DD237170A1 - Verfahren zur herstellung herzwirksamer 14 beta-hydroxy-androstan-glykoside - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung hat das Ziel, ein Verfahren zur Herstellung herzwirksamer 14b-Hydroxy-androstan-glykoside der allgemeinen Formel I zu entwickeln. Das erfindungsgemaesse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass Androstanderivate in einem inerten Loesungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Schwermetallsalzes mit einem 1-Halogenacylzucker umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt zwischen 0C und der Siedetemperatur des Loesungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Anschliessend werden die acylierten Glykoside verseift.
Description
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von herzwirksamen 14/3-Hydroxy-androstan-glykosiden der allgemeinen Formel I (siehe Anlage), worin R1 einen ggf. substituierten Monosaccharidrest und R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder eine Acyloxygruppe in a- oder 0-Position bedeuten. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bisher nicht bekannt. Sie unterscheiden sich von den bekannten herzwirksamen Glykosiden des Cardenolid- bzw. Bufadienolidtyps durch das Fehlen des 17/3-ständigen Lactonringes, der durch ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder eine Acyloxygruppe ersetzt ist. Glykoside von Cardenoliden sind bereits dargestellt worden durch Umsetzung von Cardenolidgeninen mitperacylierten 1-Brom-zuckern in Gegenwart von Fetizon-Reagenz, einem auf Celitefeinverteilten Silbercarbonat (V.Balogh, M.Fetizon und M.Golfier, J.org. Chemistry 36 [1971], 1339-1341), und anschließende Verseifung der acylierten Glykoside z.B. durch Behandlung mit Ammoniak/Methanol oder wäßriger methanolischer Kaliumhydrogencarbonat-Lösung (H. P. Albrecht, Liebigs Ann. Chem. 1977,1429-1434). Z. B. wurden nach diesem Verfahren das Digitoxigenin-a-L-rhamnopyranosid (L. Brown, J. Boutagy und R.Thomas, Arzneim.-Forsch. [Drug Research] 31 [II], 1059-1064 [1981]) und das Digitoxigenin-a-L-arabinofuranosid (K.Schwabe und B.Tschiersch, Pharmazie37 [1982], 827-828) synthetisiert. Die Herstellung von Glykosiden der Androstanreihe nach dieser Methode ist neu. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il (siehe Anlage) sind bisher nicht bekannt. Lediglich die Reaktionsschritte bei der Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel Il aus Verbindungen der allgemeinen Formel III (siehe Anlage) sind von anderen Verfahren her bekannt.
Die Erfindung hat das Ziel, ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I zu finden und damit einen neuen Zugang zur Entwicklung von Arzneimitteln mit verbesserten Anwendungseigenschaften bei der Behandlung der Herzinsuffizienz zu eröffnen.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acyloxygruppe in a- oder /3-Position bedeuten, mit einem 0-acylierten 1-Halogenzucker, vorzugsweise Tribenzoyl-a-L-rhamnosylbromid, in Gegenwart von Schwermetallsalzen in einem inerten Lösungsmittel.
Inerte Lösungsmittel sind z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, 1,2-Dichlorethan oder Gemische derselben. Als Schwermetallsalze werden vor allem Silbersalze wie Silbercarbonat oder -silikat verwendet, die ggf. auf einem Träger, vorzugsweise Kieselgur, feinverteilt sind, z. B. Fetizon-Reagenz.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 00C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Vorzugsweise werden zwei bis fünf Mole 1-Halogenacylzucker und vier bis sechzehn Mole Schwermetallsalz pro Mol Steroid verwendet, wobei sowohl der 1-Halogenacylzucker als auch das Schwermetallsalz portionsweise zugegeben werden.
Die Verseifung der acylierten Glykoside erfolgt vorzugsweise durch Zugabe von 10%iger wäßriger Kaliumhydrogencarbonat-Lösung in kleinen Portionen bei Temperaturen zwischen 2O0C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise in dem Bereich zwischen 40 und 650C, in methanolischer Lösung. Die bisher nicht bekannten Ausgangssteroide der allgemeinen Formel Il werden nach an sich bekannten Verfahren aus bekannten Steroiden der allgemeinen Formel III erhalten. So wird das 3/3,14,17^-Trihydroxy-5^,14j3-androstan-17-acetat aus3/3-Hydroxy-5/3-androst-14-en-17-on gewonnen, indem zunächst die 3/3-OH-Gruppe mit Dihydropyran zum Tetrahydropyranyl (THP)-ether umgesetzt und anschließend die 17-Ketogruppe mit Natriumborhydrid reduziert wird. Nach Behandlung mit m-Chlorperbenzoesäure wird die 17/3-OH-Gruppe des entstandenen 14,1 ö-EpoxidsmitAcetanhydrid/Pyridinacetyliert und dieTHP-Gruppe in alkoholischer Lösung mitPyridinium-p-toluensulfonat abgespalten. In ähnlicher Weise wird das entsprechende 17a-lsomere aus 3/3,14-Dihydroxy-5/3-14ß-androstan-17-on dargestellt durch Reduktion der 17-Ketogruppe des 3/3-THP-Ethers, Acetylierung der entstandenen 17a-OH-Gruppe und anschließende Etherspaltung. Aus dem gleichen Ausgangssteroid wird das 3/3,14-Dihydroxy-5/3,14/3-androstan erhalten durch Oxidation des 17-Hydrazons mit Jod in Triethylamin-Tetrahydrofuran, Reduktion des entstandenen Vinyljodids mit Natrium und anschließende Hydrierung der A16-Doppelbindung mit Pd/Aktivkohle.
Überraschend und nicht vorhersehbar ist, daß bei der Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Il die tertiäre OH-Gruppe an C-14, die bekanntermaßen bei verschiedenen anderen Glykosidierungsreaktionen stark zur Eliminierung neigt (vgl. die Übersicht von W. W.Zorbach und K. V. Bhat, Adv. Carbohydr. Chem. 21 [1966], 273-321), nicht bzw. nicht in wesentlichem Umfange angegriffen wird.
Ebenso überraschend ist, daß in dem beschriebenen Verfahren die 3/3-OH-Gruppe der eingesetzten Steroide nicht oder nur in geringem Maße oxidiert wird, obwohl das verwendete Fetizon-Reagenz als ausgezeichnetes Oxidationsmittel für SteroidalkoholegiltfM.Fetizon und M.Golfier, C. R.Acad. Sei., Ser. C267,900 [1968]).
Es ist weiterhin überraschend und nicht vorhersehbar, daß die nach dem Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, beurteilt nach ihrer Hemmwirkung im Na,K-ATPase-Test (K. Repke und H.J.Portius, Experientia 19,452 [1963]), Herzwirksamkeit aufweisen. So zeigt z. B. das 3/3-a-L-Rhamnopyranosid des 3ß,14,17^-Trihydroxy-5ß,14ß-androstan-17-acetats an der Na,K-ATPase aus menschlichen Herzmuskelzellen eine ca. 50mal höhere molekularbiologische Wirksamkeit als das Aglykon (die für die halbe Maximalhemmung erforderlichen Konzentrationen betragen 4,6 bzw. 232μ.Μ).
Die angegebenen RrWerte beziehen sich auf die Dünnschichtchromatographie an DC-Alufolien Kieselgel 60 F254 (Merck) mit dem Laufmittel Chloroform-Methanol (8:2).
Das Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele beschrieben, ohne dadurch eingeschränkt zu werden.
1,1 g 3/3-Hydroxy-5/3-androst-14-en-17-on (1) in 22ml Dichlormethan werden mit 2ml Dihydropyran und 50mg Pyridinium-ptoluensulfonat 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend mit 30ml Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird an 30g Kieselgel (Merck, 100-200mesh) chromatographiert. Elution Hexan-Aceton (92:8) ergibt 1,3g 3/3-Tetrahydropyranylether2 als Öl.
NMR-Spektrum '(CDCI3)IO 5,44 (1 H, m, Wh/2 5Hz, 15-H), 4,56 (1 H, m, Wh/2 7Hz, THP-H), 3,90 (1 H, br s, 3-H), 4,15-3,15 (2H, m, THP-H), 2,90 (2H, br s, 16-H), 1,06 und 0,96ppm (6H, 2s, 18-H3 und 19-H3).
Zur Lösung von 1,3g 2 in 80ml Methanol-Wasser (9:1) werden innerhalb von 2,5 Stunden portionsweise 440mg Natriumborhydrid gegeben. Wenn die Reaktion beendet ist (DC-Kontrolle), werden 200 ml Chloroform zugegeben, die Lösung mit Wasser (3 χ 20ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 35ml Chloroform aufgenommen und 4 Stunden bei 0-140C mit 1,24g m-Chloroperbenzoesäure behandelt. Die Mischung wird anschließend mit 65ml Chloroform verdünnt, mit 5%iger wäßriger Natronlauge (4 χ 20 ml) und Wasser (2 x 30 ml) gewaschen. Nach Trocknung über MgSO4 wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand an 30g Kieselgel (Merck, 100—200mesh) chromatographiert. Elution mit Hexan-Aceton (94:6) ergibt (neben 270mg des entspr. 14a, 15a-Epoxids) 738mg 3/3,17/3-Dihydroxy-14,15/8-epoxy-5/3,14/3-androstan-3-tetrahydropyranylether (3).
IR-Spektrum (Nujol): 3480cm"1 (OH).
NMR-Spektrum (CDCI3): δ 4,57 (1 H, m, Wh/2 7 Hz, THP-H), 3,90 (1 H, br s, 3-H), 4,10-3,10 (3H, m, THP-H und 17a-H), 3,50 (1 H, s, 15-H), 1,07 und 0,97ppm (6H, 2s, 18-H3 und 19-H3). 591 mg 3 in 15ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur mit 531 mg Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Nach 2 Stunden wird das überschüssige LiAIH4 mit Methanol umgesetzt und die Mischung nach Zugabe von Wasser mitToluervextrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser (3 χ 30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (570 mg) wird mit 6ml Essigsäureanhydrid in 2,5ml Pyridin acetyliert utiu ergibt nach üblicher Aufarbeitung 596mg öligen S&M-Dihydroxy-nß-acetoxy-ö&M/S-androstan-S-tetrahydropyranylether (4).
NMR-Spektrum(CDCI3):84,98(1H,d,J7Hz,17a-H),4,72(1H,m,Wh/2 8Hz,THP-H),4,05(1 H,brs,3-H),4,15-3,30(2H,m,THP-H), 2,12 (3H, s, CH3CO), 1,02ppm (6H, s, 18-H3 und 19-H3).
300mg4werdenmit40mgPyπdinium-p-toluensulfonatin20ml Ethanol versetzt. Die Lösung wird 30 Min. unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen werden 50ml Chloroform zugegeben, die Lösung mit kaltem Wasser (2 χ 50ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Kristallisation des Rohproduktes (200mg) aus Aceton-Hexan ergibt 140 mg 3/3,14,17/3-Trihydroxy-5/3,14/3-androstan-17-acetat(5).
F.: 138-1390C.
IR-Spektrum (CHCI3): 3600 (OH), 1740 und 1 240 cm"1 (Acetoxy).
NMR-Spektrum (CDCI3): δ 4,97 (1 H, d, J 7Hz, Ma-H), 4,19 (1 H, m, Wh/2 8Hz, 3-H), 1,03ppm (6H, s, 18-H3 und 19-H3). C21H34O4 Ber. C71,96 H 9,78
Gef. C 71,89 H 10,06
100mg (0,28mmol) 5 in 10ml wasserfreiem Benzol werden mit 660mg Fetizon-Reagenz (entspr. 1,12mmol Siibercarbonat) und 150mg (0,28mmol) 2,3,4-Tri-O-benzoyl-a-L-rhamnopyranosylbromid in 2ml Benzol versetzt und unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht bei Raumtemperatur gerührt. Im Abstand von jeweils 30 Min. werden noch dreimal je 660mg Fetizon-Reagenz und 150 mg Tribenzoyl-rhamnosylbromid zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von insgesamt drei Stunden wird die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und im Wasserbad auf 50-600C erwärmt. Unter Rühren werden im Abstand von jeweils 30 Min. insgesamt fünfmal je 0,2 ml 10%ige • wäßrige Kaliumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt. Wenn die Reaktion nach ca. 3 Stunden beendet ist (DC-Kontrolle), wird die Lösung im Vakuum weitgehend eingeengt, der Rückstand in 20ml Essigester gelöst und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und an 15g Kieselgel 60 (Merck, 70-230 mesh) chromatographiert. Elution mit Chloroform-Essigester (1:1) ergibt 62mg sirupöses Rohglykosid, das aus Dichlormethan-Hexan 44mg (31 % d.Th.) kristallines 3ß-O-(a-L-Rhamnopyranosyl)-14,17/3-dihydroxy-5i3,14/3-androstan-17-acetat (6) liefert. F.: 212-2150C.
IR-Spektrum (KBr): 3460,1720,1445,1 375,1 250,1 045crrT1. NMR-Spektrum (de-DMSO): δ 1,97 (3H, s, CH3CO), 1,10 (3H, d, J 6Hz,6'-H3),0,87und0,83ppm (6H,2s, 18-H3und 19-H3). ES-Massenspektrum (Hochauflösung): u.a.478,2923 (M+-H2O),436,2821 (M+-Essigsäure), 332,2359 (Genin — H2O), 147,0657 m/z (C6H11O4)
DC: R, = 0,46.
Durch weitere Elution der Säule mit Chloroform-Essigester (1:2 bis 1:4) wird eine Mischfraktion (88 mg) gewonnen, die neben dem 17/3-Acetoxy-derivat 6 die entspr. 17/3-OH-Verbindung 7 im Verhältnis 1:1 enthält. Das Gemisch wird in 20 ml Methanol unter Rückfluß in der beschriebenen Weise viermal mit je 1 ml 10%iger Kaliumhydrogencarbonat-Lösung behandelt und liefert nach üblicher Aufarbeitung und Kristallisation aus Dichlormethan-Methanol-Hexan 65mg (50% d.Th.) 3/3-O-(a-L-Rhamnopyranosyl)-14,17/3-dihydroxy-5/3,14/3-androstan (7)
F.:226-230°C.
IR-Spektrum (KBr): 3410,1445,1 375,1 045crrT1.
NMR-Spektrum Id6-DMSO): δ 1,10 (3H, d, J 6Hz, 6'-H3), 0,93 und 0,89ppm (6H, 2s, 18-H3 und 19-H3). ES-Massenspektrum (Hochauflösung): u.a. 463,2826 (M+-H2O), 290,2253 (Genin —H2O), 147,0660m/z (C6H11O4). DC: Rf = 0,38.
Zu einer Lösung von 380mg 3/3,14-Dihydroxy-5/3,14/3-androstan-17-on (8) in 30 ml Dichlormethan werden nacheinander 2 ml Dihydropyran und 40mg Pyridinium-p-toluensulfonat gegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 x 20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an 20g Kieselgel (Merck, 100-200mesh) chromatographiert. Elution mit Hexan-Aceton (9:1) ergibt315mg 3jS,14-Dihydroxy-5/3,14/8-androstan-17-on-3-tetrahydropyranylether (9).
NMR-Spektrum (CDCI3):64,60 (1 H, brs,Wh/2 8Hz,THP-H),3,93(1 H, brs,3-H),4,10-3,10(2H,m,THP-H),2,32(2H,m,Wh/2 6Hz, 16-H), 1,02 und 0,95ppm (6H, 2s, 18-H3 und 19-H3) 315mg 9 werden in 20ml Methanol gelöst und mit 184mg Natriumborhydrid behandelt. Nach 2,5 Stunden wird Wasser zugegeben und zur Kristallisation stehengelassen. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit 2ml Essigsäureanhydrid in 1 ml Pyridin 13 Stunden acetyliert. Die übliche Aufarbeitung liefert 300mg öliges Rohacetat 10. NMR-Spektrum (CDCI3): δ 5,12 (1 H, t, J 7 Hz, 17/3-H), 4,60 (1 H, m, Wh/2 8Hz, THP-H), 3,90 (1 H, br s, 3-H), 4,15-3,20 (2H, m, THP-H), 2,00 (3H, s, COCH3), 0,97 und 0,93ppm (6H, 2s, 18-H3 und 19H3).
300mg 10 werden mit 23mg Pyridinium-p-toluensulfonat in 20 ml Ethanol versetzt, die entstandene Lösung 2 Stunden auf 50-60°C erhitzt und anschließend analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Rohprodukt (270 mg) wird zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert und ergibt 160mg 3/8,14,17a-Trihydroxy-5y3,14y3-androstan-17-acetat (11). F.: 159-1610C.
IR-Spektrum (CHCI3): 3600 und 3440 (OH), 1 725 und 1 240cm"1 (Acetoxy).
NMR-Spektrum (CDCI3): δ 5,23(1 H,t, J 7Hz, 17/3-H),4,20(1 H, m, Wh/2 8Hz,3-H), 2,10(3H, s, COCH3), 1,03 und 1,00ppm (6H,2s, 18-H3 und 19-H3).
C2iH34O4 Ber. C71,96 H 9,78
Gef. C 72,07 H 10,02
100mg 11 werden analog Beispiel 1 zu53mg(37%d.Th.)3/3-0-(o;-L-Rhamnopyranosyl)-14,17a-dihydroxy-5^,14/3-androstan-17-acetat(12; Rf = 0,44) und 45mg (35% d.Th.) 3/3-O-(a-L-Rhamnopyranosyl)-14,17a-dihydroxy-5ß,14/3-androstan (13; Rf = 0,36) umgesetzt.
Zu einer Lösu ng von 800 mg 8 in 23 ml 95%igen Ethanol werden 11 ml Triethylamin und 13 ml 80%igen Hydrazin gegeben und die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und zur Kristallisation stehengelassen. Das kristalline rohe 17-Hydrazon wird an der Luft getrocknet und in einem Gemisch aus 15mlTetrahydrofu ran und 2 ml Triethylamin suspendiert. Unterständigem Rühren wird Jod in kleinen Portionen biszur bleibenden Braunfärbung der Lösu ng zugegeben. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml Chloroform verdünnt, mit wäßriger Natriumthiosulfat-Lösung (30 ml) und Wasser (2 x 30 ml)
gewaschen und über MgSC>4 getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung am Rotationsverdampfer verbleibt ein kristalliner Rückstand (911 mg), der zweimal aus Aceton umkristallisiert wird.
Ausbeute: 800mg 3/3,14-Dihydroxy-17-jod-5/3,14/3-androst-16-en (14).
F.: 188-189 0C.
IR-Spektrum (Nujol): 3450 (OH), 1 600cm"1 (C=C).
NMR-Spektrum (CDCI3): δ 6,18 (1 H, m, Wh/2 6Hz, 16-H), 4,18 (1 H, m, Wh/2 7Hz, 3a-H), 1,00 und 0,93ppm (6H, 2s, 18-H3 und
ES-Massenspektrum: 416 (M+), 289 (M+-J), 271 (289-H2O), 253 m/z (289 —2H2O).
C19H29O2J Ber. C 54,82 H 7,01
Gef. C 54,85 H 7,23
Zu einer siedenden Lösung von 911 mg 14 in 70 ml wasserfreiem Ethanol werden während 3 Stunden portionsweise 8 g Natrium gegeben. Die Reaktionsmischung wird mit 30 ml Ethanol verdünnt, nach dem Abkühlen mit 2η Salzsäure neutralisiert und anschließend mit 100ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser (3 x 30ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ergibt 600 mg 3/3,14-Dihydroxy-5/3,14/3-androst-16-en (15).
130 mg 15 in 12 ml Essigsäureethylester werden in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 40 mg 5%iger. Pd/Aktivkohle kräftig gerührt, bis nach ca. 4 Stunden kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (130 mg) wird dreimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert und ergibt 100 mg 3/3,14-Dihydroxy-5(8,14/3-androstan (16)
F.: 155-1560C.
IR-Spektrum (CHCI3): 3600 (tert. OH), 3460cm"1 (sec. OH). NMR-Spektrum (CDCI3): 54,20 (1 H, m, Wh/2 8Hz,3-H), 1,00ppm (6H, s, 18-H3 und 19-H3).
ES-Massenspektrum: 292 (M+), 274 (M+-H2O), 259 (274 —CH3), 250m/z (M+-42). C19H32O2 Ber. C 78,03 H 11,03
Gef. C78,10 H 11,28
82 mg (0,28 mmol) 16 werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der beschriebenen Weise aufgearbeitet und liefert nach Säulenchromatographie an Kieselgel 60 neben 8 mg 16 zunächst 16 mg (15% d.Th. bezogen auf umgesetztes 16) 3/3-0-(a-L-Rhamnopyranosyi)-5/3-androst-14-en (17)
F.: 170-1740C.
IR-Spektrum (KBr): 3405,3045,1440,1 370,1 045cm"1.
NMR-Spektrum (CDCI3): δ 5,10 (1 H, d, J 1,6Hz, 15-H), 1,28 (3H, d, J 6Hz, 6'-H3), 0,98 und 0,93ppm (6H, 2s, 18-H3 und 19-H3). ES-Massenspektrum (Hochauflösung): 420,2865 (M+), 257,2264 (Genin), 147,0663m/z (C6H11O4). DC: Rf = 0,48.
Weitere Elution ergibt 47 mg (42% d.Th. bezogen auf umgesetztes 16) amorphes 3ß-O-(a;-L-Rhamnopyranosyl)-14-Hydroxy-5/3-14/3-androstan(18)
F.: 136-138 0C.
IR-Spektrum (KBr): 3415,1445,1375,1 045cm"1.
NMR-Spektrum (CDCI3): δ 1,27 (3H, d, J 6Hz, 6'-H3), 0,95 und 0,91 ppm (6H, 2s, 18-H3 und 19-H3).
ES-Massenspektrum (Hochauflösung): 438,2985 (M+), 420,2874 (M+ — H2O), 275,2368 (Genin), 147,0661 m/z (C6H11O4). DC: Rf =0,41.
Claims (6)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß ein Androstanderivat der allgemeinen Formel Il in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Schwermetallsalzes mit einem 1-Halogenacylzucker umgesetzt wird, dessen Acylreste anschließend verseift werden.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, 1,2-Dichlorethan oder Gemische derselben dienen.
- 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Schwermetallsalze Silbersalze wie das Carbonat oder das Silikat dienen, die ggf. auf einem Träger, vorzugsweise Kieselgur, feinverteilt sind.
- 4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als 1-Halogenacylzucker z. B. Tribenzoyl-a-L-rahmnosylbromid eingesetzt wird.
- 5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.
- 6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung der acylierten Glykoside in methanolischer Lösung durch portionsweise Zugabe von 10%iger wäßriger Kaliumhydrogencarbonat-Lösung bei Temperaturen zwischen 200C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise in dem Bereich zwischen 40 und 650C, erfolgt.
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|---|---|---|---|
| DD25919384A DD237170A1 (de) | 1984-01-04 | 1984-01-04 | Verfahren zur herstellung herzwirksamer 14 beta-hydroxy-androstan-glykoside |
| PL25143985A PL143497B1 (en) | 1984-01-04 | 1985-01-03 | Method of obtaining novel 14 beta-hydroxyandrostane glycoside |
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| DD25919384A DD237170A1 (de) | 1984-01-04 | 1984-01-04 | Verfahren zur herstellung herzwirksamer 14 beta-hydroxy-androstan-glykoside |
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| Publication Number | Publication Date |
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| DD25919384A DD237170A1 (de) | 1984-01-04 | 1984-01-04 | Verfahren zur herstellung herzwirksamer 14 beta-hydroxy-androstan-glykoside |
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| PL (1) | PL143497B1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0583606A3 (de) * | 1992-08-20 | 1995-04-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Neue kardioaktive hydrozono-5beta, 14-beta Androstan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate davon. |
-
1984
- 1984-01-04 DD DD25919384A patent/DD237170A1/de unknown
-
1985
- 1985-01-03 PL PL25143985A patent/PL143497B1/pl unknown
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| EP0583606A3 (de) * | 1992-08-20 | 1995-04-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Neue kardioaktive hydrozono-5beta, 14-beta Androstan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate davon. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL143497B1 (en) | 1988-02-29 |
| PL251439A1 (en) | 1986-01-28 |
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