DD234673A1 - Verfahren zur herstellung von 2,3,5-trisubstituierten 1,3,4-thiadiazolinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,5-trisubstituierten 1,3,4-Thiadiazolinen. Es ist das Ziel der Erfindung, einen einfachen Syntheseweg anzugeben, leicht zugaengliche Ausgangsstoffe zu verwenden und in einem Einstufenprozess bei milden Bedingungen in hoher Ausbeute gewuenschte Endprodukte zu erhalten. Es ist die Aufgabe gestellt, die Synthese technisch einfach zu gestalten, das Arbeiten unter extremen Bedingungen einzuschraenken und die Bildung von Nebenprodukten zu vermeiden. Die Aufgabe wird geloest durch die Umsetzung von N,N-disubstituierten Hydrazonen mit SCl2 in einem organischen Loesungsmittel, insbesondere in Pyridin. Die Endprodukte haben als bioaktive Verbindungen Bedeutung.
Description
in der R1 bis R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel gelöst wird, zu dieser Lösung die mindestens equimolare Menge SCI2 zugefügt wird, wobei eine Temperatur zwischen —500C und +900C einzuhalten ist, nach einigem Stehen bei Raumtemperatur mit Bicarbonatlösung, anschließend mit H2O gewaschen wird, dai Lösungsmittel abgezogen und das Endprodukt in an sich bekannter Weise durch Umkristallisieren, Destillieren o. dgl. gereinigt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel das Waschen mil Bicarbonatlösung und Wasser entfällt.
3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß im Fall R3 = R4 = H in Formel lderSubstituentin2-Stellung in Formel ein Schwefelatom ist.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,5-trisubstituierten 1,3,4—Thiadiazolinen, die als bioaktive Verbindungen Bedeutung haben.
Es ist bereits bekannt, 1,3,4—Thiadiazole herzustellen, die verschiedenartig substituiert sein können.
Ein Verfahren geht von 2-Aroyl-dithiocarbazinsäuresalzen aus— hier wird mit konzentrierter Schwefelsäure zu 5-Aroyl-1,3,4 thiadiazolin-2(3H)-thionen cyclisiert und anschließend alkyliert.
Der Nachteil dieses Verfahrens besteht in der Schwierigkeit, die Ausgangsstoffe zu erhalten, sowie darin, daß es sich um ein Zweistufenverfahren handelt (S. Kubota, T. Okitsu, Y. Koida, Yakugaku Zasshi 1970, 90(70), 841; CA73: 77.147t). — Ein ähnliche Verfahren geht von Aryldithiocarbazinsalzen aus und cyclisiert diese mit aromatischen Säurechloriden direkt zu 3,5-disubstituierten 1,3,4-Thiadiazolin-2(3H)-thionen (W. D. W. Baker, W. D.Ollis, A. Phillips und T. Stanford, J. Chem. Soc. 1951, 289). Der Nachteil des Verfahrens besteht in der kostspieligen Herstellung der Ausgangsstoffe. — Ein anderes Verfahren benutzt N-Thioaroyl-N'-arylhydrazine und cyclisiert diese mit Orthoameisensäure-ethylester. Neben dem erwünschten Thiadiazolinthion Derivat entstehen allerdings eine Reihe von Nebenprodukten. Ein weiterer Nachteil besteht wiederum in der schwieriger Herstellung der Ausgangsstoffe (G.Scherowsky, Tetrahedron Letters 1971,4985). — Cyclisiert man 1,1,4—trisubstituierte Thiosemicarbazide mit Thiophosgen, so erhält man in einem Schritt die 2,3,5-trisubstituierten 1,3,4—Thiadiazoline (K.Sasse, Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, [735], 158). Dieses Verfahren bringt nur niedrige Ausbeuten; ein weiterer Nachteil besteht darin daß auf diese Weise nur5-aminosubstituierte Derivate zugänglich sind, weiterhin ist Thiophosgen ein giftiger Stoff, dessen Einsatz große Vorsichtsmaßnahmen erfordert. — Teure, da schwer zugängliche Ausgangsstoffe werden in der Synthese von J. Perrounet zur Anwendung gebracht: hier werden 1-Chlor-benzylidenphenylhydrazine mit N1N-Dimethylcarbaminsäuresalzen cyclisiert (J. Perrounet und P. Girault, Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, 2843). — Es ist weiterhin bekann· Hydrazone mit Schwefelchloriden umzusetzen: in diesen Reaktionen etstehen keine cyclischen Produkte, sondern das Hydrazon wird in ein Thioketon umgewandelt (R. Okazaki, K. Inoue und N. Inamoto, Tetrahedron Letters 1979, 3673).
Das Ziel der Erfindung besteht darin, einen einfachen Syntheseweg für verschiedenartig substituierte 1,3,4-Thiadiazoline anzugeben. Das Verfahren soil leicht zugängliche Ausgangsstoffe verwenden und in einem Einstufenprozeß bei milden Bedingungen Endprodukte ergeben, die möglichst frei von Nebenprodukten sind.
Die Erfindung hat die Aufgabe, den Verfahrensablauf zur Synthese von verschiedenartig substituierten 1,3,4-Thiadiazolinen technisch einfach zu gestalten und das Arbeiten unter extremen Bedingungen einzuschränken. Dabei soll die Reaktion direkt zurr Endprodukt führen und unerwünschte, durch intermolekulare Kondensation entstehende Nebenprodukte ausschalten. Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man ein Ν,Ν-disubstituiertes Hydrazon der Formel I,
R1 - CHsN -
CH
in der R1, R2, R3, R4 in beliebiger Variation Alkyi, Aryl, Cycloalkyl und Hetaryl sein können, in einem aprotischen, organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Pyridin o. dgl. löst und Schwefeldichlorid in equimolaren Mengen oder im Überschuß dazugibt. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von -500C bis +900C durchgeführt werden. Benutzt man Pyridin als Lösungsmittel, so zieht man es im Vakuum ab, nachdem man vom Pyridinhydrochlorid abfiltriert hat. Benutzt man Methylenchlorid oder ein ähnliches nicht basisches Lösungsmittel, wird erst mit Bicarbonatlösung, danach mit Wasser gewaschen, abgetrennt, über einem Trocknungsmittel getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird entweder destillativ, oder durch Umkristallisieren gereinigt. Die leichte Variierbarkeit der Substituenten R1, R2, R3 und R4, sowie die einfache Darstellung der Hydrazone I gestattet die Synthese einer breiten Palette der 2,3,5-trisubstituierten 1,3,4-Thiadiazoline.
Für den Fall, daß R1 und R2 eine der genannten Gruppen, R3 = R4 = H ist, so erhält man in gleicherweise 3,5-disubstituierte 1,3,4-Thiadiazolin-2(3H)-thione.
Die Erfindung soll nachstehend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden:
Zu 0,1 Mol Ν,Ν-Tetramethylen-p-nitrobenzalhydrazon in Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur in Methylenchlorid gelöstes SCI2 (0,1 Mol) dazugegeben und 5 Stunden bei RT stehen gelassen, danach mit wäßriger Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Danach wird aus Ethanol umkristallisiert, man erhält das 2-p-Nitrophenyl-5,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-d]1,3,4-thiadiazol als gelbe Kristalle
Zu 0,1 Mol N,N-Dimethyl-benza!hydrazon in Methylenchlorid gibt man 0,2 Mol SCI2 in Methylenchlorid bei RT und verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1. Das Rohprodukt wird destilliert, und man erhält das 3-Methyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazolin-2(3H)-thion als hellgelbes Öl. Umkristallisieren führt zu farblosen Kristallen.
0,1 Mol Ν,Ν-Dimethyl-benzalhydrazon wird in Pyridin gelöst, bei RT 0,4 Mol SCI2 dazugegeben und danach 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird vom Pyridinhydrochlorid abgesaugt und das restliche Pyridin im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert und man erhält das 3-Methyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazolin-2(3H)-thion als farblose Kristalle.
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von 2,3,5^ trisubstituierten 1,3,4-Thiadiazolinen der Formel Il N-N-R21 !l ' H3 ITR1 - C C — H XXSRin der R1, R2, R3, R4 Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Hetarylsein können, wobei R2 und R3 bzw. R3 und R4 Glieder eines Cycloalkylrestf der Ringgliederzahl 5 bis 7 sein können, dadurch gekennzeichnet, daß ein N,N-disubstituiertes Hydrazon der Formel IR2
R1 - CH s N - N ' R3 τ
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1984
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