JPS60185729A - 経口投与薬の不活性ポリカプロラクトン基質及びポリカプロラクトン基質含有経口投与多孔質ガレニツク薬の製造方法 - Google Patents

経口投与薬の不活性ポリカプロラクトン基質及びポリカプロラクトン基質含有経口投与多孔質ガレニツク薬の製造方法

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JPS60185729A
JPS60185729A JP59281898A JP28189884A JPS60185729A JP S60185729 A JPS60185729 A JP S60185729A JP 59281898 A JP59281898 A JP 59281898A JP 28189884 A JP28189884 A JP 28189884A JP S60185729 A JPS60185729 A JP S60185729A
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polycaprolactone
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substrate
mixture
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エルベ・グルイエ
フアビアン・クリスト
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LAB DEIJIEN E DOU DEIETETEIIKU
RABORATOWAARU DEIJIEN E DOU DEIETETEIIKU
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LAB DEIJIEN E DOU DEIETETEIIKU
RABORATOWAARU DEIJIEN E DOU DEIETETEIIKU
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、経口投与薬剤用の新規な生理学的に不活刊な
基質（ｍａｔｚｉｘ）に関する。この新規な基質は、主
要成分として、高分子物質であるポリカプロラクトン（
ｐｏｌｙｃ’ａｐｒｏ　−１’ａｃｔｏｎｅ）（以下、
ｒＰｃＬＪとも云う。）を含む。本発明はまた、かかる
基質を含み、硬さと多孔瓜を調整したカレニツク（ｇａ
ｌｅｎｉｃ）形態をなす薬の製造方法に関する。
（従来の技術） セルロース誘導体、アクリル共重合体及びＰｖＣのよう
な物質は、生理的に不活性な基質をつくるのに、薬理学
の分野において使用されてきた。これらの物質は、湿式
法による造粒（ｇ　ｒ　ａｎｕ　ｌ　ａｔ　ｉ　ｏｎ）
には適しているが、乾式法による造粒にはいずれも適さ
ないことがわかった。これらの物質のうち、セルロース
誘導体だけ、勃にエチルセルロースは乾式法により粒状
化し、ＩＥ　ｋｉ’ｆ＋することができるが、圧縮をし
た後に１１ｆＪ　ｌＩｒ１　して茗しく脆くなるととも
に、多孔度を調整することかできないといった欠点を有
している。更に、エチルセルロース、アクリルｊｌ＜ｉ
（合体及びＰＶＣは、＆質、薬剤成分及びその他の生薬
補助剤（特に、潤滑剤及び流動１ＩＩＩ　ｌ１ｌｔ剤）
を含む製薬剤（ｍｅｄｉｃｉｎａｌｐｒｅｐａｒａｔｉ
ｏｎ）に対し型開で４０％以トに、薬剤成分紮制限して
しまうという欠点も有している。
シー拳ジー嗜ビット（Ｃ・Ｇ・ＰＩＴＴ）Ａ・の、ンヤ
ーナル・オブ・パイオメテイカル・マテリアルズ争すサ
ーｆ　（Ｊ　、Ｂｉ　ｏｍｅｄ。
Ｍ　ａ　ｔ　ｅ　ｒ　、　Ｒｅ　ｓ　、　）第１３巻、
第４９７乃至５０７頁（１９７９年）に掲載の論文及び
ジャーナルφオブ拳ファーマシューテイ力ル・サイエン
ス（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、’Ｓｃｉ、）第６８巻（第１２号
）、第１５３４乃至１５３８頁（１９７９年）に掲載の
論文には、薬剤成分を長時間〔前者の論文では３乃至１
２力月又はそれ以１；（第４９８頁第４行）、後者の論
文では２乃至１４力月（理論３１算値）ヌは２ｏ乃至２
ｆ）０日もしくはそれ以上（第１表及び第１５３７乃至
１５３８頁）〕に亘って放出することかできる皮下住入
用のＰＣＬフィルムの使用が開示されている。
（発明が解決１．ようとする問題点） 注入用に使用することができるこのようなフィルム即ち
％Ｉ　Ｉ＋！、！は、薬剤を包むことができ、あるいは
、ラミネーＩ・又はサンドイッチ構造にすることができ
る多重層の形態をとることができ、又はくるんだり、折
り畳んでから密封することができるので、薬剤を内蔵し
た可撓性のある包み又は袋（カプセル又はサツシェ）と
することができるか、薬剤は通常の胃腸通過時には放出
されず、しかも」−記した論文で指摘されているような
、いわゆる［水性障壁層Ｊ’　（”ａｑｕｅｏｕｓｂａ
ｒｒｉｅｒ　１ａｙｅｒ”）現象が生じて、薬剤のｈｖ
出を制限してしまうので、経口投与には適さない。
（問題・ル、を解決するための手段） 本発明は、乾式粒状化における薬学」−の問題に対する
解決法を提供するものであって、上記した従来技術の欠
点、特にセルロース誘導体、アクリルＪｌｉ屯合体及び
ｐｖｃｉご関する」−記欠点を除去することかでさ、か
つ、（１）特に、圧縮後も再びｆｌｉｉｊ潤化せす、脆
くなく、塑性があり（即ち、破砕せすに？Ｊｉ　１１？
を吸収することかでき）、多孔性でかつ凝集千！Ｉのあ
る構造を有し、しかも薬剤成分を８０毛品％程度まで含
む錠剤をつくることがで、き、更に（２）薬剤、ＰＣＬ
及び他の補助剤を含む製薬剤の多孔度及び硬さを、活性
成分を分解させることなく、制御して放出時間を調部す
ることができるという利点を発揮することができる。か
かる技術的な解決は、ＰＣＬ粒子を使用するので、ＰＣ
Ｌフィルムによる注入を行なう技術とは異なるものであ
り、投与後は、活性成分は胃腸を通過中に、ＰＣＬ粒子
間に存在する間隙を介して放出される。一方、ＰＣＬフ
ィルムの場合には。
活性成分は遥かにゆっくりした速度でＰＣＬフィルムの
孔を介して拡散する。
本明細書においては、「活性成分」 （”ａｃｔｉｖｅ　ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ”）なる語は、
治療」二活性かあり有効な物質を意味するものであり、
「薬剤」又は「薬剤成分」（“’ｄｒｕｇ”）なる語は
、前記活用成分又は少なくとも２つの活性成分の混合物
を云うものであり、また、「製薬剤Ｊ　（”ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌｐｒｅｐａｒａｔ　ｉ　ｏｎ”）なる語は、薬
剤と、生理学的に許容できる賦形剤、即ち、不活性基質
と、特に、間滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）及び流動促進
剤（ｆ　ｌｏｗ　ｐｒｏｍｏｔ’ｏｒ）のようなその他
の補助剤とを含む組成物を意味するものである。
［不活性Ｘ買Ｊ　（”１ｎｅｒｔ　ｍａ’ｔｒｉｘ“）
なるＮｌｉは、本明細書においては、生物中において消
化されず、かつ、生物の中で活性成分又は流体と相！１
１作用を行なわないものを意味する。
本発明においては、不活性基質は、薬剤の経１１投′ｊ
を行なうことができるように、ポリカプロラクトンから
なり、不活性基質のポリカプロラクトンは３１７−均分
子星が約２，０００乃至７０，０００であり、・１１均
粒径か５０乃至５００マイクロメートルのＲ”Ｉ’の形
７１をなし、かつ、結晶化度が少なくとも７５％である
。
未発明におけるＰＣＬは、分子式が （−（ＣＨ２）　５−Ｃｏ−０−）の ポリ−（ε−カプロラクＩ・ンってあり、Ｌ式において
１　ｎは１）均分子Ｗか２．０００の場合には１７にほ
ぼ等しい数であり、また平均分イ驕が７０．０００であ
る場合には６１５にほぼ等しい数である。ＰＣＬは、平
均分子計が３０．ＯＯ’０乃至４５．０００であり、ま
た結晶化度は８ｏ乃至８５％であると有利である。
本発明においては、基質の多孔度及び硬さを調整するこ
とができるように、圧縮し、次いで、必要がある場合に
は、（１）２０分リドの時間４５乃至７０°Ｃの温度で
行なう熱処理及び（２）６０秒以下、より特定する七１
０乃至６０秒間約ＩＭＨｚ乃至２５Ｇ　ＨｚのＵＨＦ　
（デシメートル波）を用いて行なう処理のうちのいずれ
かの処理を行なう。
圧縮を行なうことにより、基質のあｒ了とうじの凝集及
び／又は基質の粒子と薬剤及び他の補助剤との凝集が行
なわれて、最終製品が凝集されるとともに、圧縮力によ
りある程度の多孔度がｒノられる。このような圧縮は、
１００　ｄ　ａ　Ｎ　／　ｃ　ｍ’　（即ち、１０５パ
スカル）以上の圧力、好ましくは２００乃至２．０００
ｃｌａＮ／ｃｍ’　（即ち、２×１Ｏ乃至２×ｌＯ６パ
スカル）の圧力で行なうのが好都合である。
多孔度は、上記した熱処理又はＵＨＦ処理によって調整
することができる。ＵＨＦ処理は、７０６Ｃ以トの温度
に鋭敏な活性成分を含む製薬剤を得るのに使用すると好
都合である。熱処理は表面硬さを優先的に提供し、ＵＨ
Ｆ％理は基質全体に硬さを１憂先適に伺与する。熱処理
又はＵＨＦ処理により、基質は、ＰＣＬ粒子間に存在す
る間隙により形成される孔の平均（イが、ＰＣＬ粒子の
粒径か５００乃至５０マイクロメートルにある場合には
、１００乃至Ｑ、００２１４２０メートルとなるような
多孔度を有するようになる。
薬剤と、ＰＣＬ）Ａ質と、特に＋ｌｆ１滑剤及び流動促
進剤のような他の補助剤とからなる経１コ投！ｊ多孔質
カレこツク形態の（ｇａｌｅｎｉｃｆｏｒｍ）桑の製造
方法は、 （ａ）甲均分子砥が２．０００乃至 ７０．０００Ｆ７）−ＰＣＬ、！：、薬剤ト、？ＦＩ滑
剤ト、ＩＱ動促進剤と、所望の場合にはその他の補助薬
とからなる１４合物を粒状化して５０乃至５００マイク
ロメ−；・ルの粒ｊ子を右する粉末粒子−を形成する工
程と、 （ｂ）製薬剤の全ての成分を１００乃至２．０００　ｄ
　ａ　Ｎ　／　ｃ　ｍ’の圧力で圧縮する一Ｌ程とを備
え、所望の場合には更に （ｃ）２０分以下の時間４５乃至７０°Ｃの温度での熱
処理又は６０秒以下、特にｌＯ乃芋６０秒の時間約Ｉ　
Ｍ　Ｈｚ乃至約２５ＧＨｚのＵＨＦ（デシメートル波）
処理を行なう工程を備えるものである。
本発明によれば、８０ｉｉ％まで薬剤を含むことができ
る錠剤の形態をなす製薬剤を得ることかできる。
かかる錠剤は、ＰＣＬ及び薬剤以外に、薬学の分野にお
いて従来から使用されているー・つ以上のＭｌｉ助剤、
例えＩま、潤滑剤（特に、ステアリン酸ナトリウ１＼、
ステアリン酩マグネシウ１、又はステアリン酸カリウム
）、流動促進剤（特に、コロイドシリカ）、香味剤、着
色剤の少なくとも−・つを含む。
潤滑剤は、製薬剤の全重量に対し、０．１乃至２重量％
、好ましくは０．５重量％を使用すると好都合である。
流動促進剤は、製薬剤の全重量に対し、０．１乃至２爪
掛％、好ましくは０．５重量％が使用される。
（実施例〕 以Ｙ、本発明を実施例に基づいて説明するが、以下の実
施例は本発明の単なる例示であって、本発明を限定する
ものではない。
丸見ｌユ 分子式：　Ｉ　（ＣＨ２）　５−Ｃｏ−０−）・　３５
０　（’Ｆ均値） 軟化点、　５８°Ｃ 比重　；０．２ 分　了−ｈ（・　糸勺　４０　、０００ｕｉ’Ｆ　＋　
１２５乃至２００マイクロメートル結晶化度　：　８６
％ なる特性を有する８９重平形のＰＣＬと、１０重ＩＩ！
′％のＫＣＩと、Ｑ　、　５　ｉｉ　％％のステアリン
酸マグネシウムと、Ｏ１１％のコロイドシリカとからな
る粒径が１２５乃至２００マイクロメートルの混合物を
粒状化した。
この混合物を（ＸＯＲ３Ｈ交ｍ錠剤圧縮機を用いて）　
３００　ｄ　ａＮ／　ｃｍ’ｖ）圧力で圧縮シテ、直径
が１２ｍｍで各重量が３５０ｍｇの錠剤をつくった。
かくして１１Ｉられた錠剤を６８°Ｃのオーブンに入れ
て熱処理を行なったが、この熱処理は、錠剤の硬さに及
ぼす熱処理時間の影響を検討するため、時間を変化させ
て行なった。
得られた結果を第１図に示すが、ｆｉＳ１図において、
ｋｇで表わされている縦軸の硬さは、分で表わされてい
る横軸の熱処理時間の関数として示されている。得られ
た結果から、基質は破砕も粉砕もされておらず、しかも
１５分の熱処理で最大の硬さが得られることがわかる。
実ＪＥ例」■ ４９重量％の実施例■のＰＣＬと、５０重量％のＫＣＩ
と、０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、０，
５重量％のコロイドシリカとからなる粒径が１２５乃至
２００マイクロメートルの混合物を粒状化し、乾燥させ
た。
この粒状化混合物を３００　ｄ　ａ　Ｎ　／　ｃ　ｍ’
の圧力で圧縮し、直径が１２ｍｍで重量が３５０ｍｇの
錠剤をつくった。
得られた錠剤を６８″Ｃのオープンで熱処理したか、Ｋ
ＣＩの放出速度を検δ・ｊするため、熱処理の時１１）
ｊを変えて行なった。
得られた結果を第２図に示すが、時で表わされる縦＋１
１のＫＣＩの放出時間は、分で表わせれている横軸の熱
処理時間の関数としてｌｊ、えられている。この結果か
ら、ＫＣＩの放出時間はヒグチの法Ｉ’ｌｌ　（ＨＩ　
Ｇ　Ｕ’Ｃ，ＨＩ　”　ｓ　Ｉ　ａｗ）に従うこと及び
放出の最大時間は１４分の熱処理を行なうと得られるこ
とかわかる。この熱処理により、放出の時間は３倍長く
なる。
ｋ庭」」 ｎ　：　３００（モ均ｆｆｊ　） 比重　：　０・２ 分子量・　約３６，０００ 粒径　：　１００乃至４００マイクロメートル粕晶化度
　：　９３％ なる特性を有するＰＣＬ粉末を使用し、実施例ＩＩの手
順に従って、ＫＣＩを含む、直径が１２゜ｍｍで重量が
３５０ｍｇの錠剤をつくった。但し、６８”Ｃの熱処理
の代わりにＵＨＦ処理（周波数＋　２４５０’ＭＨｚ、
電カニ１ＯＯＷ）を行ない、このＵＨＦ処理の時間を変
化させた。ＫＣＩの放出速度に及ぼす処理時間の影響を
検討した結果を第１表に示す。
剃−−ニー−Ｊ 実施例■■により得られた錠剤に含 まれるＫＣＩの５０重星形の放出 に　ぼ　ＵＨＦ　ＬＪ　ド　１ 処理時間（秒）　５０％のＫＣＩの 放出時間（時） ２ １５　３ ３０　４ ４５　５ ６０　６ 実施例Ｉｎによる錠剤の製造において、圧縮サイクルの
検討を行なったが、その結果を第３図に示す、ｎ１ｍで
示す４＃軸の上部グイの変位と、ｄａＮで示す横軸の圧
縮力とによって表わされるこの圧縮サイクルにおいては
、ＡＢが充填期間を、ＢＣが圧縮期間を、ＯＤＡか取出
し期間を表わしている。従来の錠剤の圧縮サイクルと比
較すると、充填期間か著しく長くかつ焼つき（ｓｅ　ｉ
　ｚ　ｉ　ｎｇ）が生じていないことがわかる６ｇ！に
、本発明に係る錠剤の基質は塑性が大きく、シかも従来
の錠剤が取出してから一般に膨潤するの比へ、その幾何
学的形状を保持することがわかる。
回し錠剤を使用して、基質の硬さに及ぼす圧縮力の影響
を検３・１シた。得られた結果を＠４図に示すが、ｄａ
Ｎで示す縦軸の硬さは、ｄ　ａ　Ｎ　／　ｃ　ｍ″で示
す横軸の圧縮力の関数として与えられている。この結果
から、錠剤は、圧縮の影響下では破砕ゼす、ｒれに変形
するに過きないことがわかるつ 丈ｉｆ吐式 １０．２０又は４０重量％のヘラパミル（ｖｅｒａｐａ
ｍｊ　りと、０．５重量％のステ、アリン酩マグネシウ
ムと、０．５重量％のコロイドンリカと、 ｎ　：　４００（平均値） 軟化点：　６０”Ｃ 比重　：０，２ 分子量：　約４５．０００ 粒径　、　５０乃至５０’Ｏマイクロメートル結晶化度
　：　９１％ の特性を有する８９．７９又は５９重峨％のｐｃＬとを
含み、粒度が５０乃至５００マイクロメートルの混合物
を粒状化し、乾燥させた。
粒状化した混合物を（ＫＯＲ３Ｈ交互錠剤圧縮機（ＫＯ
Ｒ３Ｈａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇｔａｂｌ’ｅｔ　ｃｏｍ
ｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｍａ−ｃｈｆｎｅ）を用いて）Ｉ　
５ＱＯｄａＮ／ｃｒｎ’の圧力で圧縮して、直径が１２
ｍｍで、厚さが３．２乃至３．５ｍ、ｍの錠剤をつくっ
た。
次に、約４０重量％のベラパミルを含む錠剤を、６０’
Ｃのオーブンに入れて、それぞれ１０分、１５分及び２
０分間熱処理を施こした。
各錠剤に含まれるベラパミルの早の半分が放出される時
間を測定した。結果を第１１表に示す。
剃−一１−一遣 実施例ＩＶに従った得られた錠剤に含 まれるベラパミルの重ｊ蒔の５０％か 炭叫交尤」１１１−１１４ ベラパミル　熱処理　へラバミルの半分の、制合　時間
　か放出するＩＩ！ｊ’　１１！１（ΦｊＡ％）　（分
）　（分） １０％　０　３５０ ２０％　０　２４０ ４０％　ｏ　ｔｉ。
４０　′Ａ１０　１８５ ４０％　１５　７６０ ４０％　２０　３１０ ＠　１１表に示す結果から、活性成分の放出時間は本発
明によって制限できることがわがつる。
支血涜］ 実施例■に記載のｊＣＬ　１９爪部％と、８０ｆｆｉｉ
％のフェノフィブレーＩ・（ｆｅｎｏ−ｆｉｂｒａｔｅ
）と、０５重量％のステアリン酸マグネシウムと、０．
５重量％のコロイドシリカとを含む錠剤を実施例ＩＶに
記載の手ＩＩ「１に従ってつくった。フェノフィブレー
ト〔正式名称：イソプロビル−２−（４−（４−クロロ
ベンツイル）フェノキシシー２−メチルプロピオネート
〕の放出時間を検刑したところ、この活性成分の放出時
間は生体外（ｉｎ　ｖｉｖｏ）で制御できることかわか
った。
丈」ｌ組刃 ６０重−夛％の２−　（４−（４−クロロベンツイル）
フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸と、実施例Ｉ１
１に記載のＰＣＬ３９重緘％と星形テアリン酸マグネシ
ウｔ＼０．５重級％と、０，５型判％のコロイドシリカ
とを含む、放出時間を制御することかできる錠剤を、実
施例ＩＩＩに記載の手順に従ってつくった。
丈ｊ自仕■ ５９改１■％の２−　（４−（４−クロロ−α−ヒドロ
キシベンジル）−フェノキシシー２−メチルプロピオン
醇と、４０重量％のＰＣＬと、０．５重量％のステアリ
ン酸マグネシウムと、０．５重品％のコロイドシリカと
を含む錠剤を、実施例■の１１１１口にしたかつてつく
った。
（効果） 以１−のように、本発明においては、ＰＣＬ粒子を使用
しているので、圧縮後に１ｌｆＵＩ彰７１Ｆｊ化するこ
とかなく、１１負＜なく、塑性を有し、°多孔性でかつ
凝象＋１のある構造な有し、しかも薬剤成分を８０屯早
％程度まで含むことかてぶる錠剤の基質及びかかる錠剤
をつくることかできる。更に、本発明は、智薬剤の多孔
度及び硬さを、活性成分を分解させることなく制御して
、活性成分の放出時間を所望により１１ノ目Ｊｌｌする
ことがで５るという優れた効果を奏するものである。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例１により得られた錠剤の試験結果を示す
グラフ図、第２１ｇ＋は実施例１１により得られた錠剤
の試験結果を示すグラフ図、第３及び４図は、実施例Ｉ
１１により得られた錠剤の試験結果をそれぞれ示すグラ
フ図である。 特許出願人　ラボラドソール・ディノエンエ　ド　ゥ　
デ　４　：Ｊ−ラーう−イ　−　り代理人　弁理士　高
　木　正　行 代理人　弁理士　薬　師　稔 代理人　弁理上　依　ロ］　孝次部 Ｔ″ｉｑ・１ −Ｆ・２ ｌａＮ

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）　経口投与薬の不活性ポリカプロラクトン基質で
    あって、前記基質に含まれるポリカプロラクトンは分子
    量が約２．０００乃至７０．０００であり、平均粒径が
    ５０乃至５００マイクロメートルの粒子の凝集体の形態
    をなし、しかも結晶化度は少なくとも７５％であること
    を特徴とする経（−１投’ｊ’　薬の不活＋！１ポリカ
    プロラクトン基質。
  2. （２）　１００　ｄ　ａＮ／ｃｒｒｆ以上の圧力による
    圧縮を受けたことを４．ν徴とする特許請求の範囲第１
    項に記載の基質。
  3. （３）　２００乃至２．０ＯＱｄａＮ／、ｃｍ’の圧力
    による圧縮を受けたことを特徴とする特許請求の範囲第
    １項に記載の基質。
  4. （４）　２０分以下の時間４５乃至７０６Ｃの温度で行
    なわれる熱処理又は６０秒以下特に１ｏ乃至６０秒の時
    間的ＩＭＨｚ乃至２５ＧＨｚのデシメートル波による処
    理を受けたことを特徴とする特許請求の範囲第１ｑ４．
    第２項又は第３項に記載の基質。
  5. （５）　前記ポリカプロラクトンは平均分子量が３０．
    ０００乃至４５．０００であることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項に記載の基質。
  6. （６）　前記ポリカプロラクトンの粒子は、該粒子間に
    存在する間隙により平均直径が０　、００２乃至１００
    マイクロメートルの孔を形成することを特徴とする特許
    請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項又は第５項
    に記載の基質。
  7. （７）　前記ポリカプロラクトンは結晶化度が８０乃至
    ９５％であることを特徴とする特許請求の範囲第１項、
    第２項、第３項、第４項、第５項又は第６項に記載の基
    質。
  8. （８）　ポリカプロラクトンの基質を含む経ロ投与多孔
    買ガレニック薬の製造方法であって（ａ）平均分子量が
    ２．０００乃至７０．０００のポリカプロラクトンと、
    薬剤と、潤滑剤と。 流動促進剤とからなる混合物を粒状化する工程と、 （ｂ）前記混合物を１００乃至２００ｄａＮ／ｃ　ｍ’
    の圧力により圧縮する工程とを備え、所望の場合には更
    に （Ｃ）前記（ｂ）工程により得られた錠剤に２０分以丁
    の時間４５乃至７０°Ｃの温度で行なう熱処理又は６０
    秒以下特に１０乃至６０秒の時間約Ｉ　Ｍ　Ｈｚ乃至２
    ５ＧＨ２のデシメートル波による処理を施こす「程を備
    えてなるポリカプロラクトン基質含有経ロ投与多孔買カ
    レニツク薬の製ス貴方法。
  9. （９）　ｉ＋ｉ＋　１把（ａ）工程の４昆合物における
    薬剤の割合は前記程合物に対し８０重量％以下であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第８項に記載の製ｊ盾方
    ｌノ、。
  10. （１０）　前記（ａ）一工程の混合物における潤滑剤の
    割合は前記混合物に対し０１乃至２重量％、〃ｒましく
    は０５重量％であることを特徴とする特許請求の範囲第
    ８項に記載の製造方法。
  11. （１１）　前記（ａ）工程の混合物における流動促進剤
    の割合は前記混合物に対し０．１乃至２重量％、々了ま
    しくは０．５重量％であることを特徴とする特８１請求
    の範囲第８項に記載の製造方法。
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