DD237509A5 - Verfahren zur herstellung von 2-(1h)-chinolonen - Google Patents
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Abstract
Ein inotropes Chinolon-Mittel der Formel oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, worin "Het" eine gegebenenfalls substituierte, 5gliedrige monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe mit wenigstens einem Stickstoffatom im aromatischen Ring ist und ueber ein Stickstoffatom des Rings in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinolons haengt, R, das in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung haengt, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, CF3, Halogen, Cyano oder Hydroxymethyl ist, und die gestrichelte Linie zwischen der 3- und 4-Stellung eine gegebenenfalls vorhandene Bindung darstellt.
Description
PLC 397/A (SPC 6829/A)
Verfahren zur Herstellung von 2-(1H)-Chinolonen
Diese Erfindung bezieht sich auf substituierte Chinolon-Herzstimulantien, die die Kraft der Herzmuskelkontraktion allgemein selektiv steigern, ohne wesentliche Erhöhungen der Herzschlaggeschwindigkeit hervorzurufen. Die Verbindungen sind brauchbar bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen, insbesondere Herzversagen.
So werden erfindungsgemäß, substituierte 2-(1H)-Chinolone. der Formel
25S29
Het
(I)
und deren pharmazeutisch akzeptable Salze zur Verfügung gestellt, worin "Het" eine gegebenenfalls substituierte 5-gliedrige monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe mit wenigstens einem Stickstoffatom im aromatischen Ring und über ein .Stickstoffatom an die 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinolons angehängt ist; R in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung Wasserstoff, C-.-C^-Alkyl, C1-C »-Alkoxy, Hydroxy,,, CF-3, Halogen, Cyano oder Hydroxymethyl ist und die gestrichelte Linie zwischen 'der 3- und 4-Stellung eine gegebenenfalls vorhandene Bindung bedeutet.
Vorzugsweise enthält "Het" 1,2, 3 oder 4 Stickstoffatome (und keine anderen Heteroatome) im aromatischen Ring.
Beispiele für die Gruppe "Het" umfassen Pyrrolyl, Imidazolyl,:Eyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, alle gegebenenfalls substituiert durch bis zu 3, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter z.B. C. -C.-Alkyl,
^ Hydroxy, Halogen, CF.,, Cyano, Hydroxymethyl, (C1-C,-Alkoxy)carbonyl, Nitro, -CONR1R2 und -NR1R2, worin R1 und R jeweils unabhängig H oder C. -C.-Alkyl sind.
"Halogen" bedeutet.F,Cl, Br oder J-C3 und C4~Alkyl- und -Alkoxygruppen können geradkettig oder verzeigt sein. Die bevorzugten Alkyl- und Alkoxygruppen sind Methyl und -Methoxy.
Wenngleich die Verbindungen der Formel (I) als 2-(1H )-Chinolone geschrieben sind, sollte man sich vergegenwärtigen, daß die folgende Tautomerie eintritt:
O Het j— j! j ^ Het-
Da jedoch die Keto-Form als das stabilere Tautomer angesehen wird, werden die Endprodukte hier als Chinolone benannt und dargestellt, wenngleich der Fachmann sich vergegenwärtigen wird, daß beide Tautomeren vorliegen können oder daß jede spezielle so benannte Verbindung überwiegend als Hydroxy-.Tautomer vorliegen kann,und die folgende Offenbarung ist so zu verstehen, daß sie alle tautomeren Formen umfaßt.
Vorzugsweise ist in 3,4-Stellung eine Doppelbindung. "Het" ist vorzugsweise in 6-Stellung des Chinolons. R ist vorzugsweise in 8- Stellung.
R ist vorzugsweise H, C^-C^-Alkyl, CF3 oder Halogen. Bevorzugter ist R H, CH3, CF3 oder Br. R ist am meisten bevorzugt H oder CH3.
"Het" ist vorzugsweise eine Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl- oder Tetrazolyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert durch bis zu 3 Substituenten,.jeweils ausgewählt unter C^- C4~Alkyl, CF3, NO2, NH2, CN und Halogen. .
Die bevorzugten Substituenten an "Het" sind CH3, CF3, NO-, NH2, CN, Br oder J.. Bevorzugter ist "Het" eine Imidazol-1-yl-, 2-Methyl-imidazol-1-yl-, 4-Methylimidazol-1-yl-, 5-Methylimidazol-1-yl-, 1,2,4-Triazol-i-yl-, 2,4-Dimethylimidazol-1-yl-, Pyrazol-1-yl-, 4-Trifluormethylimidazol-1-yl-, Tetrazol-1-yl-, 3,5-Dimethyl-1,2,4-triazol-1-yl-, 3,5-Dimethyl-1 ,2,4-triazol-4-yl-, Tetrazol-2-yl-, 1,2,4-Triazol-4-yl-, 2,4-Dimethyl-5-nitroimidazol-1-yl-, 5-Nitro-4-methylimidazol-1-yl-, 5-Amino-2,4-dimethylimidazol-1-yl-, 5-Brom-2,4-
, dimethyl-imidazol-1-yl-, 5-Jod-2,4-dimethylimidazol-1-yl- oder 5-Cyano-2,4-dimethyliniidazol-i-yl-Gruppe.
M meisten bevorzugt ist "Het" eine 2^-Dimethyl-S-nitroimidazol-1-yl-, 2,4-Dimethylimdazol-i-yl-, Tetrazol-1-yl- oder 1, 2,4-Triazol-4-yl-Gruppe. . .
Die am meisten bevorzugten Einzelverbindungen der Formel (I) haben die Formel ;
worin Het 2,4-Dimethylimidazol-1-yl, 2,4-Dimethyl-5-nitroimidazol-1-yl, Tetrazol-1-yl oder 1,2,4-Triazol-4-yl ist.
Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) sind;entweder Säureadditionssalze, gebildet mit Säuren, die.nicht-toxische Säureadditionssalze mit pharma- zeutisch akzeptablen Anionen bilden, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Hydrogenphosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat, oder sind Metallsalze, insbesondere die Erdalkalimetall- oder Alkalimetallsalze. Die bevorzugten Metallsalze sind die Natriumund Kaliumsalze. Alle Salze sind nach herkömmlichen Techniken herstellbar. .
Die herzstimulierende Aktivität der Verbindungen der Formel (I) zeigt sich durch ihre Wirksamkeit bei einem oder mehreren der folgenden Tests: (a) Steigerung der Kontraktionskraft im "Starling"-Hund-Herz-Lunge-Präparat, gemessen über einen linksventrikulären .Katheter; (b) Steigerung der Herzmuskelkontraktilität (linksventrikulär dp/dt max.) im anästhesierten Hund, gemessen über einen linksventrikulären Katheter; (c) Steigerung der Herzmus-kelkontraktilität beim bewußten Hund mit einem implantierten linksventrikulären Transducer (dp/dt max.) oder einer exteriorisierten Karotisarterien-
schleife (systolische Zeitintervalle).
Beim Test (a) wird die positiv inotrope Wirkung der 'Testverbindung nach Pillenverabreichung im "Starling"-Hund-Herz-Lunge-Präparat gemessen. Die Selektivität der Steigerung der Kraft gegenüber der Frequenz der Kontraktion der Testverbindung wird erhalten.
Beim Test (b) wird die positiv inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser Verabreichung im anästhesierten Hund gemessen. Die Größe und Dauer dieser Wirkung und die Selektivität zur Steigerung der Kraft gegenüber der Frequenz der Kontraktion der Testverbindung werden erhalten, wie die peripheren Einflüsse, z.B. -der Einfluß auf den Blutdruck.
Beim Test (c) wird die positiv inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser oder oraler Verabreichung an einen bewußten Hund mit implantiertem linksventrikulärem Transducer (dp/dt max.) oder einer exteriorisierten Karotisarterienschleife (systolische Zeitintervalle) gemessen. Die Größe der inotropen Wirkung, die Selektivität zur Steigerung der Kraft gegenüber der Frequenz der Kontraktion und die Dauer der Wirkung des inotropen Einflusses der Testverbindung werden erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I) können alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, ausgewählt im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Exzipientien, wie Stärke oder Lactose,enthalten, oder in Kapseln entweder alleine oder im Gemisch mit Exzipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die aromatisierende oder färbende Mittel enthalten. Sie können parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Für parentera-Ie Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen
wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste' Stoffe enthalten kann, z.B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung
isotonisch zu machen.
Für Verabreichung an den Menschen bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen, wie kongestivem Herzversagen, wird erwartet, daß orale Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen im Bereich von 10 mg bis 1 g täglich, in 2 bis 4 unterteilten Dosen pro Tag genommen, für einen durchschnittlichen erwachsenen 'Patienten (70 kg)liegen. Dosierungen für intravenöse Verabreichung liegen erwartungsgemäß im Bereich von 0,5 bis 100 mg pro Einzeldosis nach Bedarf, z.B. bei der Behandlung von akutem Herzversagen. So könnten für einen typischen erwachsenen Patienten Einzel·- tabletten oder -kapseln 2,5'bis 100 mg aktiver Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten. Schwankungen können auftreten -in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des zu Behandelnden, wie dem medizinischen Praktiker bekannt.
So liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) ,· wie oben definiert, oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Erfindung schafft auch ein Verfahren zum Stimulieren des Herzens eines Menschen, das das Verabreichen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von ihr oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie oben definiert, an den Menschen in einer.zum. Stimulieren des Herzens des Menschen ausreichenden Menge umfaßt.
Die Erfindung liefert noch' weiter eine Verbindung der For-
itiel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz zur Verwendung in der Medizin, insbesondere zur Verwendung beim Stimulieren des Herzens eines Menschen, der an kongestivem
i/V ' · .
Herzversagen leidet.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach einer Anzahl von Wegen hergestellt werden, darunter folgende:
Weg A:
Diese Methode wird wie folgt veranschaulicht:
Het fv 1Tj j Cyclisierung
(IA)
'.1Q" ist eine austretende Gruppe, wie C..-C ,-Alkoxy.
Die Cyclisierung erfolgt vorzugsweise durch Behandeln des. Propenamids (II) mit konznetrierter, erwünschtermaßen im wesentlichen wasserfreier (98 %) Schwefelsäure bei Raumtemperatur, bis die Reaktion vollständig äst, typischerweise in 6 bis 48 h. Wenn nötig, kann bis auf 100°C erwärmt werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Das Produkt kann dann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden. In dem Propenamid (II) ist Q vorzugsweise Ethoxy oder Methoxy.
Das.Propenamid (II) kann auch in Säureadditionssalzform verwendet werden (z.B. als Hydrochlorid).
Typische Reaktionen werden wie folgt veranschaulicht:
H2SO4
und
Die Ausgangsmaterialien der.Formel (TI) können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden. Ein typischer Weg zu diesen Materialien, von denen viele im Einzelnen in den. folgenden Herstellungen veranschaulicht sind, ist wie folgt:
„ t j „
/ Na CO ,
NO,
CH.
N'
DMF
CH.
OEt
EtO,
^COCl,
Pyridin
SnCl .2HO, 2 2
StOH
.κ=η
^v
Ή,
CH.
Weg B;
Dieser Weg kann allgemein wie folgt veranschaulicht werden:
HCONH-NHCHO
(IC)
Die Reaktion erfolgt typischerweise durch Erwärmen der-Reaktionskomponenten in einer Schmelze auf 100 bis 250 C, bis die Reaktion vollständig ist.
Eine typische Reaktion ist wie folgt veranschaulicht:
HCONH-NHCHO
Die Ausgangsmaterialien (III) können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden. Ein typischer Weg zu einem Ausgangsmaterial ist wie folgt:
EtO
OEt
NH,
CH.
"CQCl,
ON
Pyridin
χα.*
V°4
k A
CH3 H
EtOH.
OEt
CH.
Weg C:
Dieser Weg kann allgemein wie folgt veranschaulicht werden;
He t
Hydrierung
He t
(IA)
(IB)
Die Reaktion erfolgt typischerweise durch Hydrieren des Ausgangsmaterials (IA) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. Ethanol) über einem Übergangsmetallkatalysator (z.B. 5 bis 10 % Palladium-auf-Kohle oder Platinoxid) bei 1 bis 330 bar (1 bis 330 at) Druck und bis zu 100°C.
Eine typische Reaktion wird wie folgt veranschaulicht:
1 £. —
Weg D;
Dieser Weg kann allgemein wie folgt veranschaulicht werden;
Demethylierung
Het
Het
OCH,
(IV)
(IA)
Die ,Demethylierung erfolgt vorzugsweise.durch Erwärmen des Methoxychinolins (IV) in wässriger Mineralsäure, bevorzugt wässriger HCl oder HBr, und typischerweise in 5- m wässriger . HCl oder 48%iger wässriger HBr bei bis zu Rückflußtemperatur., im allgemeinen für 0,5 bis 4 h. Das Produkt kann dann nach herkömmlichen Maßnahmen isoliert und gereinigt werden.
Typische Reaktionen dieses Typs werden wie folgt veranschaulicht:
3 H
CH.
CH
CH.
SM HCl
OCH.
| CH | 3 | CH3 | H | |
| N | ||||
| / | \\ N >. | |||
| \ | ' I | |||
| CH | V 3 . | |||
Die Ausgangsmaterialien der Formel (IV) können wieder nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden. Typische Wege zu diesen Materialien, von denen viele im Detail in den folgenden Herstellungen veranschaulicht sind, sind wie folgt:
(a)
(1) n-BuLi
(PhO)
(3) /(CH3OCH2CH2O)2AlH2ZNa
(1) PCI,
(2) H-NNHCOCH H3
CCH.
6-Brom-2-methoxy-8-methylchinolin kann durch Rückflußkochen der entsprechenden 2-Chlor-Verbindung mit Natriummethylat in Methanol für bis zu 24h hergestellt werden.
HCONH.NHCHO
OCH.
CH.
Weg E;
Dieser Weg kann allgemein wie folgt veranschaulicht werden:
R ' ·.
CO(C1-C4-AIkOXy)
Salzsäure
Het
(V)
Die Reaktion erfolgt typischerweise durch Erwärmen des Ausgangsmaterials (V), vorzugsweise als Methyl- oder Ethylester, in 5 m wässriger HCl bei bis zur Rückflußtemperatur, im allgemeinen für 0,5 bis 4 h. Das Produkt kann dann nach herkömmlichen Maßnahmen isoliert und gereinigt werden.
Eine typische Reaktion wird wie folgt veranschaulicht:
Die Ausgangsmaterialien (V) können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden. Ein typischer Weg zu einem Ausgangsmaterial ist wie folgt:
NO,
CH.
N H
DMF
CH.
EtOH
N —
CH.
ICl,
NH.
CH COOH.
CH2=CH-CO Et,
Pd(OAc)9/Et N/CH CN.
Ein Alternativ-Weg zu den Ausgangsmaterialien (V) ist in Weg J ausgeführt.
Weg F :
Dieser Weg kann allgemein wie folgt veranschaulicht werden
alkyl)
ie C
Alkyl)
(VI)
Wärme
(IB)
Die Reaktion erfolgt typischerweise in zwei Stufen. Die erste Stufe ist die Hydrierung des Ausgangsmaterials (V), typischerweise als Methyl-oder Ethylester, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel über einem Übergangsmetallkatalysator (z.B. 5 bis 10 ·%. Palladium-auf-Kohle) bei 1 bis 4 bar (1-4 at) Druck und bei bis zu 70°C. Die hydrierte Zwischenstufe (VI) wird dann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. Xylol) für beispielsweise bis zu 48 h und bei einer Temperatur von bis zu 200 C erwärmt.
Eine typische Reaktion wird wie folgt veranschaulicht:
N =r
Rückfluß in Xylol
3 ·. H
Die Ausgangsmaterialien (V) können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, wie in Weg E ausgeführt.
Weg G:
Dieser Weg zu Nitro-substituierten Heterocyclen kann allgemein wie folgt veranschaulicht werden:
Nitrieren..
(VII)
Die Reaktion erfolgt typischerweise durch Nitrieren des Ausgangsmaterials (I) mit einem Gemisch konzentrierter Schwefelsäure und Salpetersäure, im allgemeinen für z.B. 0,5 bis 2 h bei tiefer Temperatur (-10 bis +200C). Das Produkt kann dann nach herkömmlichen Maßnahmen isoliert und gereinigt werden.
Eine typische Reaktion wird wie. folgt veranschaulicht:
HNO3,
H2SO4,-O0C.
Weg H:. . .
Dieser Weg zu Amino-substituierten Heterocyclen kann allgemein wie folgt veranschaulicht werden:
Reduktion
Die Reduktion erfolgt typischerweise durch selektive Hydrierung des Ausgangsmaterials (VII) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol, über Raney-Nickel bei 1 bis 6 bar (1 bis 6 at) Druck und bei bis zu etwa 700C. Das Produkt kann dann nach herkömmlichen Maßnahmen isoliert und gereinigt werden.
Eine typische Reaktion wird wie folgt veranschaulicht:
H /Raney-Nickel,
EtOH.
Weg I;
Dieser Weg zu Halogen-substituierten Heterocyclen kann allgemein wie folgt veranschaulicht werden:
Het
Halogenierung
_v
(IA)
Die Reaktion erfolgt typischerweise durch Halogenieren des Chinolons (IA) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in herkömmlicher Weise. Typische Halogenierungsmittel sind N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid und Jodmonochlorid. Das Produkt kann dann nach herkömmlichen Maßnahmen isoliert und gereinigt werden.
Eine typische Reaktion wird wie folgt veranschaulicht:
N-Brom-succinimid ,
CHCl3.
Weg J:
Dieser Weg kann allgemein wie folgt veranschaulicht werden:
He t
CHO (EtO)2PCHCO2Et
A. Het.
NH,
(Wittig-Reagens)
(X)
(IA)
( VA)
"M" ist ein.Alkalimetall, vorzugsweise Na,
Die Reaktion erfolgt typischerweise durch Erwärmen des Ausgangs-Aldehyds (X) mit dem Wittig-Reagens in einem geeigneten organischen Lösungsmittel,, z.B. Ethanol, bei bis zur Rückflußtemperatur, im allgemeinen für 1 bis 3 h. Die Produkte können dann nach herkömmlichen Maßnahmen isoliert und gereinigt werden.
Eine typische Reaktion wird wie folgt veranschaulicht;
Ν=Ί
CH3X
CH.
M _ CHO ;e Na
CH.
(EtO) PCHCOJEt 3
NH,
EtOH
CF.
CH.
Die Ausgangsmaterialien (X) können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden. Ein typischer Weg zu einem Ausgangsma- CH3 M terial ist wie folgt:
TW
NO,
DMF.
CF
CH
CuCn/T-V^
CH^ Diisobutyl-aluminium-
ToIuoVthf .
;V 3
N.
CHO
NH,
Weg K;
Dieser Weg zu Halogen-substituierten"Chinolonen kann allgemein wie folgt veranschaulicht werden:
Ag2SO4,
C12'Br2
He £
oder i.
H2SO4
(D
He.t
(Hal = Cl, Br. oder I)
Hai . H
[XII)
Die Reaktion wird typischerweise durch Halogenieren des
Ausgangsmaterials (I) in 98%iger Schwefelsäure und in Gegenwart von Silbersulfat durchgeführt. Das Produkt kann'nach herkömmlichen Maßnahmen isoliert und gereinigt werden.
Eine typische Reaktion wird wie folgt veranschaulicht:
Weg L:
Verbindungen mit einem Cyanosubstituenten an der Gruppe "Het" können entweder durch (a) Umsetzen der entsprechenden Amino-substituierten Verbindungen mit H2SO ./TSIaNO2/CuCN (Sandmeyer-Reaktion) oder (b) durch Umsetzen der entsprechenden Brom- oder Jod.-substituierten Verbindung mit einem Metallcyanid (z.B. CuCN oder NaCN) und vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie Pd(PPh3)4 oder Pd(OAc)2, hergestellt werden.
- 23 -
Wo die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten, umfaßt die Erfindung die getrennten Enantiomeren und Diastereomeren oder deren Gemische. Die getrennten Formen können nach herkömmlichen Maßnahmen erhalten werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung (alle Temperaturen sind in 0C):
OEt
trans-1-/"4- { N-(3-Ethoxypropenamido) ]· -3-methylphenyl_/-imidazol (2,7 g) wurde portionsweise unter Rühren zu 98 Gew./ Gew.-%iger Schwefelsäure (20 cm3) bei 0° gegeben. Nach 24 h bei Raumtemperatur (2O0C) wurde das Gemisch sorgfältig auf Eis (200 g) gegossen und die anfallende Lösung mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf pH 8 basisch gemacht. Die anfallende Suspension wurde mit Methanol/Chloroform, 1:4 Volumina (7x200 cm3) extrahiert und die vereinigten und (über MgSO^) getrockneten Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der an Siliciumdioxid (Merck "MK 60.9385") unter Eluieren mit Methanol/Chloroform, 1:19 Volumina, chromatographiert wurde.
Sammeln und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte einen weißen Feststoff, der aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert wurde, um 6-(1-Imidazolyl)-8-methyl-2-/"iHy-ehinolon, Schmp. 259-262° (1,71 g) , zu ergeben.
Analyse für C13H11N3O, %:
gef. : C 69,2 H 4,9 N 18,3 ber.: C 69,3 H 4,9 N 18,6
Beispiele 2 -11
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von dem geeignet substituierten trans· 3-Ethoxy-propenamid (oder- dessen Hydrochlorid in den Beispielen 4 und 5) und 98 (Gew./Gew.-)%iger Schwefelsäure:
He t
437 509
HeC
isolierte Form und Schmp. (0C)
Analyse, %
(theoretisch in Klammern) CHN
-H
freie Base
250-260° (Zers.)
68,0 4,3 19,9 (68,2 4,3 19,9)
-H
freie Base 297°
69,4 5,0 18,9 (69,3 4,9 18,6)
-CH
freie Base 295°
70,3 5,6 17,2 (70,3 5,5 17,6)
N-
-H
freie Base 253°
69,4 5,1 18,3 (69,3 4,9 18,6)
-CH
freie Base 292-5° .
69,8 5,5 17,4 (70,3 5,5 17,6)
| Beispiel | Het | R | isolierte Form und Schm. (0C) | Analyse, % (theoretisch in C H | 5,5 5,5 | Klammern) N |
| 7 | -CIr3 | freie Base, 255-259° (Zers.) | 69,9 (70,3 | 3,8 3,8 | 17 ,3 17,6) | |
| 8 | Cv | —Η | freie Base, 266-269° (Zers.) | 61,8 (62,2 | 4,4 | 26,1 26,4) |
| 9. | Cl | -CH3 | freie Base, 318-321° | 64,1 (63,7 | 5,5 5,5 | 24,8 24,8) |
| 10 | CH N N— | H | freie Base 0,5 H2O >30Ö° | 67,9 (67,7 | A·2 4,3 | 17,4 17,0). |
| 11 | Cl | -H | freie Base, 244-245° | 67,9 (68,2 | 19,9 19,9) |
Herstellung von 6-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)-8-methyl-2-(iH)-chinolon
trans-1- { 4-/N-(3-Ethoxypropenamido)7-3-methylphenyl}-2,4-dimethylimidazol (3,2 g) wurde portionsweise unter Rühren zu 98 Gew./Gew.-%iger Schwefelsäure (15 cm3) bei 0° gegeben. Nach 24 h bei Raumtemperatur (20°) wurde das Gemisch sorgfältig auf Eis (150 g) gegossen und die anfallende Lösung mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat auf pH8 basisch gemacht. Das Gemisch wurde dann mit Methanol/Chloroform, 1:9 Volumina (6x100 cm3) extrahiert,und die vereinigten und (über MgSO^) getrockneten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert wurde, um 6-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)-8-methyl-2-(iH)-chinolon, Schmp. 322,5 bis 325° (1,0 g), zu ergeben.
Analyse für C15H15N3O, %
gef. : C 71 , 4 H 6 ,1 N 1 6 , 7 ber.: C 71,1 H 6,0 N 16,6
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 12 hergestellt, ausgehend von dem geeigneten trans-3-Ethoxypropenamid und.98 Gew./Gew.-%iger Schwefelsäure:
H.et.
| Beispiel | Het | R | isolierte Form und Schmp. (0C) | Analyse (theoretisch in C H | 3,5 3,5 | , % Klammern) N |
| 13 | -CH3 | freie Base 0,25 H9O 294° | 56,4 (56,5 | .5,1 4,9 | 14,2 . -U1I) | |
| 14 | -CH3 | freie Base 229-231° | 69,3 (69,3 | 4,5 4,9 | 18,4 18,7) | |
| 1.5 | -CH3 | freie Base 1,0 H2O 365-369° | 59,6 (59,0 | A,l 4,2 | 22,5 22,9) | |
| 16 | -CH3 | freie Base 0,5 H?0 267-268° | 56,2 (55,9 | 5.6 5,6 | 29,8 29,7) | |
| 17 | Cll3 W CH | -CH3 | freie Base 273-276° | 66,4 (66,1 | 22,1 22,0) |
Herstellung von 3,4-Dihydro-8-methyl-6-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-(IH)-chinolon
CH.
Ethanol
H : ,ca, H
'3 3 ...
Eine Suspension von 6-(1,2,4,-Triazol-1-yl)-8-methyl-2-(1H)-chinolon (siehe Beispiel 9) (1,7 g) in Ethanol (450 cm3) wurde bei 60° und 4,13x10 Pa (60 psi) Druck über"10% palladisierter Aktivkohle (0,35 g) 72 h hydriert. Das gekühlte Gemisch wurde dann durch "Solkafloc" (Warenzeichen für ein Filtrierhilfsmittel auf Cellulosebasis) filtriert und im Vakuum eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben. Chromatographie an Siliciumdioxid (Merck "MK 60.9385" (Warenzeichen)) unter Eluieren mit Chloroform/Methanol, 49:1, gefolgt von Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen im Vakuum, ergab einen Feststoff, der aus- Ethylacetat/Methanol umkristallisiert wurde, um 3,4-Dihydro-8-methyl-6-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-(1H)-chinolon, Schmp. 258-259° (0,266 g), zu ergeben.
Analyse für
gef. : ber. :
C 62,9 H 5,2 N 24,4 C 63,1 H 5,3 N 24,5
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 18-durch Hydrieren des geeignet substituierten Chinolons in Ethanol über palladisierter Aktivkohle hergestellt:
He t
| Beispiel | Het | -CH3 | isolierte Form und Schmp. (0C) | Analyse, % (theoretisch in Klammern) C Il N |
| 19 | N N. v - | -CH3 | freie Base 0,16 H20/ 334-336° | 62,5 5,1 24,5 (62.3 5,3 24,2) |
| 20 - | N =C 3 CH3 ^X/ "— | -CH3 | freie Base, 260-262° | 70,4 6,7 16,4 (70,6 6,7 16,5) |
| 21 | n=rr- CH , \ 3 . . | -CH3 | freie Base, 224-226° | 69,8 6,3 17,2 (69,7 6,3 17,4) |
| 22 | -H | freie Base, 233-235°C | 69.3 6,4 17,4 (69,7 6,3 .17,4) | |
| 23 | CH 'NX / \ | freie Base 0,5 H2O, 248-249° | 6.7,1 6,2 16,7 (67,2 6,5 16,8) | |
Beispiel 24 (alternativ zu Beispiel 15)
Herstellung von 8-Methyl-6-{1,2,4-triazol-4-yl)-2-(1H) chinolon-1/4 Hydrat ^
HCONH.NHCHO
CH
Ein Gemisch aus 6-Amino-8-methyl-2-(1H)-chinolon (0,48 5 g) und 1,2-Diformylhydrazin (0,245 g) wurde 1 h in einer Schmelze auf 200° erwärmt. Der Rückstand wurde dann mit heißem Isopropanol verrieben, gekühlt und filtriert und der feste Rückstand aus Chloroform/Isopropanol umkristallisiert, um 6- (1,2,4-Triazol-4-yl)-8-methyl-2-(1H)-chinolon 0,25 H2O, Schmp. 369-371° (0,112 g), zu liefern.
Analyse für
N4O.1/4 H3O, %
gef.: C 62,7 H 4,3 N 23,8 ber.: C 62,5 H 4,6 N 24,3
Beispiel 25 .
Herstellung von S-[2>, 5-Dimethyl-1 , 2 , 4-triazol-4-yl/-8-methyl-2-(1H)-chinolon, 0,66 H0O
CH.
SM HCl
OCH.
Eine gerührte lösung von 6-/"3 , 5-Dimethyl-1 , 2 , 4-£riazol-4-yl/-2-methoxy-8-methylchinolin (0,24 g) in 5 m Salzsäure (20 cm3)
wurde 1h unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde dann mit 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung auf pH 8 basisch gemacht und mit Chloroform (5 χ 50 cm3) extrahiert. Die vereinigten und (über MgSO4) getrockneten organischen Phasen wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid (Merck "MK 60.9385) ../Warenzeichen') unter Eluieren mit Dichlormethan:Methanol, 20:1, chromatographiert, um e-ZS^S-Dimethyl-i,2,4-triazol-4-yl7-8-methyl-2-(1H)-ehinolon, 0,66 H2O, Schmp. 308-310° (0,17 g), zu liefern.
Analyse für
gef. ': C 63,4 H 5,4 N 21 ,2 ber.: C 63,2 H 5,8 N 21 ,1
Beispiel 2 6 (alternativ zu Beispielen 15 und 24)
Herstellung von 8-Methyl-6-(1,2,4-triazol-4-yl)-2-(1H)
chinolon-Hydrochlorid, 1/4 Hydrat
·
Die folgende Verbindung, Schmp. ·>35Ο°, wurde ähnlich dem 'vorhergehenden Beispiel hergestellt, ausgehend von 2-Methoxy~8-methyl-6-(1,2,4-triazol-4-yl)-chinolin und 5 m HCl, ausgenommen, daß nach dem Rückflußkochen des Methoxy-Ausgangsmaterials mit 5 m HCl und Kühlen das Hydrochlorid-1/4-Hydrat aus der Lösung auskristallisierte und abfiltriert und getrocknet wurde.
.Hfcl.1/4
Analyse für ci2HioN4°'He1'0'25 H20'
| gef. : | C | 54 | ,1 | H | 4 | ,4 | N | 21 | ,2 |
| ber. : | C | 54 | /O | H | 4 | ,3 | N | 21 | ,0 |
Herstellung von 8-Methyl-6-(tetrazol-2-yl)-2-(1H)-chinolon-
1/4 Hydrat -
5 m Salzsäure (20 cm3 ) wurde zu trans-Ethyl-3-(2-amino-3-rnethyl-5-/tetrazol-2-yl7phenyl) prop-2-enoat (0,4 5 g) gegeben und das Gemisch auf einem Dampfbad 1 h erwärmt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit wässriger Natriumcarbonatlösung auf pH 7 gebracht und mit Dichlormethan/Methanol, 20:1 (3x50 cm3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden (über MgSO^) getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid (Merck "MK 60.9385" (Warenzeichen)) unter Eluieren mit Ethylacetat/ Methanol, 10:1, chromatographiert. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte 8-Methyl-6-(tetrazol-2-yl)-2-(IH)-chinolon, 0,25 H2O, Schmp. 264-266° (0,08 g).
Analyse für C1 ^9N5O10,25 H3O, %.:
g.ef.: C 57,0 H 4,1 N 30,2 ber.: C 57,3 H 4,1 N 30,2
Herstellung von 8-Trifluormethyl-6-(1,2,4-triazol-4-yl)-2-(iH)-chinolon ;
Die folgende Verbindung, Schmp. >32O°, wurde ähnlich dem vorhergehenden Beispiel hergestellt, ausgehend von trans-Ethyl-3- (2-amino-3-trifluormethyl-5-/1 ,2,4-triazol-4-yl7-
phenyl)prop-2-enoat und 5 m HCl.
Beispiel 2 9 '.' · . ,
Herstellung von 3,4-Dihydro-8-methyl-6-(tetrazol-1-yl)-2· (TH)-chinolon
Eine Suspension von trans-Ethyl-3-(2-amino-3-methyl-5-/tetrazol-1-yl7phenyl)prop-2-enoat (2,5 g) in Ethanol (250 cm3) wurde bei 60° und 1/04 χ 10 Pa (15 psi) Druck über 10 % palladisierter Aktivkohle (1 g) 1,5 h hydriert. Das gekühl-'te Gemisch wurde durch "Solkafloc" (Warenzeichen) filtriert und im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft. Eine Suspension dieses Feststoffs in Xylol (100 cm3) wurde 7 h auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und das Produkt abfiltriert und mit Dichlormethan/Methanol, 5:1, gewaschen, um 3^-Dihydro-S-methyl-ö-(tetrazol-1-yl)-2-(1H)-chinolon, Schmp. 271-272° (1,37 g), zu liefern.
Analyse für C
| gef. : | C | 57 | ,4 | H | 5 | ,0 | N | 30, | 2 |
| ber.: | C | 57 | ,6 | H | 4 | ,8 | N | 30, | 6 |
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 29 unter Verwendung des geeignet substituierten trans-Ethyl-3-phenylprop-2-enoat-Derivats, von Wasserstoff und palladisierter Aktivkohle als Ausgangsmaterialien hergestellt, gefolgt von einer Cyclisierung der anfallenden Zwischenstufe in rückflußkochendem Xylol:
Het
| Beispiel | Het | R | isolierte Form und Schmp. (0C) | Analyse, % (theoretisch in Klammern) C H N |
| 30 | ΓΛ | CH3 | freie Base, 24 3-24 5° | 57,6; 4,9 30,0 (57,6 4,8 - 30,6) |
| -31 | CF3 | freie Base, 0,25 H2O 193-5° | 56,9 4,5 13,2 (56,6 4,7 13,2) | |
| 32 | ;=\ | CF3 | freie Base, 264-7° | Struktur durch H-NMR- Analyse bestätigt |
Herstellung von 8-Methyl-6-(2,4-dimethyl-5-nitroiinida2Ol-1 -yl) -2- (IH) -chinolon
Zu einer gerührten Lösung von 8-Methyl-6~(2,4-dimethy1-imidazol-1-yl)-2-(1H)-chinolon (0/5 g) in konzentrierter Schwefelsäure (4 cm3) bei 0° wurde konzentrierte Salpetersäure (T cm3) gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt, sorgfältig auf Eis (100 g) gegossen, und die Lösung wurde mit festem Natriumcarbonat auf pH 8 basisch gemacht. Die anfallende Suspension wurde mit Dichlormethan (3 χ 100 cm3) extrahiert,und die vereinigten organischen Phasen wurden (über MgSO4) getrocknet, filtriert und zu einem Schaum eingedampft, der mit Ethylacetat/Ether verrieben wurde, um 8-Methyl-6-(2,4-dimethyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-2-(1H) chinolon, Schmp. 244-247° (0,52 g) zu ergeben.
| Analyse | für |
| gef. : | |
| ber. : | |
| Beispiel | 34 |
C 60,0 H 4,8 N 19,3 C 60,4 H 4,7 N 18,8
3,4-Dihydro-8-methyl-6-(2^-dimethyl-S-nitroimidazoli-yl) -2-(iH)-chinolon-Monohydrat, Schmp. 198-201°, wurde ähnlich Beispiel 3 3 durch Nitrieren des entsprechenden 3,4-Dihydrochinolon-Ausgangsmaterials hergestellt.
Analyse für
gef.: C 56,5 H 5,2 N 18,1 ber.: C 56,8 H 5,4 N 17,7
Herstellung von 8-Methyl-6-(5-amino-2,4-dimethylimidazol- -1-yl)-2-(1H)-chinolon-Dihydrochlorid-1/4 Hydrat
CH.
H2/Raney-Nickel,
EtOH
Eine Suspension von 8-Methyl-6-(2,4-dimethy1-5-nitroimidazol-1-yl)-2-(IH)-chinolon (2,26 g) in Ethanol (50 cm3) wurde bei 6O0C und 4,13 χ 10 Pa (60 psi) Druck über Raney-Nickel (0,2 g) 3h hydriert. Das gekühlte Gemisch wurde dann durch "Solkafloc" (Warenzeichen) . filtriert und im Vakuum zu einem dunklen Öl eingedampft, das beim'Reiben mit rsopropanol/Ethylacetat fest wurde, um (2g) Feststoff zu liefern. Eine kleine Menge Feststoff wurde in Ethanol gelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff verrieben, um nach Filtrieren 8-Methyl-6-(5-amino-2,4-dimethylimidazol-1-yl)-2-(1H)-chinolon-Dihydrochlorid-1/4 Hydrat, Schmp. 223°, zu ergeben. ' .'.'.
Analyse für
5N4O-2HC1*O,25 H2O, %:
gef.: C 52,3 H 5,2 N 16,1 ber.: C 52,7 H 5,4 J 16,2
Herstellung von 8-Methyl-6-(5-brom-2,4-dimethylimidazol· 1 -yl )-2-(1H)-chinolon __ __
CH.
Zu einer gerührten Suspension von 8-Methyl-6-(2,4-dimethylimidazol-1 -yl) -2- (1H) -chinolon (0,5 g) in Chloroform (10 cm3) wurde N-Bromsuccinimid (NBS) (0,374 g) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 5 min wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid (Merck. "MK 60.9385" (Warenzeichen)) unter Eluieren, mit Ethylacetat/ Methanol, 10:1, chromatographiert. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte einen Feststoff, der beim Umkristallisieren aus Ethylacetat/Methanol 8-Methyl-6-(5-brom-2,4-dimethylimidazol-1-yl)-2-(1H)-chinolon, Schmp. 273° (0,277 g), ergab.
Analyse für
gef.: C 54,2 H 4,2 N 12,7 ber.: C 54,2 H 4,3 N 12,7
Herstellung von 8-Trifluormethyl-6-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)-2-(1H)-chinolon ;
CHO „θ , (EtO)2PCHCO2Et CH3
EtOH
CF.
Triethylphosphonoacetat (O/37.6 g) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,076 g) in Ethanol (4 cm3) gegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von 1 -(4-Amino-3-formyl-5-trifluormethy!phenyl)-2,4-dimethylimidazol (0,375g) in Ethanol (6 cm3).zugegeben und das Gemisch 1,5h auf
Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt·, zwischen Was-. . · ' 2 ' : 3
ser (100 cm } und Chloroform (100 cm ) verteilt und die wässrige Schicht mit mehr Chloroform (100 cm ) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden (über MgSO,) getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen gelben Feststoff zu liefern. Dieser Feststoff wurde an Siliciumdioxid (Merck "MK 60.9385" (Warenzeichen)) unter Eluieren mit Ethylacetat/Methanol, 100:8, chromatographiert. Zuerst zu eluieren war trans-Ethyl-3-(2-amino-3-trifluormethyl-S-/^,4-dimethy.limidazol-1-y17phenyl)prop-2-enoat, Schmp. 181-2° (0,268 g), RF = 0,36 in Ethylacetat/Methanol, 20:1. Diese Zwischenstufe wurde in der Methode von Beispiel 3t eingesetzt.
Analyse für
gef.: ber. :
C 57,4 H 5,1 N 11,7 C 57,8 H 5,1 .N 11,9
-3S to
Weitere Elution ergab 8-Trifluormethyl-6-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)-2-(1H)-chinolon als gelbes Öl, kristalli
siert aus Ether, Schmp. 230-3 acetat/Methanol, 20:1.
(0,05 g),
= 0,1 in Ethyl-
Analyse für
gef.: C 53, 2 H 4,2 N 13,3 ber.: C 58,6 H 3,9 N 1 3,7
Herstellung von 8-Brom-6-(2,4-dimethylimidazol-i-yl)-3,4-dihydro-2- (IH) -chinolon ' '
Zu einer gerührten Lösung von 6-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)-3,4-dihydro-2-(1H)-chinolon (0,2 g) in konzentrierter Schwefelsäure (5 cm ) wurde Brom (0,045 cm ) und Silbersulfat (0,186 g) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt', auf Eis (20 g) gegossen und das Gemisch mit wässriger 5 m Natriumhydroxidlösung auf pH 10 gebracht und mit Dichlormethan (100 cm ) extrahiert. Der organische Extrakt wurde (über MgSO4) getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert,· um 8-Brom-6-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)-3,4-dihydro-2-(1H) chinolon (0,15 g), Schmp. 242°, zu ergeben.
Analyse für C14H14BrN3O, %:
gef. : ber. :
C 52,3 H 4,4 N 12,8 C 52,5 H 4,4 N 13,1
8-Methyl-6-(5-nitro-4-methylimidazol-1-yl)-2-(IH)-chinolon 1/4 HoO, Schmp. 306-309°, wurde ähnlich Beispiel 33 durch Nitrieren von 8-Methyl-6-(4-methylimidazol-t-yl)-2-(1H) chinolon (siehe Beispiel 6) hergestellt.
| Analyse | für |
| gef.:. | |
| ber. : | |
| Beispiel | 40 |
2N4°3
H20/
C 58,3 H 4,4 N 19,8 G 58,2 H 4,4 N 19,4
Herstellung von 8-Methyl~6-(5-jod-2,4-dimethylimidazol-1-yl)-2-(1H)-chinolon, 0,5 H2O
ICl/AcOH,
NaOAc.
Jodmonochlorid (O,406 g) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 8-Methyl-6-(2,4-dimethylimidazol-1 yl)-2-(1H)-chinolon (O,506 g) und Natriumacetat (0,328 g) in Essigsäure (10 cm .) gegeben. Nach 16 h wurde flüchtiges Material im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen wässriger 2 m Natriumcarbonat-Lösung (50 cm ) und Dichlormethan .(50'Cm1) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 χ 50 cm ) weiter extrahiert und die vereinigten und (über MgSO.) getrockneten organischen Extrakte wurden fil-
triert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid (Merck "MK 60.9385" (Warenzeichen)) unter Eluieren mit Ethylacetat chromatographiert. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte einen Feststoff, der aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 242-245° (0,38 g)
Analyse für C15H14JN3O, 1/2 H2O, %:
gef.: C 46,4 H 3,7 N 11,0 her.: C 46,4 H 3,9 N 10,8
Herstellung von 8-Methyl-6-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)-2-(1 H)-chinolon, Methansulfonat-Salz
CH-SO,H/MeOH CH.
.CH SO H
Eine gerührte Lösung von 8-Methyl-6-(2,4-dimethylimidazol-T-yl)-2-(1H)-chinolon (365,7 g) in Methanol (914 cm3) bei 60° wurde mit Methansulfonsäure (141,9 g) über 5 min behandelt. Ethylacetat (3,4 1) wurde zugegeben, und die Lösung konnte sich eine Stunde auf Raumtemperatur abkühlen, gefolgt von einer Kühlung in einem Eisbad für 2 h. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethylacetat (450 cm ) gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet, um die Titelverbindung (Schmp. 282-
284
zu liefern.
Analyse für
gef. : ber. :
C 55,0 H 5,6 N 12,2 C 55,0 H 5,5 N 12,0
Herstellung von 8-Methyl-6-(5-cyano-2,4-dimethylimidazol-1-yl)-2-(1H)--chinolon, 1/4 H9O
Ein Gemisch aus 8-Methyl-6-(2^-dimethyl-S-jodimidazol-i-yl) 2-(1H)-chinolon (0,1 g), Kupfer(I)cyanid (0,047 g) und PaI-
' ' 3 ladiumacetat (0,01 g) in N-Methyl-2-pyrrolidon (1 cm ) wurde 3 h bei 175° erwärmt und gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde in wässrige Ammoniaklösung (10 cm , spez. Gew. 0,880) und Dichlormethan (50 cm .) gegossen und die wässrige Phase mit Dichlormethan (2 χ 50 cm ) weiter extrahiert. Die vereinigten und (über MgSO4) getrockneten organischen Extrakte' wurden filtriert und im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid:(Merck "MK 60.9385" (Warenzeichen)) unter EIuieren mit Dichlormethan/Methanol, 19:1, chromatographiert. . Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte ein Öl, das beim Verreiben mit Ether kristallisierte, um die Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 334-337 (0,03 g).
Analyse für
-1/4 H2O, %
gef.: C 68,0 H 5,1 N 20,1 ber.: C 68,0 H 5,3 N 19,8
Die folgenden Herstellungen veranschaulichen die Synthese neuer, in den vorhergehenden Beispielen verwendeter Ausgangsmaterialien. Alle Temperaturen sind in C:
Δ ι σ / ζ. ι —\j
- 44a -
Weitere Beispiele verdeutlichen die Erfindung:
Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend Beispiel 42 hergestellt, wobei 6-(2-Methyl-4-iodimidazol-l -yl) oder 6-(4-Methyl-2-iodimidazol-l-yl)-8-methyl-2-(IH)-chinolon,Kupfer(Dcyanid und Palladxumacetat als Ausgangsmaterialien mit N-Methyl-2-pyrrolidon als Lösungsmittel verwendet wurde: ·
Het
| Bei- . spiel Nr. | Het | isolierte For^: und Schiaü. - <°c> | Analyse % (theoretisch in Klammern) C HN | 4.5 | 20.1. |
| 43 | A! | freie Base | 65.3 | 4.8 | 20.3) |
| \ / | 0.67 H2G, | (65.2 | |||
| > 350°. | 4.7 | 20.9 | |||
| CN J\ | freie Base | 67.5 | 4.6 | 21.0) | |
| ^\ N N— λ / | 0.17 H2O, | (67.4 | |||
| CH3^=7 | 302-4°. |
· 3GC48C
Beispiel 45
Herstellung von 6- ( 2-Iod-4-methylimidazol-l -yl) -8-mefhyl-2-(IH)-chinolon
(1) n-BuLi/THF
(2) I,
, n-Butyllithium (2,94 cm3 einer 1,43 M Lösung in n-Hexan) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6-(4-Methylimidazol-l-yl)-8-methyl-2-(IH)-chinolon (0,45 g) (siehe Beispiel 6) in Tetrahydrofuran (THF) (25 cm3), "bei -TO0C unter Stickstoff zugegeben. Nach einer Stunde wurde Iod (0,51 g) zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur über 1,5 Stunden erwärmt. Ammoniumchloridlösung ( 5 cm3) wurde zugegeben und die Mischung wurde in Wasser (20 cm3) gegossen. Die wässrige Mischung wurde mit Dichlormethan (3 χ 50 cm3) extrahiert, die vereinigten, .getrockneten (über MgSO4.) organischen Extrakte wurden im Vakuum eingeengt und der entstandene Rückstand wurde an Silika (Merck "MK 60.9385" (Warenzeichen)) chromatographiert. Die Elution mit Chloroform, gefolgt von der Kombination und Einengung der geeigneten Fraktionen ergab einen festen Rückstand, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um' 6-(2-Iod-4-methylimidazol-lyl)-8-methyl-2-(lH)-chinolon, Schmp. (Zers . ) 260° (0,22g) zu ergeben.
Analyse %:-
gefunden: / C,44,7; H,3,6; N,10,8;
berechnet für C14H12N3OI.2/3H2O: C,44,6; H,3,5; N,11,1.
6-(4-Iod-2-methylimidazol-l-yl)-8-methyl-2-(IH)- chinolon. 1/3 H2O, Schmp. 285-287°, wurde entsprechend Beispiel 12 hergestellt , ausgehend von Trans-1-^4- [n-.( 3-ethoxypropenamido)] -3-methyl-phenyl}-4- iod-2-methylixnidazol und 98% w/w Schwefelsäure.
Analyse %:-
gefunden: C,45,3; H,3,3; N,11,3;
berechnet für C14H12N3OI. 1/3 H2O: C,45,3; H, 3 , 4 ;. N, 11, 3 .
trans-T-/4-
imidazol
J- (3-Ethoxypropenamido) j -3-methylphenyl/-
EtO
COCl,
Pyridin
OEt
trans-3-Ethoxypfopenoylchlorid (3,685 g) wurde bei 0 zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Amino-3-methylphenyl)imid-,
• ' ' 3
azol (4,325 g) in wasserfreiem Pyridin (30 cm ) getropft.
Nach 4h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Pyridin im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform (150 cm ) und gesättigter Natriumcarbonatlösung (20 cm ) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform (2 χ 50 cm ) weiter extrahiert und die vereinigten und (über MgSO4) getrockneten Extrakte wurden eingedampft, um ein Öl zu liefern, das an Siliciumdioxid (Merck "MK 60.9385") unter Elution mit Methanol/Chloroform, 3:97 Volumina, chromatographiert wurde. Sammeln und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte ein öl, das beim. Verreiben mit Ethylacetat/Ether kristallisierte, um die Titelverbindung, Schmp. 141-144° (2,75 g), zu ergeben.
Analye für C. .H.7N
gef. : ber . :
C69,0 H 6,4 N 24,0 C 69,3 H 6,4 N 24,3
- 46 -
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich der vorhergehenden Herstellung unter Verwendung der geeignet substituierten Aniline als Ausgangsmaterialien hergestellt:
Het
Die in den Herstellungen 2, 3, 8 und 11 verwendeten Aniline sind bekannte Verbindungen. Die Herstellung der übrigen Aniline ist in diesem Text in späteren Herstellungen beschrieben. -
| Herstellung | Het | R | isolierte Form und Sehmp. (°C) | Analyse, % (theoretisch in Klammern) C H N |
| 2 | O. | "H | freie Base, 185-188° | 64,8 5,8 16,3 (65,4 5,9 16,3) |
| 3 | CH | -H | freie Base, 174° | 66,6 6,3 15,6 (66,4 6,3 15,5) |
| 4 * | -CH3 | Monohydrochlorid, 260° , | 59,3 6,3 13,1 (59,7 6,2 13,0) | |
| 5 * | -H | Monohydrochlorid, 244° | 58,3 5,8 13,5 (58,6 5,6 13,7) | |
| 6 | CH \/ ^ | -CH3 | freie Base, 181-3° | 67,3 6,8 14,6 (67,3 6,7 14,7) |
| Herstellung | Het | R | isolierte Form und Schmp. (°C) | Analyse, % (theoretisch in C H | 6,7 | Klammern) N |
| 7 | -CH3 | freie Base, | 67,2 | 6,7 | 14,8 | |
| 131-3° | (67,3 | 5,5 | 14,7) | |||
| 8 | ι" | -H | freie Base, | 60,5 | 5,5 | 21,9 |
| Γ N | 177-180° | (60,5 | 5,8 | 21,7) | ||
| 9 | -CH3 | freie Base, .. | 61,8 | 5,8 | 20,6 | |
| ι | 163-165° | (61,8 | 20,6) | |||
| 6,3 · | ||||||
| 10 | -H | Monohydrochlorid, | 59,9 | 6,3 | 13,1 | |
| CH3^^V | 267° | (59,7 | 5,9 | 13,1) | ||
| 11 | -H | freie Base, | 65,4 | 5,8 | 16,4 | |
| V | 183-186° | (65,4 | 16,3) | |||
| \ | ||||||
| N \ | ||||||
| N\ | ||||||
| < | ||||||
| \ | ||||||
* Diese Zwischenstufen wurden direkt durch Abdampfen des Pyridin-Lösungsmittels im Vakuum, gefolgt von Chromatographie des rohen Hydrochlorid-Salzes an Siliciumdioxid, gereinigt.' ' . .
1- (4-Amino-3-methy!phenyl)imidazol
Zinn(II)chlorid-Dihydrat (55,0 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Suspension von 1-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-imidazol (10,0 g) in absolutem Ethanol (100 cm ) gegeben. Nach 4 h Erwärmen unter Rückfluß wurde das gekühlte Gemisch mit wässriger 2,5 m Natriumhydrochloridlösung auf pH 8 basisch gemacht und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, zwischen Chloroform (100 cm ) und Wasser (50 cm ) verteilt,und die wässrige Phase wurde weiter mit Chloroform (3 χ 50 cm ) extrahiert. Die vereinigten und (über MgSO4) getrockneten Extrakte wurden im Vakuum eingeengt,, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 1- (4-Amino-3-methy!phenyl)-imidazol, Schmp. 131-134° (4,7 g), zu liefern.
Analyse für C.qH^N^, %:
gef.: C 69,0 H 6,4 N 24,0 ber.: C 69,3 H 6,4 N 24,3
- 50 -
folgenden Verbindungen wurden ähnlich der vorhergehenden Herstellung unter Verwendung des geeignet substituierten Nitrobenzol-Derivats und von Zinn(II)chlorid-Dihydrat als Ausgangsmaterialien hergestellt:
Het
Das in Herstellung 14 verwendete Ausgangsmaterial Nitro-' benzol ist eine bekannte Verbindung. Die Herstellung der übrigen Nitrobenzole ist in späteren Herstellungen in diesem Text beschrieben.
••"Β 1Ü0 f
| Herstellung | CH- | llet | R | isolierte Form u. Schmp. (°C) | Analyse, % (theoretisch in | H | Klammern) |
| C | 7,1 | N | |||||
| 13 | CH3.' | N=^H3 | -CH3 | 0.25 H2O, | 69,4 | 7,1 | 22,3 |
| 166° | (69,1 | 6,4 | 22,0) | ||||
| 14 | /H=\ | -H | freie Base, | 69,0 | 6,4 | 24,1 | |
| /^5s N | 132° | (69,3 - | 7,0 | 24,2) | |||
| 15 | N IZTk | -CH3 | freie Base, | 70,5 | 7,0 | 22,3 | |
| 109-111.5° | (70,6 | 7,0 | 22,4) | ||||
| 16 * | -CH3 | freie Base, | 70,4 | 7,0 | 2.2,3 | ||
| CH3 | 162-6° | (70,6 | 22,4) | ||||
| Cn3 | 5,9 | ||||||
| 17 | N N | -CH3 | freie Base, | 61,9 | 5,8. | 32,-1 | |
| 122-125° | (62,1 | 7,1 | 32,2) | ||||
| 18 | -H | freie Base, | 70,5 | 7,0 | 21,0 | ||
| 12O° | (70,6 | 22,4) | |||||
Ξ Diese Verbindung wurde als Gemisch mit der Zwischenstufe von Herstellung 15 erhalten. Das Gemisch wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Merck,"MK 60.9385") h unter Eluieren mit Chloroform/Methanol, 49:1 Volumina,
gat. getrennt. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Frak- %^ . tionen im Vakuum, gefolgt von Umkristallisieren, ergab das Reinprodukt.
Herstellung 19 '
6-Amino-8-methyl-2-(1H)-chinolon, Schmp. 290° (Zers.), würde ähnlich der Methode von Beispiel 1 durch Ringschluß von trans-N-(4-Amino-2-methy!phenyl)-3-ethoxypropenamid unter Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure hergestellt.
Analyse für c 1o HioN2O/ %:
gef.: C 56,7 H 5,3 N 13,3 ber.: C 57,0 H 5,2 N 13 ,3
Das Propenamid, Schmp. 140-2°, wurde seinerseits durch Zinn(II)chlorid-Dihydrat-Reduktion des entsprechenden 4-Nitro-Derivats nach der Methode von Herstellung 12 hergestellt. . . ;
Analyse für C^11^^^'^8 H20' %:
gef.: C 64,8 H 7,4 N 12,2 ber.: C 64,8 H 7,3 N 12,6
Das 4-Nitro-Derivat, d.h. trans-N-(4-Nitro-2-methylphenyl)-3-ethoxypropenamid, Schmp. 171-3°, wurde durch Reduktion von 2-Methyl-4-nitroanilin mit trans-3-Ethoxypropenoylchlorid nach der Arbeitsweise von Herstellung 1 hergestellt.
Analyse für C1-H .,N O4, %': . gef.: C 57,9 H 5,8 N 11,3 ' ber.: C 57,6 H 5,6 N 11,2
Herstellung 20 1-(3-Methyl-4-nitrophenyl)imidazol
Imidazbl
DMF.
Ein Gemisch aus 4-Fluor-2-methylnitrobenzol (15,5 g), Imidazol (6,8 g) und Natriumcarbonat (11,1 g) wurde 24 h in Dimethylformamid (DMF) auf 100° erwärmt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 4 m Salzsäure auf pH 1 angesäuert und die anfallende :Lösung mit Chloroform (2x25 cm ) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit .2,5 m Natriumhydroxid-Lösung auf pH 10 basisch gemacht und das Gemisch mit Chloroform (3x100 cm ) extrahiert. Die (über MgSO.) getrockneten organischen, Extrakte wurden eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 1-(3-Methyl-4-nitrophenyl)imidazol, Schmp. 112-115° (10,0g), zu liefern. ' .
Analyse für C10H9N3O2, %: ^ .
gef.: C 58,9 H 4,4 N 20,7 ber.: C 59,1 H 4,5 N 20,7
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich der vorhergehenden Herstellung unter Verwendung des geeignet substituierten Fluornitrobenzols, des geeigneten Heterocyclus und von Natriumcarbonat als Ausgangsmaterialien hergestellt:
Heu
7 ii U V
| Herstellung | _ | 23 | Het | v | R | isolierte Form und Schmp. (0C) | Analyse,% (theoretisch in | H | Klammern) | 27,6 |
| C | 5,1 | N | 27,5) | |||||||
| 21 | 24 | K1'3 | -CH3 | freie Base, | 60,9 | 5,1 | 19,1 | 19,1 | ||
| / \ | 135° | (60,8 | 5,1 | 19,3) | 19,4) | |||||
| 22 | 25 | -CH3 | freie Base, | 61,0 | 5,1 | 19,6 | ||||
| CH^^^ | 144-147" | (60,8 | 19,3) | |||||||
| rohe | ||||||||||
| / | -CH3 | freie Base, | nicht | charakterisiert | ||||||
| Feststoff | ||||||||||
| -CH3 | freie Base, | 52,9 | 3,9 | |||||||
| 116-117° | (52,9 | 3,9 | ||||||||
| -H | freie Base, | 61,0 | 5,2 | |||||||
| 189° | (60,8 | 5,1 | ||||||||
trans-1-/4- { N-(3-Ethoxypropenamido)}-3-methylphenyl/~2,4-d im ethyl imidazo! i
EtO
QEt
trans-3-Ethoxypropenoylchlorid (4,56 g) wurde bei 0° zu einer gerührten Lösung von .1-(4-Amino-3-methylphenyl)-2,4-dimethylimidazol (6,5 g) in wasserfreiem Pyridin (40 cm ) getropft
Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde Pyridin im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform (150 cm3) und gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (30 cm3) verteilt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Chloroform (2x100 cm ) extrahiert und die vereinigten und (über MgSO4) getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, um ein öl zu liefern, das an Siliciumdioxid (Merck "MK 60.9385" (Warenzeichen)) unter Eluieren mit Methanol/Chloroform, 1:19 Volumina, chromatographiert wurde. Vereinigen.und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte ein öl, das beim Verreiben mit Ether kristallisierte, um die Titelverbindung (6,3 g) zu liefern
Umkristallisieren eines kleinen Teils aus Ethylacetat ergab Mikrokristalle, Schmp. 142,5-144,5°.
Analyse für
Herstellungen 27-31
%: gef...: C 68,6 H 7,1 N 13,9 ber.: C 68,2 H 7,1 N 14,0
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich der vorhergehenden Herstellung unter Verwendung des geeignet substituierten Anilins (als Hydrochlorid in den Herstellungen 27 und 28) und trans-3-Ethoxypropenoylchlorid als Ausgangsmaterialien hergestellt: . ,.'.'-. . OEt
Het
237 50V
| Herstellung | Het | R | isolierte Form und Schmp. (0C) | Analyse, (theoretisch in C H | A,9 4,8 | Klammern) N |
| 27 | N . | -CH3 | freie Base, 194° | 56,4 (56,6 | 6,3 6,3 | 12.5 12.4) |
| 28 | Ο- | -CH3 | freie Base, 159-160° | 66,3 (66,4 | 6,1 5,9 | 15,3 15,5) |
| 29 | O- | -CH3 | freie Base, 207-209° | 61,8 (61,8 | 5,7 5,5 | 20,9 20,6) |
| 30 | -CH3 | freie Base, 179-181° | 57,2 (57,1 | 6,6 6,2 | 25,4 25,6) | |
| 31 | CH CH3 | -CH3 | freie Base, 0.5 H9O 152-153.5° | 62,6 (62,5- | 18,2 18,2) |
1-(4-Amino-3-methylphenyl)-2,4-dimethy!imidazo!
Zinn(II)chlorid-Dihydrat (40,7 g) wurde einer gerührten Suspension von 1 -(3-Methyl—4-nitrophenyl)-2,4-dimethylimidazol (8,3 g) in absolutem Ethanol (100 cm3) portionsweise zugesetzt. Nach 4 h Erwärmen unter" Rückfluß wurde das gekühlte Gemisch mit wässrigem 2,5 m Natriumhydroxid auf pH 8 basisch gemacht und filtriert. Das FiItrat wurde im Vakuum eingedampft, zwischen Chloroform .. - (200 cm3) .und Wasser (50 cm3) verteilt und die wässrige Phase weiter mit Chloroform (2 χ 100 cm3) extrahiert. Die vereinigten und (über MgSO^ getrockneten organischen Extrakte,wurden im Vakuum ; eingeengt, um einen Feststoff (6,8 g) zu ergeben, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um T-(4-Amino-3-methylpheriyl)-2,4-dimethylimidazol, Schmp. 92-96°, zu liefern.
Herstellungen 33 bis 36 , · '
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich der vorhergehenden Herstellung unter Verwendung des geeignet substituierten Nitrobenzol-Derivats und von Zinn(II)chlorid-Dihydrat als Ausgangsmaterialien hergestellt. In der Herstellung 33 wurde die freie Base in das Hydrochlorid-Salz durch Umsetzen mit Chlorwasserstoff in Ether umgewandelt. Das Hydrochlorid wurde in der nächsten Stufe (Herstellung 28) eingesetzt.
He t
| Herstellung | Γ | He t | R | -CH | J | isolierte Form und | Analyse, | H | % |
| (. | -CH. | Schmp. (°c) | (theoretisch in | 5,7 | Klaiwrern) | ||||
| V | J | C | 5,8 | N | |||||
| 33 | Γ | - N | -CH , | MonoHydrochlorid, | 56,4 | 19,7 | |||
| j | 0,25 H9O, | (56,1 | 5,3 | 19,6) | |||||
| V | 263-266° | 5,1 | |||||||
| 34 | -CH, | freie Base, | 54,9 | 40,0 | |||||
| \ | J | 100-103° | (54,9 | 39,8) | |||||
| 6,7 | |||||||||
| Γ | freie Base, | 7,0 | |||||||
| 35 | U | 65,0 | 5,1 | 27,5 | |||||
| 140-142° | (65,3 | 5,1 | 27,7) | ||||||
| 36 | freie Base, | 54,6 | 39,8 | ||||||
| 110-112° | (54,9 | 40,0) | |||||||
4- (4-Amino~3-methy!phenyl)-1, 2,4-triazol
CH,
CH.
Eine Lösung von 4-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-1,2,4-triazol (1,0 g) in Essigsäure (25 cm3) wurde bei 25° und 4,13x10 Pa (60 psi) Druck über Raney-Nickel (0,2 g) 2 h hydriert. Das Gemisch wurde dann durch "Solkafloc" (Warenzeichen-^für ein Filtriermittel auf Cellulosebasis) filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Chloroform (100 cm3) und wässriger Natrxumcarbonatlosung (20 cm3). verteilt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Chloroform (3 χ 50 cm3) extrahiert und die vereinigten und (über MgSQ^) getrockneten organischen Extrakte wurden eingeengt, um ein öl zu liefern, das an Siliciumdioxid (Merck "MK 60.9385" (Warenzeichen)) unter Eluieren mit Methanol/ Ethylacetat, 1:9, chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte einen Feststoff, der aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wurde, um 4-(4-Amino-3-methylphenyl)-1,2,4-triazol, Schmp. 152-154° (0,67 g), zu ergeben.
Analyse für C9H10N4, %:
gef.: C 62,0 H 5,6 N 31 ,8 ber.: C 62,1 H 5,7 N 32,2
Herstellung 38 '
Die folgende Verbindung, Schmp. 230°, wurde ähnlich der vorhergehenden Herstellung unter Verwendung von 1-(3-Meth yl-4-nitrophenyl)-4-trifluormethylimidazol und Raney-Nik-
- 60 -
kel/H2 als Ausgangsmaterialien, aber unter Verwendung von Ethanol anstelle von Essigsäure als Lösungsmittel,hergestellt. Das Produkt wurde durch Umsetzen mit Chlorwasserstoff in Ether in das Hydrochlorid umgewandelt.
Dieses Hydrochlorid wurde in der nächsten Stufe (Herstellung 27) eingesetzt.
Analyse für
-HCl, %:
gef. : ber. :
C 47,5 H 4,1 N 15,2 C 47,6 H 4,0 N 15,1
i-P-Methyl^-nitrophenyD^^-dimethylimidazol
CK.
CH
NH
Ein Gemisch aus 5-Fluor-2-nitrotoluol (10,3 g), 2,4-Dimethylimidazol (6,36 g) und Natriumcarbonat (7,5 g) wurde unter Rühren in Dimethylformamid (40 cm3) bei 130° 40 h erwärmt. Das gekühlte Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde-mit 4 m Salzsäure auf pH 1 angesäuert und die anfallende Lösung mit Chloroform (2 χ 2 5 cm3) extrahiert, um -irgenwelches neutrales Material zu entfernen.
Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 2,5 m Natriumhydroxidlösung auf pH 10 basisch gemacht und das Gemisch . mit Chloroform (3 χ 2 50 cm3) extrahiert. Die vereinigten und (über MgSO.) getrockneten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben, der an Siliciumdioxid (Merck "MK 60.9385" (Warenzeichen)} unter Eluieren mit Methanol/Ethylacetat, 1:19, chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte einen Feststoff (8,4 g), der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 1-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-2,4-dimethylimidazol·, Schmp. 135,5-138°, zu ergeben.
Analyse für c-j2Hi 3N3°2'%:
gef.: C 62,0 H 5,7 N 17,9
ber.: C 62,3 H 5,7 N 18,2
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich der vorhergehenden Herstellung unter Verwendung des geeignet substituierten Fluornitrobenzols des geeigneten Heterocyclus und von Natriumcarbonat als Ausgangsmaterialien hergestellt:
Het
:23
| Herstellung | Het | N | R | isolierte Form und | Analyse | H | , % |
| Schmp. (0C) | (theoretisch, in | 3,0 | Klammern) | ||||
| / N — CH /^/ | C | 3,0 | N | ||||
| 40 | /N=\ | -CH. | freie Base, | 48,6 | 15,5 | ||
| J | 147° | (48,7 | 4,6 | 15,5) | |||
| freie Base, | 4.8 | ||||||
| 41 | / V | -CH. | 55,9 | 19,7 | |||
| / | j | 0.66 H9O | (55,8 | 5.3 | 19,5) | ||
| 87-88° | 5.2 | ||||||
| 42 | CH3n^ n Γι % / | -CH- | freie Base, | 56,6 | 23,8 | ||
| Y CH-) | J | 108-110° | (56,9 | 3,5 | 24,1) | ||
| 3,4 | |||||||
| 43 | -CH- | freie Base, | 46,5 | 34,4 | |||
| J | 107-110° | (46,8 | 3,6 | 34,2) | |||
| 3,5 | |||||||
| 44 | -CF. | freie Base, | 50,6 | 15,0 | |||
| 3 | 169-171° | (50,5 | 14,7) | ||||
4-(3-Methyl--4-nitrophenyl) -1,2/4-triazol
HCONH.NHCHO
200
Ein Gemisch aus, 5-Amino-2-nitrotoluol (2,0 g) und 1,2-Diformylhydrazin (1,3 g) wurde 1h bei 200°- unter Stickstoff erwärmt. Der Rückstand wurde dann gekühlt und an Siliciumdioxid .(Merck "MK 60.9385" (Warenzeichen)) unter'Eluieren mit Methanol/Dichlormethan, 1:19, chromatographiert. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab einen Feststoff (1,03 g) , der aus Ethanol umkristallisiert wurde, um 4-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-1,2,4-triazol, Schmp. 208-210°, zu liefern.
Analyse für CqHoN4O2/ %:
gef.: C 52,8 H 4,0 N 27,3 her.: C 52,9 H 3,9 N 27,4
4-(4-Nitro-3-trifluormethylphenyl)-1,2,4-triazol
Die folgende Verbindung, Schmp. 100°, wurde ähnlich der vorhergehenden Herstellung unter Verwendung von 4-Nitro-3-trifluormethylanilin und 1,2-Diformylhydrazin als Ausgangsmaterialien hergestellt: , ·
Analyse für C9H5N4F3O2, %:
gef.: C 41,9 H 2,0 N 21,7 ber.: C 41,6 H 2,1 N 22,2
1 - (3-Methyl-4-nitrophenyl)tetrazo!
rauchende hno.
CH3
1 -(3-Methylphenyl)tetrazol (11,3 g) wurde vorsichtig bei 0° zu rauchender Salpetersäure (100 cm3) unter Rühren gegeben und die Lösung wurde dann 5 min auf einem Dampfbad erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde auf Eis (200 g) gegossen und das feste Material abfiltriert, mit Wasser (100 cm3) gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus Ethylacetat lieferte 1 -(3-Methy1-4-nitrophenyl)tetrazol, Schmp. 166-168° (9,4 g).
Analyse für C13H7N5O2, %:
gef. : C 47,0 H 3,5 N 34,3 ber.: C 46,8 H 3,4 N 34,2
1-(3-Methylphenyl)tetrazol ist eine bekannte Verbindung.
Herstellung 48 6-Amino-2-methoxy-8-methylchinolin
(1) n-BuLi/THF
n-Butyllithium (13,75 cm3 einer 1 ,6 m Lösung in n-Hex'an) wurde zu einer gerührten Lösung von 6-Brom-2-methoxy-8-methylchinolin (5,04 g) in Tetrahydrofuran (THF)(50 cm3) bei -70° unter Stickstoff .getropft. Nach .15 min wurde die feine Suspension mit Hilfe einer Kanüle zu einer gerührten Lösung von Diphenylphosphorylazid (5,5 g) in THF (50 cm3) bei -70° unter Stickstoff übergeführt. Die dunkle Lösung wurde. 2 h bei -70° gerührt, 1 h auf -20° erwärmt und dann erneut auf -70° gekühlt. Eine Lösung von Natrium-bisU-methoxyethoxy) aluminiumhydrid (23,5 cm· einer 3,4 m Lösung in Toluol) wurde langsam zugegeben und die Lösung über 1,5 h auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde auf 0° gekühlt, Eis (100 g) wurde vorsichtig zugesetzt, die-anfallende Suspension wurde filtriert und der Feststoff mit Ethylacetat gewaschen. Das wässrige Filtrat wurde mit Ethylacetat (2 χ 100 cm3) weiter extrahiert und die vereinigten und (über MgSO4) getrockneten organischen Extrakte.wurden im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der an Siliciumdioxid (Merck "MK 60.9 38 5" (Warenzeichen)) chromatographiert wurde. Elution mit Toluol, gefolgt von Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen, ergab einen Feststoff, der aus Hexan umkristallisiert wurde, um 6-Amino-2-methoxy-8-methylchinolin, Schmp. 115-117° (1,07 g), zu liefern.
Analyse für C11H13N2O, %:'
gef.: G 69,8 H 6,5 N 14,8
ber.: C 70,2 H 6,4 N 14,9 '
6-Acetamido-2-methoxy-8-methylchinolin
CH3CONH
OCH.
OCH.
Eine Lösung von Essigsäureanhydrid (0,55 cm3) in Dichlormethan (20 cm3) wurde zu einer gerührten Lösung von 6-Amino^-methoxy-S-methylchinolin (1,0 g) in Dichlormethan (30 cm3) bei Raumtemperatur getropft. Nach 1 h wurde die Lösung mit Dichlormethan (50 cm3) verdünnt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (10 cm3) gewaschen und (über MgSO^) getrocknet. Eindampfen der Lösung im Vakuum lieferte einen Feststoff, der aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert wurde, um 6-Acetamido-2-methoxy-8-methylchinolin, Schmp. 193-196° (1,143 g), zu ergeben.
Analyse für
gef.: C 67,6 H 6,2 N 12,2 ber.: C 67,8 H 6,1 N 12,2
Herstellung 50 '
6-/3 ,5-Dimethyl-1,2,4-triazol-4-yl/-2-methoxy-8-methylchinolin 1/6 H-O
(1)
CH-CONH
(2) H2N-NKCOCH3
OCH-,
CH
CH.
Phösphorpentachlorid (1,0 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 6-Acetamido-2-methoxy-8-methylchinolin (1,0g) in Toluol (50 cm3) gegeben und das Gemisch 15 min bei 50° gerührt. Acetylhydrazin (1/35 g) wurde dann zugesetzt und das Gemisch 3 h bei 60° gerührt. Das Toluol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethanol gelöst,und wässrige Ammoniaklösung (spez. Gew. 0,88) (25 cm3) wurde zugegeben. Dichlormethan (100 cm3) wurde zugesetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Dichlormethan (2 χ 25 cm3) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden (über MgSO*) getrocknet und eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der an Siliciumdioxid (Merck "MK 60.9385" (Warenzeichen)) unter Eluieren mit Dichlormethän/Methanol, 19:1, chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte 6-/3,-5-, Dimethyl-1 , 2 , ^-triazol^-yiy^-methoxy-S-methylchinolin (0,306 g), das aus: Toluol umkristallisiert wurde, um Mikrokristalle zu ergeben, Schmp. 211-313° (0,066 g).
Analyse für C
gef.: ber. :
1/6 H3O, %'
C 66,6 H 5,9 N 20,6 C 66,4 H 6,0 N 20,7
2-Methoxy-8-methyl-6-/I ,2,4-triazol-4-yl/-chinolin, 0,25 H2O
HCONH.NHCHO
OCH.
Ein inniges Gemisch aus 1 72-Diformy!.hydrazin (2,93 g) und 6- Amino-2-methoxy-8-itiethylchinolin {5,4 g) wurde 1 h bei 200° erwärmt. Der gekühlte Rückstand wurde an Siliciumdioxid (Merck "MK 60,9385") unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol, 50:1, chromatographiert. Vereinigen und Eindampfen der Fraktionen mit einem R-, von 0,44 {Dichlormethan/Methanol, 19:1) ergab als Nebenprodukt 6-Formamido-2-methoxy-8-methylchinolin (1,35 g), das aus Toluol umkristallisiert wurde, um weiße Mikrokristalle zu liefern, Schmp. 142-143,5° (0,67 g).
Analyse für c
-i
2N2°2'
gef. : -·- C 66,5 H 5,6 N 13,0 ber.: C 66,6 H 5,6 N 13,0
Weiteres Eluieren der Säule ergab eine zweite Fraktion R„ 0,3 (Dichlormethan/Methanol, 19:1), die eingedampft wurde, um einen Feststoff (1,2 g) zu ergeben. Umkristallisieren des Feststoffs aus Ethylacetat lieferte 2-Methoxy-8-methyl-6-/"1 ,2 ,4-triazol-4-yl7-chinolin, 0,25 H3O, Schmp 157-159° (0,73 g).
Analyse für
gef.: ber. :
N 0*0,25 H3O, %:
C 64,1 H 5,1 N 22,6 C 63,8 H 5,1 N 22,9
6-Brom-2-methoxy-8-methylchinolin
NaOCH3ZCH3OH
CH.
CH-
Eine Lösung von ö-Brom-^-chlor-S-methylchinolin (10,7 g) in Methanol (80 cm3) wurde mit einer Lösung von Natriummethylat (hergestellt aus Natrium (2,76 g). in Methanol (50. cm3.).) 24 h unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Chloroform (100 cm3) und Wasser (50 cm3) verteilt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Chloroform (2 χ 50 cm3) extrahiert,und die vereinigten und (über MgSO4) getrockneten organischen Phasen wurden im Vakuum eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Ethylacetat/Hexan, 1:9, umkristallisiert wurde, um 6-Brom-2-methoxy-8-methylchinolin, Schmp. 89-91° (8,3 g), zu liefern.
Analyse für C. ^E. BrNO, %:
gef. : C 52,2 H 3,9 N 5,7 ber.: C 52,4 H 4,0 N 5,6
Herstellung 53 e-Brom^-chlor-S-methylchinolin
POCl.
Br
CH.
Ein Gemisch aus 6-Brom-8-methyl-2-(1H)-chinolon (12,0 g) in Phosphoroxychlorid (100-cm3) wurde 2 h unter Rückfluß erwärmt. Flüchtige Materialien wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand in Chloroform (200 cm3) gelöst und die anfallende Lösung auf Eis (200 g) gegossen. Das Gemisch wurde mit wässriger. Ammoniaklösung (spez. Gew. 0,88) auf pH 10 basisch gemacht ..und die wässrige Phase weiter mit Chloroform (2 χ 100 cm3) extrahiert. Die vereinigten und (über MgSO4) getrockneten organischen Phasen wurden im Vakuum zu einem
Feststoff (10,7 g) eingeengt, der aus Ethanol umkristallisiert wurde, um ö-Brom-^-chlor-S-inethylchinolin, Schmp. 114-116°, zu liefern.
Analyse für C10H7BrClN, %:
gef.: C 47,2 H 2,7 N 5,8 her.: C 46,8 H2,7 N 5,5
6-Brom-8-methyl-2-(TH)-chinolon
OEt
CH
trans-N-(4-Brom-2-methylphenyl)-3-ethoxypropenamid (2,0 g) wurde portionsweise unter Rühren zu 98%iger Schwefelsäure (15 cm3) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 16 h wurde die Lösung auf Eis (100 cm3) gegossen und der anfallende Niederschlag abfiltriert und getrocknet (1,5 g). Umkristallisieren aus Ethylacetat/Methanol lieferte 6-Brom-8-methyl-2-(1H)-chinolon, Schmp. 272-274°.
Analyse für C. HgNOBr, %:
gef.: C 50,4 H 3,4 N 6,1 ber.: C5O,4H3,4N5,9
trän s-N-(4-Brom-2-methy!phenyl)-3-ethoxypropenamid
OEt
EtO
"COCI
P.yridin
trans-3-Ethoxypropenoylchlorid (0,74 g) wurde bei 0° zu einer gerührten Lösung von 4-Brom-2-methylanilin (G,93 g) in Pyridin (10 cm3) gegeben. Nach 0,5 h wurde Wasser (40 cm3) zugegeben, das feste Material wurde abfiltriert, mit Wasser (30 cm?) gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um trans-N-{4-Brom-2-methyI-phenyl)—3-ethoxypropenamid, Schmp. 163-164° (1,3 g) , zu liefern.
Analyse für C12H 4NO2Br, %:
ge f. : ber. :
C 50,7 H 5,0 N 5,1 C 50,7 H 5,0 N 4,9
1-(4-Amino-3-trifluormethy!phenyl)-2,4-dimethylimidazol
Ethanol (300 cm3) wurde zu 1 -(4-Nitro-3-trifluormethylphenyl)-2,4-dimethylimidazol (29,0 g) gegeben,und das Ge-
misch wurde bei 50° und 3,23 χ 10 Pa (50 psi) Druck über 5 % palladisierter Aktivkohle (2 g) 16 h hydriert. Das Gemisch wurde durch "Solkafloc" (Warenzeichen) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um einen blaßgelben Feststoff (25,8 g) zu ergeben. Eine kleine Probe wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 1-(4-Amino-3-trifluormethylphenyl)-2,4-dimethylimidazol, Schmp. 126-7°, zu ergeben.
Analyse für ci2H12N3F3' %:
gef.: C 56,5 H 4,8 N 16,6 ber. : . ' C 56,5 .H 4,7 .N 16,5
4-(4-Amino-3-trifluormethy!phenyl)-1,2,4-triazol
Die folgende Verbindung, Schmp.19 6-8°, wurde ähnlich der vorhergehenden Herstellung unter Verwendung von 4-(4-Nitro-3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,4-triazol und 5 % palladisierter Aktivkohle/H2 als Ausgangsmaterialen hergestellt:
Analyse für G9H7N3F3, %:
gef.: C 47,7 H 3,2 N 24,9 ber.: C 47,4 H 3,1 N 24,6
Herstellung 58 (Alternative zu Herstellung 32)
1 -(4-Amino-3-methylphenyl)-2f4-dimethylimidazo!
H2/Pd-C
EtOH
Die folgende. Verbindung wurde ähnlich Herstellung 56 unter Verwendung von 1-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-2,4-dimethylimidazol und 5 Λ palladisierter Aktivkohle/H« als Äusgangsmaterialien und Ethanol als Lösungsmittel hergestellt. Der rohe Feststoff schmolz bei 78-82°. Umkristallisieren aus Toluol ergab 1-(4-Amino-3~methylphenyl)-2,4-dimethylimidazol, Schmp.118-120oC. ·
Analyse.für C11H15N37 %:
gef.. : C 71,0 H 7,6 N 20,8 ber.: C 71,6 H 7,5 N 20,9
trans-Ethyl-3-(2-amino-3-trifluormethyl-5-ΖΊ ,2., 4-triazol-,4-y 17phenyl) prop-2-enoat ·
Die folgende Verbindung, Schmp. 225-7°, wurde ähnlich Beispiel 37 unter Verwendung von 4-(3-Formyl-4-amino-5-trifluormethyl-phenyl)-1,2,4-triazol, Triethylphosphonoacetat und Natriumhydrid als Ausgangsmaterialien hergestellt.
(Bei dieser Reaktion entstand nur eine Spur 8-Trifluormeth-
- 74 -
yl-6-(1,2,4-triazol-4-yl)-2-(1H)-chinolon).
Herstellung 60
1-(4-Amino-3-jod-5-methy!phenyl)tetrazol
ICI
CH.
Ein Lösung von Jod-monochlorid {4,46 g) in Essigsäure (30 cm3) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Methyl-4-(tetrazol-1-yl)anilin (4 g) in Essigsäure (30 cm3) getropft. Nach 2 h wurde das Gemisch durch Zugabe von wässriger Natriumcarbonatlösung auf pH 6 gebracht und mit Dichlormethan (2 50 cm3) extrahiert- Die organische Phase wurde (über MgSO.) getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen dunkelbraunen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde an Siliciumdioxid {Merck "MK 60.9385" (Warenzeichen) ) unter Eluieren mit Dichlormethan chromatographiert, um 1-(4-Amino-3~jod-5-methylphenyl)tetrazol, Schmp..172-175°. (6,2 g), zu liefern.
| Analyse | für C | 8H8 | N5: | r' | %: | N | 23 | ,4 |
| gef.: | C 32 | ,1 | H | 2, | 7 | N | 23 | ,3 |
| her.: | C 31 | ,9 | H | 2, | 7 | |||
2- (4~Aitiino-3- jod-5-methylphenyl) tetrazol
Die folgende Verbindung, Schmp. 196-199°, wurde'ähnlich der vorhergehenden Herstellung unter Verwendung von 2-(4-Amino-3-methylphenyl)tetrazol und Jodmonochlorid als Ausgangsmaterialien hergestellt: . :
N-
Analyse für CqHoNcJ, %:
gef.: C; 31,9 Ή 2,7 N 23,3 ber.: C 31,9 H 2,7 N 23,3
Herstellung 62 . ·
trans-Ethyl-3- (2-amino-3-methyl-5-/"tetrazol-1-yJ7phenyl) prop-2-enoat
Zu einer Lösung von 1 - (4-Ainino-3-jod-5-methylphenyl)tetrazol (5g) in Acetonitril (80 cm3) wurde Ethylacrylat (2g), Triethylamin (2 g) und Palladiumacetat (0,1 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h unter Rückfluß erwärmt, gekühlt und dann zwischen Wasser (100 cm3) und Dichlormethan (100 cm3) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit mehr Dichlormethan
- 76 -
(100 cm3) rückestrahiert,und die vereinigten organischen Phasen wurden (über MgSO4) getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid (Merck "MK 60.9385"(Warenzeichen)) unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol, 20:1, chromatographiert. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab einen Feststoff, der beim Umkristallisieren aus Ethylacetat/Methanol gelbe -Nadeln von trans-Ethyl-3-(2-ämino-3-methyl-5-^fcetrazol-1-yl/phenyl)prop-2-enoat, Schmp. 210-211° (3,45 g), lieferte .
Analyse für C13H15N5O2, %:
gef. : C 56,9' H 5,6 N 25,7
ber.: C 57,1 H 5,5 N 25,6 ·
trans-Ethyl-3-(2-amino-3-methyl-5-/tetrazol-2-yl7phenyl) prop-2-enoat, 0,16 H2O
Die folgende Verbindung, Schmp. 162-5°, wurde ähnlich der vorhergehenden Herstellung unter Verwendung von 2-(4-Amino-3-jod-5-methylphenyl)tetrazol, Ethylacrylat, Palladiumacetat und Triethylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt:
Analyse für
gef.: C 56,5 H 5,5 N 25,7 ber.: C 56,5 H 5,7 N 25,4
4-Nitro-3-trifluormethy!anilin
NH.
NO2
Eine Lösung von Ammoniak in Wasser (100 cm3, spez. Gew. 0,88) wurde 3-Trifluormethyl-4-nitrofluorbenzol (5 g) gegeben und das Gemisch in einer Bombe 2 h bei 150° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im. Vakuum entfernt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Umkristallisieren dieses Feststoffs.aus Hexan/ Ethyläcetat lieferte gelbe Kristalle von 4-Nitro-3-trifluormethy!anilin, Schmp. 134° (3,5 g) .
Analyse für C7HrN-F., i:
gef. : ber. :
C 41,0 H 2,4 N 13,5 C 40,8 H 2,4 N 13,6
3-Trifluormethyl-4-nitrofluorbenzol ist eine bekannte Verbindung. .
Herstellung 65
1- (3-Brom-4-amino-5-trifIuormethylphenyl)-2,4-dimethylimidazol ..'' .
Br.
HBr/AcOH
1-(4-Amino-3-trifluormethylphenyl)-2,4-dimethylimidazol (10 g) wurde in Eisessig (70 cm3) gelöst. Eine Lösung von 45 Gew./Gew.-% Bromwasserstoff in Eisessig (7,4 cm3) wurde zugegeben. Eine Lösung von Brom (2/1 cm3) in Eisessig (30cm3) wurde dann zugetropft. Das Gemisch wurde 3 h auf 70° erwärmt, gekühlt, auf ein kleines Volumen durch Abdampfen im Vakuum eingeengt und durch Zugabe von wässriger Natriumcarbonatlösung auf pH 8 basisch gemacht. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform (3 χ 200 cm3) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden (über MgSO^) getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid (Merck "MK 60.9385" (Warenzeichen)) unter Eluieren mit,Ethylacetat chromatographiert. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte 1-(3-Brom-4-amino-5-trifluormethylphenyl) -2,4-dimethylimidazol (4,76 g), wovon eine kleine Probe aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wurde, Schmp. 149°.
Analyse für C1 -H-i iN3F3Br' %:
gef.: C 43,0 H 3,5 N 12,5 ber.: C 43,1 H 3,3 N 12,6
4- (4-Amino-3-brom-5-trifluormethylphenyl)-1,2,4-triazol
Die folgende Verbindung, Schmp. 202-3°, wurde ähnlieh der vorhergehenden Herstellung unter Verwendung von 4-(4-Amino-3-trifluormethylphenyl)-1,2,4-triazol, Brom und Natriumacetat (anstelle von Bromwasserstoff und Essigsäure) als Ausgangsmaterialien hergestellt:
Analyse für C9HgN4F3Br, %:
gef.: ber. :
C 35,4 H 2,0 N 18,3 C 35,2 H 2,0 N 18,3
Herstellung 67 .
1-{4-Amino-3-cyano-5-trifluormethylphenyl)-2,4-dimethylimidazol
Zu einer gerührten Lösung von 1 -{4-Amino-3-brom-5-trifluormethy lphenyl)-2,4-dimethylimidazol (4,61.g] in 1-Methyl-2-pyrrolidon (50 cm3) wurde Kupfer(I)cyanid (3,7 g) gegeben und das Gemisch '2 Tage auf 150° erwärmt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Eine Lösung von Ammoniak in Wasser (100 cm3, spez. Gew. 0,88) wurde zugegeben und die wässrige Phase wurde mit Chloroform/ Methanol, 20:1 (3 χ 100 cm3 )., extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden (über MgSO4) getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid (Merck "MK 60.9385" (Warenzeichen)) unter Eluieren mit Chloroform/Methanol, 50:1, chromatographiert. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab einen Feststoff, der aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert wurde, um Mikrokristalle von 1-(4-Amino-3-cyano-5-trifluormethylphenyl-2,4-dimethylimidazol (1,1 g), Schmp. 208-10°, zu ergeben.
Analyse für C
JN4F3, %:
gef. : C 55,7 H 4,0 N 19,7 ber.: C 55,7 H 4,0 N 20,0
4-(4-Amino-3-cyano-5-trifluormethylphenyl)-1/2,4-"triazol
Die folgende Verbindung, Schmp. 283°, wurde ähnlich der vorhergehenden Herstellung unter Verwendung von 4-(4-Amino-3-' brom-5-trifluormethylphenyl)-1,2,4-triazol, Kupfer(I)cyanid und 1-Methyl-2-pyrrolidon als Ausgangsmaterialien hergestellt:
CF.
Analyse für C10H5N5F3, %:
gef.: C 47,3 H 2,5 N 27,3 ber. : C 47,4 H 2,4 . N 27,7
Herstellung 69
1-(4-Amino-3-formyl-5-trifluormethylphenyl)-2,4-dimethylimidazol ....
CHO
Di-isobutylaluminiumhydrid
THF/Toluol
Zu einer eiskalten gerührten Lösung von 1 - (4-Amin'o-3-cyano-5-trifluormethylphenyl)-2,4-dimethylimidazol (0,7 g) in Tetrahydrofuran (10 cm3) wurden 3,5 cm3 einer 1,5 m Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol gegeben. Das
Gemisch wurde 2h auf 40° erwärmt, in Eis gekühlt, mit Methanol (2 cm3) behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (25 em3) und 2m Salzsäure (5 cm3) behandelt und auf einem Dampfbad 5 min erwärmt. Die Lösung wurde dann gekühlt, mit wässriger Natriumcarbonatlosung auf pH 8 basisch gemacht und mit Chloroform/Methanol, 20:1 (.3 χ 30 cm3), extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden (über MgSO^ getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid (Merck "MK 60.9385" (Warenzeichen)) unter Eluieren mit Ethylacetat/Methanol, 50:1, chromatographiert,: um 1-(4-Amino-3~formyl-5-trifluormethyl-.phenyl)-2,4-dimethylimidazol, Schmp. 200-202° (0,391 g) , zu liefern. ' -
Analyse für C13H^2F3N3O, %:
gef.: G54,6 H 4,3 N 14,4 · ber.: C 55,1 H 4,3 N 14,8
4- (4-Amino-3-formyl-5-trifluormethylphenyl) —1 ,2,4-triazol
Die folgende Verbindung, Schmp. 234-6°, wurde ähnlich der vorhergehenden Herstellung unter Verwendung von 4-(4-Amino-3-cyano-5-trifluormethylphenyl)-1,2,4-triazol und Diisobutylaluminiumhydrid als Ausgangsmaterialien hergestellt:
Trans-l-(.4-fN-J3-ethoxypropenamido)} -3-methylphenyr)-4-iod-2-methylimidazol, Schmp. 172-174°, wurde entsprechend Herstellung 1 hergestellt, wobei l-(4-Amino-3-me-'"* * thylphenyl)-4-iod-2-methylimidazol und Trans-3-ethoxypropenoylchlorid als Ausgangsmaterial mit wasserfreiem Pyridin als Lösungsmittel verwendet wurden.
Analyse %;-
gefunden: C,46,8; H,4,5? N,10,1
berechnet für C16H1SNsO2I: C,46,7; H,4,4; N,10,2.
l-(4-Amino-3-methylphenyl)-4-iod-2-methylimidazol, isoliert und später als rohes Öl verwendet, wurde hergestellt entsprechend Herstellung 12 mit l-(3-Methyl-4-hitrophenyl)-4-iod-2-methylimidazol und Zinn(II)chlorid Dihydrat als Ausgangsmaterial mit absolutem Ethanol als Lösungsmittel.
l-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-4-iod-2-methylimidazol, Schmp. 146-148°, wurde entsprechend Herstellung 20 unter Verwendung von 4-Fluor-2-methylnitrobenzol, 4-Iod-2-methylimidazol und Natriumcarbonat als Ausgangsmaterial mit Dimethylformamid als Lösungsmittel hergestellt.
Analyse %:-
gefunden: C,38,5; H,3,l; N,12,4;
berechnet für C11H10N3O2I: C,38,5; H,2,9; N,12,2;
4-Iod-2-methylimidazol
CH3 Ί (1) n-BuLi/THF
C2)
n-Butyllithium (86 cm3 einer 1,43 M Lösung in n-Hexan) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4,5-Diiod-2-methylimidazol (20.5 g) in Tetrahydrofuran (THF) (300 cm3) bei -70" unter Stickstoff zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Wasser (20 cm3) zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur über eine Stunde erwärmt. Die Mischung wurde dann!unter Vakuum zu einer geringen Masse eingeengt, weiteres Wasser (50 cm3) wurde zugegeben und der pH-Wert wurde auf Ö* durch Zugabe von 2 M Salzsäure eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3· χ 150 cm3) extrahiert und die vereinigten und getrockneten (über MgSO4.) organischen Extrakte wurden im Vakuum eingeengt um einen Rest zu ergeben, der auf SiIika (Merck "MK 60.9385" (Warenzeichen)) chromatographiert wurde. Die Elution mit Ethylacetat gefolgt von einer Kombination und · Einengung der geeigneten Fraktionen ergab 4-Iod-2- methylimidazol als einen Feststoff (9,0 g) der spektroskopisch charakterisiert wurde und direkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Herstellung 75 4, 5-Diiod-2-rnethylimidazol
CH3
ICl/Et3N/CH2Cl2 N^NH
j—1
Eine Lösung von Iodmonochlorid (32,5 g), gelöst in Dichlormethan (100 cm^) wurde tropfenweise über 1,5 Stunden zu einer Lösung von 2-Methylimidazol (8,2 g) und Triethylamin (20,2 g) in Dichlormethan (200 cm^) bei -70" unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung, wurde weitere 30 Minuten gerührt, auf -3 0° erwärmt und dann in Wasser (200 crn^) gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet undf aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert um 4,5-Diiod-2-methylimidazol (18,5 g) zu ergeben, das spektroskopisch charakterisiert und direkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde..
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung eines 2-(1H)-Chinolons der Formel
— (I)
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, worin "Het" eine gegebenenfalls substituierte 5-gliedrige monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe mit wenigstens einem Stickstoffatom im aromatischen Ring ist und über ein Stickstoffatom in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinolons hängt; R, das in 5-, 6-, 7 oder 8-Stellung hängt, Wasserstoff, C1 -C4~Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, CF3, Halogen, Cyano oder Hydroxymethyl ist und die gestrichelte Linie zwischen der 3- und 4-Stellung eine gegebenenfalls vorhandene Bindung darstellt, gekennzeichnet durch Cyclisieren einer Verbindung (oder ihres Säureadditionssalzes) der Formel:
O Het
i < ι Il t
(U)
worin "Het" und R, die in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des Benzolrings hängen, wie oben definiert sind und Q eine austretende Gruppe ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel
Het ζ^Ύ , ___ (IA)j
gegebenenfalls gefolgt . von einer oder mehreren der folgenden Stufen:
(a) Reduktion einer Verbindung der Formel (IA) zur Bildung des entsprechenden 3,4-Dihydro-Derivats;
(b) Nitrieren einer Verbindung der Formel (I) zur Bildung der entsprechenden Verbindung mit einem Nitro-Substituenten an der Gruppe "Het";
(c) Reduktion eines Nitro-Substituenten an der Gruppe "Het" einer Verbindung der Formel (I) zur Bildung der entsprechenden Amino-substituierten Verbindung;
(d) Halogenieren einer Verbindung der Formel (I) zur Einführung eines Halogensubstituenten entweder an der Gruppe "Het" oder in 8-Stellung der Chinolon-Gruppe;
(e) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin "Het" aminosubstituiert ist, in eine Verbindung, worin "Het" cyanosubstituiert ist, durch die Sandmeyer-Reaktion; ,.
(f) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), worin "Het" durch Br oder J substituiert ist, in eine Ver-
-if
bindung, worin "Het" durch Cyano substituiert ist, durch Umsetzen mit einem Metallcyanid; und
(g) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
2. Verfahren nach Punkt 1 , gekennzeichnet dadurch,, daß die Cyclisierung mit konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß QC1-C4-AIkOXy ist.
:. 4. Verfahren zur/Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Punkt 1 definiert, worin "Het" eine 172,4-Triazol-4-yl-Gj:uppe und R wie in Punkt 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von ihr, gekennzeichnet durch Umsetzen einer. Verbindung der Formel .
—- (III)
mit 1,2-Diformylhydrazin zur Bildung einer Verbindung der Formel -.'·..'
(IC),
gegebenenfalls gefolgt von einer oder mehreren der Stufen (a) bis (g), wie in Punkt 1 definiert.
5.. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Punkt 1 definiert, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von ihr, gekennzeichnet durch Defs„ methylierung einer Verbindung der Formel:
HeC
(IV)
worin "Het" und R wie in Punkt 1 definiert sind, zur Bildung einer Verbindung der Formel:
Het ...
— (IA)
gegebenenfalls gefolgt von einer oder mehreren der Stufen (a) bis (g), wie in Punkt 1 definiert.
6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Demethylierung mit wässriger Mineralsäure durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Demethylierung mit wässriger HCl oder wässriger HBr durchgeführt wird.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Punkt 1 definiert, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von ihr, gekennzeichnet durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel:
^ NH2
worin R und "Het" wie in Punkt 1 definiert sind, mit Salzsäure zur Bildung einer Verbindung der Formel:
Het
— (IA)
gegebenenfalls gefolgt von einer oder mehreren der Stufen (a) bis (g)/ wie in Punkt 1 definiert.
9. Verfahren zur Herstellung eines 3,4-Dihydro-2-(TH)chinolons der Formel (I), wie in Punkt 1 definiert, gekennzeichnet durch Hydrieren einer Verbindung der Formel:
— (V)
worin "Het" und R wie in Punkt 1 definiert sind, zur Bildung einer Verbindung der Formel:
-— (VI)
gefolgt von einer Cyclisierung 'der Verbindung (VI) durch Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel:
Het
(IB)1
gegebenenfalls gefolgt von einer oder mehreren der Stufen (b) bis (g) , wie in Punkt: 1 definiert.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
^ Formel (I), wie in Punkt 1 definiert, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von ihr, gekennzeichnet durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:
CHO __. (x }
mit einem Wittig-Reagens der Formel:
0 Θ
»θ
(EtO)2PCHCO2Et,
»θ
(EtO)2PCHCO2Et,
worin M ein Alkalimetall ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel :
Het_L_ I Ί (IA),
gegebenenfalls gefolgt von einer oder mehreren der Stufen (a) bis (g), wie in Punkt 1 definiert.
11. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß R H, C1-C -Alkyl, CF3 oder Halogen ist.
12. Verfahren nach irgend einem der Punkte 1 bis 3 und 5 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß "Het" eine Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl- oder Tetrazolyl-Gruppe ist, wobei die Gruppen gegebenenfalls substituiert sind durch bis zu 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt unter C.-C^-Alkyl, C1-C^-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, CF^, Cyano, Hydroxymethyl, (C1-C4-AIkOXy)carbonyl, Nitro, -CONR1R2 und -NR1R , worin R1 und R2 jeweils unabhängig H oder C1-C4-Alkyl sind.
13. Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß (a) "Het" in 6-Stellung des Chinolons hängt und eine Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl- oder Tetrazolyl-Gruppe ist, wobei die Gruppen gegebenenfalls substituiert sind durch bis zu 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt unter C.-C^-Alkyl, CF3, NO2f NHo' 1^ un<^ Halogen, und (b) R in 8-Stellung des Chinolons hängt und H, C^-C^-Alkyl, CF3 oder Halogen ist. .
14. Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß (a) "Het" eine Imidazol-1-yl-, 2-Methylimidazol-i-yl-, 4-Methylimidazol-i-yl-, 5-Methylimidazol-i-yl-, 1,2,4-Triazol-1-yl-, 2,4-Dimethylimidazol-i-yl-, Pyrazol-1-yl, 4-Trifluormethylimidazol-1-yl-/ Tetrazol-1-yl-, 3,5-Dimethyl-1,2,4-triazol-i-yl-, 3,5*Dimethyl-1,2,4-triazol-4-yl-i, Tetrazol-2-yl-, 1,2,4-Tria2ol-4-yl-, 2,4-Dimethyl-5-nitroirnidazol-1-yl-/: 5:-Nitro-4-methylimidazol-1-yl-, 5-Amino-2,4-dimethyl-imidazol-1-yl-, 5-Brom-2,4-dimethylimidazol-i-yl-, 5-Jod-2,4-dimethylImida2ol-1-yl oder 5-Cyano-2,4-dimethylimidazol-1-yl-Gruppe ist,und (b) R H, CH3, CF3 oder Br ist.
15. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß eine: Verbindung mit einer Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung hergestellt wird. . .
16. Verfahren nach Punkt 14, gekennzeichnet dadurch, daß {a) "Het" eine 2^4-Dimethylimidazol-i-yl-, 2,4-Dimethyl-5-nitroimidazolri-yl-, Tetrazol-1-yl- oder 1,2,4-Triazol-4-yl-Gruppe ist, (b) R CH3 ist, und (c) zwischen der 3- und 4-Stellung des Chinolons eine Doppelbindung ist.
17. Verfahren nach irgend einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß (a) Het eine Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-", Triazolyl- oder Tetrazolyl-Gruppe ist, wobei die Gruppen gegebenenfalls substituiert sind durch bis zu 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt unter
C.-C.-Alkyl, C.-C.-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, CF,, Cyano,
14 * 14 1212
O Hydroxymethyl, (C1-C4-AIkOXy)carbonyl, -CONR R und. -NR R , * ""* 12
worin R und R jeweils unabhängig H oder C1-C4-AIkYl sind, und (b) R Wasserstoff, C.-C.rAlkyl, C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, CF, oder Halogen ist, gegebenenfalls gefolgt von. Stufe (a) und/oder (g), wie in Punkt 1 definiert.
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