.B. c<-( 4-Chlorphenyl)-isovaleriansäure , o<-{ 4-Dif luormethoxyphenyl)-isovaleriansäure und dergleichen.
Es' sind zahlreiche Verfahren zur Herstellung derartiger °<-Arylalkansäuren bekannt. Diese Verfahren werden beispiels-
245847 6
weise in den vorgenannten Patentschriften, in anderen Patentschriften und in der übrigen Literatur beschrieben. Beispielsweise erläutert die US-PS 4 135 051 ein Verfahren zur Herstellung der Ester-Vorläuferverbindungen von vielen wertvollen Arylalkansäuren unter Verwendung von dreiwertigen Thalliumsalzen als Reaktanten. Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass es sich bei den Thalliumsalzen um toxische Chemikalien handelt, die aus dem Endprodukt entfernt werden müssen. Die US-PS 3 975 431 beschreibt die Herstellung von c(-Arylalkansäuren aus Glycidonitrilen über Enolacylate. Die US-PSen 3 658 863, 3 663 584, 3 658 858, 3 694 476 und 3 959 364 beschreiben verschiedene Kupplungsverfahren zur Herstellung von Arylalkansäuren. Die kürzlich veröffentlichte);GB-PS 2 042 543 vom 24. September 198Ο beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der Ester-Vorläuferverbindungen von Arylalkansäuren aus ^-Halogenalkylarylketonen unter Verwendung eines Metallkatalysators zur katalytischer! Einleitung einer Umlagerung in einem sauren, alkoholischen Medium. Dabei handelt es sich beim Katalysator um Silber(I)-salze von organischen und/oder anorganischen Anionen.
Die hohen Kosten für metallhaltige Katalysatoren, insbesondere Silberkatalysatoren, stellen bei' grosstechnischer Anwendung derartiger Verfahren einen Machteil dar. Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 81 200 2 10.3, vom
23. Februar 198I (Veröffentlichungs Nr. 0 034 871, ver-~ öffentlicht am 2. September 1981) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Estern von c<-Arylalkansäuren durch Umlagerung von oi-Halogenketalen in Gegenwart einer Lewis-Säure (beispielsweise Kupfer- und Zinksalze und dergleichen).
Ferner beschreibt ein kürzlich in Tetrahedron Letters erschienener Artikel, Bd. 22, Nr. 43 (198I),/S. 4305 bis 4308 ein Verfahren zur Herstellung von oc-Arylalkansäuren durch 1,2-Umlagerung der Arylgruppe über die Hydrolyse •von c£-Sulfonyloxyacetalen.
·
-*- 245847 6 Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, einen neuen Weg zur Herstellung von ct-Arylalkansäuren bereitzustellen.
^ Darlegung des Wesens der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen neuen Syntheseweg zur Herstellung von oc-Arylalkansäuren zu eröffnen, wobei dieses Verfahren einfach und billig durchführbar sein soll. Ausserdem soll angesichts der optisch aktiven Natur von zahlreichen cC-Arylalkansäuren ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung des gewünschten optisch aktiven Isomeren der a-Arylalkansäuren, das für die gesamte pharmakologische Aktivität oder für einen Grossteil davon verantwortlich ist, bereitgestellt werden. Beispielsweise 15
ist das Isomere d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure)
pharmakologisch wirksamer als das entsprechende 1-Isomere. Demzufolge ist es wünschenswert, das d-Isomere direkt herzustellen. Bei einem derartigen Verfahren entfällt die Notwendigkeit einer anschliessenden Auftrennung in die d- und 20
1-Isomeren. .Die Beseitigung der Auftrennungsstufen bringt wesentliche wirtschaftliche Einsparungen mit sich, und zwar im Hinblick auf Materialkosten, Arbeitsaufwand und Ausnutzung der Anlagen. Diese Einsparungen sind besonders
beachtlich bei den Verbindungen, die für pharmazeutische 25
Zwecke in Form von reinen, optisch, aktiven Isomeren eingesetzt werden, z.B. d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
optisch aktiven c(-Arylalkansäuren oder Estern, Orthoestern 30
oder Amiden davon, gekennzeichnet dadurch, dass man eine Organometallverbindung, beispielsweise ein Arylmagnesium-Grignard-Reagens, mit einem Acylhalogenid, Acylamin oder Säureanhydrid, wobei das Acylhalogenid, Acylamin oder Säureanhydrid durch eine austretende Gruope (leaving group) . : '
oder einen- Rest, der" in eine austretende Gruppe übergeführt werden kann, substituiert sein kann, in Kontakt "bringt
245847 6 Gemäss einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Arylorganometallhalogenid mit einem optisch aktiven cc-substituierten Acylhalogenid, Acylamin oder Säureanhydrid unter . Bildung des entsprechenden optisch aktiven Arylalkylketons, wobei es sich bei dem c^-Substituenten um eine austretende Gruppe handelt, in Kontakt gebracht. Das Keton wird sodann ketalisiert und das gebildete Substrat umgelagert und zur gewünschten optisch aktiven «-Arylalkansäure hydrolysiert. Während der Umlagerungsstufe dissoziiert^ die austretende Gruppe vom Substrat, und die Arylgruppe wandert in. die cc-Stellung, wodurch man die umgelagerte, optisch aktive ä-Arylalkansäure erhält. Ein Beispiel hierfür ist die Umsetzung eines Arylmagnesium-Grignard-Reagens mit einem optisch aktiven 0(-SuIfonyloxyacylhalogenid unter. Bildung des entsprechenden Aryl—x-sulfonyloxyalkylketons.
Nach weiteren erfindungsgemässen Verfahrensweisen lassen sich diese Ketone in die gewünschten optisch aktiven a-Arylalkansäuren, die vorstehend aufgeführt sind, überführen.
Gemäss einer Ausführungsform der Erfindung werden die gebildeten optisch aktiven Ketone der Ketalisierung unterworfen, wobei Bedingungen eingehalten werden, die die gewünschte stereochemische Konfiguration am asymmetrischen Kohlenstoffatom des Ketons gewährleisten. Beispielsweise führt eine Ketalisierung des Ketons mit einem Orthoester unter Bedingungen einer sauren Katalyse zum gewünschten optisch aktiven Ketal unter Beibehaltung der gewünschten Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms. Durch anschliessende solvolytische Umlagerung des Ketals erhält man- die gewünschte ct-Arylalkansäure oder deren Ester, Orthoester oder Amid. Durch entsprechende Wahl der Konfiguration des substituierten Acylhalogenids, Acylamins oder Säureanhydridsist es unter Berücksichtigung der einfachen Inversion während der Umlagerungsstufe möglich, die gewünschte optisch aktive 3-Arylalkansäure herzustellen.
245847 6
Die vorstehend beschriebenen optisch aktiven Ketone können auch einem Ketalisierungsverfahren unterworfen werden, das zur Inversion der Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms des Ketons führt. Beispielsweise, liefert eine Behandlung, des Ketons mit Alkalimetallalkoxiden oder -aryloxiden typischerweise ein Ketal,- in dem eine Inversion der absoluten Konfiguration am asymmetrischen Kohlenstoffatom stattgefunden hat. Durch anschliessende solvolytische Umlagerung ergibt sich eine weitere Inversion am asymmetrischen Kohlenstoffatom· unter Bildung des anderen optisch aktiven Isomeren der gewünschten cx-Arylalkansäure oder deren Ester, Orthoester oder Amid, unter der Voraussetzung, dass es sich in beiden Fällen um das gleiche Ausgangsketon gehandelt hat. Durch entsprechende Wahl der absoluten Konfiguration des als Ausgangsprodukt verwendeten Acylhalogenids, Acylamins oder Sä.ureanhydrids ist es möglich, die Reaktionsfolge so zu steuern, dass in jedem Fall die gewünschte c<-Arylalkansäure erhalten wird.
G.emäss einer weiteren Ausführungsform kann das vorstehend beschriebene optisch aktive Keton zum entsprechenden Arylalkohol reduziert und anschliessend der solvolytischen Umlagerung unter Bildung des umgelagerten Aldehyds unterworfen werden. Der Aldehyd kann dann nach üblichen Oxidationsverfahren in die gewünschte optisch aktive cx-Aralalkansäure umgewandelt werden.
Eine. Ausf ührungsf.orm der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 0 H
!1 I
Ar-C-C-R1
gekennzeichnet dadurch, dass man eine Organometallverbindung der Formeln ArMX, (Ar)-M oder ArM' mit einem Acylhalogenid Acylamin oder einem Säureanhydrid der Formel
HO
Z-
I H
- C - C -. Y
24 5 8 4 7 6
- 7 in Kontakt bringt,
wobei
Ar Aryl bedeutet,
M Cadmium, Kupfer(II), Mangan, Magnesium oder Zink bedeutet, M' Kupfer(I) oder Lithium bedeutet, R1 Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet,
X Halogen bedeutet, .R1
Y Halogen, einen Rest der Formel - N<C^n„
in der R' und R" Alkyl oder Aryl sind oder zusammen mit 1^ dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls andere Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring bilden, oder Acyloxy bedeutet und
Z eine austretende Gruppe oder einen Rest, der in eine austretende Gruppe überführbar ist, bedeutet. Vorzugsweise werden dabei eine Organometallverbindung der Formel ArMX, insbesondere ein Magnesium-Grignard-Reagens, und ein Acylhalogenid verwendet, wobei Z Halogen oder eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet
0 κ
R7-S-O-
*- ti
in der Rp Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder
Arylalkyl ist. Wenn Ar 6-Methoxy-2-naphthyl bedeutet, ist 25
die Verwendung eines optisch aktiven substituierten Acyl-halogenids erwünscht.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein.
Verfahren zur Herstellung eines einzelnen Stereoisomeren 30
einer Verbindung der Formel
. 0 H
H t
Ar-C-C-R1 t '
wobei alle anderen Stereoisomeren dieser Verbindung im wesentlichen abwesend sind, dadurch gekennzeichnet, dass
-a- 245847 S man eine Organometallverbindung der Formeln
ArMX, (Ar)2M oder ArM'
mit einem optisch aktiven Acylhalogenid, Acylamin oder Säureanhydrid der Formel
H 0
! It
R-C-C-Y
' t Z
umsetzt, wobei-Ar, M, M', R1, X, Y und Z die vorstehende Bedeutung haben.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines einzelnen Stereoisomeren eines Ketals einer Verbindung der Formel
OH
II t
Ar - C-C- R,
wobei alle anderen Stereoisomeren des Ketals im wesentlichen abwesend sind und das einzelne Stereoisomere des Ketals· eine vorgewählte absolute Konfiguration aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Stereoisomeres der Verbindung
mit der vorgewählten absoluten Konfiguration, wobei im 25
wesentlichen alle anderen Stereoisomeren der Verbindung abwesend sind, mit·einem Ketalisierungsmittel, das zur Aufrechterhaltung der vorgewählten absoluten Konfiguration geeignet ist, in Kontakt bringt, wobei Ar, R. und Z die vorstehend definierte Bedeutung haben. Diese Ausführungs-. form der' Erfindung ist insbesondere dadurch charakterisiert, dass man die Ketalisierung mit einem Trialkylorthoester, wie Trimethylorthoameisensäureester oder einem mehrwertigen Alkohol, wie Äthylenglykol, in Gegenwart eines sauren Katalysators durchführt
35
245847 6
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von o< -Arylalkansäuren der Formel
R1 0
Ar-CH-C-OH 5
oder eines Esters, Orthoesters oder Amids davon, gekennzeichnet dadurch, dass man eine Verbindung der Formeln
ArMX, (Ar)0M oder ArM' ' 2 .
mit einem Acylhalogenid, Acylamin oder Säureanhydrid der *.. Formel
H 0 R-C-C-Y
' I
unter Bildung eines Ketons der Formel
0 H π ι
Ar-C-C-R1
in Kontakt bringt, wobei Ar, M, M', R1, X, Y und Z die
vorstehend definierte Bedeutung haben, 25
das Keton mit einem Ketalisierungsmittel, das zur Bildung eines ersten Ketals der folgenden Formel in der Lage ist
RcO 0Rs H 5 \ / 6 I
on x /
dU Ar^: C-R,
! x OH
wobei Rp- und R,- Alkyl, Aryl oder Aralkyl, die gleich oder verschieden sein können, oder zusammen Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Kontakt bringt,
45847 6 eine austretende Gruppe in der <* -Stellung des ersten Ketals unter Bildung eines zweiten Ketals der Formel
C-R1 Z
regeneriert, .
1^ das zweite Ketal zur . #-Arylalkansäure oder einem Ester, Orthoester oder Amid davon umlagert und
gegebenenfalls Ester, Orthoester oder Amide unter Bildung
der entsprechenden ex1-Arylalkansäure hydrolysiert. 15
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Stereoisomeren einer ex -Arylalkansäure der Formel,.
. R1 Ö
Ar -C-C-OH
oder eines Esters, Orthoesters oder Amids davon, wobei beliebige andere Stereoisomere der tf-Arylalkansäure oder von deren'Ester, Orthoester oder Amid, im wesentlichen nicht vorhanden sind, gekennzeichnet dadurch, dass man eine Verbindung der Formeln
ArMX, (Ar)2M oder ArM'
mit einem optisch aktiven Acylhalogenid, Acylamin oder Säureanhydrid der Formel
η: ο
, H1
t It
R1 -C- C - Y
245847 unter Bildung eines einzelnen Stereoisomeren eines Aryl· alkylketons der Formel
OH
!I I
Ar-C-C-R1 , ι .
umsetzt, wobei im wesentlichen beliebige andere Stereoisomere des Arylalkylketons nicht vorhanden sind, wobei Ar, M, M', R1, X, Y und Z die vorstehend definierte Bedeutung haben,
das einzelnen Stereoisomere des Arylalkylketons unter Bildung eines einzelnen Stereoisomeren eines Arylalkylketals
davon ketalisiert, wobei im wesentlichen beliebige andere 15
Stereoisomere des Arylalkylketals nicht vorhanden sind,
das einzelne Stereoisomere des Arylalkylketals unter Bildung eines einzelnen Stereoisomeren der tf-Arylalkansäure oder von deren Ester, Orthoester oder Amid umlagert, wobei im wesentlichen beliebige andere Stereoisomeren der ctf-Arylalkansäure oder von deren Estern, Orthoestern oder Amiden nicht vorhanden sind, und
gegebenenfalls Ester, Orthoester oder Amide unter Bildung 25
der entsprechenden cy-Arylalkansäure hydrolysiert.
"Bevorzugte austretende Gruppen Z sind Halogen oder Gruppen der Formel
π
R-S-O-
in der Rp Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder
Arylalkyl bedeutet
35
^7 6
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Stereoisomeren einer «-Arylalkansäure der Formel
E Ar-CH-C-OH
oder eines Esters, Orthoester^ oder Amids davon, wobei be-, liebige andere Stereoisomere der cY-Arylalkansäure oder von deren Ester, Orthoester oder Amid, im wesentlichen nicht vorhanden sind, gekennzeichnet dadurch, dass man eine Verbindung der Formeln
ArMX, (Ar)2M oder ArM'
mit einem optisch aktiven Acylhalogenid, Acylamin oder Säureanhydrid der Formel
H 0
I !I
R-C-C-Y Z-
in Kontakt bringt, wodurch ein optisch aktives Keton der Formel
. 0 H
Ar-C-C-R1
Z 25
stehend angegebene Bedeutung haben,
gebildet wird, in der Ar, M, M', R1, X, Y und Z die vor-
das1 Keton mit einem Ketalisierungsmittel in Kontakt bringt, wodurch ein optisch aktives erstes Ketal- der Formel
R5O .0R6 H
Ar-<: C-R1
OH
. .
_13'_ 245847 6 gebildet wird, in der R5 und Rg Alkyl, Aryl oder Aralkyl, die gegebenenfalls gleich oder verschieden sind, oder zusammen Alkylen mit'2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
die austretende Gruppe an der ctf-Stellung des ersten Ketals regeneriert, wodurch ein optisch aktives zweites Ketal der Formel
C-R,
gebildet wird,
das optisch aktive zweite Ketal zum Stereoisomeren der c< -Arylalkansäure Amid umlagert und
c< -Arylalkansäure oder von deren Ester, Orthoester oder
gegebenenfalls Ester, Orthoester oder Amid zur entsprechenden «-Arylalkansäure hydrolysiert.
Erfindungsgemäss lassen sich optisch aktive Ketone mit absoluter (S)-Konfiguration der Formel
herstellen, in der Z Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Benzoyloxy, Dihydropyranyloxy', Trialkylsiloxy oder den folgenden Rest bedeutet
Rp-S-O-
_ 11
245847
wobei R2 Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet.
Ferner lassen sich erfindungsgemäss optisch aktive Ketale mit einer absoluten (S)-Konfiguration der Formel
herstellen, in der FL und FL gleiche oder verschiedene Alkylreste oder zusammen Alkylenreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten und Z Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Ben-15
zoyloxy, Dihydropyranyloxy, Trialkylsiloxy oder einen Rest der folgenden Formel bedeuten
0 R2-S-O-
ο
wobei Rp Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn R- und R1. Methyl bedeuten, R2 nicht_d.-10^-.Camphoryl ist.
Erfindungsgemäss werden als Ausgangsmaterialien Organometallverbindungen der nachstehend angegebenen Formeln 1 verwendet
ArMX, (Ar)2M oder ArM' (I)
wobei Ar einen Arylrest bedeutet, M Cadmium, Kupfer(II), Mangan, Magnesium oder Zink bedeutet, M' Kupfer(I) oder Lithium bedeutet und X ein Halogenatom bedeutet. Weitere Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens sind substituierte Acylhalogenide, Acylamine oder Säureanhydride der allgemeinen Formel II, wobei es sich um
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- 15 razemische oder optisch aktive Verbindungen handeln kann
• H 0 R-C-C-Y (II)
in der R1 Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet, Y Halogen, einen Rest der Formel
__xr^
wobei R' und R" Alkyl oder Aryl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls andere Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring bilden,, oder Acyloxy bedeutet und Z eine austretende Gruppe oder einen Rest, der in eine austretende Gruppe überführbar ist, bedeutet. Bevorzugt sind austretende Gruppen, in denen Z Halogen oder einen Rest der folgenden Formel bedeutet
Il
R9-S-O- *- Ii :
in der R- Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet.
Der Ausdruck Alkyl umfasst geradkettige oder verzweigte
aliphatische Reste mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie 30
Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Dodecyl und Octadecyl. Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und ins-. besondere solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind bevor-'
zugt. Der Ausdruck Alkenyl umfasst Reste mit 2 bis 8 Kohlen-35
stoffatomen und zwar sowohl geradkettige als auch verzweigte.
-ie- 245847 6 wie Vinyl, Allyl, Methallyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl und isomere Formen davon. Der Ausdruck Alkinyl umfasst Reste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, und zwar geradkettige und verzweigte, wie Äthinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl und isomere Formen davon. Der Ausdruck Cycloalkyl umfasst Reste mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, Methylcyclohexenyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl und Cyclopentadecyl. Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Der Ausdruck Aryl und Aralkyl umfasst aromatische Reste, wie Tolyl, Xylyl, Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Benzhydryl und dergleichen, sowie kondensierte und mit Brücken versehene Ringstrukturen, wie d-10-Camphoryl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Naphthylmethyl, Acenaphthyl, Phenanthyl, Cyclopentanopolyhydrophenanthyl, Adamantyl, Bicyclo_/_ 3 · 1 .J_/heptyl, Bicyclo^ 2 .2 .2_l octyl und dergleichen. Alle vorgenannten Reste können entweder unsubstituiert oder substituiert vorliegen, wobei als Substituenten einer oder mehrere -nicht—störende Substituenten in Frage kommen, wie Hydroxy oder Hydroxylderivate, Alkoxy, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen, Acyloxy, wie Acetoxy, Propionoxy, Butyroxy und dergleichen, Nitrogruppen, Alkylaminoreste, wie Dimethylamine und dergleichen, Halogenatome,.wie Fluor, Chlor, Jod oder Brom, Carbonylderivate, wie Enoläther und Ketale, und dergleichen.
Der Ausdruck Acyloxyrest umfasst Reste, die sich von gesättigten und ungesättigten Carbonsäuren, carbocyclischen Carbonsäuren und heterocyclischen Carbonsäuren ableiten. Sie können geradkettige oder verzweigte aliphatische Reste mit .1 bis.18 Kohlenstoffatomen aufweisen. Beispiele dafür sind Acetoxy, Pr.o.pionyloxy, But.yryloxy , Isobutyryloxy , Paimitoyloxy, Stearoyloxy und dergleichen. D.ie Acyloxyreste können auch, ungesättigte aliphatische Reste aufweisen.
-π- 245847 6 Beispiele dafür sind Acryloyloxy, Propioloyloxy, Crotonoyloxy, Oleoyloxy und dergleichen. Beispiele für von carbocyclischen Carbonsäuren abgeleitete Reste sind Benzoyloxy, 2-Naphthoyloxy, Toluoyloxy, Cinnamoyloxy und dergleichen. Beispiele für von heterocyclischen Carbonsäuren abgeleitete Reste sind 3-Furoyloxy, 2-Thenoyloxy, Nicotinoyloxy, Isonicotinoyloxy und dergleichen. Die Acyloxyreste können gegebenenfalls durch nicht-störende Substituenten substituiert sein. Darunter fallen die vorstehend für Z definierten Substituenten.
Die durch die Gruppierung
R1"Κ
gebildeten heterocyclischen Reste, bei denen.R' und R" mit dem Stickstoffatom zu einem Ring verbunden sind, umfassen 5- und 6-gliedrige Ringe mit dem Stickstoffatom als Ringbestandteil. Beispiele dafür sind T-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrazolyl, 1-Piperidyl und dergleichen, oder kondensierte Ringsysteme, wie 1-Indolyl, 1H-Indazol-1-yl, 3-H-Indol-1-yl und_ dergleichen^. Die heterocyclischen Reste können gegebenenfalls weitere Heteroatome aufweisen, wie Sauerstoff und Schwefel. Beispiele dafür sind Morpholino-und Thiazolylreste.
Die durch Ar wiedergegebenen : Arylreste umfassen die vorstehend allgemein erläuterten Aryl- und Aralkylreste. Die Arylreste umfassen carbocyclische Reste mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen. Die carbocyclischen Reste können monocyclisch sein, wie der Phenylrest, oder es können mindestens 2 Ringe mit mindestens 2 gemeinsamen Kohlenstoffatomen kondensiert sein. Beispiele für kondensierte Arylreste sind Naphthyl, Indenyl, Anthryl, Acenaphthyl, Indanyl und Biphenyl. Die
2458 47 carbocyclischen Reste können zusätzliche Substituenten aufweisen, beispielsweise 1 bis 3 niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste und/oder einen Alkanoylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder 1 bis 3 Halogenatome, insbesondere 1 bis 3 Fluor-, Chlor- oder Bromatome und/oder einen Aroylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder eine Nitrogruppe. Ferner können die carbocyclischen Reste auch gesättigte oder ungesättigte isocyclische Ringe umfassen. Beispiele für ungesättigte isocyclische Reste sind Phenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentenyl und Naphthyl. Beispiele für gesättigte isocyclische Reste sind Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und Cyclopropyl. Ferner können die carbocyclischen Reste mit einem oder mehreren (bis zu 4) Ringen direkt durch Einfachbindungen unter Bildung einer
15. Ringanordnung entsprechend der IUPAC-Regel A-51 verbunden sein. Derartige Ringanordnungen können 5 bis 26 Kohlenstoffatome, einschliesslich der Kohlenstoffatome der Substituenten, umfassen. Beispiele für derartige carbocyclische Ringstrukturen sind 4-Cyclohexylphenyl, 4-Biphenyl, 3-Biphenylyl, S-Cyclohexyl-i-indanyl, 4-( 1-Cyclohexen-1-y.l) phenyl, 5-Phenyl-1-naphthyl und dergleichen. Diese Ringanordnungen können 1 bis 3 der vorstehend, erläuterten Substituenten tragen. Insbesondere kommen als Arylreste die sauren Produkte in Frage, die beispielsweise in den US-PSen 3 385 386, 3 660 437, 3 624 142, 3 755 427, 3 90 4 682 und 3 912 748 und in der BE-PS 747 812 erläutert sind. In diesen Druckschriften sind substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Phenoxyphenyl-, Naphthyl- oder Biphenylreste beschrieben, z.B. 3-Phenoxyphenyl, 2-Fluor-1,1'-biphenylyl, 4-Isobutylphenyl , 4' -Fluor-4-biphenylyl, 6-Methoxy-2-naphthyl, 5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl und 4-Chlorphenyl-5-benzoxazoyl.
Unter Halogenatomen sind Brom, Chlor, Fluor und Jod zu verstehen, wobei Brom und Chlor- bevorzugt sind.
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Z kann selbst eine austretende Gruppe oder ein Rest sein, der in eine austretende Gruppe überführbar ist. Beispiele für austretende Gruppen sind Anionen von anorganischen und organischen Säuren.
Diese Gruppen sind ausreichend labil, dass sie beim, und/oder durch den Kontakt des Substrats mit einer Lewis-Säure, einem Agens mit einer Affinität für Sauerstoff oder 'einem protischen oder dipolaren aprotischen Lösungsmittel während der Umlagerung des Aryl-c*-subst .-alkylketals zur cx-Arylalkansäure oder deren Ester, Orthoester oder Amid vom Substrat dissoziieren können. Spezielle Beispiele für austretende Gruppen sind Halogenatome, wie Brom, Chlor und Jod- Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass es sich bei Z um einen anionischen Rest einer organischen Säure handelt. Besonders geeignete organische Säuren sind solche mit Substituenten mit einem Elektronenmangel, wie Aryl-, Ar.alkyl-, Cycloalkyl-, Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylsulfonsäuren und substituierte Benzoe- und Phosphonsäuren. Besonders bevorzugt sind austretende Gruppen, in denen Z einen Rest der folgenden Formel bedeutet
0 Rp-S-O-
in der Rp Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet. Unter diesen austretenden Gruppen haben sich solche als besonders zweckmässig erwiesen, bei denen Rp Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet. Beispiele dafür sind Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy und p-Toluolsulfonyloxy.
Gruppen Z, die sich in austretende Gruppen überführen lassen, sind Hydroxyl- und geschützte Hydroxylgruppen, z.B. Acetoxy,
Benzoyloxy, Trialkylsiloxy (wie Trimethylsiloxy und Tri-35
äthylsiloxy) und Dihydrcpyranyloxy. In einigen Fällen kann
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1. es sich bei der Gruppe Z selbst um eine austretende Gruppe handeln, die in einer späteren Verfahrensstufe in eine andere austretende Gruppe umgewandelt wird. Z umfasst alle diese Variationsmöglichkeiten.
Die Organometallreagentien der Formel I werden zweckmässigerweise nach herkömmlichen. Verfahren zur Herstellung von Grignard-Reagentien erhalten. Das entsprechende Arylhalogenid der Formel Ar - X
wird in einem wasserfreien, aprotischen Medium, wie einem Äther, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diäthyläther und dergleichen, oder Gemischen davon, gelöst und zu Magnesiummetall gegeben. Präparative Verfahren analog den Verfahren der US-PS 3 959 364 können angewendet werden. Beispielsweise wird 2-Brom-6-methoxynaphthalin in einem Äther, wie Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wird langsam zu Magnesium gegeben, wobei das Magnesium-Grignard-Reagens von 2-Brom-6-methoxynaphthalin entsteht. Die anderen zweiwertigen Metallderivate, beispielsweise die von Cadmium-, Kupfer(II), Mangan und Zink, werden aus dem Magnesium-Grignard-Reagens des Arylhalogenids Ar-X nach herkömmliehen Äustauschverfahren hergestellt, beispielsweise gemäss den US-PSen 3 658 858 und 3 975 432. Typischerweise wird das Magnesium-Grignard-Reagens des Arylhalogenids mit einem Halogenid des austauschenden Metalls in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, bei erhöhten Temperaturen in Kontakt gebracht. Ob eine Verbindung der Formel ArMX oder (Ar)pM gebildet wird, hängt von der Menge des.bei der Umsetzung verwendeten Metallhalogenide ab. Die Verbindung der Formel ArMX wird vorwiegend gebildet , wenn 1 Moläquivalent des Metallhalogenids zur Anwendung kommt. Die Verbindung der Formel (Ar)-M entsteht in überwiegendem Masse, wenn 1/2 Moläquivalent des Metallhalogenids verwendet wird . Beispielsweise wird bei Umsetzung von IMoläquivalent 2-Brom-6-methoxynaphthalin mit 1/2 Mol-
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äquivalent Zinkchlorid in Benzol eine Lösung von Di-(6-methoxy-2-naphthyl)-zink gebildet. Wird 1 Moläquivalent Zinkchlorid verwendet, so erhält man eine Lösung von (6-Methoxy-2-. naphthyD-zinkchlorid. Die Organolithiumverbindungen werden direkt aus dem Arylhalogenid hergestellt, indem man das Arylhalogenid mit metallischem Lithium auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung des Magnesium-Grignard-Reagens in Kontakt bringt. Kupfer(I)-verbindungen werden direkt aus dem Lithiumderivat durch Umsetzung mit Kupfer(I)-bromid in einem Äther als Lösungsmittel hergestellt; vgl. US-PS 3 658 863.
Die substituierten Acylhalogenide der allgemeinen Formel II werden aus den entsprechenden Säuren durch a-Halogenierung der Alkansäure unter Zusatz des Halogenids in Gegenwart einer katalytischen Menge an Phosphortrichlorid (Hell-Volhard-Zelinsky-Reaktion) hergestellt, wobei die Ct-Halogenalkansäuren entstehen. Wenn Z Halogen bedeutet, wird die <χ -HaIogenalkansäure direkt durch Umsetzung mit Thionylchlorid, Phosgen, Phosphorpentachlorid oder dergleichen in das gewünschte Acylhalogenid übergeführt. Obgleich andere Acylhalogenide, wie Bromide und Jodide, verwendet' werdenkönnen, erweisen sich Acylchloride im allgemeinen als zufriedenstellend für die nachfolgende Addition an das Organometall-
reagens.
Wenn Z eine austretende Estergruppe, beispielsweise eine Gruppe der Formel
0 .
R-S-O-
^ 11
oder einen anderen anionischen Rest einer organischen Säure umfasst, wird die ^-Halogenalkansäure zur ^-Hydroxyalkan-
säure hydrolysiert, zur Bildung des oi-Hydroxyalkanoats ver-35
estert und mit einem entsprechenden organischen Säurehalo-
245847 6 genid unter Bildung des Diesters behandelt. Die anschliessende Hydrolyse liefert die cc-substituierte Alkansäure. Bei dieser Stufe erfolgt kein~e Hydrolyse des cc -Substituenten, da die terminale Estergruppe viel rascher als der rx'-Substituent hydrolysiert. Anschliessend wird die c£ - substituierte Alkansäure mit einem Halogenid, z..B. Thionylchlorid, Benzolsulf onylchlorid, Phosgen, Phosphortrichlorid oder -pentachlorid oder dergleichen behandelt, wodurch das α-substituierte. Acylhalogenid entsteht, bei dem es sich typischerweise um ein ^'-substituiertes Acylchlorid handelt. Diese Reaktionsfolge wird durch Addition von Brom an Propionsäure in Gegenwart von Phosphortrichlorid unter Bildung von «-Brompropionsäure erläutert. Die ^-Brompropionsäure wird mit einer Base, wie Kaliumhydroxid, hydrolysiert und die gebildete oC -Hydroxypropionsäure wird mit einem Alkohol, beispielsweise Äthanol, unter sauren Bedingungen unter Bildung von Äthyl-2-hydroxypropionat, d.h. Äthyl-OC-hydroxypropionat, verestert. Durch Umsetzung von Äthyl-2-hydroxypropionat mit Methansulfonylchlorid erhält man Äthyl-2-methansulfonyloxypropionat, das mit Kaliumhydroxid zu 2 Methansulfonyloxypropionsäure hydrolysiert wird. Durch weitere Umsetzung dieses Materials mit Thionylchlorid erhält man 2-Methansulfonyloxypropionylchlorid, das anschliessend eingesetzt wird.
Die optisch aktiven ^'-substituierten Säurehalogenide wer-. den durch Auftrennung von razemischen c£ -Hydroxyalkansäuren oder von deren Estern nach herkömmlichen Verfahren unter Verwendung optisch aktiver Aminbasen oder aus zur Verfügung stehenden Aminosäuren hergestellt, beispielsweise gemäss den in Journal of American Chemical Society, Bd. (1954), S. 6054, beschriebenen Verfahren.
Sollen nach dem erfindungsgemässen Verfahren ol-Arylpropionsäuren hergestellt werden,~ stellt Milchsäure, d.h. 2-Hydroxypropionsäure, ein besonders günstiges Ausgangsmaterial dar.
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Die natürlich vorkommende Milchsäure, d.h. L-(+)-Milchsäure, ist optisch aktiv und somit ein bevorzugtes Ausgangsmaterial für die erfindungsgemässen stereoselektiven Verfahren, Auch der im Handel erhältliche Äthylester von L-(+)-Milchsäure (Pettibone World Trade, Chicago, Illinois und CV. Chemie Combinatie, Amsterdam, G.A.A., Holland) ist ein geeignetes Ausgangsmaterial für im stereoselektiven Verfahren der Erfindung verwendete c<-substituierte Propionylhalogenide. Je nach der Zahl der Inversionen am asymmetrischen Kohlenstoffatom der Propionsäuregruppe während der nachfolgenden Verfahrensstufen, die nachstehend näher erläutert werden, ist entweder (+)-Milchsäure oder (-)-Milchsäure das bevorzugte Ausgangsmaterial. (-)-Milchsäure kann aus razemischer Milchsäure nach herkömmlichen Auftrennungsverfahren oder direkt aus Glucose über ein in Biochemical Prepn., Bd. 3 (1953), S. 61 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die optisch aktiven substituierten Propionylhalogenide werden aus den optisch aktiven Estern des entsprechenden Milch-' säure-Enantiomeren hergestellt, indem man das Enantiomere mit einem organischen Säurehalogenid, beispielsweise SuI-fonsäurehalogeniden der Formel
R-S-X
in der R2 und X die vorstehende Bedeutung haben, unter Bildung des a-substituierten Propionats umsetzt. Durch basiche Hydrolyse des Esters zur Säure, z.B. mit.Kaliumhydroxid in wässrigem Methanol, und anschließende Behänd--30
lung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, erhält man das optisch aktive cc -substituierte Propionylhalogenid. Typischerweise wird (S)-Äthyl-2-hydroxypropionat, entsprechend dem äthylester von L-( + )-Milchsäure,. mit
Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer organischen Base, 35
wie Triäthylamin, und eines inerten Lösungsmittels, wie
245847 Toluol, behandelt, wodurch man (S)-Äthyl-2-methansulfonyloxypropionat erhält. Durch basische Hydrolyse dieses M-terials mit Kaliumhydroxid in wässrigem Methanol- erhält man (S)-2-Methansulfonyloxypropionsäure, die dann mit Thionylchlorid unter Bildung von (S)-2-Methansulfonyloxypropionylchlorid umgesetzt wird..
Um das (R)-subst.-Propionylchlorid zu erhalten, geht man von (R)-Äthyl-2-hydroxypropionat aus und verfährt nach der vorstehenden Reaktionsfolge unter Bildung des (R)-2-subst.-Propionylhalogenids, wie (R)-2-Methansulfonyloxypropionylchlorid.
Die Acylamine der Formel II, wenn Y eine Gruppe der folgenden Formel ist
R1 —N
in der R' und R" Alkyl oder Aryl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring bilden, werden aus den Acylhalogeniden und einem N,N-disubstituierten
.Amin oder dem stickstoffhaltigen Heterocyclus hergestellt. 25
Beispielsweise wird 2-Methansulfonyloxypropionylchlorid mit '.Dimethylamin unter Bildung von N,N-Dimethyl-2-methansulfonyloxypropionamid in Kontakt gebracht. Andere disubstituierte Amine'können ebenfalls verwendet werden.
Die aus den heterocyclischen Aminen abgeleiteten Acylamine .
mit im wesentlichen saurem Charakter, wie Imidazole, Pyrrole, Indole und Carbazole,'sind ebenfalls geeignet..
Die Acylhalogenide können zu symmetrischen oder gemischten Säureanhydriden entsprechend den Verbindungen der Formel II, ' .
in der Y Acyloxy bedeutet, durch Umsetzung des Acylhalo-
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genids mit einer entsprechenden Säure umgesetzt werden. Beispielsweise setzt man 2-Methansulfonyloxypropionylchlorid mit Essigsäure unter Bildung des gemischten Anhydrids, nämlich Essigsäure-2-methansulfonyloxypropionsäureanhydrid, um. Ferner lässt sich beispielsweise 2-Methansulfonyloxypropionylchlorid mit 2-Methansulfonyloxypropionsäure unter Bildung von Bis-(2-methansulfonyloxypropionsäure)-anhydrid, einem symmetrischen Anhydrid, umsetzen. Ferner können die Säurevorläuferverbindungen der Acylhalogenide der Formel II mit einem entsprechenden Acylhalogenid unter Bildung von symmetrischen oder gemischten Säureanhydriden umgesetzt werden. Beispielsweise wird 2-Methansulfonyloxypropionsäure mit Acetylchlorid unter Bildung des gemischten Anhydrids, nämlich Essigsäure-2-methansulfonyloxypropionsäureanhydrid umgesetzt.
Die optisch aktiven Acylamine und Säureanhydride werden zweckmässigerweise aus den optisch aktiven Acylhalogeniden auf die vorstehend beschriebene Weise unter Bildung von Materialien, die sich im erfindungsgemässen stereospezifischen Verfahren als besonders geeignet erweisen, hergeT stellt.
Die Verbindungen der Formel- II umfassen auch Verbindungen, in denen Z eine Gruppe ist, die in nachfolgenden Verfahrensstufen, d.h. zu einem Zeitpunkt, nach dem die Verbindung der Formel I mit der Verbindung der Formel II bereits umgesetzt worden ist, in eine geeignete austretende Gruppe umgewandelt werden kann. Derartige Gruppen sind'bei-2Q spielsweise Hydroxyl- und geschützte Hydroxylgruppen, z.B. Acetoxy, Benzoyloxy, Dihydropyranyloxy, Trialkylsiloxy und dergleichen. Typischerweise wird derc<-Hydroxysubstituent der <y-Hydroxyalkans.äure oder eines Esters davon während der Zugabe der Verbindung' der Formel II 2g zur Verbindung der Formel I geschützt. Anschliessend wird die Schutzgruppe entfernt und eine geeigneteaustretende'Gruppe erzeugt. Typischerweise wird
245847 (S)-2-Hydroxypropionsäure mit Acetylchlorid in Gegenwart . von Schwefelsäure unter Bildung von (S)-2-Acetoxypropionsäure behandelt. Durch anschliessende Behandlung mit Thionylchlorid erhält man (S)-2-Acetoxypropionylchlorid, eine Verbindung der Formel II.
Die Verbindung der Formel I lässt man mit der Verbindung der Formel II unter Bildung einer Verbindung der Formel
Ό h
Ar-C-C-R (III)
. Z
in der Ar, R1 und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, reagieren..Durch Verwendung eines optisch aktiven Acylhalogenids, Acylamins oder Säureanhydrids der Formel II wird das entsprechende optisch aktive Aryl-<*-subst .-alkylketon erhalten. Diese Reaktionsstufe läuft unter im wesentlichen 100-prozentiger .Retention · der optischen Aktivität ab. Beispielsweise wird das Magnesium-Grignard-Reagens von 2 -Brom-6-methoxynaphthalin mit (S)-2-Methansulfonyloxypropionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, unter Bildung von (S)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxypropan-1-on umgesetzt. Die Verwendung der (R)-Form des Acylhalogenids führt zur 8ildung der (R)-Form des Ketons, z.B. (R)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxypropan-1-on. Die Reaktionsbedingungen für diese Verfahrensstufe werden nicht als kritisch angesehen. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen unterhalb von Raumtemperatur durchgeführt. Beispielsweise eignet sich ein Temperaturbereich von -7O0C bis 00C, wobei im Bereich von -60 bis -20 C bevorzugt wird. Inerte Lösungsmittel, beispielsweise Äther, wie Tetrahydrofuran, bilden ein geeignetes Medium zur Durchführung der Umsetzung. Die Lösungsmittel können.allein oder in Form von Gemischeneingesetzt werden. Das Verhältnis von Äcylhalogenid, Acylamin oder Säureanhydrid zur Organometallverbindung beträgt
45847 6 typischerweise 1,0 bis 1,5 Äquivalente, wenngleich auch grössere Überschüsse eingesetzt werden können.
Die razemischen und optisch aktiven Ketone der Formel III
0 H
Ar-C-C-R (III)
können in alternativen Verfahren zur Bildung der gewünschten <* -Arylalkansäuren verwendet werden- Nachstehend sind entsprechende Reaktionsschemata angegeben.
Reaktionsschema I 15
oder ein Ester, Orthoester oder Amid davon
Im Schema I haben Ar, R1 und Z die vorstehend angegebene Bedeutung. R_ und R1. bedeuten Alkylreste mit 1 bis 8 j ^
Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls gleich oder verschieden sind, oder zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Im Reaktionsschema i wird die Ketalisierungsstufe (Stufe A) 30
unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms beibehalten wird. Typischerweise wird das Ketal gebildet, indem man das Keton mit einem Orthoester in Gegenwart eines sauren Katalysators
in einem alkoholischen Lösungsmittel in Kontakt bringt. 35
Bei einem derartigen Verfahren werden Trialkylorthoamei-
„28_ 245847 6 sensäureester, wie Trimethylorthoformiat oder Triäthylorthoformiat, in Gegenwart eines sauren Katalysators., wie Schwefelsäure, b-Toluolsulfonsäure, Eisen(III)-chlorid , Ammoniumnitrat, Ammoniumchlorid oder saure Ionenaustauscherharze, wie Amberlyst-15, Nafion H (perfluoriertes SuIfonat-Poly-
merisat) und saurer Montmorillonit-Ton, wie Girdler -Katalysator K-10 , (Girdler Chemicals Inc., Louisville., Kentucky), verwendet. Typischerweise wird (S)-1~(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxypropan-1-on mit Trimethylorthoformiat in Gegenwart von Schwefelsäure unter Bildung von (S)-1,1- ._ Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat umgesetzt.
Cyclische Ketale werden unter Verwendung von Glykolen und anderen mehrwertigen Alkoholen, wie Äthylenglykol, Trimethylenglykol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 1,U-Pentandiol, 1 ,5-Pentandiol, 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol (Neopentylglykol), 1,5-Hexandiol, 1 ,6-Hexandiol, 2,5-Hexandiol, 1,8-Octandiol und dergleichen in Gegenwart eines sauren Kata-
2Q lysators gebildet. Das entstehende Wasser wird durch äzeotrope Destillation entfernt. Weitere geeignete' Ketalisierungsmittel sind Trimethylsilyltrifluormethansulfonat mit einem Alkoxysilan (vgl. Tetrahedron Letters, Bd. 2 1 ( 1980 ) , S. 1357 bis 1358 ),2,2-Dimethoxypropan und Dimethylsulfit.
Die Ketalisierungsmittel können in Mengen von etwa 1 bis 50 Moläquivalenten pro 1 Moläquival.ent Keton verwendet werden. Bei Verwendung von Orthoameisensäureestern ergibt eine Menge von 2,0 bis .5,0 Äquivalenten zufriedenstellende-Ergebnisse. Im allgemeinen werden etwa 0,5 bis 20 MoI-
QQ prozent eines sauren Katalysators verwendet. Es werden inerte Lösungsmittel, wie Alkohole, Benzol, Toluol und dergleichen, verwendet. Bei Bildung der cyclischen Ketale aus mehrwertigen Alkoholen, wird typischerweise ein Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, zur Gewährleistung der Entfernung des gebildeten Wassers, durch azeotrope Destillation verwendet. Obgleich die Temperaturen nicht kritisch sind,
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werden je nach Art des Lösungsmittels und des Ketals typischerweise Temperaturen im Bereich von 0 bis 150 C angewendet.
Wird Trimethylorthoameisensäureester als Ketalisierungsmittel verwendet, so bringt man durch Zugabe eines inerten Kolösungsmittels, wie Toluol oder Methylenchlorid, offensichtlich das Keton in Lösung, wodurch eine Einsparung an Trimethylorthoameisensäureester erzielt wird. Bevorzugt wird ein Temperaturbereich von 35 bis 80 C. Bei Verwendung von etwa 30 Molprozent Oleum erhält man besonders zufriedenstellende Ergebnisse. Typischerweise sind je nach Art des Lösungsmittels, der Temperatur und der Menge des eingesetzten Ketalisierungsmittels Reaktionszeiten von einigen Stunden bis einige Tage erforderlich.
Die Umlagerungsstufe (Stufe B) kann nach einer Reihe von verschiedenen Verfahren, die in gewissem Umfang von der Art der austretenden Gruppe Z abhängen, durchgeführt ,werden .
.
Ist Z ein Halogenatom, wird die Umlagerung zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer Lewis-Säure durchgeführt; vgl. beispielsweise die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 81 200 2 10.3, Veröffentlichungs Nr. 0 0 34 871. Spezielle Beispiele für Katalysatoren sind organische Salze, wie Acetate, Propionate, Benzoate, Trifluormethansulfonate, Methansulfonate und dergleichen, sowie anorganische Salze, wie Chloride, Bromide, Jodide, Sulfate und dergleichen, von Kupfer, Magnesium, Calcium, Zink, Cadmium, Barium, Quecksilber, Zinn, Antimon, Wismut, Mangan, Eisen, Kobalt, Nickel und Palladium. Besonders geeignet sind Metallhalogenide, wie Zinkchlorid, Kobaltchlorid, Zinkbromidy Zinn(II)-chlorid, Eisen(II)-Chlorid, Eisen(III)-Chlorid, Mickelbromid, Cadmiumchlorid, Magnesiumchlorid, Quecksilber(I)-chlo-· rid, Quecksilber(II)-chlorid, Antimonchlorid, Bariumchlorid,
.30- 2458 47 6 Calciumchlorid, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorid, Manganchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Wismuthchlorid und Palladiumtrichlorid. Die Umlagerung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in aliphatischen Halogenkohlenwasserstoffen, aliphatischen cyclischen Kohlenwasserstoffen, niederen Alkoholen, aliphatischen Säuren und deren Estern, aromatischen Kohlenwasserstoffen und halogenaromatischen Kohlenwasserstoffen, durchgeführt. Spezielle Beispiele dafür sind Dichlormethan, Trichlormethan, Chlorbenzol, Toluol, Methylenchlorid, Methanol, Trimethylorthoformiat und Gemische davon. Die Umlagerung wird bei Temperaturen von etwa 0 C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, wobei die Temperaturstabilität des Ketals und der gebildeten Säure oder der Ester berücksichtigt wird. Die Reaktionszeiten sind nicht kritisch und können je nach Art des Ketals, des Katalysators und der Reaktionstemperatur variieren. Zeiten von etwa 1/2 bis 160 Stunden sind als repräsentativ anzusehen. Weitere Einzelheiten über das Umlagerungsverfahren finden sich in der vorgenannten veröffent-
2Q lichten europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 0 034 871, auf die Bezug genommen wird.
Ein weiteres Umlagerungsverfahren, bei dem Z Halogen bedeutet, ist in der britischen Patentanmeldung 8005752 , Veröffentlichungs-Mr. 2 0 42 5^3, auf die ebenfalls Bezug genommen wird, beschrieben. Bei diesem Verfahren werden Silber(I)-salze mit organischen oder anorganischen Anionen als Katalysatoren für die Umlagerung in einem sauren alkoholischen Medium verwendet. Als Säure werden typischerweise
3Q Lewis-Säuren, Bortrifluorid, Fluorborsäure, Methansulfonsäure,' Schwefelsäure, die Komplexe BF3^CH3COOH, HBF4VEt2O (Fluorborsäure-Äther-Addukt), BF,.EtpO (Bortrifluorid-ätherat) und BF-..2CH OH verwendet. Bei den Silbersalzen handelt es sich um Silber(I)-salze mit organischen und/oder anorganischen'Anionen, Gemischen davon und Silberoxid. Spezielle Beispiele sind Silberacetat, AgSbFg (Silberhexafluoro-
245847 6
antimonat), AgClO4 (Silberperchlorat), AgCF3SO3 (Silbertrifluormethansulfonat), AgBF4 (Silbertetrafluorborat), Silbernitrat, Silbercarbonat, Silbersulfat und Silberoxid. Die Umlagerung wird in einem protischen oder dipolaren, aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise einem alkoholischen Medium, einschliesslich Alkanole, wie Methanol und Äthanol, und Cycloalkanole, oder Orthoameisensäureestern, Acetondimethylacetal oder BF_ .2.CH-0H-Komplex, durchgeführt.
Bedeutet Z eine austretende Estergruppe der Formel
0 11
R-S-O-
0 15
oder einen anderen anionischen Rest einer organischen Säure, so wird das in Stufe A gebildete Ketal gemäss Stufe B zur umgelagerten c<-Arylalkansäure oder deren Ester, Orthoester oder Amid, je nach den Solvolysebedingungen, solvolysiert.
Die Solvolyse wird unter basischen, neutralen . oder sauren Bedingungen durchgeführt. Reaktionszeiten, Reaktionstemperaturen -und Materialverhältnisse bei der Solvolysestufe werden nicht als kritisch angesehen. Reaktionstemperaturen im Bereich von 0 bis 2000C und Reaktionszeiten von 1 bis 100 Stunden ergeben im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse. Temperaturen von mehr als 50 C beschleunigen offensichtlich die Umlagerung. Typischerweise wird die Solvolyse durchgeführt, indem man das Ketal ausreichend lange mit einem protischen oder dipolaren, aprotischen Lösungsmittel in Kontakt bringt, so dass die οι -Arylalkansäure.oder deren Ester, Orthoester oder Amid gebildet wird. Beispiele für protische Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, Ammoniak, Amide, M-Alkylamide, Carbonsäuren und Gemische davon.
Als Alkohole kommen primäre, sekundäre und tertiäre Alkohole und mehrwertige Alkohole in Frage, z.B. Alkanole,
245847 δ Alkenole, cyclische Alkenole, aromatische Alkohole, Glykole und dergleichen. Beispiele für.Alkenole sind Methanol, Äthanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Heptanol, Octanol und die verzweigtkettigen Isomeren davon. Beispiele für Alkenole sind Allylalkohol, 2-Buten-1-öl und dergleichen. Beispiele für cyclische Alkanole sind Cyclopropanol, Cyclobutanol,. Cyclohexanol und dergleichen. Beispiele für aromatische Alkohole sind Phenol, c<-Naphthol, ß-Naphthol, p-Cresol und dergleichen. Beispiele für Amide sind Formamid, Acetamid, Propionamid, Benzamid und dergleichen. Beispiele für N-Alkylamide sind N-Methylformamid und N-Äthylformamid. Beispiele für Carbonsäuren sind Alkansäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, n-^Buttersäure und verzweigtkettige' Isomere davon, Alkensäuren, wie Acrylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und dergleichen, Arylcarbonsäuren, wie Benzoesäure und dergleichen, sowie Disäuren, wie Phthalsäure, Isophthalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure und dergleichen.
Beispiele für dipolare, aprotische Lösungsmittel sind Dimethylsülfid, Aceton, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Schwefelkohlenstoff, Dialkylamide, wie Dimethylacetamid und Dimethylformamid, Nitrobenzol, Nitromethan, Acetonitril und dergleichen, sowie Gemische davon. Die Geschwindigkeit der Umlagerungsreaktion wird offensichtlich durch die Anwesenheit von Salzen mit organischen und anorganischen Anionen erhöht. Beispielsweise erleichtert ein Zusatz von Natriumacetat oder Natriumhydrogencarbonat zum Reaktionsgemisch die Umsetzung. Ferner ist gelegentlich eine Pufferung des Lösungsmediums erwünscht-,, um die Hydrolyse des Ketals vor dem Ablaufen der Umlagerung zu verhindern. Beispiele für puffernde Salze sind Calcium-, Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze mit Car'oonat, Hydrogencarbonat, Anionen von organischen Säuren und Phosphaten als Anionen.
- 33 - I 4 3 υ 4 / O
Je nach der Art des protischen oder dipolaren äprotischen Lösungsmediums kann die Bildung der c<-Arylalkansäure nicht direkt erfolgen. Statt dessen bilden si'ch Ester, Orthoester oder Amide der c<-Arylalkansäure. Enthält das Lösungsmedium beispielsweise Wasser, wird typischerweise ein Ester der
c< -Arylalkansäure gebildet, wobei sich die Estergruppe vom Ketal oder vom Lösungsmittel ableitet. Es können gemischte Ester gebildet werden. Unter wasserfreien alkoholischen Bedingungen können Orthoester der ^-Arylalkansäure gebildet werden, wobei sich die Estergruppen vom Ketal oder vom Lösungsmittel ableiten können und im Gemisch vorliegen können. In ähnlicher Weise lässt sich bei Vorhandensein eines Amins im Lösungsmedium die Bildung eines Amids der c<-Arylalkansäure erwarten. Diese Verbindungen werden typischerweise nicht isoliert, sondern direkt zur gewünschten ^ -Arylalkansäure hydrolysiert.
Je nach den Reaktionsbedingungen kann die Hydrolyse von Estern, Orthoestern oder Amiden nach üblichen Verfahren gleichzeitig oder, anschliessend erfolgen. Wenn das protische Lösungsmedium beispielsweise Essigsäure und Natriumacetat enthält und als Estersubstrat T,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat vorliegt, so erhält man Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat.
Der Methylester wird sodann durch Umsetzung mit einer Base zur entsprechenden Säure hydrolysiert. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der α -Arylalkansäure besteht darin, dass man eine gleichzeitige Hydrolyse des Estersubstrats durchführt, indem man es mit einer Methanol-Wasser-Lösung mit einem Gehalt an Natriumhydrogencarbonat in Kontakt bringt. Typischerweise wird 1 , 1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat in Kontakt mit einer Methanol-Wasser-Lösung mit einem Gehalt an. Natriumhydrogencarbonat unter Bildung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in Kontakt gebracht.
-3-245 8 47 δ Es hat sich herausgestellt, dass bei der Verwendung des hier erläuterten stereoselektiven Verfahrens zur Bildung der optisch aktiven Ester der a-Arylalkansäuren die Anwesenheit von überschüssiger Base während der solvolytisehen Umlagerungsstufe die Razemisierung des gebildeten optisch aktiven Esters bewirken kann. Demzufolge wird vorzugsweise die Menge der Base, die in Kontakt mit dem optisch aktiven Ester gebracht wird, möglichst gering gehalten. Dies kann erreicht werden, indem man die Solvolyse unter gepufferten sauren Bedingungen oder in Gegenwart einer unlöslichen Base, d.h. einer Base, die in der den optisch aktiven Ester enthaltenden Lösungsmittelphase unlöslich ist, oder in schwach basischen Medien durchführt.. Wird die Solvolyse beispielsweise in Methanol durchgeführt, so führt die Verwendung von Calciumcarbonat oder Harzbasen als unlöslichen Basen zu zufriedenstellenden Ergebnissen. Wird beispielsweise (S)-1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat in Kontakt mit einer wässrigen Methanollösung, in der Calciumcarbonat als unlösliche
2Q Base gerührt wird, gehalten, so bildet sich (S)-Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat in einer optischen Reinheit von mehr als 95 Prozent. Der Methylester wird sodann durch saure Katalyse oder Verseifung, wobei die Verseifung in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Aceton, durchgeführt wird, in (S)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure überge-, führt.
Das Problem der Isomerisierung in- Gegenwart von überschüssiger Base scheint zum Teil auf die relativ langsame Umlage-
QQ rungsgeschwindigkeit zurückzuführen zu sein. Während der Solvolyse wird zu beliebigen Zeitpunkten nur eine geringe Menge an Sulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, gebildet. Wird eine unlösliche, im wesentlichen unlösliche oder schwache Base verwendet, so ist nur eine sehr geringe Konzentration an Hydroxylionen vorhanden. Diese geringe Konzentration reicht zur Neutralisation der gebildeten Säure aus,
245847 δ reicht aber nicht aus, den gebildeten optisch aktiven Ester zu isomerisieren.
Ferner kann die Umlagerungsstufe (Stufe B) auch durchgeführt werden, indem man das in Stufe A gebildete Ketal mit einem Reagens, das Affinität für Sauerstoff besitzt, in Kontakt bringt. Unter derartigen Bedingungen entstehen Ester der o( -Arylalkansäuren.
"LQ Reagentien mit Affinität für Sauerstoff sind solche Verbindungen, die zur Koordination unter Aufnahme eines einsamen Elektronenpaars eines Sauerstoffatoms in. der Lage sind. Beispiele dafür sind Jodtrialkylsilane, wie Jodtrimethylsilan, Jodtriäthylsilan und dergleichen, Trialkylsilylperfluoralkylsulfonate, wie Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, Trimethylsilylpentafluoräthansulfonat und ^ergleichen, und Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid, AIuminiumbromid, Zinkchlorid, Zinn(II)-Chlorid, Zinn(IV)-Chlorid, Titanchlorid, Borfluorid, Eisen(III)-chlorid, Eisen(II)· Chlorid und andere, vorstehend erläuterte Lewis-Säuren
Die Reagentien mit Affinität für Sauerstoff können allein oder in Form von Gemischen eingesetzt werden.
Die· Menge des Reagens mit Affinität für Sauerstoff hängt in gewissem Umfang von der Art des umzulagernden Ketals und/oder von der Art des Reagens ab. Im allgemeinen wird es in einer Menge von 0,1 bis 5,0 Mol pro 1 Mol des in Stufe A gebildeten Ketals verwendet. Ein Bereich von 1,0 bis 2,0 Mol wird bevorzugt.
Die Behandlung des in Stufe A gebildeten Ketals mit dem
Reagens mit Affinität für Sauerstoff kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zweckmässigerweise wird das Verfahren jedoch in einem Lösungsmittel durchgeführt, insbesondere in einem aprotischen Lösungsmittel. Wird beisDielsweise eine Lewis-Säure oder ein
-36- 245 8 4 7 6 Jodtrialkylsilan verwendet, haben sich halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichloräthan, als vorteilhaft erwiesen- Werden Trialkylsilylperfluoralkansulfonate verwendet, sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, Acetonitril und Orthoameisensäureester die bevorzugten Lösungsmittel.
Die Reaktionsbedingungen können stark variieren, wenngleich ein Temperaturbereich von etwa -40 bis etwa 150 C zufriedenstellend ist. Bevorzugt wird ein Temperaturbereich von etwa -20 bis etwa 1000C und insbesondere von etwa -10 bis etwa 9O0C.
Handelt es sich beim Reagens mit Affinität für Sauerstoff um eine Lewis-Säure, kann das in Stufe B gebildete Produkt gelegentlich einen Komplex mit dem Reagens bilden. In diesem Fall kann das Produkt durch Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisch, wodurch der Komplex zersetzt wird, isoliert werden. Das gewünschte Produkt wird sodann nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise durch Extraktion, Chromatographie, Destillation und Kristallisation, isoliert.
Ist Z ein Rest, der in eine geeignete austretende Gruppe überführbar ist, kann die Umwandlung von Z entweder vor der Stufe A oder im Anschluß daran, aber vor Stufe B stattfinden. Wird beispielsweise das Magnesium-Grignard-Reagens von 2-Brom-6-methoxynaphthalin mit (S)-2-Trimethyl— siloxypropionylchlorid in Kontakt gebracht, so erhält man (S)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-trimethylsiloxypropan-1-on.
Nach Regeneration der Hydroxylgruppe durch Hydrolyse er- hält man (S)-2-Hydroxy-1 -( 6-methoxy-2 -naphthyl )-p.ropan- 1-on. Durch Umsetzung mit Methansulfonylchlorid wird sodann (S)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfony1oxypropan-1-on gebildet, das gemäss Stufe A verarbeitet wird. Eine andere Möglichkeit besteht darin, das Keton zunächst
. 245847 6
gemäss Stufe A zu ketalisieren. Die Regeneration der Hydroxylgruppe und die Bildung des SuIfonatesters kann sodann anschliessend, aber vor der Stufe B erfolgen. Will man das hier erläuterte stereoselektive Verfahren durchführen, so wird das spezielle Stereoisomere des Materials der Formel III
0 H Ar-C-C-R1 - (III)
gebildet, um das gewünschte optisch aktive Stereoisomere der Formel
R1 0 Ar-CH-C-OH
1^ oder einen Ester, Orthoester oder Amid davon zu erhalten,
wobei Ar, R- und Z die vorstehend angegebene Bedeutung
haben. Im Reaktionsschema I läuft die Ketalisierungsstufe A
unter Retention der Konfiguration und die Umlagerung B
unter Inversion der Konfiguration am asymmetrischen Kohlen-
stoffatom ab. Soll demgemäss z.B. (S)-(6-Methoxy-2-naphthyi: propionsäure gebildet werden, wird die (S)-Form von Milchsäureäthylester verwendet, um auf die vorstehend erläuterte
eft
Weise (S)-2-Methansulfonyloxypropionylchlorid zu bilden. Unter Verwendung der (S)-Form dieses Reagens mit dem Ma-
2^ gnesium-Grignard-Reagens von 6-Methoxy-2-bromnaphthalin erhält man (S)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxypropan-1-on. Durch Ketalisierung unter Retention der Konfiguration mit Trimethvlorthoformiat in Gegenwart einer katalytischen Menge an Schwefelsäure erhält man (S)-
3^ 1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl-prop-2-yl-methansulfonat. Die Umlagerung dieses Materials mit Natriumacetat und Essigsäure in Äthanol verläuft unter Inversion der Konfiguration am asymmetrischen Kohlenstoffatom und liefert (S)-Äthyl-2-(5-methoxy-2-naphthyl)-propionat. Dieses Material wird sodann zur entsprechenden (S)-Säure hydrolysiert. Da die Rangfolge bei der Bezeichnung der "R"-
245847 6 oder "S"-Konfiguration von der Natur der am asymmetrischen Kohlenstoffatom gebundenen Gruppen abhängt, ist die absolute Konfiguration des Ausgangs- und Endprodukts bei der Umlagerungsstufe im gegebenen Beispiel jeweils "S", auch wenn eine Inversion der Konfiguration am asymmetrischen Kohlenstoffatom stattgefunden hat. Die Wanderung der 6-Methoxy-2-naphthylgruppe zum asymmetrischen Kohlenstoffatom unter Inversion der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom bedingt diese Bezeichnung. '
Handelt es sich bei Z. um eine Gruppe der Formel
.0
It
R-S-O-
t» .
'. 0
in der R- -Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Aralkyl bzw. einen anionischen Rest einer organischen Säure bedeutet, können die Stufen A und B zweckmässigerweise unter Durchführung der Ketalisierung (Stufe A) bei
erhöhten Temperaturen, um die Umlagerung (Stufe B) zum Ester der. c<-Arylalkansäure zu bewirken,, kombiniert werden. Diese kombinierte Ketalislerung-Umlagerung wird typischerweise bei erhöhten Temperaturen über 80 C und bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels bei geeigneten Drücken, um :
mit den eingesetzten Lösungsmitteln diese erhöhten Temperaturen zu erreichen, durchgeführt. Typischerweise wird (S)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxypropan-1-on mit Trimethylorthoformiat in Gegenwart von 98-prozentiger Schwefelsäure in Methanol in Kontakt gebracht und bei einem Druck von 344 740 Pa-(50 psi) über 8O0C erwärmt, wodurch man (S)-Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat erhält. Die Reaktionszeit, die Stunden bis Tage betragen kann, variiert je nach der Menge des verwendeten Orthoameisensäureesters und der Temperatur, bei der das Verfahren
durchgeführt wird. Höhere Temperaturen erfordern demgemäss
245847
höhere Betriebsdrücke, je nach den verwendeten Lösungsmitteln .
Nachstehend wird ein weiteres Schema für die Herstellung der cx-Arylalkansäuren und deren Ester angegeben, wobei 2 Inversionen am asymmetrischen Kohlenstoffatom ablaufen.
Reaktionsschema II
O H
Ar—-C—C—R1i
0RfiH
.—R-,
R1 0.,
Ar qH Q—OH oder ein Ester,
._ Orthoester oder Amid davon.
Im Schema il haben Ar, R. und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen, wobei Z vor der Stufe C die gleiche oder eine andere Bedeutung wie Z nach der Stufe D haben kann. R1- und Rg bedeuten gleiche oder verschiedene Alkyl-, Aryl-- oder Aralkylreste oder zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Das Schema II unterscheidet sich vom Schema I darin, dass die Ketalisierungsstufe C unter Bedingungen stattfindet, die zur Bildung des «.-Hydroxy-· ketals unter Inversion der Konfiguration am asymmetrischen Kohlenstoffatom führen. Die Ketalisierung mit Alkalimetallalkoxiden, -aralkyloxiden oder -aryloxiden in einem alkoholischen Medium ergibt die c<-Hydroxyketale, bei denen Inversion am asymmetrischen Kohlenstoffatom erfolgt ist. Spezielle Beispiele für Alkalimetalle sind Natrium, Kalium und Lithium. Die Alkoxide enthalten 1 bis 8 Kohlenstoffatome. Beispiele hierfür sind Methoxid,. äthoxid und dergleichen. Beispiele für Aralkyloxide und Aryloxide sind Benzyloxid, Phenoxid und dergleichen. Ferner können die
245847 6
-UO-
cyclischen Ketale,wie im Schema I erläutert, mit den mehrwertigen Alkoholen in Gegenwart einer katalytischen Menge der Alkalimetallalkoxide gebildet werden, wobei die cc-Hydroxycycloke.tale entstehen, bei denen Inversion am asymmetrisehen Kohlenstoffatom stattgefunden hat. Die Regeneration einer austretenden Gruppe Z in Stufe D wird typischerweise durchgeführt, indem man das ex-Hydroxyketal mit einem organischen Säurehalogenid, wie einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonylhalogenid in Kontakt bringt. Diese Stufe verläuft unter Retention der Konfiguration. Die Umlagerung des Esters in Stufe E findet unter Anwendung der vorstehend im Hinblick auf das Schema I beschriebenen-'Verfahren unter Inversion der Konfiguration statt.
Da gemäss Schema II 2 Inversionen am asymmetrischen Kohlenstoffatom stattfinden (d.h. eine Inversion während der Ketalisierungsstufe und eine Inversion während der Umlägerungsstufe) muss das geeignete Stereoisomere der Verbindung der Formel
OH
[1 1
Ar-C-C-R1 Z
in der Ar, R1 und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gewählt werden, um das gewünschte optisch aktive Stereoisomere der « -Arylalkansäure zu erhalten. So ist es beispielsweise zur Bildung von (S)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oder einem Ester, Orthoester oder Amid davon gemäss dem Verfahren von Schema II erforderlich, mit (R)-Milchsäureäthylester zu beginnen. Dieses Material wird auf die beschriebene Weise' zu (R)-2-Methansulfonyloxypropionylchlorid umgesetzt und dann mit dem- Magnesium-Grignard-Reagens von 2-Brom-6—methoxynaphthalin.unter Bildung von (R)-1—(6-Methoxy-2-naphthyl )-2-methansulfonyloxypropan-1-on zur Reaktion gebracht. Die Ketalisierung
2 4 ο 8 4 /
in Stufe C mit Natriummethoxid in Methanol liefert dann unter Inversion der Konfiguration (S)-1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-2-ol. Die Esterbildung in Stufe D verläuft durch Umsetzung des vorstehenden (S)-Ketals mit Methansulfonylchlorid unter Bildung von (S)-I,1 — Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansuIfonat, das unter Inversion umgelagert wird, indem man es mit Natriumacetat und Essigsäure unter Bildung von (S)-Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat in Kontakt büingt. Das
ig vorstehende Beispiel erläutert wiederum die Besonderheiten der Rangfolge bei der Nomenklatur, die bei der Festlegung von absoluten Konfigurationen bei asymmetrischen Kohlenstoffatomen dazu führen kann, dass eine (S)-Verbindung in eine andere (S)-Verbindung umgewandelt wird, obgleich eine
•,c Inversion am asymmetrischen Kohlenstoffatom stattgefunden hat. Bei dieser scheinbaren Inkonsistenz handelt es sich in Wirklichkeit nicht um eine Inkonsistenz, da die Zuordnung der "R"- oder "S"-Konfiguration von der Art der am asymmetrischen Kohlenstoffatom gebundenen Gruppen ab-
2Q hängt.
Die vorstehende Erläuterung ist repräsentativ für die Situation, bei der die austretende Gruppe Z vor der Stufe C die gleiche ist wie die austretende Gruppe Z vor der Stufe E. Die austretende Gruppe Z muss aber nicht in jedem Fall identisch sein. Beispielsweise kann es sich bei Z vor der Stufe C um ein Halogen, wie Brom oder Chlor, handeln, das dann bei der Bildung des α -Hydroxyketals eliminiert wird. Anschliessend kann das vX-Hydroxyketal
OQ mit Methansulfonylchlorid in Kontakt gebracht werden, wodurch das Ketal gebildet wird, bei dem es sich bei der austretenden Gruppe Z um die Methansulfonyloxygruppe handelt.
Die Ketone der Formel III, in der Z Halogen bedeutet, nc können- ebenfalls aus Verbindungen hergestellt werden, deren Bildung aus (R)-, (S)- oder (RS)-Milchsäure oder
/, 7
den Estern davon erfolgt. Gemäss dieser Ausführungsform werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Z eine Gruppe der nachstehend angegebenen Formel be deutet,
wobei Rp die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem Alkalimetallhalogenid unter Bildung einer optisch aktiven oder razemischen Verbindung der Formel III, in der Z Halogen ist, in Kontakt gebracht. Typischerweise werden Lithiumbromid oder Lithiumchlorid oder ein Phasenübertragungskatalysator mit Kaliumbromid in einem nicht-polaren organischen Lösungsmittel, wie Toluol, verwendet. In bestimmten Lösungsmitteln erfolgt die Umsetzung unter Razemisierung am asymmetrischen Kohlenstoffatom und ist daher nicht allgemein zur Herstellung von optisch aktiven c< -Halogenketonen geeignet. Wird beispielsweise (R)-1-(6-met.hoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxypropan-1-on mit Lithiumbromid in Dimethylformamid in Kontakt gebracht, so entsteht praktisch vollständig ( RS)-2-Brom-1-( 6-methoxy-2-naphthyl ).-propan-1-on. Dieses Material eignet sich zur Verwendung im Reaktionsschema I zur Bildung von razemischer 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure. Wird in ähnlicher Weise (S)-1-(6-.Methoxy-2-naphthyl )-2-methansulfonyloxy-propan-T-on-mit Lithiumbromid in Kontakt.gebracht, so erhält man ' (RS) -2-Brom-1 -( 6-methoxy-2 -naphthyl) -propan-1 -on , das sich zur Umsetzung im Reaktionsschema II unter Bildung- von razemischer 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure eignet.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel III gemäss dem Reaktionsschema III verarbeitet werden.
2458 4 7
Reaktionsschema III
OH Ii I
Ar-C-C-R1 I Z
OH H
Il
Ar-CH-C-R, I
R1 0
I " Ar-CH-C-H
R1 0
Ar-CH-C-OH
Im Schema III haben Ar, R1 und Z die vorstehend angegebene Bedeutung. In Stufe F wird das Arylalkylketon durch katalytische Hydrierung oder mit Metallhydriden zum entsprechenden Alkohol reduziert. Die katalytische Hydrierung wird zweckmässigerweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin, Palladium, Raney-Nickel, Kupferchromit und dergleichen, durchgeführt. Beispiele für geeignete Metallhydride sind Borhydride, wie Natriumborhydrid, und Aluminiumhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid. Die Reaktionszeiten und -temperaturen variieren in Abhängigkeit vom verwendeten Reduktionsmittel und entsprechen den herkömmlichen Bedingungen. Typischerweise kann die Hydrierung bei Temperaturen von etwa 15 bis 200°C und bei Drücken von 1 Atmosphäre oder darüber durchgeführt werden. Die Metallhydridreduktionen werden typischerweise in Äthern, verdünnten wässrigen und/oder alkoholischen Säuren, Wasser, alkoholischen Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt. Natriumborhydrid ist ein besonders zweckmässiges Reduktionsmittel, da es rasch den Ketonrest reduziert, während es gegenüber den übrigen Substituenten im Substrat relativ inert ist.
Der in Stufe F gebildete Alkohol wird in Stufe G nach früher im Hinblick auf die Schemata I und II erläuterten Verfahren umgelagert. Der Aldehyd wird in Stufe H nach herkömmlichen Verfahren zur entsprechenden Säure oxidiert. Ein typisches Oxidationsverfahren ist die Oxidation mit Chromsäure gefnäss US-PS 3 637 767. Ebenso können andere Oxidationsmittel,
. - -44 - 245847 6 wie Natriumchlorit, verwendet werden.
Repräsentativ für das Schema III ist die Umsetzung von 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxypropan-1-on mit Natriumborhydrid in Methanol unter Bildung von-Ί-Hydroxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat. Die Behandlung dieses Materials mit Natriumacetat in Essigsäure liefert 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propanol, das mit Natriumchlorit unter Bildung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oxidiert wird. Durch Verwendung des optisch aktiven (S).-1-( 6-Methoxy-2-naphthyl )-2-methansulf onyloxypropan-1-ons erhält man unter Durchführung der gleichen nachfolgenden Reaktionsstufen (S)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Wie bereits erwähnt, ist bei der Bezeichnung der absoluten Konfiguration die Rangfolgeregel zu berücksichtigen. Die Bezeichnung des asymmetrischen Kohlenstoffatoms mit (R)- oder (S)- hängt daher von der Art der am asymmetrischen Kohlenstoffatom gebundenen Kohlenstoffatome, ab. Es ist somit nicht möglich, allgemein anzugeben, dass ein optisch aktives substituiertes Acylhalogenid/ Acylamin oder Säureanhydrid, das mit (S)- bezeichnet wird, zur Bildung eines (S)- oder (R)-Produkts führt. Aus den vorstehenden Erläuterungen ist ersichtlich, dass in Abhängigkeit von der Zahl der am asymmetrischen Kohlenstoffatom ablaufenden Inversionen man wahlweise mit einem (S)- oder (R)-substitüierten Acylhalogenid, Acylamin oder Säureanhydrid beginnen kann. Die diesbezüglichen Erläuterungen ermöglichen es aber dem Fachmann bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens die entsprechenden optisch aktiven Ausgangsmater.ialien zu wählen, so dass er das gewünschte, optisch aktive Produkt erhält.
Erfindungsgemäss sind optisch aktive Stereoisomere der Formel IV erhältlich
245847
(IV)
in der R- Alkyl.oder Cycloalkyl und Z eine austretende Gruppe bedeutet, wobei beliebige andere Stereoisomere die-
^q ser Verbindungen im wesentlichen abwesend sind. Dies bedeutet erfindungsgemäss, dass die einzelnen Stereoisomeren der vorstehend erläuterten Verbindungen der Formel IV eine optische Reinheit von 100 Prozent aufweisen können. Jedoch kann aufgrund der Natur der chemischen Reaktionen
, c eine bestimmte Menge eines anderen Stereoisomeren dieser Verbindung am Ende der stereoselektiven Herstellungsweise vorhanden sein, was auf eine geringe Isomerisierung zum unerwünschten Stereoisomeren zurückzuführen ist. Demgemäss wird erfindungsgemäss definiert, dass das gewünschte
2Q optisch aktive Stereoisomere im wesentlichen frei von beliebigen anderen Stereoisomeren dieser Verbindung vorliegt, wenn das Material mit dem gewünschten optisch aktiven Stereoisomeren eine optische Reinheit von 90 Prozent oder mehr aufweist oder wenn das gewünschte Stereoisomere in einem Enantiomerenüberschuss von mehr als 80 Prozent.vorliegt. Die optische Reinheit kann nach herkömmlichen Verfahren bestimmt werden, indem man die optische Drehung des Materials, das das gewünschte Stereoisomere enthält, mit der optischen Drehung einer gereinigten Probe des ge- -
o_ wünschten Stereoisomeren vergleicht. Der Enantiomerenüberschuss lässt sich nach herkömmlichen Verfahren unter Verwendung von Reagentien, die eine Verschiebung (Shift) der kernmagnetischen Resonanz bewirken, ermitteln. Beispiele für derartige Reagentien sind Tris-_/~3-heptafluorpropylhydroxy-
oc methylen)-d-camphorat_o7-europium( III) -Derivate und Tris- _/_~3- tr if luormethylhydroxymethylen ) --d-camphor a t£/-e.ur op ium-(III)-Derivate (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin,
45847 6
V.St.A.). Beim Enantiomerenüberschuss handelt es sich um die Differenz zwischen dem prozentualen Anteil des gewünschten Stereoisomeren (Enantiomeren) und dem prozen- · tualen Anteil des oder der unerwünschten Stereoisomeren (Enantiomeren) im Material. Beispielsweise beträgt in einem Material, das aus 92 Prozent des gewünschten Stereoisomeren und 8 Prozent des unerwünschten Stereoisomeren besteht, der Enantiomerenüberschuss des gewünschten Stereoisomeren 84 Prozent.
In der Mehrzahl der Fälle ist in den Verbindungen der Formel IV nur ein einziges Asymmetriezentrum vorhanden, so dass es nur 2 Stereoisomere, d.h.· die Enantiomeren, gibt. In diesen Fällen liegt das optisch aktive Enantiomere der Verbindung der Formel IV vor, wobei das andere Entantiomere im wesentlichen abwesend ist. In den Verbindungen der Formel IV können aber auch mehrere Asymmetriezentren vorhanden sein. In diesem Fall liegt das optisch aktive Diastereomere der Verbindung der Formel IV vor, wobei das andere Diastereomere im wesentlichen abwesend ist.
Bedeuten beispielsweise Z Methansulfonyloxy und FL Methyl, so besteht die Verbindung der„F_ocmeL-IV aus 2 optisch aktiven Enantiomeren, d.h.
(R)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxypropan-1-on
und. -
(S)-1-(-6-iMethoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxypropan-1 -on.
Gemäss diesem Beispiel betrifft eine Ausführungsform der Erfindung (entsprechend dem Schema I) die Herstellung eines Materials mit einem Gehalt an
(S)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxypropan-1-on, . wobei . . *
(R)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxypropan-1-on im wesentlichen abwesend ist.
245847 Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (gemäss Schema II) betrifft die Herstellung eines Materials mit einem Gehalt an
( R) - 1 -( 6'-Met ho xy-2 -na ph thy 1 )-2 -methansulf onyloxypropan- 1 -on , wobei
(S)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxyρropan-1-on im wesentlichen abwesend ist.
Bedeuten jedoch Z d-10-Camphorsulfonyloxy und R1 Methyl, so besteht die Verbindung der Formel IV aus 2 Diastereomeren die miteinander nicht spiegelbildlich sind, d.h. keine Enantiomeren sind. In diesen Fällen besteht die erfindungs-' gemäss erhältliche Verbindung im wesentlichen aus einem Diastereoisomeren, wobei das andere Diastereoisomere im wesentlichen abwesend ist.
Obgleich das stereoselektive Verfahren der Erfindung vorwiegend zur Herstellung eines optisch aktiven Produkts verwendet wird, das a'ls einzelne stereoisomere Verbindung vorliegt, wobei die andere stereoisomere Verbindung des Produkts im wesentlichen abwesend'ist, wodurch nachfolgende Auftrennungsstufen vermieden werden, kommt erfindungsgemäss auch die Herstellung eines Produkts in Frage, das in bezug auf eine einzelne stereoisomere Verbindung im Vergleich zu allen übrigen stereois'omeren Verbindungen des Produkts angereichert ist oder einen überwiegenden Anteil daran enthält. Das letztgenannte Verfahren ist deshalb wertvoll, weil die Wirtschaftlichkeit einer erforderlichen Auftrennung besser ist, als wenn ein razemisches Gemisch aufzutrennen ist.
Wie bereits erläutert, werden die Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung eines optisch aktiven substituierten Acylhalogenids, Acylamins oder Säureanhydrids mit dem Grignard-Reagens von 2-Brom-6-methoxynaphthalin in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äthyl-
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äther und dergleichen oder Gemischen davon, hergestellt. Die Herstellung der optisch aktiven Acylhalogenide, Acylamine und Säureanhydride wurde bereits vorstehend beschrieben.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung eines optisch aktiven Stereoisomeren der Verbindung der Formel V
(V)
in der R1 Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R-, und R^ gleiche oder verschiedene Alkylreste mit. 1 bis 8 Kohlenstoff atomen oder zusammen Alkylenreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und Z Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Benzoyloxy, Dihydropyrahyloxy, Trialkylsiloxy oder eine Gruppe der folgenden Formel bedeuten,
II
S-O
η 0
wobei R? Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Aralkyl, aber nicht d-10-Camphoryl bedeutet, wenn R-, und Rh Methyl sind, wobei alle übrigen Stereoisomeren dieser Verbindung im wesentlichen abwesend sind/ Wenn in einer Verbindung der. Formel V nur ein asymmetrisches Zentrum vorhanden ist, so besteht das Material aus einem einzelnen Enantiomeren dieser Verbindung, wobei das andere Enantiomere im wesentlichen nicht vorhanden ist. Liegen 2 oder mehr Asymme-triezentren in der Verbindung der Formel V vor, so besteht die Verbindung aus einem einzigen Diastereoisomeren, wobei alle anderen Diastereomeren dieser Verbindung
245847 6 im wesentlichen nicht vorhanden sind. Erfindungsgemass wird definiert, dass das gewünschte optisch aktive Stereoisomere vorliegt und alle übrigen Stereoisomeren dieser Verbindung im wesentlichen nicht vorhanden sind, wenn das gewünschte optisch aktive Stereoisomere eine optische Reinheit von 90 Prozent oder darüber aufweist.
.Ein einzelnes Enantiomeres oder Diastereomeres kann im erfindungsgemässen stereoselektiven Verfahren verwendet werden, je nach dem, ob eine oder mehrere· Inversionen während der Reaktionsfolge zur Bildung der gewünschten 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-alkansäure stattfinden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispieli
120 g (S)-Milchsäureäthylester und 120 g Triäthylamin . werden unter Rühren in 500 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird auf etwa 10 bis 15°C gekühlt. Sodann werden langsam .
innerhalb von 1 1/2 Stunden 120 g Methansulfonylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur im Bereich von 10 bis 15°C belassen wird. Man beobachtet die Bildung von Triäthylaminhydrochlorid als Niederschlag. Sodann lässt man die Lösung auf etwa 20 C erwärmen und giesst sie in Wasser. Die wässri-
2^ ge und die organische Phase werden getrennt.. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird bei 1100C/ 2 Torr destilliert. Man erhält 161 g (S)-Äthyl-2-methansulfonyloxypropionat mit einer optischen Drehung von £~oi_7\c - -44°. Diese Verbindung zeigt ein charakteristisches NMR-Spektrum:
<f= 1,28 (Triplett, J=2 ,2 ) , 1,57 (Dublett, J=2,3), 3,12, 4,23 (Quartett, J=2,2 ) , 5,12 (Quartett, J=2,3).
Beispiel2
Eine Lösung von 75 g (S)-äthyl-2-methansulfonyloxypropionat in 250 ml Methanol und 100 ml Wasser wird auf etwa 150C
- so - £$4 O Q Η· / D gekühlt. Diese Lösung wird langsam mit einer 40-prozentigen wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt, um den pH-Wert auf etwa 10,5 zu halten. Die Reaktion verläuft unter raschem Abfall des pH-Werts. Es wird weiter Natriumhydroxidlösung zugesetzt, bis der pH-Wert sehr langsam fällt oder im wesentlichen konstant bleibt. Sodann wird konzentrierte Salzsäure bis zum Erreichen eines pH-Werts von 1,9 zugesetzt Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt. Die verbleibende wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird zu einem Öl eingedampft. Man erhält 49 g (S)-2-Methansulfonyloxypropionsäure
— —D ο mit einer optischen Drehung von etwa J_cf-_l'pe = -53,3 ·
Beispiel 3
84,85 g (S)-Äthyl-2-methansulfonyloxypropionat werden in einer Lösung aus 180 ml Methanol und 80 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter -15°C gekühlt. Anschliessend wird eine wässrige 35-prozentige Natriumhydroxidlösung langsam zugesetzt, um den pH-Wert auf 10,5 oder
darunter zu halten. Die Zugabe wird fortgesetzt, bis der pH-Wert im wesentlichen konstant bleibt. Sodann wird zur Ansäuerung der Lösung auf einen pH-Wert von 1,8 konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Die wässrige Phase wird mehrere Male
mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des organischen Extrakts zur Trockne erhält man 51 g (S)-2-Methansulfonyloxypropionsäure mit einer optisehen Drehung in Methylenchlorid von / :>-/„_ = -54 .
^
Diese Verbindung wird aus Toluol kristallisiert. Sie weist einen F. von 72 bis 75 C auf und zeigt ein charakteristisches NMR-Spektrum: ^= 1,62 (Dublett, J=2,3), 3,0 9,-5,11 (Quartett, J=2 ,3) , 10 .
-si- 245847 6
Beispiel4
Ein Gemisch mit einem Gehalt an 40 g (S)-2-Methansulfonyloxypropionsäure, 32 g Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid wird auf etwa 50 C erwärmt. Bei dieser Temperatur 5
lässt sich die Entwicklung von Gas beobachten. Das Gemisch wird langsam auf etwa 7O0C erwärmt und etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur belassen. Durch Destillation bei 11O0C/ 1,5 Torr erhält man 31,2g (S)-2-Methansulfonyloxypropionylchlorid mit einer optischen Drehung in Methylenchlorid von JjöiTpa = -3δ,9°· Diese Verbindung zeigt ein charakteristisches NMR-Spektrum: S= 1,68 (Dublett, J=2,3), 3,15, 5,25 (Quartett, J=2,3).
Beispiel5 15
Man verfährt wie in Beispiel 4, verwendet aber eine äquivalente Menge an Thionylbromid. Man erhält (S)-2-Methansulfonyloxypropionylbromid.
on ' Beispielo
Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber eine äquivalente Menge an p-Toluolsulfonylchlorid. und erwärmt 8 Stunden auf 600C. Anschliessend verfährt man gemäss den Beispielen 3 und 4. Man erhält (S)-2-p-Toluolsulfonyloxypropionylchlorid. Diese Verbindung weist eine optische Drehung von l~ÖL~f„!. - -32° in Chloroform und ein charakte-
έο r
ristisches NMR-Spektrum auf:· O= 1,18 (Triplett, J=2,2 ) , .1,48 (Dublett, J=2) , 2,45, 4,13 (Quartett, J=2,2 ) , 4,96
(Quartett, J=2 ) , 7,28 - 8,03 (Multiplett). 30
Beispiel 7'
Man verfährt wie in Beispiel T, verwendet aber Benzolsulf onylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid und erhitzt 5 bis 6 Stunden auf 30 bis 4O0C. Anschliessend
verfährt man gemäss den Beispielen 3 und 4 und erhält (S)-2-Benzolsulfonyloxypropionylchiorid .
. -*- 2458 4 7 6
Beispiel8
Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber eine äquivalente Menge Menge an (R)-Milchsäureäthylester. Anschliessend verfährt man gemäss den Beispielen 2 und 4 und er- ^ hält (R)-Methansulfonyloxypropionylchlorid.
Beispiel 9
Eine Lösung von 10 g 2-Brom-6-methoxynaphthalin in 40 ml Tetrahydrofuran wird langsam bei der Rückflusstemperatur des Tetrahydrofurans (etwa 60 bis 62 0C) zu 3,6 g metallischem Magnesium gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch etwa 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Das überschüssige Magnesium wird abfiltriert. Man erhält eine Grignard-Lösung, d.h. (6-Methoxy-2-naphthyD-magnesiumbromid in ' '
Tetrahydrofuran.
Beispiel 10
Die gemäss Beispiel 9 hergestellte Lösung von (6-Methoxy-2-naphthyD-magnesiumbromid wird langsam zu einer Lösung von 8g (S)-2-methansulfonyloxypropionylchlorid in 40 ml Tetrahydrofuran, die auf -4O0C gekühlt ist, gegeben. Dabei wird die Temperatur .des Reaktionsgemisches bei etwa -400C gehalten. Das Gemisc_h wird eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt und sodann in 200 ml 5-prozentige wässrige Salzsäure gegossen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Diäthyläther versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 30 ml eiskaltem Diäthyläther gewaschen,. Man erhält 6,46 g (S) -2 -Methansulfonyloxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on vom· F.
149 bis 1510C und einer optischen Drehung von /c^/pc = -33 Diese Verbindung zeigt ein charakteristisches NMR-Spektrum in Deutorochloroform: β - 1,65 (Dublett, J=2 , 1 ) , 3,1O,
: 3,9, 6,17 (Quartett, J=2 , 1 ) , 8,55-7,10 (Multiplett).
-53- 245847 6 Beispiel 11
Man verfährt wie in Beispiel 10, verwendet aber eine äquivalente Menge an (S)-2-p-Toluolsulfonyloxypropionylchlorid und führt die Kupplung bei -780C durch. Man erhält (S)-1-(6-Methoxy-2-napththyl)-2-p-toluolsulfonyloxypropan-1-on. Diese Verbindung weist einen F. von etwa 117 bis 119 C und eine optische Drehung von foLj^c. - +24,2° in Chloroform auf. Sie zeigt ein charakteristisches NMR-Spektrum: S= 1,67 (Dublett, J=2,2), 2,37, 3,98, 5,92 (Quartett, J=2,2 ) , 7,14-8,44 (Multiplett)..
Beispiel 12
Man verfährt wie in Beispiel 10, verwendet aber eine äqui-,g valente Menge an (S)-2-Benzolsulfonyloxypropionylchlorid. Man erhält (S)-2-Benzolsulfonyloxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on.
Beispiel ·13
Man verfährt wie in Beispiel 10, verwendet aber eine äquivalente Menge an (R)-2-Methansulfonyloxypropionylchlorid. Man erhält (R)-2-Methansulfonyloxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on.
Beispiel 14
Man verfährt wie in Beispiel 10, verwendet aber eine äquivalente Menge an (R)-2-p-Toluolsulfonyloxypropionylchlorid. Man erhält (R)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-p-toluolsulfonyloxypropan-1 -on.-
Beispiel 15
Man verfährt, wie in Beispiel 10, verwendet aber eine äquivalente Menge an (R)-2-Benzolsulfonyloxypropionylchlorid. Man erhält (R)-2-Benzolsulfonyloxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl) oc propan-1-on.
-54. 2458 4 7 6
Beispieli6
Eine Aufschlämmung von 4,6 g (S)-2-Methansulfonyloxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on in 50 ml Methanol wird mit 50 g Trimethylorthoformiat und 2 g konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Das Gemisch wird auf etwa 55 C erwärmt und etwa 15 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Sodann wird das Gemisch gekühlt und in eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit 120 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Eindampfen des Äthers unter vermindertem Druck erhält man 4,8 g (S)-1 , 1-Diine thoxy-1 -(6-methoxy-2 -naphthyl) prop-2-yl-methansulfonat vom F. etwa 112 bis 1150C und einer optischen Drehung von / o< /_,_ = -23 »9 (c = 1 ; Chloro-
-IK * — do -
form). Diese Verbindung zeigt ein charakteristisches NMR-Spektrum in Deuterochloroform: τ- 9,0 (Dublett, 3-2), 6,85, 6,70, 6,61, 6,07, 4,89 (Quartett, J=2 ) , 1,99-2,88 (Multiplett).
Beispiel 17
Eine Lösung von 7 g Natriumacetat in 50 ml Essigsäure wird mit 3 g (S) -1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat versetzt. Das Gemisch wird etwa 1,5
__ Stunden auf etwa 11O0C erwärmt und sodann in 300 ml Wasser 25
gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Man erhält (S)-Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat vom F. etwa 85 bis 87°C und einer optischen Drehung von /«7,,.= +65,4 (c = 1; Chloroform).
— — c. j
Dieses Material weist eine optische Reinheit von etwa 92 Prozent auf.
Beispiel 18
Man verfährt wie in Beispiel 16, verwendet aber eine äquivalente Menge an (S) - 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-p-toluolsulfonyloxypropan-1-on. Man erhält (S) - 1,1-Dimethoxy-1 -
_55_ 245 8 4 7 6 (6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-p-toluolsulfonat. Durch behandlung dieses Materials gemäss Beispiel 17 erhält man (S)-Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat.
Beispiel 19
Man verfährt wie in Beispiel 16, verwendet aber.eine äquivalente Menge an (S)-2-Benzolsulfonyloxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on. Manerhält (S)-I,1-Dimethyloxy-1-(o-methoxy^-naphthyD-prop^-yl-benzolsulfonat. Durch -1-0 Behandlung dieses Materials gemäss Beispiel 17 erhält man (S)-Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat.
Beispiel 20
Das gemäss Beispiel 13 hergestellte (R)-2-Methansulfonyloxy-
· .
1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on wird mit einem 1,5 molaren Überschuss an Natriummethoxid in Methanollösung behandelt. Dieses Gemisch wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Methanol bei etwa
on 5O0C in einem Rotationsverdampfer zu etwa 80 Prozent aus dem Gemisch entfernt. Das verbleibende Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge-
o_ dampft. Man erhält (S)-1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-2-ol. Dieses Material wird in .Methylenchlorid mit einem Gehalt an Triäthylamin gelöst. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 5°C gekühlt. Sodann wird 1 Äquivalent Methansulfonyichlorid langsam zugesetzt, wobei die Tem-
on peratur auf 5 bis 1O0C gehalten wird. Nach beendeter Zugäbe' des Methansulfonylchlorids wird das Reaktionsgemisch eine weitere 1/2 Stunde gerührt. Sodann wird die Lösung zur Entfernung von Triäthylamin-hydrochlorid-Kristallen filtriert. Das Filtrat wird in Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach Eindampfen der organischen Phase unter vermindertem Druck erhält man (S) - 1,1-Dimethoxy-1-(6-
14 ο 8 4 7 6 methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat. Dieses Material wird gemäss Beispiel 17 behandelt. Man erhält (S)-Methy1-2 -(6-methoχy-2-naphthyl)-propionat.
Beispiel 21
Man verfährt wie in Beispiel 10, verwendet aber anstelle von (S)-2-Methansulf onyloxypr.opionylchlorid äquivalente Mengen an (S)-2-Chlorpropionylchlorid, (S)-2-Brompropionylchlorid, (R)-2-Chlorpropionylehlorid und (R)-2-Brompropionylchlorid, hergestellt gemäss Fu et al., JACS, Bd. (1954), S. 6054. Man erhält
(S)-2-Chlor-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on, (S)-2-Brom-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on, (R)-2-Chlor-1-( 6-methoxy-2 -na ph thy Γ') -propan-1 -on und
(R)-2-Brom-1 -(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on.
B e i s ρ i e 1 22
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen werden aus den 2Q Verbindungen von Beispiel 21 gemäss. dem Verfahren der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 81 200 2 10.3 (Veröffentlichungs Nr. 0 034 871) hergestellt:
(a) aus (S)-2-Chlor-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on:
(1) (S)-2-Chlor-1,1-dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)· propan
(2) (S)-2-Chlor-1,1-diäthoxy-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan *
(3) (S)-2-Chlor-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-onäthylenacetal
QQ (4) (S)-2-Chlor-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-onpropylenacetal
(5) (S)-2-Chlor-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on-1 ,2-dimethyläthylenacetal.
gg (b) aus (S)-2-Brom-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on: (1) (S)-2-Brom-1,1-dimethoxy-(6-methoxy-2-naphthyl)-proDan
24584 7 6
(2) (S)-2-Brom-1,1-diäthoxy-(6-methoxy-2-naphthyl)-
propan (3) (S)-2-Brom-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-onäthylenacetal (1O (S)-2-Brom-1-(6-methoxy-2-nap-hthyl)-propan-1-onpropylenacetal
(5) (S)-2-Brom-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on-T,2-dimethyläthylenacetal.
Beispiel23
Die gemäss Beispiel 22 hergestellten Materialien werden jeweils gemäss der europäischen veröffentlichten Anmeldung 81 200 2 10.3 (Veröffentlichungs Nr. 0 034 871) mit folgenden Lewis-Säuren umgelagert: Bariumchlorid, Wismutchlorid, Calciumchlorid, Cadmiumchlorid, Kobaltchlorid, Kupfer(I)-chlorid, Eisen(II)-chlorid, Eisen(Ill)-chlorid , Quecksilber (I)-chlorid , Magnesiumchlorid, Manganbromid, Manganchlorid, Nickelbromid, Palladiumchlorid, Antimonchlorid, Zinn(II)-chlorid, Zinn(IV)-chlorid, Zinkbromid, Zinkchlorid und Zinkdiacetat. Mach Hydrolyse der gebildeten Ester erhält man (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Beispiel 24
Die gemäss Beispiel 2 1 hergestellten Verbindungen (R)-2-5"
Chlor-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on und (R)-2-Brom-T-(6-methoxy^2-naphthyl)-propan-1-on werden jeweils.mit mindestens einer äquimolaren Menge an Natriummethoxid in mindestens einer äquimolaren Menge an Methanol umgesetzt.
Man erhält jeweils (S)-1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naph-30
thyl)-propan-2-ol.
Beispiel 25
(S)-1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-2-öl wird mit einem molaren Überschuss (bis zu 50 Prozent überschuss) Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines molaren
Überschusses an Triethylamin (gleich dem molaren Überschuss an Methansulfonylchlorid oder darüber) in Methylenchlorid behandelt. Man erhält (S)-1', 1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat. Dieses Material wird gemäss Beispiel 17 in (S)-Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat umgewandelt.
Beispiel 26
(S)-1 , 1-Dimethoxy-i -(6-methoxy-2 -naphthyl )-pro*pan-2 -öl wird mit einem molaren überschuss an p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart eines molaren Überschusses an Triäthylamin gemäss Beispiel 25 behandelt. Man erhält (S)-1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-ylp-toluolsulfonat. Dieses Material wird.gemäss Beispiel 1^ 17 zu (S)-Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat umgesetzt .
Beispiel 27
Man verfährt wie in; Beisoiel 26, verwendet aber Benzol-
sulfonylchlorid anstelle von p-Toluolsulfonylchlorid.
Man. erhält CS)-I,1-Dime thoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-. prop-2-yl-benzolsulfonat. Dieses Material wird gemäss Beispiel 17 zu (S)-Methyl-2-( 6-met'hoxy-2-naphthyl )-propionat umgesetzt
'
Beispiel 28
Eine Lösung mit einem Gehalt an 6 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 1,0 Millimol (S)-I,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-
QQ 2-naphthyl)-prop-2-yl-p-toluolsulfonat wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur und unter Argonatmosphäre . zu einem Gemisch aus 0,20 ml Jodtrimethylsiian und 1 Tropfen Cyclohexen in 8 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird etwa 1. Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit -10 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische und die wässrige
24 5 8 4 7 5
Phase werden getrennt. Die organische Phase wird nacheinander mit 5 ml 10-prozentiger wässriger Natriumthiosulfatlösung, 5 ml Wasser, 5 ml wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 5 ml Wasser gewaschen. Anschliessend wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man (S)-Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat.
Beispiel29
Gemäss Beispiel 28 wird (S)-1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-p-toluolsulfonat zu (S)-Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat umgesetzt.
Beispiel'30
Gemäss Beispiel 28 wird (S)-1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-benzolsulfonat zu (S)-Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat umgesetzt.
Beispiel31 20
Die gemäss Beispiel 22 hergestellten Materialien werden jeweils gemäss dem Verfahren der britischen Patentanmeldung 8005752 (VeröTfentlichungs Nr. 2 042 5^3) mit folgenden Silbersalzen umgelagert: »
(1) Silbertetrafluorborat und BF-, .2CH-.0H
(2) Silbercarbonat und BF,.2CH.,0H
(3) Silberacetat und BF .2CH-OH
(4) Silberoxid und BF3.2CH„OH
(5) Silbertetrafluorborat in Methanol. 30
Nach Hydrolyse von gebildeten Estern erhält man (S)-2-(6-Methoxy-2-naphthyI)-propionsäure.
Beispiel 32
Eine Aufschlämmung von 2 g (S)-2-Methansulofonyloxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-oh in 35 ml Methanol wird auf
245847 6
100C gekühlt und in 4 Portionen mit 0,2 1. g Natriumborhydrid versetzt, wobei die Temperatur bei etwa 1O0C gehalten wird. Dieses Gemisch wird. 1 1/2 Stunden gerührt, in eine wässrige 10-prozentige Essigsäurelösung gegossen und mit Methylen-Chlorid extrahiert. Die organische und die wässrige Phase werden getrennt. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Mach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man (S)-1-Hydroxy-1-(6-methoxy~2-naphthyl)-prop-2-ylmethansulfonat als Feststoff. Diese Verbindung weist ein charakteristisches NMR-Spektrum in Deuterochloroform auf: <f - 1,2 (Dublett, J=2), 2,91, 3,44 (Dublett, J=2 ,2) , 3,87, 4,80 (Multiplett, J=2,2, 2VT,7-7,1 (Multiplett) .
Beispiel 33
Ein Gemisch aus 1,2 g (S) -1-Hydroxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl )-prop-2-yl-methansulf onat, hergestellt gemäss Beispiel 32, 20 ml Essigsäure und 1,6 g Natriumacetat wird auf etwa 450C erwärmt und etwa 6 1/2 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Sodann wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphase wird mehrfach mit Wasser und 1 mal mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Diäthyläthers erhält man (S)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propanal in Form eines Öls. Dieses Material kristallisiert beim Stehenlassen aus und weist, einen F. von etwa 71 bis 720C und eine optische Drehung von /ü'7?c· = +37° auf.
— — ο
Beispiel 34
Äquivalente Mengen an (S)-2-Benzolsulfonyloxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on und 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-p-toluolsulfonyloxypropan-1-on werden, gemäss den Beispielen
32 und 33 umgesetzt. Man erhält jeweils (S)-2-(6-methoxy-35
2-naphthyl)-propanal.
-^- 24584? 6
Beispiel ^ς
35
Ein Gemisch aus 90 g Äthylenglykol, 30 g (S)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxypropan-1-on, 6 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 400 ml Toluol wird unter Rückfluss erwärmt. Ein Azeotrop aus Toluol, Wasser und Äthylenglykol wird entfernt. Beim Abkühlen scheiden sich Wasser und Äthylenglykol ab und werden mittels einer Dean-Stark-Falle entfernt. Sodann wird das Reaktionsgemisch azeotrop 5 Stunden getrocknet und sodann gekühlt. Das gekühlte Gemisch wird in einen Überschuss an wässriger Matriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die Toluolphase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Der nach dem Abdampfen des Toluols verbleibende Rückstand wird in Methanol gerührt. Nach Filtration erhält man (S)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfony1oxy-propan-1-onäthylenacetal mit einer optischen Drehung von /~c\TOr- = + 6,1° (c = 1; Chloroform). Diese Verbindung weist ein charakteristisches NMR-Spektrum in Deuterochloroform auf: 6- 1,35 (Dublett, J= 2), 2,78, 3,83, 3,98-3,68 (Multiplett), 4,28-4,0 (Multiplett), 4,98 (Quartett, J=2), 8-7 (Multiplett).
Beispiel- 36
Ein'geeigneter Druckreaktor wird mit 6,4 g (S)-1-(6-Meth-
oxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxypropan-1-on-äthyIenacetal, 60 ml 1,2-Diäthoxyäthan, 50 ml Wasser und 3 g Calciumcarbonat beschickt. Das Gemisch wird unter Rühren 36 Stunden bei einem Druck von 2 89 582 Pa (42 psi) auf 120°c erwärmt. Anschliessend wird das Gemisch gekühlt und
die Calciumsalze abfiltriert. Hierauf wird konzentrierte Salzsäure zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden wieder auf 950C erwärmt. Hierauf wird das 1,2-Diäthoxyäthan'durch Destillation entfernt. Man erhält einen Feststoff, der mit Diäthyläther extrahiert wird. Die organische Phase wird
mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung rückextrahiert.
- 62 - 24 5 8 4 7 5
Die wässrige und die organische Phase werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert. Nach Filtration erhält man (S)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure vom F. 147 bis 150 C und einer optischen Drehung von jl"°L~25 = +62,20C in Chloroform.
Beispiel 37
Man verfährt wie in Beispiel 36, verwendet aber Dimethylformamid anstelle von 1,2-Dimethoxyäthan. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Atmosphärendruck auf 11O0C erwärmt. Nach Aufarbeitung .erhält man durch präparative Dünnschichtchromatographie (S)-2-Hydroxyäthy1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat. Dieses Material weist eine optische Drehung /"«7OC = +72,5° auf. Das Material zeigt ein charäkteristi-
~ r
sches NMR-Spektrum in Deuterochloroform: d = 1,49 (Dublett, J=2,3), 3,67 (Multiplett), 3,85, 3,89 (Quartett, J=2,3), 4,17 (Multiplett), 7,77-7,07 (Multiplett).
Beispiel 38 20
Eine Lösung von 20,98 mMol (S)-2-Methansulfonyloxypropionsäure, 20,95 mMol Triäthylamin und. 48 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einem trockenen Gefäss unter Stickstoff hergestellt und auf -3O0C gekühlt;. J)_ie_Lösung wird etwa 5 Minuten bei -3O0C gerührt und sodann mit 2 31,23
mMol Trimethylacetylchlorid versetzt. Es bildet sich ein weisser Niederschlag. Man lässt das Gemisch sodann auf -20 C erwärmen und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Die erhaltene weisse Aufschlämmung wird auf etwa -70 C gekühlt und innerhalb von 1 Stunde mit 20,98 mMol Grignard-Reagens aus 2-Bröm-6-methoxynaphthalin in Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt das Gemisch 4 Stunden bei -7O0C und lässt es sodann auf -2O0C erwärmen. Anschliessend'wird es in 150 ml verdünnte Salzsaure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden zur Trockne ein--35
gedampft. Die verbleibende Aufschlämmung wird filtriert.
245847 6 Man erhält (S) - 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxypropan-1-on vom F. etwa 150 bis 15 4 C.
Beispiel 39
Ein Gemisch aus 47,2 mMol Lithiumchlorid und 2 1,3 mMol Manganchlorid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 25°C gerührt, bis sich eine gelbe Lösung bildet- Anschliessend wird aus 19,8 mMol 6-Methoxy-2-bromnaphthalin in Tetrahydrofuran hergestelltes Grignard-Reagens bei -3O0C.zugegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei -3O0C und sodann 20 Minuten bei 250C gerührt. Die Lösung von (6-Methoxy-2-naphthyl)-manganchlorid wird bei -200C zu 22,3 mMol (S)-2-Methansulfonyloxypropionylchlorid in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -200C gerührt. Sodann lässt man das Gemisch auf 25 C erwärmen und rührt 1 weitere Stunde bei dieser Temperatur. Anschliessend wird das Gemisch in 150 ml verdünnte wässrige Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft. Sodann wird mit Diäthyläther versetzt. Die Ätheraufschlämmung wird filtriert. Man erhält (S)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)· 2-methansulfonyloxypropan-1-on vom F. etwa 148 bis 150 Cv
Beispiel 40 25
Ein trockener Kolben wird mit 80,6 mMol Imidazol und 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran beschickt. Sodann wird eine Lösung von 40,3 mMol (S)-2-Methansulfonyloxypropionylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugen tropft. Während der Zugabe bildet sich ein weisser Niederschlag. Man rührt das Gemisch 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert die gebildete weisse Aufschlämmung zur Entfernung des Imidazol-hydrochlorids ab'. Das Filtrat, das 1-(2-Methansulfonyloxypropionyl)-imidazol enthält, wird unter Stickstoff auf -1O0C gekühlt und tropfenweise mit 40,0 mMol Magnesium-Grignard-Reagens von.2-Brom-β-methoxynaphthalin in Tetrahydrofuran bei -70 bis -6O0C
47 6 versetzt. Sodann rührt man das Gemisch UO Minuten, lässt es auf 10 C erwärmen und giesst es in 150 ml verdünnte Salzsäure. Dieses Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wird mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält (S)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxypropan-1-on mit einer optischen Drehung von /^./pc = -29,2 in Methylenchlorid.
Beispiel 41
Ein entsprechend bemessenes trockenes Gefäss wird mit 20 g Magnesiumspänen und 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran beschickt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 50 bis 60 C erwärmt und mit einer Lösung von 16,6 g 2-Brom-6-methoxy- ° naphthalin in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Anschliessend wird das Gemisch 1 Stunde bei 50 bis 6O0C gerührt. Die Grignard-Lösung wird in ein anderes trockenes Gefäss gebracht und auf 250C gekühlt. Sodann wird die Grignard-Lösung unter Rühren mit 4,8 g pulverförmigem ^O Zinkchlorid versetzt. Man lässt die Temperatur des Gemisches auf 45 bis 5 0°C steigen. Man erhält eine Lösung von Di-Come thoxy-2-naphthyl)-zink.
Beispiel 42
Eine Lösung von 15,7 g (S)-2-Methansulfonyloxyp-ropionyl- " Chlorid in 94 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren auf -60 C gekühlt. Anschliessend wird innerhalb von 4 Stunden die gemäss Beispiel 42 hergestellte Lösung
von Di-(6-methoxy-2-naphthyl)-zink zugegeben. Nach be-30
endeter Zugabe lässt man das Reaktionsgemisch innerhalb von 15 Stunden auf 25 C erwärmen. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren zu einem Gemisch mit einem Gehalt an 30 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml Wasser gegeben. Sodann werden- 50 ml Diäthyläther zugesetzt. Die erhaltene Auf-
schlämmung wird filtriert und unter vermindertem Druck auf
2/ r o 4Do b 4O0C getrocknet. Man erhält (S)-1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxypropan-i-on.
Beispiel 43
Ein Gemisch aus 3,07 g (S)-1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat, 1,0 g Calciumcarbonat, 100 ml Dimethylformamid und 25 ml Wasser wird auf 11O0C erwärmt und 5 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Anschliessend wird das Gemisch gekühlt. Die unlöslichen
!0 Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird in überschüssiges Wasser gegossen. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert. Durch chromatographische Auftrennung erhält man Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat mit einer optischen Drehung von _/<^_/?!. = +77 in Chloroform und einer optischen Reinheit von mehr als 99 Prozent.
Beispiel 44
23 ggemäss Beispiel 23 hergestellte d-2-(6-Me'thoxy-2-naphthyD-propionsäure werden zu 4 g Natriumhydroxid in
500 ml wässrigem Methanol gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Gemisch zur Trockne eingedampft. Man erhält Natrium-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat. Das Produkt wird mit Toluol versetzt, durch Zentrifugieren isoliert, mit
Hexan gewaschen und getrocknet. Das Produkt weist einen
F. von 255°C (Zers.) auf und zeigt im IR-Spektrum Maxima bei 1260, 1o00, 1625 und 1725 cm" . Die Ausbeute beträgt 95 Prozent, bezogen auf d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
30

Claims (18)

AP G OT G/245 8 47 /6 61 766 11 245847 6 Brfindungsanspruch
1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven o-C-Arylalkansäuren der Formel
R1 0
Ar-GH-G-OH
oder eines phanoakolo-gisch verträglichen Salzes, Eaters, Orthoesters oder Amids davon, wobei IL. Alkyl oder Cycloalkyl und Ar substituiertes oder unsubstituiertes Aryl bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß man
(A) eine Organometaürerbindung der ?ormeln
ArMX, (Ar)2M oder ArM1
mit einem optisch aktiven Acylhalogenid, Acylamin oder Säureanhydrid der .Formel
HO
? -G-G-I
Z
in Kontakt bringt,
wobei Ar and R. wie oben definiert sind, M'Cadmium, Kupfer(II), Masgan(II), Magnesium oder Zink bedeutet, H' Kupfer(I) oder Lithium bedeutet, X Halogen ist, Ί Halogen, einen Rest der ÖPonnel
in der R' und R" Alkyl oder Aryl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls andere Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring bilden, oder Acylosy bedeutet und S eine austre-
A? G 07 C/ 245 847/6 61 766 11
245847
tende Gruppe oder einen Rest;, der in eine austretende Gruppe überführbar ist, bedeutet;
(B) die erhaltene optisch- aktive Verbindung der !Formel
OH
ü I
Ar-G-G-R1
zu dem entsprechenden Arylalkylketal koalisiert und das Ketal zu der £*-Arylalkansäure oder deren Ester, Orthoester oder Amid umlagert und gegebenenfalls
(G) die gebildeten Ister, Orthoester oder Amide zu der entsprechenden Säure hydrolysiert und gegebenenfalls
(D) die gebildete qk-Arylalkansäure in pharmakologisch verträgliche Salze überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Organosietallverbindung in Stufe (A) ArMI oder (Ar)0M verwendet, wobei M Mangan(II) oder Zink bedeutet.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Organometallverbindungen Stufe (A) ArΜΣ verwendet, wobei M Magnesium bedeutet.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die in Stufe (A) erhaltene Verbindung, von der zumindest der überwiegende Teil eine vorgewählte absolute Konfigurs tion aufweist, in Stufe (3) mit einem Ketalisierungsrnittel in Kontakt bringt, bei dein die vorgewählte Konfiguration bestehen bleibt.
AP' G 07 C/ 245 847/6
61 766 11
2458
5* Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ketalisierungsmittel einen. Orthoester oder mehrwertigen Alkohol verwendet«
6* Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man als Orthoester ein Irialkylorthoformiat verwendet»
7. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ketalisierungsmittel^rimethylorthoformiat, Triäthylorthoformiat, Äthylenglykol, Trimethylenglykol
oder 2,2-Dimethyl-1,3~propandiol verwendet.
8* Verfahren nach Punkt 1, gekenn-zeichnet dadurch, daß man die umlagerung in Stufe (B) durch Solvolyse oder in Gegenwart eines Reagens mit Affinität für Sauerstoff oder in Gegenwart eines Silber(I)-Salses einer organischen
oder anorganischen Säure in einem sauren, alkoholischen Medium durchführt*
.9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man als Reagens mit Affinität für Sauerstoff Jodtrialkylsilane, Trialkylperfluoralkylsulfonate und/oder Lewis-Säuren verwendet.
10. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet' dadurch, daß man als Lewis-Säure. Acetate, Propionate, Bensoate, Trifluomiethansulfonate, Methansulfonate, Chloride, Jodide, Bromide und Sulfate, von Kupfer, Magnesium, Calcium,
Zink, Cadmium, Barium, Quecksilber, Sinn, Antimon,
Wismut, Mangan(II), Eisen, Kobalt, Uickel und ?aliadium verwendet..
11, Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß
AP G 07 G/ 245 847/ο 61 766 11
? A R R Λ 7 ί
C 4 J Ö H / ξ
mail als Reagens mit Affinität für Sauerstoff uodtrimethylsilan, Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, Irimethylsilylpentafluormethansulfonat, Aluminiumchlorid, Aluminiuinbromid, Zinkchlorid, Zinndichlorid, Zinn(IV)-Chlorid, Titanchlorid, Borfluorid, Eisen(III)-chlorid oder 3isen(II)-chlorid verwendet«
12. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man als Silber(I)-SaIz Siliertetrafluorborat, Silbercarbonat, Silberacetat oder Silberoxid verwendet.
13. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daB man die Solvolyse in Gegenwart eines protischen oder dipolaren aprotischen Lösungsmittels oder in Gegenwart eines Salzes mit einem organischen o£er anorganischen Anion durchführt.
14- Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß man als Salz Calcium-, ZTatrium-, Kalium- und Lithiumsalze mit Garbonaty Hydrogencarbonat, Änionen von organischen Säuren und Phosphaten als Anionen verwendet.
15. '.'Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß Ar o-Methoxy-S-naphthyl und S1 Methyl bedeuten.
16. Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß Z Hydroxy, Acetoxy, Benzoylozy, Dihydropyranyloxy, Trialkylsiloxy, Halogen oder einen Rest der folgenden Formel bedeutet
~\
U
R9-S-O-
il
AP G 07 G/ 245 847/6 61 766 11
245847 δ'
in der R« Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl, Alkinyl oder Arylalkyl darstellt.
17. Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Acy!halogenid, Äcylamin oder Säureanhydrid in Stufe (A) oder bei der in Stufe (A) erhaltenen Verbindung im ein einzelnes Stereoisomer, wobei alle übrigen Stereoisomeren im wesentlichen abwesend sind, oder um ein einzelnes Stereoisomer einer vorgewählten absoluten Konfiguration handelt und daß man die Umsetzungen unter Bedingungen durchführt,, bei denen eine Razemisierung im wesentlichen vermieden wird, wobei als gewünschtes Endprodukt ein optisch aktives einzelnes Stereoisomer, wobei die übrigen Stereoisomeren im wesentlichen abwesend sind, oder ein einzelnes Stereoisomer einer vorgewählten absoluten Konfiguration erhalten wird.
18. Verfahren nach Punkt 17» gekennzeichnet dadurch, daß zumindest das gewünschte Endprodukt die (S)-Konfiguration aufweist.
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