DD235829A5 - Verfahren zur herstellung einer poroesen galenischen form - Google Patents

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DD235829A5
DD235829A5 DD85272341A DD27234185A DD235829A5 DD 235829 A5 DD235829 A5 DD 235829A5 DD 85272341 A DD85272341 A DD 85272341A DD 27234185 A DD27234185 A DD 27234185A DD 235829 A5 DD235829 A5 DD 235829A5
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Herve Grouiller
Fabien Christ
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue inerte Matrix mit regelbarer Poroesitaet und Festigkeit. Diese Matrix enthaelt Polycaprolacton mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen ungefaehr 2 000 und 70 000, das in Form von agglomerierten Koernern mit einem mittleren Durchmesser zwischen 50 und 500 mm vorliegt und einen Kristallinitaetsgrad von mindestens 75% besitzt. Die Erfindung betrifft ebenfalls das Verfahren zur Herstellung einer poroesen galenischen Form mit Hilfe der genannten Matrix.

Description

Hierzu 2 Seiten Zeichnungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue physiologisch inerte Matrix für die Verabreichung eines Medikaments auf oralem Weg. Diese neue Matrix enthält als wesentlichen Bestandteil eine polymere Substanz: das Polycaprolacton (im folgenden mit „PCL" abgekürzt). Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls das Verfahren zur Herstellung der galenischen Form mit kontrollierter Porosität und Festigkeit, die diese Matrix enthält.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß auf dem Gebiet der Galenik Substanzen wie Cellulose-Derivate, Acryl-Copolymere und PVC für physiologisch inerte Matrizes verwendet werden. Jedoch gibt es Substanzen, die sich zwar für eine Naßgranulation eignen, aber für eine Granulation auf trockenem Wege nicht verwendet werden können. So eignen sich von den genannten Substanzen lediglich die Cellulose-Derivate und insbesondere die Ethylcellulose für eine Granulation und Verfestigung auf trockenem Wege, jedoch ergeben sie Matrizes mit dem Nachteil, sich nach der Kompression wieder aufzublähen, wobei sie auch zu brüchig sind und nicht die Fähigkeit besitzen, ihre Porosität in Abhängigkeit vom inkorporierten Wirkstoff regeln zu lassen. Außerdem weisen Ethylcellulose, die Acryl-Copolymeren und PVC den Nachteil auf, daß ihr Gehalt im Medikament auf weniger als 40 Gew.-% beschränkt ist, bezogen auf das Gewicht der Arzneimittelzubereitung, die die Matrix, das Medikament und die anderen galenischen Zusatzstoffe (insbesondere ein Schmiermittel und ein Fließmittel) enthält.
Man kennt außerdem, insbesondere aus den Veröffentlichungen von C. G. PITT et al., J. Biomed. Mater. Res., 13, Seiten 497-507 (1979) einerseits, und J.Pharm.Sci., 68, (Nr. 12), Seiten 1534-1538 (1979) andererseits, die Verwendung von PCL-Filmen für subdermale Implantate, die eine Freisetzung eines Medikamentes im Laufe der Zeit gestatten [3 bis 12 Monate oder mehr gemäß dem ersten Artikel von C. G. PITT et al. (siehe Seite 498, Zeile 4); 2 bis 14 Monate (theoretische Berechnung) oder 20 bis 200 Tage oder mehr (Messungen in vitro und in vivo) gemäß dem zweiten Artikel von C. G. PITT et al. (siehe Tabelle I und Seiten 1537-1538)].
Diese für die Implantation verwendbaren Filme, die (a) das Medikament in ihrer Masse enthalten können, (b) in Form von übereinanderliegenden Schichten oder Sandwichs vorliegen können oder (c), nachdem sie aufgerollt oder in sich zusammengefaltet und luftdicht verschlossen wurden, sich in geschmeidigen Hüllen oder Taschen (Kapseln oder Briefchen) befinden und in ihren inneren Hohlräumen das Medikament enthalten, eignen sich nicht für eine orale Verabreichung, denn sobald das Medikament im Verlauf der normalen Dauer des gastro-intestinalen Transits freigesetzt werden kann, tritt ein von PITT et al. hervorgehobenes Phänomen, genannt „wäßrige Grenzschicht", in Erscheinung, das die Freisetzung einschränkt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen Matrix für die orale Verabreichung eines Medikaments in Form von Tabletten, mit kontrollierter Porosität und Festigkeit.
-2- /23 4Ί
arlegung des Wesens der Erfindung
er Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue technische Lösung des galenischen Problems der trockenen Granulation jr Verfügung zu stellen, mit der die Nachteile der bekannten Verfahren vermieden werden.
rfindungsgemäß wird eine neue technische Lösung des galenischen Problems der trockenen Granulation empfohlen, die es rmöglicht, die oben genannten Nachteile zu verringern, insbesondere die der Cellulosederivate, der Acryl-Copolymeren und es PVC und die den Vorteil bietet
) insbesondere Tabletten herstellen zu können, die nach der Kompression nicht wieder aufblähen, nicht brüchig, jedoch plastisch sind (das heißt, daß sie Erschütterungen absorbieren können, ohne zu zerbrechen) und eine poröse und kohärente Struktur besitzen, die bis zu 80Gew.-% an Medikament enthält, und
) ohne Schädigung des Wirkstoffes die Porosität und die Festigkeit der Arzneimittelzubereitungen, die das Medikament enthalten, sowie das PCL und die anderen Zusatzstoffe hinsichtlich der Regelung des Aussalzens über die Zeit zu kontrollieren. Diese technische Lösung, die mit PCL-Körnern durchgeführt wird, unterscheidet sich außerdem von der Technik der Implantation mit Hilfe von PCL-Filmen: nach der Verabreichung werden der oder die Wirkstoffe im Verlauf des gastro-intestinalen Transits durch die zwischen den PCL-Körnern vorhandenen Zwischenräume freigesetzt, während sie bei den PCL-Filmen mit einer viel geringeren Geschwindigkeit durch die Poren des Films diffundieren.
iemäß der Erfindung versteht man unter Wirkstoff alle therapeutisch aktiven und wirksamen Substanzen, unter Medikament len genannten Wirkstoff oder alle Mischungen von mindestens zwei Wirkstoffen und unter Arzneimittelzubereitung alle /lischungen, die ein Medikament in Verbindung mit einem physiologisch annehmbaren Füllstoff enthalten, das heißt im oriiegenden Fall die inerte Matrix und die anderen Zusatzstoffe, wie insbesondere das Schmiermittel und das Fließmittel. Unter nerter Matrix versteht man hier die Tatsache, daß die Matrix nicht vom Organismus aufgenommen wird und daß sie keine Vechselwirkungen mit den Wirkstoffen und den Körperflüssigkeiten eingeht.
)ie erfindungsgemäße inerte Matrix aus Polycaprolacton für die orale Verabreichung eines Medikaments ist dadurch lekennzeichnet, daß das Polycaprolacton ein mittleres Molekulargewicht zwischen ungefähr 2000 und ungefähr 70000 besitzt, η Form von Körnern mit einem mittleren Durchmesser zwischen 50 und 500μτη vorliegt und einen Kristallinitätsgrad von nindestens 75% aufweist
)as erfindungsgemäße PCL ist ein Poly-(e-caprolacton) der Formel
-- (CH2)5 - CO - O
η der η eine Zahl ist in der Nähe von
a) 17 für ein mittleres Molekulargewicht von 2000 und
a) 615 für ein mittleres Molekulargewicht von 70000.
/orteilhafterweise werden das mittlere Molekulargewicht von PCL zwischen 30000 und 45000 und der Kristallinitätsgrad !wischen 80 und 95% liegen.
Jm die Porosität und die Festigkeit der Matrix zu regeln, wendet man die Kompression an und anschließend gegebenenfalls eine Behandlung, ausgewählt unter den Schritten
0O thermische Behandlung bei einer Temperatur zwischen 45 und 70 0C während einer Dauer von höchstens 20 Minuten,
und B) Behandlung mittels eines UHF-Feldes (Ultra-Hoch-Frequenz) von ungefähr 1 MHz bis ungefähr 25 GHz während einer Dauer von höchstens 60 Sekunden und insbesondere zwischen 10 und 60 Sekunden.
Die Kompression ermöglicht es, eine Agglomeration der Matrix-Körner zwischen sich selbst und/oder dem Medikament und den anderen Zusatzstoffen und demzufolge die Kohäsion des Endprodukts zu erreichen, sowie eine gewisse Porosität in Abhängigkeit von der Stärke der Kompression. Diese Kompression wird vorteilhafterweise bei einem Druck von höher als oder gleich100daN/cm2(105Pascal)undvorzugsweisezwischen200daN/cm2und2000daN/cm2(2 x 106Pascal und2 x 106Pascal) durchgeführt.
Die Einstellung der Porosität kann gemäß der vorgenannten thermischen Behandlung oder der UHF-Behandlung erfolgen, wobei die letztere dazu bestimmt ist, Arzneimittelzubereitungen zu erhalten, die einen bei Temperaturen von höher als 70°C empfindlichen Wirkstoff aufweisen.
Die thermische Behandlung verleiht dem Produkt vorzugsweise eine oberflächliche Härte bzw. Festigkeit, während die UHF-Behandlung vorzugsweise eine Verfestigung in der Masse der Matrix bewirkt. Mit Hilfe der thermischen oder UHF-Behandlung erhält man eine Matrix mit einer solchen Porosität, daß der mittlere Durchmesser der durch die zwischen den PCL-Körnern vorhandenen Räume gebildeten Poren zwischen 100/um und 0,002/xm beträgt, was einer PCL-Teilchengröße zwischen 500μιτι und δΟμίτι entspricht.
Das Verfahren zur Hersteilung einer porösen galenischen Form für orale Anwendung, die ein Medikament, eine PCL-Matrix und andere Zusatzstoffe wie Schmiermittel und Fließmittel enthält, ist dadurch gekennzeichnet, daß man schrittweise
a) eine Mischung aus PCL mit einem mittleren Molekulargewicht von 2 000 bis 70 000, dem Medikament, dem Schmiermittel, dem Fließmittel und gegebenenfalls anderen Zusatzstoffen granuliert, um ein Pulver zu erhalten, dessen Kömer einen Durchmesserzwischen 50und500//.m besitzen;
b) die Gesamtheit der Bestandteile der Arzneimittelzubereitung einer Kompression bei einem Druck von 100 bis 2 000 daN/cm2 unterwirft, und anschließend
c) gegebenenfalls eine Behandlung vornimmt, ausgewählt aus folgenden Schritten
A) thermische Behandlung bei einer Temperatur zwischen 45 und 70 0C während einer Dauer von höchstens 20 Minuten, und
B) Behandlung mittels eines UHF-Feldes (Ultra-Hoch-Frequenz) von ungefähr 1 MHz bis ungefähr 25 GHz während einer
-ό- Ιί,Ο ti
Erfindungsgemäß kann man Arzneimittelzubereitungen in Form von Tabletten erhalten, die bis zu 80Gew.-% an Medikament aufweisen.
Diese Tabletten enthalten außer dem PCL und dem Medikament ein oder mehrere in der Galenik klassische Zusatzstoffe, insbesondere ein Schmiermittel (insbesondere Natrium-, Magnesium- oder Kaliumstearat), ein Fließmittel (insbesondere kolloidale Kieselerde), ein Aromatisierungsmittel und/oder einen Farbstoff.
Vorteilhafterweise wird man 0,1 bis 2 Gew.-% Schmiermittel in bezug auf das Gesamtgewicht der Arzneimittelzubereitung anwenden und vorzugsweise 0,5Gew.-% des genannten Schmiermittels. In gleicher Weise wird man 0,1 bis2Gew.-% (vorzugsweise 0,5 Gew.-%) Fließmittel in bezug auf das Gesamtgewicht der Arzneimittelzubereitung anwenden.
Ausführungsbeispiel
Weitere Vorteile und Charakteristika der Erfindung werden besser anhand der folgenden Herstellungsbeispiele verstanden werden, die jedoch keineswegs einschränkend sind, sondern der Veranschaulichung dienen.
Herstellung I
Man führt die Granulation einer Mischung mit einer Granulometrie von 125-200jum durch, die enthält:
— 89Gew.-% PCL mit den folgenden Charakteristika:
Formel: -4(GH0),- - CO
- 0 j-
—In
n: 350 (mittlerer Wert) Erweichungstemperatur = 58°C Dichte: 0,2
Molekularmasse: 40000 (ungefähr) Granulometrie: 125 bis 200μ.Γτι Kristallinitätsgrad: 86%
— 10Gew.-%KCL
— 0,5Gew.-% Magnesiumstearatund
— 0,5Gew.-% kolloidale Kieselerde.
Ausgehend von dieser Mischung stellt man Tabletten mit einem Durchmesser von 12 mm und einem Gewicht von jeweils 350 mg (in einer Wechselpresse KORSH) durch Kompression bei einem Druck von 300daN/cm2 her. Anschließend unterzieht man die auf diese Weise erhaltenen Tabletten einer thermischen Behandlung im Trockenschrank bei 68°C, indem man die Dauer der Behandlung variiert, um deren Einfluß auf die Festigkeit der Tabletten zu untersuchen.
Die erhaltenen Ergebnisse ermöglichen es, die Kurve der Figur 1 aufzutragen, wo die Festigkeit (auf der Ordinate), ausgedrückt in kg, in Abhängigkeit von der Dauer der thermischen Behandlung (auf der Abszisse), ausgedrückt in Minuten, angegeben wird. Man beobachtet, daß die Matrizes weder zerbrechen noch zerplatzen und daß im vorliegenden Fall eine Behandlung von 15 Minuten für das Erzielen einer maximalen Festigkeit ausreicht.
Herstellung Il
Man führt die trockene Granulation einer Mischung mit einer Granulometrie von 125-200μιη durch, die enthält:
— 49Gew.-% PCL der Herstellung I
— 50 Gew.-% KCL
— 0,5 Gew.-% Magnesiumstearatund
— 0,5Gew.-% kolloidale Kieselerde.
Ausgehend von derauf diese Weise granulierten Mischung stellt man Tabletten mit einem Durchmesser von 12 mm und einem Gewicht von jeweils 350 mg durch Kompression bei einem Druck von 300daN/cm2her.
Die erhaltenen Tabletten wurden anschließend einer thermischen Behandlung im Trockenschrank bei 680C unterzogen, wobei man die Dauer der Behandlung variierte, um die Kinetik der Freisetzung des KCL zu untersuchen.
Die erhaltenen Ergebnisse ermöglichen es, die Kurve der Figur 2 aufzutragen, wo die Dauer der Freisetzung des KCL (auf der Ordinate), ausgedrückt in Stunden, in Abhängigkeit von der Dauer derthermischen Behandlung (auf der Abszisse), ausgedrückt in Minuten, angegeben wird. Man stellt fest, daß die Dauer der Freisetzung von KCL dem Gesetz von HIGUCHI folgt und daß die maximale Dauer der Freisetzung nach einerthermischen Behandlung von 14 Minuten erreicht wird. Im vorliegenden Fall erhöht die thermische Behandlung die Dauer der Freisetzung auf das Dreifache.
Herstellung III
Ausgehend von einem PCL-Pulver mit den folgenden Charakteristika: n:300(mittlererWert) Dichte: 0,2
Molekularmasse: 36000 (ungefähr) Granulometrie: 100 bis 400/xm Kristallinitätsgrad: 93%
urden Tabletten hergestellt (12 mm Durchmesser und 350 mg Gewicht), die KCL gemäß den in der Herstellung Il beschriebenen erfahrensbedingungen enthalten. Die thermische Behandlung bei 68°C wurde durch eine UHF-Behandlung (Frequenz: 450MHz, Stärke: 100W) ersetzt, wobei man die Dauer dieser Behandlung variierte. Der Einfluß der Behandlungsdauer auf die inetik der Freisetzung von KCL wurde untersucht und die entsprechenden Ergebnisse in der Tabelle I verzeichnet.
abelle I
influß der Dauer der UHF-Behandlung auf die Dauer der Freisetzung von 50Gew.-% KCI, das in den Tabletten gemäßerstellung III enthalten ist
Dauer der Dauer der Freisetzung
Behandlung (in Sekunden) von 50%des KCI (in Stunden)
0 2
15 3
30 4
45 5
60 5
!ei der Präparation der Tabletten gemäß Herstellung III wurden der Cyclus der Kompression und die erhaltenen Ergebnisse ntersucht und auf dieser Grundlage die Kurve der Figur 3 aufgetragen. Dieser durch die Veränderung des oberen Stempels (auf er ABszTsse)räusgedrückt in mm und die Stärke der Kompression (auf der Ordinate), ausgedrückt in daN, dargestellt Ompressionscyclus kennzeichnet eine Periode der Verdichtung AB, eine Periode der Kompression BC und eine Periode des mstoßes CDA. Im Verhältnis zum Kompressionscyclus der klassischen Tabletten stellt man fest, daß die Verdichtungsperiode ehr wichtig ist und daß kein Festfressen auftritt. Man beobachtet außerdem, daß die Matrizes der erfindungsgemäßen Tabletten ine erhöhte Plastizität aufweisen und daß sie ihre geometrischen Charakteristika beibehalten, während die klassischen "ableiten im allgemeinen nach dem Ausstoßen aufblähen.
)ie gleichen Tabletten wurden auch verwendet, um den Einfluß des Kompressionsdruckes auf die Festigkeit der Matrix zu intersuchen. Die erhaltenen Ergebnisse werden durch die Kurve der Figur 4 dargestellt, wo die Festigkeit bzw. Härte (auf der )rdinate), ausgedrückt in daN, in Abhängigkeit vom Kompressionsdruck (auf der Abszisse), ausgedrückt in daN/cm2, angegeben vird. Man hat im Verlauf dieser Untersuchung festgestellt, daß die Tabletten nicht zerbrechen, sondern sich unter den Einfluß les Druckes nur verformen.
Herstellung IV
i/lan führt die trockene Granulation einer Mischung der Granulometrie 50-500μ,ηη durch, die enthält:
- 10,20oder40Gew.-%Verapamil
— 0,5Gew.-% Magnesiumstearat
— 0,5Gew.-% kolloidale Kieselerde und
- 89,79 oder 59 Gew.-% PCL
mit den folgenden Charakteristika: η: 400 (mittlerer Wert) Erweichungstemperatur: 60°C Dichte: 0,2
Molekularmasse: 45000 (ungefähr) Granulometrie: 50-500jum Kristallinitätsgrad: 91 %
Vlitderauf diese Weise granulierten Mischung stellt man (mit Hilfe einer Wechselpresse KORSH) Tabletten von-12 mm Durchmesser und einer Dicke zwischen 3,2 und 3,5mm durch Kompression bei einem Druck von 1500daN/cm2 her. Anschließend wurden die Tabletten mit einem Gehalt von 40 Gew.-%Verapamil einer thermischen Behandlung im Trockenschrank bei 600C während 10,15 oder 20 Minuten unterzogen.
Dann wurde die Dauer (Ti/2) der Freisetzung von der Hälfte der in jedem Tablettentyp enthaltenen Verapamil-Menge gemessen. Die Ergebnisse dieses kinetischen Versuchs wurden in der Tabelle Il verzeichnet.
Tabelle Il Kinetischer Versuch der Freisetzung von 50Gew.-% des in den Tabletten gemäß Herstellung IV enthaltenen Verapamils
Gehalt an Verapamil Dauer derthermi- Zeit der Freisetzung
(Gew.-%) schen Behandlung von der Hälfte der
(Minuten) Verapamil-Menge (Min.)
10% 0 250
20% 0 240
40% 0 110
40% 10 185
40% 15 260
40% 20 310
Die Ergebnisse der Tabelle Il zeigen, wie das Aussalzen des Wirkstoffs über die Zeit geregelt wird.
Herstellung V
Gemäß den in Herstellung IV beschriebenen Verfahrensbedingungen stellt man unter Verwendung des dort eingesetzten PCL Tabletten her, die enthalten:
— 19Gew.-%PCL
— 80Gew.-%Fenofibrat
— 0,5Gew.-% Magnesiumstearat und
— 0,5Gew.-% kolloidale Kieselerde.
Der kinetische Versuch der Freisetzung von Fenofibrat -j systematische Nomenklatur: 2-[4-(4-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure-isopropylester}· zeigt, daß man diese Freisetzung des Wirkstoffes in vivo über die Zeit kontrollieren kann.
Herstellung Vl
Gemäß den Verfahrensbedingungen der Herstellung III stellt man Tabletten mit kontrollierter Freisetzung her, die enthalten:
— 60Gew.-%2-[4-(4-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure
— 39Gew.-% PCL der Herstellung III
— 0,5Gew.-% Magnesiumstearat, und
— 0,5Gew.-% kolloidale Kieselerde.
Herstellung VII
Gemäß den Verfahrensbedingungen der Herstellung IV stellt man Tabletten her, die enthalten:
— 59Gew.-% 2-[4-(4-Chlor-a-hydroxybenzyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure
— 40Gew.-%PCL
— 0,5Gew.-% Magnesiumstearat, und
— 0,5Gew.-% kolloidale Kieselerde.

Claims (4)

  1. — 1 — I £.<} *
    Erfindungsanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung einer porösen galenischen Form, die für eine Verabreichung auf oralem Weg mittels einer Matrix aus Polycaprolacton mit einem Molekulargewicht zwischen ungefähr 2000 und 70000 vorgesehen ist, wobei das Polycaprolacton in Form von agglomerierten Körnern vorliegt, die einen mittleren Durchmesserzwischen 50 und 500μ.Γη und einen Kristallinitätsgrad von mindestens 75% aufweisen, gekennzeichnet dadurch, daß man
    a) eine Mischung aus Polycaprolacton mit einem mittleren Molekulargewicht von 2 000 bis70 000, dem Medikament, einem Schmiermittel und einem Fließmittel granuliert,
    b) die erhaltene Mischung einer Kompression bei einem Druck von 100 bis 2 000 daN/cm2 unterwirft, und anschließend
    c) gegebenenfalls die erhaltenen Tabletten einer Behandlung unterzieht, ausgewählt ausfolgenden Schritten
    A) thermische Behandlung bei einer Temperatur zwischen 45 und 70 0C während einer Dauer von höchstens 20 Minuten, und
    B) Behandlung mittels eines Ultra-Hochfrequenz-Feldes von ungefähr 1 MHzbisungefähr25GHzwährendeinerDauer von höchstens 60 Sekunden und insbesondere zwischen 10 und 60 Sekunden.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Gehalt an dem Medikament in der Mischung der Stufe a) höchstens 80Gew.-% in bezug auf das Gewicht der Mischung, beträgt.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Gehalt an dem Schmiermittel in der Verbindung der Stufe a) zwischen 0,1 und 2Gew.-%, vorzugsweise 0,5Gew.-%, in bezug auf das Gewicht der Mischung, beträgt.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Gehaltan dem Fließmittel in der Mischung der Stufe a) zwischen 0,1 und 2Gew.-%, vorzugsweise 0,5Gew.-%, in bezug auf das Gewicht der Mischung beträgt.
DD85272341A 1984-01-02 1985-01-02 Verfahren zur herstellung einer poroesen galenischen form DD235829A5 (de)

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