JPS6182A - キノロン変力剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、心拍数の著しい増加を起こすことなく心筋収
縮性を一般に選択的に増大する置換キノロン強心剤ζこ
関する。本発明化合物は、心臓状態特に心機能不全の治
癒的または予防的治療にＭ効である。

本発明化合物は、次式： （式中、 ＠Ｈａｔ“は、芳香環ζこ少なくとも１個の窒素原子を
含み窒素原子１こよりキノロンの５−１６−１７−また
は８−位暑こ結合する、場合により置換されてもよい５
−員単環式芳香族複素環式基を表わし、 Ｒは、５−５６−１７′−または８−゛位ζこ結合して
おり、水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、
炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、
ＣＦ３、ハロゲン原子、シアノ基またはヒドロキシメチ
ル基を表わし、８−位と４−位間の点線は二重結合であ
ってもよいことを表わす。） で表わされる置換２−＋１Ｈ）−キノロニ／およびこれ
らの薬学的に受容されうる塩である。

”Ｈｇｔ−は芳香環に窒素原子を１，２．８または４個
を含み、および他の異原子を含まないのが好ましい。

前記基−Ｈａｔ″の例としては、ピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基で
あり、これらは場合により、たとえば炭素原子数１〜４
のアルキル、炭素原子数１〜４１７）フルコキシ、ヒド
ロキシ、ノ飄ロゲンＦＸ子、ＣＦｓ、シアノ、ヒドロキ
シメチル、（炭素原子数１〜４のアルコキシ）カルボニ
ル、ニトロ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ’Ｒ”　（
基中、Ｒ１とＲ２は各々独立して１Ｈまたは炭素原子数
１〜４のアルキル基を衣わす。）から各々独立して選択
される置換基８個まで好ましくは１個または２個で置換
されている。

頓ハロゲン原子“はＦ、　Ｃ１１％ＥｒまたはＩである
。炭素原子数３と４のアルキル基およびアルコキシ基は
直鎖または枝分れ鎖である。好ましいアルキルおよびア
ルコキシ基はメチルおよびメトキシ基である。

式Ｉで表わされる化合物は２−［ＬＨ）−キノロンと記
載されているが次の互変異性が生じることも理解される
べきである： しかしながら、ケト形の方がより安定な互変異性体でお
ると考えられているので、本明細書中では最終生成物を
キノロンとして命名し記載したが、当業者であれば両方
の互変異性体が存在することもありまたはこのように命
名された特定の化合物の中には主ζこヒドロキシ互変異
性体として存在するものもあるということは理解される
であろうし、また次の記載もこれら異性体形の全てが含
まれると判断されるべきである。

３、４−位に二重結合があるのが好ましい。

Ｈｔｔ　ｔ−はキノロンの６−位に結合するのが好まし
い。

Ｒは８−位に結合するのが好ましい。

Ｒは、好ましくはＨ１炭素原子数１〜令のアルキル、Ｃ
Ｆ、またはハロゲン原子でめる。さらに好ましくはＲは
Ｈ，ＣＨ８、ＣＦｓまたはＢｒである。ＲはＨまたはＣ
Ｈ，であるのが最も好筐しい。

”Ｈａｔ″は、場合により炭素原子数１〜４のアルキル
、ＣＦ、、ＮＯ７、ＮＨ，、ＣＮおよびハＤゲン原子か
ら選択される８個までの置換基で置換され℃もよいイミ
ダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリ
ル基であることが好ましい。

＠Ｈａｔ’上における好ましい置換基は、ＣＨｓ、ＣＦ
３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、　ＢｒまたはＩである。さ
らに好ましくは、′″Ｈｅｔ”はイミダゾール−１〜イ
ル、２−メチルイミダゾール−１〜イル、４−メチルイ
ミダゾール−１〜イル、５−メチルイミダゾール−１〜
イル、１，２．４１リアゾール−１〜イル、２．４−ジ
メチルイミダゾール−１〜イル、ピラゾール−１〜イル
、４−トリフルオロメチルイミダゾール−１〜イル、テ
トラゾール−１〜イル、３，５−ジメチル−１，２，４
−トリアゾール−１〜イル、８，５−ジメチル−１，２
，４−トリアゾール−４−イル、テトラゾール−２−イ
ル、１，２．４−トリアゾール−舎−イル、２゜４−ジ
メチル−５−ニトロイミダゾール−１〜イル、５−ニト
ロ−４−メチルイミダゾール−１〜イル、５−アミノ−
２，４−ジメチルイミダゾール−１〜イル、５−ブロモ
−２，４−ジメチル−イミダゾール−１〜イル、５−ヨ
ード−２，４−シメチルイミダゾール−１〜イルまたば
５−シアノ−２，４−ジメチルイミダゾール−１〜イル
基である。

最も好ましくは、＠Ｈａｔ”は２．４−ジメチル−５−
ニトロイミダゾール−１〜イル、２，４−ジメチルイミ
ダゾール−１〜イル、テトラゾール−１〜イルまたは１
，２．４−トリアゾール−４−イル基でめる。

最も好ましい式ｌで表わされる個々の化合物は、次式： （式中、Ｈｅｔは２，４−ジメチルイミダゾール−１〜
イル、２，４−ジメチル−５−ニトロイミダゾール−１
〜イル、テトラゾール−１〜イルまたは１，２．４−ト
リアゾール−４−イル基である。）で表わされる。

式ｌの化合物の薬学的に受容されうる塩は、薬学的ζこ
受容されうる陰イオンを含む非毒性酸付加塩を形成する
酸から形成される酸付加塩であり、これには塩醒塩、臭
化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、燐
酸塩または燐酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマー
ル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩
、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩
のような酸付加塩または金属塩、特にアルカリ金属およ
びアルカリ土類金属塩がある。殊に好ましい金属塩とし
てはナトリウムおよびカリウム塩も含まれる。これらの
塩はすべて常法にしたがって調製されうる。

式（Ｉ）の化合物の強心剤活性は次の試験の一つまたは
それ以上におけるその有効性をこまって示される：（α
）左心室カテーテルをこまって測定した［スターリング
ｌ　５ｔａｒｌ　ｉｎｇ　ｌ　Ｊ犬の心臓−肺標本奢こ
おける収縮力の増大；（ｂ）左心室カテーテルによって
測定した麻酔をかけた犬（こおける心筋収縮性（左心室
ｄｐ／ｄｔ最大値）の増大；（ｃ）植え込んだ左心室変
換器１ｄｐ／ｄｔ最大値）まだは体外に転位させた頚動
脈ループ（心臓収縮時間の間隔）を有する意識犬におけ
る心筋収縮性の増大。

試験（α）では丸薬投与をこつづく被験化合物の正の変
力効果か［スターリング（Ｓｔａｒｌｉ％ｇ）」犬の心
臓−肺標本で測定される。被験化合物の収縮の頻度効力
の増大憂こ対する選択性が得られる。

試験（ｂ）では、静脈内投与後の被験化合物の正の変力
作用が麻酔をかけた犬で測定される。この作用の大きさ
と持続期間および被験化合物の収縮の力対頻度の増大に
対する選択性が、末鞘効果、例えば血圧に関する効果と
ともに得られる。

試験（ｃ）では左心室変換器Ｉ　ｄ　ｐ／ｄ　を最大値
）を植え込むかまたは頚動脈ループ（心臓収縮時間の間
隔）を体外に転位させた意識犬に静脈内または経口投与
した後の被験化合物の正の変力作用を測定する。変力作
用の大きさ、収縮の力対頻度の増大１こ対する選択性、
および被験化合物の変力効果の作用持続期間がすべて得
られる。

式（１）の化合物は単独で投与することができるが、一
般には意図する投薬経路および標準的な製薬法に関連し
て選択される製薬用キャリヤーと混合して投与されるで
あろう。例えば、これらは、でんぷんまたは乳糖のよう
な賦形剤を含有する錠剤の形、または単独または賦形剤
と混合したカプセル剤として、または香味剤または着色
剤を含むエリキシルまたは懸濁液の形で経口的に投与す
ることができる。これらは非経口的に、例えば静脈内、
筋肉内または皮下に、注射することもできる。非経口投
与用には、これらを無菌水溶液の形で使用するのが最も
よく、この水溶液は他の溶質、例えばこの溶液を等張に
するの（こ十分な塩またはグルコースを含有してもよい
。

欝血性循環不全のような心臓状態の治癒的または予防的
治療のため人間に投与するｉこは、本発明の化合物の経
口投与量は平均な成人患者（７０ｋｇ）に対し、１日に
２ないし４分割用量で服用して、１日に１０■から１ｇ
の範囲であろうと考えられる。静脈内投与のための用量
は例えば急性心臓機能不全の治療では、必要壷こ応じて
単一投与量あたり０．５ないし１００■の範囲内と考え
られるであろう。従って典型的な成人患者に対しては、
個々の錠剤またはカプセル剤は適当な薬学的に受容でき
る賦形系またはキャリヤー中をこ活性化合物を２．５な
いし１００ｒｖ含有することができる。臨床医Ｇこは公
知のことでめるが、上記使用量は治癒される患者の体重
および条件イこよって変化させてよい。

このように本発明は上をこ定義したような式（１）の化
合物または薬学的をこ受容できるその塩、ならび壷こ薬
学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤
組成物を与える。

本発明はまた、ヒトの心臓を刺激する方法をも与えるが
、この方法は、ヒトの心臓を刺激するのに十分な量の式
（１）の化合物またはその薬学的に受容できる塩、また
は上（こ定義したような薬剤組成物をそのヒトζこ投与
することより成る。

本発明はさらにその上医薬に、特（こ欝血性循環不全に
かかつているヒトの心臓を刺激するのに使用するための
式（１）の化合物または薬学的に受容できるその塩を与
える。

式■の化合物は多数の径路により調製されうるが、たと
えば次のような反応による： 径路Ａ：　この方法は次のように記載される：（旧　　
　　　　　　　（ＩＡ） ′Ｑ′は炭素原子数１〜４のアルコキシ基のような脱離
性基である。

環化は、プロペンアミドｉｎ）を濃縮した、望ましくは
実質的に無水（９８％）の硫酸で室温にて反応が完了す
るまで一般には６〜４８時間処理することｆこより行な
うのが好ましい。必俊ならば１（ＪＯ℃まで加熱して反
応を早めることができる。

次いで生成物を常法により単離し精製する。プロペンア
ミド＋ｌ）においては、Ｑはエトキシ基またはメトキシ
基であるのが好ゴしい。

プロペンアミド（旧は酸付加塩の形（たとえば塩酸塩）
で用いることもできる。

代表的反応を次（こ記載する： および 式■で表わされる出発物質は常法船こしたかつて調製さ
れうる。これら物質の代衣的径路は、その多くは後の調
製例に詳細（こ記載されているが次のようである。

ＣＨｓ 径路Ｂ：　この径路は一般的ζこ次のように示される： この反応は、一般に、溶融状態の反応物を反応が完了す
るまで１００〜２５０℃に加熱することにより行なわれ
る。

一般的反応を次に記載する： 出発物質（刷は常法にしたがい調製されうる。

出発物質への代表的径路は次のとおりである：径路Ｃ：
　この径路は一般的に次のように示される： Ｔ　ＩＡ）　　　　　　　　　（ＩＢ）この反応は、一
般的に、適当な有機溶媒（たとえばエタノール）中遷移
金属触媒（たとえ、は活性炭に担持された５−１四％パ
ラジウムまたは酸化白金）上で１〜８８０気圧下１００
℃までの温度にて出発物質（ＩＡ）を水素添加すること
擾こより行なわれる。

代表的反応は次のよう（こ示される： 径路Ｄ：　この径路は一般的に次のよう（こ示される： （ＩＶＩ　　　　　　　　　　　　　　口Ａ）脱メチル
化は、鉱散水溶液好ましくはＨＣｌ１またはＨＢｒ水溶
液中代表的には５　Ｍ　ＨＣＩＩ水溶液または４８％Ｈ
Ｂｒ水溶液中、還流温度までの温度にて、一般ｆこは０
．５〜４時間メトキシキノリン＋ｆｆ）　’２加熱する
こと（こより行なうのが好ましい。この生成物は、次い
で常法にしたがい単離され精製される。

この種の代表的反応を次に示す：お よび 式■の出発物質もまた常法船こしたがって調製するＣと
ができる。これら物質への代表的径路は、その多くを後
の調製例に詳細ζこ示すが、一般に次のようである： （ｃＬ） しｎ３ ６−ブロモ−２−メトキシ−８−メチルキノリンは、相
当する２−クロロ化合物をメタノール中２４時間までの
時間ナトリウムメトキシドとともに還流させることζこ
まり調製される。

（ｂ） 径路Ｅ：この径路は一般に次のようζこ示される：この
反応は、一般的には、出発物質（Ｖ）の、好ましくはメ
チルまたはエチルエステル！、３；、５Ｍ１１（Ｊ水溶
液中ζごて還流温度までの温度で一般には０．５〜４時
間加熱することにより行なわれる。生成物は常法にした
がい単離され精製される。

代表的反応を次に示す： 出発物質（Ｖ）は常法にしたがい調製されうる。

出発物質への代表的径路は次のようでろる：これに代わ
る出発物質（Ｖｌへの別経路を径路Ｊに略記する。

径路Ｆ：この径路は一般に次のように示される：ＩＶＩ
） ガ （１Ｂ） この反応は一般的に２段階で行なわれる。第一段階は、
出発物質（Ｖｌの、代表的（こはメチルまたはエチルエ
ステルを適当な有機溶媒中遷移金属触媒（たとえば５−
１０Ｘ活性炭担持パラジウム）上をこて１〜４ｊ気圧お
よび７０℃までの温度にて水素添加することでおる。水
素添加した中間体（Ｖｌ）を次いで適当な有機溶媒（た
とえばキシレン）中、２００℃までの温度（こてほぼ４
８時間まで加熱する。

代表的反応は次のようである： 出発物質（Ｖ）は、径路Ｅ）こ概略説明したように常法
番こより調製される。

径路Ｇ： ニトロ置換複素環式基へのこの径路は一般的に次のよう
ζこ示される： （Ｉ）（■） この反応は、出発物質（１）を濃硫酸と濃硝酸との混合
物で一般ｔこは０．５〜２時間、低温（−１０゜〜＋２
０℃）でニトロ化すること（こより行なわれる。次いで
生成物を常法により単離し精製する。

代表的反応を次に示す： 径路Ｈニアミノ置換複素環式基へのこの径路は一般に次
のように示される： （■）　　　　　　　　　　　　　（■）この還元は、
代表的には、出発物質（町を適当な有機溶媒たとえばエ
タノール中、ラニーニッケル上にて１〜６気圧下および
約７０℃までの温度Ｃごて選択的に水素添加することに
より行なわれる。

次いで生成物を常法（こしたがい単離し精製する。

代表的反応を次に示す： 径路Ｉ：ハロ置換複素環式基へのこの径路は、一般に矢
のよう（こ示される： （ｍＡ）　　　　　　　　　　　　ＩＩＫ）この反応は
、代表的には、千ノロンＩＩＡ）を適当な有機溶媒中に
て常法にしたがいハロゲン化することにより行なわれる
。代表的ハロゲン化剤としてば、Ｎ−クロロスクシンイ
ミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび一塩化沃素であ
る。次いで生成物を常法をこしたがい単離し精製する。

代表的反応は次のようである： 径路：この径路は一般に次のように示される：Δ （Ｘｌ　　　　　　　　　　　　　　［１，４）（ＶＡ
） “Ｍ＃はアルカリ金属、好１しくはＮαでおる。

この反応は、代表釣船こは、出発アルデヒドＩＸ）をウ
イツチヒ試薬とともに、適当な有機溶媒たとえばエタノ
ール中、還流温度までの湿灰にて一般に１〜８時間加熱
することにより行なわれる。次いで生成物を常法にした
がい単離し精製する。

代表的反応を次に示す： ＣＦ。

出発物質ＩＸ）は常法にしたがい調製さｎうる。

出発物質への代表的径路は矢のようでめる：径路Ｋ　：
ハロ置換キノロンへのこの径路は、一般に次のように示
される： （１）（■） ＩＨａｌＪ＝Ｃ１，、Ｂｒ　ｏｒ　Ｉ）この反応は、代
表的には、出発物質（１）を９８％硫酸中にて硫酸銀の
存在下にハロゲン化することにより行なわれる。生成物
を常法により年離し精製する。

代表的反応を次に示す： 径路Ｌ：“Ｈｅｔ”基ζこシアン置換基を有する化合物
は、（α）相当するアミノ置換化合物をＨ，Ｓｏ、／Ｎ
ａＮ０．／ＣｕＣＮと反応させる（サンドマイヤー反応
）か、または（ｂ）相当するブロモ−もしくはヨード置
換化合物を金属シアニド（たとえｆｆｃｕｃＮまたはＮ
αＣＭ）とともに、好ブしく　ＦｉＰｄ　ＣＰＰ／１．
）４またはＰｄ（ＯＡＣ）２のような触媒の存在下に反
応させるかの方法により調製されつる。

本発明化合物が１つ以上の不整中心を有する場合には、
本発明は分離した光学的対掌体およびジアステレオマー
またはこれらの混合物を含む。分離形は常法により得ら
れる。

以下の実施例により本発明を説明する（温度はすべて℃
である）： 実施例１゜ ６−（１〜イミダゾリル）−８−メチル−２−（ＩＨ）
−キノロンの調製 トランス−１〜Ｃ４−（Ｎ−Ｃ３−エトキシプロペンア
ミド）１３−メチルフェニル］−１ミダゾール（２，７
Ｆ　）を、０°にて９８％Ｗ／Ｗ硫酸（２０ｉ）へ撹拌
しながら滴加する。室温（２０５にて２４時間後、混合
物を注意深く氷（２００ｇ）へ注入し、得られた溶液を
飽和炭酸す）　ＩＪウム溶液で塩基性化してｐＨ８とす
る。得られた懸濁液をメタノール：クロロホルム（容量
比１：４）で抽出（７Ｘ　２００ｃｍ”）　Ｌ、集めて
乾燥（Ｍ２ＳＯ４）した抽出液を減圧下で蒸発すると固
形物が得られ、これをシリカ（メルク“Ｉｌｌ、に６０
．９３８５”）を用いたクロマトグラフィにかけ、メタ
ノール：クロロホルム（容量比１：１９）で溶出する。

適当なフラクションを集め蒸発すると白色固形物が得ら
れ、これを酢酸エチル／メタノールから再結晶すると、
６−（１〜イミダゾリル）−８−メチル−２−ＣＩＨ〕
−キノロンが得られる二ｍ、ｐ、２５９〜２６２６．１
．７１　ｇ。

分析（％）： 実測値：Ｃ，６９２；Ｈ，４，９；＃、１３、３；計算
値ＣＣｔｓＨｕＮｓＯ）　： Ｃ，６９，ａ；Ｈ，４，９；＃、ｔｓ、６゜実施例２〜
１１゜ 実施例１と同様の方法により、適当に置換されたトラン
ス−３−エトキシプロ４等ミド（または実施例４と５に
おいてはその塩酸塩）と９８％（Ｗ／Ｗ　）硫酸とから
始めて、次の化合物が得られる： 実施例１２゜ ６−（２，４−ジメチルイミダゾルルー１〜イル）＝８
−メチル−２−（１４）−キノロンの調製トランス−ｚ
−（４−［＃−（３−エトキシプロペンアミド）］−］
３−メチルフェ＝＃　−２゜４−ジメチルイミダゾール
（３，２ｇ）を、撹拌しながら０℃にて９８％Ｗ／Ｗ硫
酸（１５ｃ＆）へ滴加する。室温（２０℃）にて２４時
間後、混合物を注意深く氷（１５０ｇ）へ注入し、得ら
れた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化して
ｐＨ３とする。次いで混合物をメタノール：クロロホル
ム（容量比１：９）で抽出（６ｘ１００ｉ）し、集めて
乾燥ＣＭｔＳ０４）　シた有機抽出液を減圧下に蒸発す
ると固形物が得られる。これを酢酸エチル／メタノール
から再結晶する（！：６−（２，４−ジメテルイミダゾ
〜ルー１〜イル）−８−メチル−２−（ｌＨ）−キノロ
ンが得られる：ｒｎ、１゜３２２−５〜３２５’、１．
０　ｇ。

分析（％）： 実測値　　　　　　Ｃ，７１，４；Ｈ，６，１：＃、１
ａ７：計算値（ｃ，、Ｈ，ｌｌＮ５Ｏ）：　Ｃ、７１，
１；Ｈ，６，０：Ｎ、　１６．６゜実施例１３〜１７．
。

実施例１２と同様にして、適当なトランス−３−エトキ
シプロペンアミドと９８％Ｗ／Ｗ硫酸とから、次の化合
物が得られる： ｌｆ 実施例１８゜ ３．４−ジヒドロかが−８−メチル−６−（１゜２．４
−トリアゾール−１〜イル）−２−（１４）−キノロン
の？Ａ製 エタノール（４５０ｉ）中に６−（１，２，４−トリア
ゾール−１〜イル）−８−メチル−２−（ＩＨ）−キノ
ロン（実施例９参照）　（１，７ｇ）が懸濁している液
を、６０″および６０　ｐ、ｓ、ｉ（４，１３Ｘ　１０
’Ｐα）にて１０％パラジウム担持活性炭（０，３５ｇ
）上で７２時間水素添加する。次いで冷却した混合物を
１ツルカフロツク（Ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃ）”（セルロ
ース系濾過助剤の商標名）に通してｐ遇し、減圧下で蒸
発して固形物を得る。シリカ（メルク”ＭＫ６０．９３
８５”〔商標名〕）を用いたクロマトグラフィにかけ、
クロロホルム：メタノール（４９：　１　）で溶出し、
続いて適当なフラクションを集めて減圧下に蒸発させる
と固形物が得られる。これを酢酸エチル／メタノールか
ら再結晶すると３，４−ジヒドロ−８−メチル−６−（
１，２，４−トリアゾール−１〜イル）−２−（１４）
ｌ−ノロンが得られる：　ｙｒＬ、１２２５８〜２５９
＠、０．２６６＃。

分析（％）： 実測値　　　　　　Ｃ，６Ｚ９：Ｈ，５，２：Ｎ、２４
４；計算値ＣＣＩｔＨＩｔ）１０）：　Ｃｒ　６＆１　
：Ｈ＋　５．３１Ｎ、　２４５゜実施例１９〜２３゜ 実施例１８と同様にして、適当な置換キノロンをエタノ
ール中にてパラジウム担持炭上で水素添加することにエ
リ次のような化合物が得られる：実　施　例　２４（実
施例１５の代わり）８−メチル−６−（１，２，４−ト
リアゾール−４−イル）−２−（ＩＨ）−キノ口４に水
和物の調製 ６−アミノ−８−メチル−２−（ＩＺｆ）−キノロン（
０，４８５１と１，２−ジホルミルヒドラジン（０，２
４５ｇ）との混化物を、２００℃で１時間撹拌しながら
溶融加熱する。次いでこの残渣を熱インプロパツールと
ともに磨砕し、冷却し、瀘過する。固形残渣をクロロホ
ルム−イソプロパツールから再結晶すると、６−（１，
２，４−トリアゾール−４−イル）−８−メチル−２−
（ｌＨ）−キノ口／、０．２５　ＨｖＯが得られる：ｍ
、ｐ。

３６９〜３７１’、　０．１１２ｇ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　Ｃ、６２，７；Ｈ，４，３：＃、
　２３．８゜計算値（ｃ１２Ｈ１ｏＮ４０・ １／４ＨｔＱ）　：　Ｃ，６２−５；Ｈ，４，６；Ａ＋
’、　２４．３゜実施例２５゜ ６−［３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−
４−イルヨー８−メチル−２−１：１４）−キノロン、
０．６６　Ｈ，Ｏの調製 Ｈｓ ５Ｍ塩酸（２０口す中に６−（３，５−ジメテルー１，
２．４−トリアゾール−４−イルツー２＝メトキシー８
−メチルキノリン（０，２４Ｆ）が溶解している撹拌液
を還流下で１時間加熱する。

冷却した溶液を１０％炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化
しｐＨ８とし、クロロホルムで抽出（５Ｘ５０ｄ）する
。集めて乾燥（ＭｆＳＯ，）したも機層を減圧下に蒸発
し、残渣をシリカ（メルク″ＭＫ６０．９３８５　”　
［商標名〕）を用いてクロマトグラフィにかけ、ジクロ
ロメタン：メタノール（２０：１）で溶出すると、６−
［３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−４−
イル〕−８−メチル−２−ＣＩＭ）−キノロン、０．６
６Ｈ，０が得られる；　ｍ、ｐ、３０８〜３１０°４０
．１７ｇ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　ｃ　、　６３．４　：Ｈ，５，
４：Ｎ、　２１．２゜実　施　例　２６（実施例１５と
２４の代わり）８−メチル−６−（１，２，４−トリア
ゾール−４−イル）−２−（ＩＨ）−キノロン塩酸塩イ
水和物の調製 出発物質として２−メトキシ−８−メチル−６−（１，
２，４−トリアゾール−４−イル・）−キノリンと５Ｍ
ＨＣｌを用い、前述の実施例と同様にして、ただしメト
キシ出発物質と５ＭＨＣｌとを還流後、冷却し、塩酸塩
ｉ水和物を溶液から晶出させ、枦取して乾燥すると、次
の化合物Ｃｍ−ｐ−＞３５０”）が得られる： 分析（％）： 実測値：　　　　　　Ｃ、５４，１；Ｈ，４，４；Ｎ、
　２１．２　；実施例２７゜ ８−メチル−６−（テトラゾール−２−イル）−２−（
１４）−キノロンに水和物の調製５Ｍ塩酸（２０ｃＩｒ
ｆ′）をトランス−エチル３−（２−アミノ−３−メチ
ル−５−〔テトラゾール−２−イル〕フェニル）フロア
’−２−エノエート（０，４５ｇ〕へ加え、この混液を
１時間蒸気浴中で加熱する。次いで混液を冷却し、炭酸
す）　ＩＪウム水溶液でｐＨ７とし、ジクロロメタン：
メタノール２０　：　１　（３Ｘ５０ｉ）で抽出する。

集めた有機抽出液を乾燥（ＭｔＳＯ４）し、濾過し、蒸
発乾固する。残渣をシリカ（メルク“ＭＫ６０．９３８
５”（商標名））を用いてクロマトグラフィにかけ、酢
酸エチル／メタノール（１０：１）で溶出する。

適当なフラクションを集めて蒸発すると、８−メチル−
６−（テトラゾール−２−イル）−２−（ｌＨ）−キノ
ロン、Ｏ，’２５Ｈ２０が得られる：ｒｎ、ｐ。

２６４〜２６６°、ｏ、ｏｓｇ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　Ｃ，５７，０：ＩＩ、４Ｊ：Ｎ、
３０．２：実施例２８゜ ８−トリフルオロメチル−６−（１，２，４−トリアゾ
ール−４−イル）−２−（ＩＨ）−キノロンの調製 トランス−エチル３−（２−アミノ−３−トリフルオロ
メチル−５−［１，２，４−トリアゾール−４−イル〕
フェニル）フロブー２−エノエートと５ＭＨＣｌとから
出発し、前述の実施例と同様にして、次の化合物（ｍ、
μ〉３２０°）が得られる：Ｃ凡Ｈ 実施例２９゜ ３．４−ジヒドロ−８−メチル−６−（テトラゾール−
１〜イル）−２−（ＩＨ）−キノロンの調製 エタノール（２５０ｃｍ’）　中にトランス−エチル３
−（２−アミノ−３−メチル−５−〔テトラゾール−ｉ
−イル〕フェニル）フロ’７”−２−エノエ−）（２，
５ｇ）が懸濁している液を１０％パラジウム担持活性炭
（１ｙ）上で１百時間６０″にて１５　ｐ、ｓ、亡（１
，０４Ｘ　１０’）’α）にて水素添加する。

冷却した混合物を“ツルカフロック”（商標名）に通し
て濾過し、減圧下で蒸発させると固形物が得られる。こ
の固形物をキシレン（１００ＣＩｎ３）に懸濁させた液
を７時間還流加熱する。次いで混合物を冷却し、生成物
をＦ取しジクｏロメタン：メタノール（５：１）で洗う
と、３，４−ジヒドロ−８−メチル−６−（テトラゾー
ル−１〜イル）−２−ＣＩＨ）−キノロンが得られる：
ｍ、、ｐ。

２７１〜２７２’、　　１．３７．９０分析（％）： 実測値：　　　　　　Ｃ，５７，４”、Ｈ，５０：Ｎ、
３０．２：計算直ＣＣＨＩＩｕＮ＊Ｏ）：　Ｃ、５７，
６；Ｈ，４，８：Ａ’　、　３０．６゜実施例３０〜３
２゜ 出発物質として適当に置換されたトランス−エテル３−
フェニルプロア”−２−エノエート誘導体、水素２よび
パラジウム担持活性炭を用いて、実施例２９と同様の方
法を行ない、続いて得られた中間体を還流下のキシレン
中で閉環すると、次の化合物が得られる： Ｅ 実施例３３゜ ８−メチル−６−（２，４−ジメチル−５−ニトロイミ
ダゾール−１〜イル）−２−（Ｂｒ）−キノロンの調製 θ″にて濃硫酸（４ｄ）に８−メチル−６−（２゜４−
ジメチルイミダソール−１〜イル）−２−（ＩＨ）−キ
ノロン（０，５，５１）が溶解している撹拌溶液へ濃硝
酸（１ｄ）を加える。混液を１時間撹拌し、注意深く氷
（１００ｇ）へ注入し、固形炭酸ナトリウムでこの溶液
を塩基性化しｐＨ１３とする。得られた懸濁液をジクロ
ロメタンで抽出（３ｘ１００ｉ）Ｌ、集めた有機層仮燥
ＷｙＳＯ＜）し、濾過し、蒸発すると泡状物が得られる
。これを酢酸エチル／エーテルとともに磨砕すると８−
メチル−６−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−イミダ
ゾール−１〜イル）−２−（１４）−キノロンが得られ
る：　ｍ、ｐ、２４４〜２４７’、０．５２ｇ。

分析（％）　： 実測値　　　　　　ｃ、６ｏ、ｏ；ｇ、４刀；＃、１９
．３；計算直ＣＣ，，ｎ３、ｙ、へ）：Ｃ、６０，４；
Ｈ，４，７：Ｎ、　１３、８゜実施例３４゜ 出発物質として相当する３、４−ジヒドロキノロンをニ
トロ化することにより実施例３３と同様の方法で３．４
−ジヒドロ−８−メチル−６−（２゜４−ジメチル−５
−ニトロイミダゾール−１〜イル）−２−ＣＩＨ）−キ
ノロン−水和物が得られる：　ｍ、ｐＡ　９８〜２０．
１〜 分析（％）： 実測値：　　　　　　　ｃ、５ａ５；Ｈ，５，２；Ｎ、
ｘｓ、１；計算値’ＣｒＪＩａＮ４０ｓ　。

Ｈ，Ｏ）　：　Ｃ，５６１３；Ｈ，５Ａ：Ｎ、１７．７
゜実施例３５゜ ８−メチル−６−（５−アミノ−２，４−ジメチルイミ
ダゾール−１〜イル）−２−（ＩＨ）−キノａンニ塩酸
塩に水和物の調製 エタノール（５０ｃｍ’）中に８−メチル−６−（２゜
４−ジメチル−５−ニトロイミダゾール−１〜イル）−
２−（ＬＨ）−キノロン（２，２６ｇ）が懸濁している
液を、３時間ラニーニッケル（０，２ｇ）上で６０℃お
よび６０　ｐ、ｓ、ｉ、（４，１３ｘ　１０５Ｐα）に
て水素添加する。冷却した混液を１ンルカフロツク（商
標名）”に通して濾過し、減圧下に蒸発すると暗色油状
物が得られる。これをインプロパツール／酢酸エチルと
ともに磨砕して固化すると固形物（２ｇ）となる。固形
物の少量をエタノールに溶かし、エーテル塩化水素とと
もに磨砕し濾過すると、８−メチル−６−（５−アミノ
）−２゜４−ジメチルイミダゾール−１〜イル）−２−
（ＩＨ）−キノロン二塩酸塩に水和物が得られる二ｍ、
ｐ、２２３°。

分析（％）： 実測値：　　　　　　Ｃ，５２３：Ｈ，５，２：Ｎ、１
６．１；実施例３６゜ ８−メチル−６−（５−ブロモ−２，４−ジメチルイミ
ダゾール−１〜イル）−２−（ＩＨ）−キノロンの調製 Ｈ３Ｂ クロロホルム（１０ｃｍ”）ｉこ８−メチル−６−（２
゜４−ジメチルイミダゾール−１〜イル）−２−（ＩＨ
）−キノロン（０，５ｇ）が懸濁している撹拌液へ、室
温にてＮ−プロモスクシｙイミド（ＮＢＥ）Ｃ０，３７
４ｆｌ）を加える。５分後、反応混合物を蒸発乾固し、
残渣をシリカ（メルク“ＭＫ６０．９３８５”（商標名
））を用いてクロマトグラフィにかけ、酢酸エテル：メ
タノール（１０：１）で溶出する。適当なフラクション
を集めて蒸発すると固形分が得られ、これを酢酸エチル
／メタノールから再結晶すると、８−メチル−６−（５
−ブロモ−２，４−ジメチルイミダゾール−１〜イル）
−２−（１４）−キノロンが得られる：ｍ、ｐ。

２７３’：０．２７７ｇ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　Ｃ，５４，２；Ｈ，４４；Ｎ、
１２．７：計算値（ｃ，Ｊ、４＃３０Ｂｒ　）　：Ｃ，
５４，２；Ｈ，４，３：Ｎ、１２．７゜実施例３７゜ ８−トリフルオロメチル−６−（２，４−ジメチルイミ
ダゾール−１〜イル）−２−（ＩＨ）−キノロンの調製 隅 ホスホノ酢酸トリエチル（０，３７６ｇ　）　ヲ、エタ
ノール（４Ｃｒｎ’）に水素化ナトリウム（０，０７６
ｇ）が懸濁している撹拌液へ加える。３０分後、エタノ
ール（６ｃｍＩＩ？）に１〜（−４−アミノ−３−ホル
ミル−５−）　リフルオロメチルフェニル）　−２゜４
−ジメチルイミダゾール（０，３７５，１が溶解してい
る液を加え、混液を１ｉ時間還流加熱する。

混液を冷却し、水（１００ｃ＆）とクロロホルム（１０
０ｃＩｒ？）との間に分配し、水層をさらにクロロホル
ム（１００ｃｆ）で再抽出する。集めた有機抽出液を乾
燥ＣＭ７Ｓ０４）　Ｌ、濾過し、蒸発すると黄色固形物
が得られる。この固形物をシリカ（メルク”ＭＫ６０．
９３８５”（商標名））を用いてクロマトグラフィにか
け、酢酸エチル：メタノール（１００：８）で溶出する
。最初に溶出するのがトランス−エチル３−（アミノ−
３−トリフルオロメチル−５−（２，４−ジメチルイミ
ダゾール−１〜（ル〕フェニル）フロア’−２−エノエ
ートである：ｍｐ１８１〜２°（八　０．２６８ｇ、Ｒ
Ｆ＝０．３６　（酢酸エチル：メタノール２０：１）。

」この中間体は実施例３１の方法に用いられる。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，５７，４；Ｈ，５，１；
Ｎ、１１．７；計算値（ｃ，、Ｈ，、Ｆ、況へ）：Ｇ、
５７．８；Ｈ，５，１；Ｎ、１１．９次の溶出物から黄
色油状物状の８−トリフルオロメチル−６−（２，４−
ジメチル−イミダゾール−１〜イル）−２−（１４）−
キノロンが得られ、エーテルから結晶化する；　ｍ、ｐ
、２３０〜３°、０．０５７．　ＲＦ＝０．１　（酢酸
エチル：メタノール２０：１）。

分析（％）： 実温ｌ直：　　　　　　　　　　　ｃ、ｓｓ、２；Ｈ，
４，ｚ；Ｎ、１３．３；計算値（ｃ８５属２ＦｓＮｓＯ
）　：　Ｃ、５８，６：Ｈ，３，９：Ｎ、　１３．７実
施例３８゜ ８−ブロモ−６−（２，４−ジメチルイミダゾール−１
〜イル）−３，４−ジヒドロ−２−（ＩＨ）−キノロン
の調製 濃硫酸（５ｍりに６−（２，４−ジメチルイミダゾール
−１〜イル）−３，４−ジヒドロ−２−（ＩＨ）−キノ
ロン（０，２Ｆ　）が溶解している撹拌液へ臭素（０，
０４５ｃ１！？）と硫酸銀（０，１８６，９）を加える
。混液を室温で１６時間撹拌し、氷（２０ｇ）へ注入す
る。この混液を５Ｍ水酸化す）　ＩＪウムでｐＨＬｏと
し、ジクロロメタン（１００ｃ＆）で抽出する。有機抽
出液を乾燥（ＭｙＳＯ４）　し、濾過し、減圧下で蒸発
すると白色固形物が得られる。

この固形物を酢酸エチルから再結晶すると、８−ブロモ
−６−（２，４−ジメチルイミダゾール−１〜イル）−
３，４−ジヒドロ−２−（１４）−キノロン（０，１５
’ｌが得られる：　ｍ、ｐ−２４２＠。

分析（％）： 実測値　　　　　　　Ｃ，５２，３：Ｈ，４，４；Ｎ、
１２．８：計算値（ｃ１４尻−汎０）：　Ｃ，５２，５
：Ｈ，４，４：Ｎ、１３．１゜実施例３９゜ ８−メチル−６−（４−メチルイミダゾール−１〜イル
）−２−（Ｏｆ）−キノｏ　ｙ　（実施例６参照）をニ
トロ化することにより実施例３３と同様の方法で、８−
メチル−６−（５−ニトロ−４−メチルイミダゾール−
１，−イル）　−２−ＣＩＨ）−キノロン・３／４Ｈ２
０，ｍ、、ｐ、３０６〜３０９’が調製される。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，５８，３；Ｈ，４，４；
Ｎ、１９．８；実施例４０゜ ８−メチル−６−（５−ヨード−２，４−ジメチルイミ
ダゾール−１〜イル）−２−（ＩＨ）−キノロン、０．
５Ｈ，Ｏの調製 一塩化沃累（０，４０６ｇ）を室温にて、酢酸（１０ｃ
＋＋＋’）中に８−メチル−６−（２，４−ジメチルイ
ミダゾール−１〜イル）−２−ＣＩＨ）−キノロン（０
，５０６，＋９）と酢酸ナトリウム（０，３２８ｇ）と
が溶解している撹拌液へ加える。１６時間後、揮発性物
質を減圧下に除去し、残渣を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液
（５０ｃ＋＋ｒ’）とジクロロメタン（５０ｉ）との間
に分配させる。水層をさらにジクロロメタンで抽出（２
×５ｏｄ）し、集めて乾燥ＣＭｙＳＯ４）した有機抽出
液を濾過し、減圧下に蒸発する。残渣をシリカ（メルク
“ＭＫ　６０．９３８５”（商標名））を用いてクロマ
トグラフィにかけ、酢酸エチルで溶出する。適当なフラ
クションを集めて蒸発すると固形物が得られ、これをＩ
ｆｆ￥酸エチル／メタノールから再結晶すると標記化合
物が得られる：　ｍ、９．２４２〜２４５°、ｃｉ、３
８　ｇ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ、４６，４；Ｈ，３−７；
Ｎ、　１１．０　；実施例４１゜ ８−メチル−６−（２，４−ジメチルイミダゾール−１
〜イル）−２−（ＩＨ）−キノロンメタンスルホン酸塩
の調製 ６０°にてメタノール（９１４ｃ＋＋ｒ’）中ζこ８−
メチル−６−（２，４−ジメチルイミダゾール−１〜イ
ル）−２−（ＬＨ）−キノロン（３６５，７５’）が溶
解した撹拌液を５分間かけてメタンスルホン酸（１４１
，９ｇ）で処理する。酢酸エチル（３，４１）を加え、
溶液を室温まで１時間かけて冷やし、続いて２時間水浴
中で冷やす。固形物を戸数し、酢酸エチル（４５０ｃｍ
”）で洗し１、減圧丁番こ５０゜で乾燥すると、標記化
合物が得られる：ｍ、ｐ。

２８２〜２８４°。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　ｃ’、５５．０；Ｈ，５，６
；＃、１２．２；計算値（ｃ，６ＨＸ、ＭへＳ）：　に
’、５５．０；Ｈ，５，５；７１／、１２．０゜実施例
４２゜ ８−メチル−６−（５−シアノ−２，４−ジメチルイミ
ダゾール−１〜イル）−２−（１４）−キノロン、　５
４Ｈ２０の調製 Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ｌＣＷ？）中に８−メチ
ル−６−（２，４−ジメチル−５−ヨードイミダゾール
−１〜イル）−２−（１４）−キノロン（０，１，！ｉ
’）、シアン化第−銅（０，０４７ｇ）および酢酸パラ
ジウム（０，０１，！ｉ’）とが混合している液を３時
間１７５°に加熱撹拌する。冷却した混合物をアンモニ
ア水溶液（１０ｉ；　Ｓ、Ｇ。

０．８８０　）とジクロロメタン（５０ｃｙ？）へ注入
し、水層をさらにジクロロメタンで抽出（２Ｘ５０６Ｉ
ｎ３）する。集めて乾燥ＣＭｙＳｏ、）　した有機抽出
液を濾過し、減圧下に蒸発し、残渣をシリカ（メルク”
ＭＫ６０．９３８５″′（商標名））を用いたクロマト
グラフィにかけ、ジクロロメタン：メタノール１９：１
で溶出する。適当なフラクションヲ集め蒸発する４油状
物が得られ、これをエーテルとともに磨砕すると標記化
合物が得られる：？７１〜２゜３３４〜３３７”、０．
０３ｇ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　ｃ　、　６３、０　；Ｈ，５
，１；Ｎ、　２０．１　；次の調製例により前出の実施
例で用いられた新規出発物質の合成を説明する。温度は
すべて℃である。

調製例１゜ トランス−１〜（４−１＃−（３−エトキシプロにンア
ミド））−３−メチルフェニルコイミダゾール トランス−３−エトキシプロイニルクロリド（３，６８
５ｇ）を、無水ピリジン（３０♂）中に１〜（４−アミ
ノ−３−メ、チルフェニル）イミダゾール（４，３２５
ｇ）が溶解している撹拌液へＯ＠にて滴加する。室温で
４時間撹拌後、ピリジンを減圧下に除去し、残渣をクロ
ロホルム（１５０ｃ＆）と飽和炭酸ナトリウム溶液（２
０ｃＩｒＩｓ）との中に分配する。水層をさらにクロロ
ホルムで抽出（２Ｘ５０ｃｒＩ？）Ｌ、集めて乾燥ＣＭ
ｆ；ｏ、　）　（、た抽出液を蒸発させると油状物が得
られる。これをシリカ（メルク１ＭＫ６０．９３８５”
）を用いてクロマトグラフィにかけ、メタノール：クロ
ロホルム（容量比３：９７）で溶出する。適当なフラク
ションを集めて蒸発すると油状物が得られ、これを酢酸
エチル／エーテルで磨砕して結晶化すると標記化合物が
得られる二乳、ｊｐ、１４１〜１４４′″、２．７５ｇ
。

分析（％）： 実測値；　　　　　　　　ｃ、６９．０：Ｈ，６Ａ：ｙ
、２４．０；計算値（に、屑、Ｎｓ□、）　：　Ｃ、６
９，３：Ｈ，６，４；Ｎ、　２４．３゜調製例２〜１１
゜ 出発物質として適当に置換されたアニリンを用いて前記
調製例と同様の方法で以下の化合物が得、Ｕ 調製例２．３．８および１１で使用されるアニリンは公
知化合物である。残りのアニリンの調製は本明細書にお
いて後の調製例で記載する。

米　中間体は減圧下にピリジン溶媒を蒸発し、続いてシ
リカを用いて粗塩酸塩をクロマトグラフィにかけること
により直接楯Ｍされる。

調製例１２゜ １〜（４−アミノ−３−メチルフェニル）イミダゾール 塩化第−錫二水和物（ｓ５．ｏＩｉ）を、無水エタノー
ル（１００ｉ）中に１〜（３−メチル−４−ニトロフェ
ニル）イミダゾール（１０，０、ｌｉ’　）カ懸濁して
いる撹拌液へ滴加する。４時間還流加熱後、冷却した混
合物資２．５Ｍ水酸化す）　ＩＪウム水溶液でｐＨ８ま
で塩基性化し、濾過する。Ｆ液を減圧下に蒸発し、クロ
ロホルム（１００ｉ）と水（５０ｄ）との間に分配させ
、水層をさらにクロロホルムで抽出（３ｘ　５０ｃｍ”
）する。集めて乾燥（Ｍｙ　Ｓ０４　）した抽出液を減
圧下に濃縮すると固形物が得られ、これを酢酸エチルか
ら再結晶すると１〜（４−アミノ−３−メチルフェニル
）イミダゾールが得られる：　ｒｎ、ｐ、１３１〜１３
４＠、４．７　ｆｉ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　Ｃ，６９，０：Ｈ，６，４：Ｎ
、　２４．０　；計算値（ｃ，ｏＨ，、Ｎ３）　　：Ｃ
，６９，３：Ｈ，６，４：Ｎ、２４．３゜調製例１３〜
１８゜ 出発物質として適当に置換されたニトロベンゼン誘導体
と塩化第−錫二水和物とを用いて前述の調製例と同様に
して次の化合物が得られる：調製例１４で用いられたニ
トロベンゼン出発物質は公知化合物である。残りのニト
ロベンゼンの調製は本明細書において後の調製例で記載
する。

米　この化合物は調製例１５の中間体と一緒の混合物と
して得られる。混合物はシリカ（メルク″ＭＫ６０．９
３８５″）を用いたクロマトグラフィにかけクロロホル
ム：メタノール（容量比４９：１）で溶出することによ
り分離される。

適当なフラクションを集め減圧下で蒸発し、続いて再結
晶すると、純粋な生成物が得られる。

調製例１９゜ トランス−Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−
３−エトキシプロペンアミドを濃硫酸で閉環することに
より実施例１の方法と同様にして６−アミノ−８−メチ
ル−２−ＣＩＨ）−キノロンが調製される：　ｍ、ｐ、
２９０＠（分解）。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ’、５６．７；Ｈ，５，３
；＃、１３．３；計算値（ｃ，ｏＨ，。Ｎ、Ｏ）　　：
　Ｃ，５７，０：Ｈ，５，２：Ｎ、　１３．３゜調製例
１２の方法にしたがって相当する４−ニトロ誘導体の塩
化第−錫二水和物還元により前記プロ４ンアミドが代わ
りに調製される；　ｍ、ｐ、１４０−２°。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ、６４，８；Ｈ，７，４；
＃、　Ｉ　Ｚ２　；４−ニトロ誘導体は、すなわちトラ
ンス−Ｎ−（４−＝）Ｏ−２−メチルフェニル）−３−
エトキシプロインアミド（ｍ−ｐ、１７１〜３つは、調
製例１の方法（こしたがってトランス−３−エトキシプ
ロ４ノイルクロリドと２−メチル−４−ニトロアニリン
とを反応させることにより調製される。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，５７，９；Ｈ，５，８；
＃、１１．３：計算値（ｃ□Ｈ，、Ｎ、０４）：　に’
、５７．６：Ｈ１５，６；Ｎ、１１．２゜調製例２０゜ １〜（３−メチル−４−ニトロフェニル）イミダゾール し７１１３ ４−フルオロ−２−メチルニトロベンゼン（１５，５ｇ
）、イミダゾール（６，８ｇ）および炭酸ナトリウム（
１１，１ｇ）の混合物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）中で２４時間１００＠に加熱する。次いで混合物を
減圧下に濃縮し、残渣を４Ｍ塩酸；ｚ：′ｐｇ　１に酸
性化し、得られた溶液をクロロホルムで抽出（２Ｘ２５
♂）する。水層を２．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ
１０に塩基性化し、混合物をクロロホルムで抽出（３Ｘ
１００２）する。乾燥（ＭｆＳＯ４）した有機抽出液を
蒸発すると固形物が得られ、これを酢酸エチルから再結
晶すると１〜（３−メチル−４−二トロフェニル）イミ
ダゾールが得られる：　ｒｎ、ｐ、ｘ　１２〜１１５”
、１０．０ｇ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　ｃ　、　５３、９　；Ｈ，４
，４；Ｎ、　２０．７　：肚顯直ＣＣ，ｏＨｏＮ、Ｏｘ
）　　：　　Ｃ，５９，１”、ＩＩ、４．５　：Ｎ、２
０．７゜調製例２１〜２５゜ 出発物質として適当に置換されたフルオロニトロベンゼ
ン、適当な複素環式物および炭酸ナトリウムを用い、前
述の製造例と同様にして次の化合物を調製する： 調製例２６゜ トランス−１〜（４−（＃−（３−エトキシプロー’７
７ミド））　−３−メチルフェニル）−２，４−ジメチ
ルイミダゾール トランス−３−エトキシプロペノイルクロリド（４，５
６ｇ）を０℃ニテ無水ピリジン（４ｏｄ）中に１〜（４
−アミノ−３−メチルフェニル）−２，４−ジメチルイ
ミダゾール（６，５，ｌが溶解している攪拌液へ滴加す
る。室温で２時間撹拌後、ピリジンを減圧下に除去し、
残渣をクロロポルム（１５０ｃ＆）と飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液（３０ａｍｓ）との間に分配させる。水層をさ
らにクロロホルムで抽出（２ｘｔ００ｃｍ”）後、集め
て乾燥ＣＭｆＳＯ４）　ｊ、た有機抽出液を蒸発すると
、油状物が得られる。これを、シリカ（メルク“ＭＫ　
６０．９３８５”（商標名））を用いてクロマトグラフ
ィにかけメタノール：クロロホルム（容量比１：１９）
で溶出する。適当なフラクションを集め蒸発すると油状
物が得られる。これをエーテルとともζこ磨砕して結晶
化すると標記化合物（６，３ｇ）が得られる。この少量
を酢酸エチルから再結晶すると微細結晶が得られるｐ　
ｍ−’Ｉ）−】４２．５”〜１４４．５’：。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，６８，６：Ｈ，７にＮ、
１３．９；計算値（ｃ口Ｈ２□況Ｑ、）：　Ｃ，６８，
２”、Ｈ，７，１：Ｎ、１４．０゜調製例２７〜３１゜ 適当に置換されたアニリン（調製例２７と２８では塩酸
塩として）とトランス−３−エトキシブロイノイルクロ
リドを出発物質として用い、前述の調製例と同様にして
次の化合物が調製される：Ｈ 調製例３２゜ １〜（４−ア、ミノー３−メチルフェニル）−２゜４−
ジメチルイミダゾール Ｂ３ 塩化第一錫二水和物（４０，７，ｌを、無水エタノール
（１００ｃ＆）中に１〜（３−メチル−４−二トロフェ
ニル）−２，４−ジメチルイミダゾール（８，３＃　）
が懸濁した撹拌液へ滴加する。４時間還流加熱後、冷却
した混液を２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に
塩基性化し、濾過する。

Ｆ液を減圧下ζこ蒸発し、クロロホルム（２００♂）と
水（５０ｍりとの間に分配させ、水層をさらにクロロホ
ルムで抽出（２ｘ１００Ｃ１ｒＩ′）する。集めて乾燥
ＣＭｙＳＯ＜）Ｌ、た有機抽出液を減圧下に濃縮すると
固形物（６，８，９）が得られ、これを酢酸エチルから
再結晶すると１〜（４−アミノ−３−メチルフェニル）
−２，４−ジメチルイミダゾールが得られる：　ｙｙｉ
、ｐ、９２〜９６６゜調製例３３〜３６゜ 出発物質として適当に置換されたニトロベンゼン誘導体
と塩化第一錫二水和物とを用いて前述の製造例と同様に
して次の化合物が調製される。

調製例３３において、２遊離塩基はエーテル中塩化水素
と反応させることにより塩酸塩へ転化される。塩酸塩は
次の段階で使用される（調製例２８）。

調製例３７゜ ４−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−１゜２．４
−）リアゾール ＣＨ。

酢酸（２５♂）中に４−（３−メチル−４−二トロフェ
ニル）−１，２，４−トリアゾール（１，０ｇ）が溶解
している液を、２時間ラニーニッケル（０，２ｇ）上で
２５″および６０　ｐ、ｓ、ｉ、ｃ　４．１３Ｘ１０’
ＰｔＬ）にて水素添加する。次いで混合物を“ツルカフ
ロック（セルロース系テ過助剤）”を通して濾過し、溶
媒を減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルム（１００ｃ
ＩＩ？）と炭酸ナトリウム水溶液（２０σりとの間で分
配させる。水層をさらにクロロホルムで抽出（３Ｘ　５
０ｃｉ）　シ、集めて乾燥（ＭｙＳＱ４）した有機抽出
液を濃縮すると、油状物が得られる。これをシリカ（メ
ルク”ＭＫ６０．９３８５“（商標名））を用いてクロ
マトグラフィにかけ、メタノール：酢酸エチル（１：９
）で溶出する。適当なフラクションを集めて蒸発すると
固形物が得られ、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶すると、４−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−
１，２，４−）リアゾールが得ら、ｈる：　ｍ、ｐ、１
５２〜１５４°、０．６７　ｇ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　ｃ、６２．ｏ；Ｈ，ｓ、６；
Ｎ、ａｌ、ｓ；計算値（ｃ，Ｈ，。Ｎ、）　　：　Ｃ，
６２，１；Ｈ，５，７；７Ｖ、３２．２゜調製例３８゜ 出発物質として１〜（３−メチル−４−ニトロフェニル
）−４−トリフルオロメチルイミダゾールおよびラニー
ニッケル／　ｙｔを用い前述の調製例と同様にして次の
化合物（ｒｎ、２．２３０つが調製される。ただし、溶
媒として酢酸の代わりにエタノールを用いた。生成物は
、エーテル中塩化水素と反応させることにより塩酸塩へ
転化する。

この塩酸塩は次の段階で使用される（調製例２７）。

分析（％）； 実測値：　　　　　　　　Ｃ，４７，５ニアｆ、４．１
；＃、１５．２；計算値（ｃＩＩ屑Ｊ八・ へＣＩ）：　Ｃ，４７，６；ｆｆ、４．０；＃、１５．
１゜調製例３９゜ １〜（３−メチル−４−ニトロフェニル）−２゜４−ジ
メチルイミダゾール ５−フルオロ−２−二トロトルエン（１０，３ｇ）、２
．４−ジメチルイミダゾール（６，３６ｇ　）および炭
酸ナトリウム（７，５ｇ）の混合物を、ジメチルホルム
アミド（４０ｉ）中で１３０６にて４０時間加熱撹拌す
る。次いで冷却した混合物を減圧下に濃縮し、残渣を４
Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、得られた溶液をクロロホル
ムで抽出（２Ｘ　２５ｃｒｎ’）していかなる中性物質
をも除去する。集めた水層を２．５Ｍ水酸化す）　ＩＪ
ウム溶液でｐＨ１０に塩基性化し、混液をクロロホルム
で抽出（３Ｘ２５０ｃＩＩＰ）する。集めて乾燥（Ｍｙ
　Ｓ　Ｏ４）　シた有機抽出液を減圧下に濃縮すると固
形物が得られ、これをシ’）ｌＪＣメ＃ｌ”ＭＫ６０．
９３８５”　（商４ｉ１））を用いたクロマトグラフィ
にかけ、メタノール：酢酸エチル（１：１９）で溶出す
る。適当なフラクションを集め蒸発すると固形物（８，
４＃　）が得られ、これを酢酸エチルから再結晶すると
１〜（３−メチル−４−ニトロフェニル）−２，４−ジ
メチルイミダゾールが得られる：　ｍ、ｐ、１３５．５
”−１３８”０ 分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，６２，０：Ｈ，５，７：
Ｎ、１７．９；計算値（ｃ！ｚＨ＋ｓＡ’５Ｑｔ）　：
　Ｃ＊　６２，３　；Ｈ＋　５．７　；Ｎ＊　１３、２
゜調製例４０〜４４゜ 出発物質として適当に置換されたフルオｏ　二）ロベン
ゼン、適当な複素環式物および炭酸ナトリウムを用いて
前述の調製例と同様にして次の化合物が得られる： 調製例４５゜ ４−（３−メチル−４−二トロフェニル）−１゜２．４
−）リアゾール ５−アミノ−２−ニトロトルエン（２，０，ｐ）と１．
２−ジホルミルヒドラジン（１，３Ｊ）の混合物を２０
００で１時間窒素下に加熱する。次いで残渣を冷却し、
シリカ（メルク“ＡｆＫ６０．９３８５”（商標名））
を用いてクロマトグラフ伺こかけ、メタノール：ジクロ
ロメタン（１：１９）で溶出す°る。適当なフラクショ
ンを集め蒸発すると固形物（１，０３ｇ）が得られ、こ
れをエタノールから再結晶すると４−（３−メチル−４
−二トロフェニル）−１，２，４−）リアゾールが得ら
れる二ｍ、ｐ、２０８〜２１０＠。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，５２，８；Ｂ、４．０；
＃、２７．３；計算値ＣＣＱＩＩｓＮ４０１　）　：　
Ｃ、５２，９；Ｈ，３，９；＃、　２７．４゜調製例４
６゜ ４−（４−ニトロ−３−）りフルオロメチルフェニル）
−１，２，４−）リアゾール 出発物質として４−二）ｏ−３−）リフルオロメチルア
ニリンと１．２−ジホルミルヒドラジンとを用い、前述
の調製倒置同様にして次の化合物（ｍ、ｐＡ　００°）
が得られる。

ＣＦ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　ｃ、４１．９；ｇ、ｚ、ａ；
ｙ、２ｘ、ｒ；計算値（ｃａＨ２週ろ偽）　：　ｃ　、
　４１．６　；Ｈ，２，１；Ｎ、　２２２゜調製例４７
゜ １〜（３−メチル−４−ニトロフェニル）テトラゾール ＨＢ １〜（３−メチルフェニル）テトラゾール（１１，３Ｉ
）を、撹拌しなから０＠に℃発煙硝酸（１００ｃｍｓ）
へ注意深く加え、次いで溶液を５分間蒸気浴で温める。

冷却した溶液を氷（２００ｇ）へ注入し、固形物をＦ取
し、水（１００ｃｒｒ？）で洗い、乾燥する。酢酸エチ
ルから再結晶すると、１〜（３−メｆルー４−ニトロフ
ェニル）テトラゾールが得られる：　ｍ、ｐ、１６６〜
１６８°、９．４ｇ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，４７，０；Ｈ，ａ５；Ｎ
、３４．３；計算値：　（ｃ，、Ｈ７Ｎ、ｏ２）　：Ｃ
，４６，８”、Ｈ，３，４：　Ｎ、３４．２゜１〜（３
−メチルフェニル）テトラゾールは公知化合物である。

調製例４８゜ ６−アミノ−２−メトキシ−８−メチルキノリンＣＨ。

ルーブチルリチウム（１，６Ｍｎ−ヘキサン溶液１３．
７５　ｃｘ’）を、窒素下−７０６にて、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）（５０ｉ）ｉこ６−ブロモ−２−メト
キシ−８−メチルキノリン（５，０４ｇ）が溶解してい
る撹拌液へ滴加する。１５分後、像線懸濁液を、窒素下
−７０°にてＴＨＦ（５０ｃｍすにジフェニルホスホリ
ルアジド（５，５ｇ）が溶解している撹拌液へカニユー
レを介して導入する。

−７０°ζこて２時間暗色溶液を撹拌し、１時間かけて
一２０’棟で温め、次いで一７０ａまで再冷却する。水
素化ナトリウムビス（２−メトギシエトキシ）アルミニ
ウム（３，４Ａ／）ルエンｉ液２３．５ｍりをゆっくり
加え、この溶液を１．５時間かけて室温まで温める。混
合物を０″壕で冷却し、氷（ｔｏｏ、ｌを注意深く加え
、得られた懸濁液を濾過し、固形物を酢酸エチルで洗う
。水性Ｆ液をさらに酢酸エチルで抽出（２ｘ１００ｃｍ
”）Ｌ、集めて乾燥（”７ＳＯ４）ｌ、た有機抽出液を
減圧下で蒸発すると残渣が得られる。これをシリカ（メ
ルク”Ｍｇ２０．９３８５″（商標名））を用いてクロ
マトグラフィにかける。トルエンで溶出し、次いで適当
なフラクションを集めて蒸発すると固形物が得られ、こ
れをヘキサンから再結晶すると、６−アミノ−２−メト
キシ−８−メチルキノリンが得られる：　ｍ、ｐＡ　１
５〜１１７°、ＬＯ７ｆ！。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ、６９，８：Ｈ，６，５；
Ｎ、　１４．８　；計算値（ｃ＋ＩＨｕＮｚＯ）　：　
Ｃ＋　７ｏ、ｚ；Ｈ，６，４；Ｎ　、　１４．９゜調製
例４９゜ ６−アセトアミド−２−メトキン−８−メチルキノリン ジクロロメタン（２０ｉ）に無水酢酸（０，５５確りが
溶解している液を、室温にて、ジクロロメタン（３０ｄ
）に６−アミノ−２−メトキシ−８−メチルキノリン（
１，０ｇ）が溶解している撹拌液へ滴加する。１時間後
、この溶液をジクロロメタン（５０ｉ）で希釈し、飽和
炭酸ナトリウム溶液（１０ｉ）で洗い、乾燥ＣＭｆＳＯ
，）する。この溶液を減圧下で蒸発すると固形物が得ら
れ、これをジクロロメタン／ヘキサンから再結晶すると
６−アセトアミド−２−メトキシ−８−メチルキノリン
が得られる：　ｍ、ｐＡ　９３〜１９６’、１．１４３
分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，６７，６：Ｈ，６，２：
Ｎ、１２．２：計算値（ｃＩｓＨ＋＋Ｎｚ負）：　Ｃ，
６７，８；Ｈ，６，１；＃、１２．２゜調製例５０゜ ６−Ｃ３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−
４−イルツー２−メトキシ−８−メチルキノリンｒ　Ｘ
　Ｈ２Ｑ ＣＨ。

ＣＨ３ 五塩化リン（１，Ｏｇ）を、トルエン（５０ｃｍｓ）に
６−アセトアミド−２−メトキシ−８−メチルキノリン
（１，Ｏｇ　）が溶解した撹拌束へ加え、　この混液を
１５分間５０°にて撹拌する。次いでアセチルヒドラジ
ン（１，３５ｇ　）を加え、混液を６０’にて３時間撹
拌する。減圧下にトルエンを除去し、残渣をエタノール
に溶かし、アンモニア水溶液（Ｓ、Ｇ、０．８８　）　
（２５ｉ）を加える。ジクロロメタン（１００ｃＴｒ？
）を加え、有機層を分離する。水層をさらにジクロロメ
タンで抽出（２Ｘ２５側すし、集めた有機層を乾燥（Ｍ
りＳ□ｔ）Ｌ蒸発すると、固形物が得られる。これをシ
リカ（メルク”Ｍｇ２０．９３８５”（商標名））を用
いてクロマトグラフィにかけジクロロメタン：メタノー
ル（１９：１）で溶出する。適当なフラクションを集め
蒸発すると６−（３，５−ジメチル−１゜２．４−トリ
アゾール−４−イルツー２−メトキシ−８−メチルキノ
リン（０，３０６９）が得られ、これをトルエン〃）ら
再結晶すると微結晶となる；ｍ、ｐ、２１１〜２１３’
、　　０．０６６　ｇ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ、６６，６；Ｈ，５，９；
＃、　２０．６　；調製例５１゜ ２−メトキシ−８−メチル−６−（１，２，４−トリア
ゾール−４−イルツーキノリン、０．２５昌Ｏ ＣＨ。

１．２−ジホルミルヒドラジン（２，９３ｇ）および６
−アミノ−２−メトキシ−８−メチルキノリン（５，４
，９）の均密な混合物を２００’で１時間加熱する。冷
却した残渣をシリカ（メルク＝ＭＫ６０．９３８５”）
を用いてクロマトグラフィにかけ、ジクロロメタン：メ
タノール（５０：１）で溶出する。Ｒｙ　０．４４（ジ
クロロメタン：メタノール、１９：１）の７ラク・／ヨ
ンを集め蒸発すると副産物として６−ホルムアミド−２
−メトキシ−８−メチルキノリン（１，３５ｇ）が得ら
れ、トルエンから再結晶して白色微結晶ζこなる：ｍ、
ｐ、１４２〜１４３．５’、０．６７　ｇ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，６６，５：ＩＩ、５．６
；、Ｖ、１３．０：計算値（ｃ，、Ｈ，２Ｎ２０．）：
　Ｃ，６６−６：Ｈ，５，６；＃、　１３．０゜カラム
をさらに溶出するとＲｌｒＯ，３（ジクロロメタン：メ
タノール、１９：１）の第二のフラクションが得られ、
これを蒸発すると固形物（１，２Ｊ〕が残る。この固形
物を酢酸エチルから再結晶すると、２−メトキシ−８−
メチル−６−（１。

２．４−トリアゾール−４−イルツーキノリン、０．２
５Ｈ２０が得られる：　ｍ、ｐ、１５７〜１５９”、０
．７３　ｇ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　ｃ　、　６４．１　；Ｈ，ｓ
、１；Ｎ、　２２．６　；計算値（ｃ１，Ｈ，、Ｎ４０
゜ ０．２５Ｈ，０）：　Ｃ，６３，８；Ｈ，５，１；＃、
２２．９゜調製例５２゜ ６−ブロモ−２−メトキシ−８−メチルキノリン　Ｈｓ Ｈｓ メタノール（８０ｃｒＩ？）に６−ブロモ−２−クロロ
−８−メチルキノリン（１０，７ｇ）が溶解した液を、
ナトリウムメトキシド溶液（メタノール（５０確り中の
ナトリウム（２，７６１から調製）とともに２４時間還
流加熱する。次いで冷却した溶液を減圧下に蒸発し、残
渣をクロロホルム（１００ｃＴ？）と水（ｓｏｃｒｆ？
）の間に分配させる。

水層をさらにクロロホルムで抽出（２ｘ　ｓ　Ｏｃｒ／
？）し、集めて乾燥（ＭｆＳＯ４）シた有機層を減圧下
に蒸発すると固形物が得られ、これを酢酸エチル：ヘキ
サン、１：９から再結晶すると６−ブロモ−２−メトキ
シ−８−メチルキノリンが得られる二ｍ、　ｐ、　８９
〜９１’、３、３．９゜分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，５２，２：ＩＩ、３．９
：Ｎ、５．７’。

計算値（ｃ，、Ｈ，Ｉ、ＢｒＮ０）　：　Ｃ、５２，４
；　、Ｈ＋　４．υ；Ｎ、５．６゜調製例５３゜ ６−ブロモ−２−クロロ−８−メチルキノリン６−ブロ
モ−８−メチル−２−ＣＩＫ）−キノロン（１２，Ｏｇ
）のオキシ塩化リン（１００ｄ）混合物を２時間還流加
熱する。揮発性物質を減圧除去し、残渣をクロロホルム
（２００ｃｒｆ？）に溶かし、得られた溶液を氷（２０
０Ｊｉｌｌへ注入する。

混合物をアンモニア水溶液（Ｓ、Ｇ、０．８８　）で塩
基性化しｐＨ１０とし、水層をさらにクロロホルムで抽
出（２ｘｌＯＯｃ＋＋＋’　　）する。集めて乾燥ＣＭ
ｆＳＯ４）Ｌ、た有機層を減圧下に濃縮して固形物（１
０，７ｇ）　ヲ得、これをエタノールから再結晶すると
６−ブロモ−２−クロロ−８−メチルキノリンが得られ
る：　ｍ、ｐＡ　１４〜１１６°０分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ、４７，２：Ｈ，２，７；
Ｎ、　５．８　；計算値（ｃ，ｏＨ７ＢｒＣＩＮ）　：
Ｃ、４６，８：Ｈ、２，７：Ｎ　、　５．５゜調製例５
４゜ ６−ブロモ−８−メチル−２−（ＬＨ）−キノ口トラン
ス−ｕ−（４−フロモー２−メチルフェニル）−３−エ
トキシプロぜンアミ）’（２，（１）を９８％硫酸（１
５Ｃ７ｒ？）へ室温にて撹拌しな力櫨ら滴加する。１６
時間後、溶液を氷（１００ｃＩｒ？）へ注入し、得られ
た沈でん物を戸数し、乾燥する（　１．５　、ｆｉ’　
）。酢酸エチル／メタノール７５１ら再結晶すると６−
ブロモー８−２チル−２−（ＩＨ）−キノロンが得られ
る：　ｒｒＬ、ｐ、２７２〜２７４°。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ、５０，４：Ｈ，３，４；
Ｎ、　６．１　；計算値（ｃＩＯＨＢＮＯＢｒ）：　Ｃ
，５０，４”、Ｉｆ、３．４’、Ｎ、５．９゜調製例５
５゜ トランス−Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−
３−エトキシプロインアミド トランス−３−エトキシプロ被ニルクロリド（０，７４
，９）を、ピリジン（１０ｉ）に４−ブロモ−２−メチ
ルアニリン（，０，９３ｇ）が溶解している撹拌液へ０
°にて加える。０．５時間後、水（４０ｃｒＩ？）を加
え、固形物を枦取し、水（３０ｉ）で洗い、乾燥する。

生成物を酢酸エチルから再結晶すると、トランス−Ｎ−
（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−エトキ７プ
ロベンアミドが得られる：　ｍ、ｐ、１６３〜１６Ｇ１
．３ｇ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，５０，’ｌ：Ｈ，５，０
；Ｎ、５．１：計算値ＣＣ１２ＣＣ１２ＨＪＶ　：　Ｃ
、５０，７＋　Ｈ、５，０：ｋ　、　４．９゜調製例５
６゜ １〜（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）
−２，４−ジメチルイミダゾールＦ３ エタノール（３００ｃ１ｒ？）をｔ−（４−＝ドロー３
−　）　ＩＪフルオロメチルフェニル）−２，４−ジメ
チルイミダゾール（２９，０ｇ）へ加え、混合物を１６
時間５％パラジウム担持活性炭（２ｇ）上で５０″およ
び５０　ｐ、ｓ、ｉ、ｃ　３．２３　ｘ　１０ｊＰｃＬ
）にて水素添加する。次いで混合物を“プルカフロック
“（商標名）に通して濾過し、溶媒を減圧下ζこ蒸発す
ると淡黄色固形物（２５，８ｇ）が得られる。

Ｃの夕景を酢酸エテル／ヘキサンから再結晶すると１〜
（４−アミ７−３−トリフルオロメチルフェニル）−２
，４−ジメチルイミダゾールが得られる：　ｍ、ｐ、１
２６〜７°。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　ｃ、ｓａｓ；Ｈ，４，ｓ：Ｎ
、ｉ６．６；計算値（ｃ１２昂２Ｎ３Ｆり　：　Ｃ、５
６，５：、１１　、４．７　ニアＶ、　１６．５゜調製
例５７゜ ４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）
−１，２，４−）リアゾール 出発物質として４−（４−ニトロ−３−）　ＩＪ　フル
オロメチルフェニル）　−１、２、４−）　ＩＪアゾー
ルおよび５％パラジウム担持活性炭／Ｈ２を用いて前述
の実施例と同様の方法により、次の化合物が得られる：
　ｍ、、ｐ、１９６〜８°。

ＣＦ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ、４７，７：Ｈ，３，２；
Ｎ、　２４．９　；計算値ＣＣ，Ｈ，Ｎ、Ｆ、　）　　
：　Ｃ、４７，４：Ｈ，３，１：Ｎ、　２４．６゜調　
製　例　５３、（調製例３２の代わり）１〜（４−アミ
ノ−３−メチルフェニル）−２゜４−ジメチルイミダゾ
ール Ｈｓ 出発物質として１〜（３−メチル−４−ニトロフェニル
）−２，４−ジメチルイミダゾールおよび５％パラジウ
ム担持活性炭／　Ｈｔを用い、溶媒としてエタノールを
用いて調製例５６と同様の方法により次の化合物を得る
。粗固形物は７８〜８２゜で溶融する。トルエンからの
再結晶により１〜（４−アミノ−３−メチルフェニル）
−２，４−ジメチルイミダゾールが得られる：ｍ、ｐ、
１１８〜１２０℃。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，７ＬＯ：Ｈ，７，６；Ｎ
、２０．８；計算値（ｃＩＩ昌、ｌも）　　：Ｃ，７１
，６；Ｈ，７，５；＃、２０．９゜調製例５９゜ トランス−エチル３−（２−アミノ−３−トリフルオロ
メチル−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル〕
フェニル）フロブー２−エノエート出発物質として４−
（３−ホルミル−４−アミ／−５−）リフルオロメチル
フェニル）　−１，２゜４−トリアゾール、トリエチル
ホスホノアセテートおよび水素化ナトリウムを用いて実
施例３７と同様にして次の化合物を得る：　ｍ、２．２
２５〜７°０〔この場合、８−トリフルオロメチル−６
−（］、　、　２　、４−トリアゾール−４−イル）−
２−（ｌＨ）−キノロンがこん静置だけ生ずる。〕調調
製例０゜ １〜（４−アミノ−３−ヨード−５−メチルフェニル）
テトラゾール Ｈｓ 酢酸（３０ｃｎ？）に−塩化沃素（４，４６，！ｉ＋）
が溶解している液を、酢酸（３０ＣＩＴ？）に２−メチ
ル−４−（テトラゾール−１〜イル）アニソｙ　Ｃ４ｇ
）が溶解している撹拌液へ滴加する。２時間後、炭酸ナ
トリウム水溶液を加えて混合物のｐＨを６とし、ジクロ
ロメタン（２５０ｉ）で抽出する。有機層を乾燥Ｃ）ｌ
ｔｔｓ　Ｏ４）　Ｌ、濾過し、蒸発すると暗褐色固形物
が得られる。この固形物をシリカ（メルク″′ＭＫ６０
．９３８５″（商標名））を用いてクロマトグラフィに
かけ、ジクロロメタンで溶出すると１〜（４−アミノ−
３−ヨード−５−メチルフェニル）テトラゾールが得ら
れる：ｒｎ、ｚ＋、１７２〜１７５’、６．２　ｇ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，３２，１：Ｈ，２−，７
；Ｎ、２３．４；計算値（ｃ４Ｈ，Ｎ、Ｉ）：　　Ｃ，
３Ｌ９：Ｈ，２，７：Ｎ、２３．３゜調製例６１゜ ２−（４−アミノ−３−ヨード−５−メチルフェニル）
テトラゾール 出発物質として２−（４−アミノ−３−メチルフェニル
）テトラゾールと一塩化沃素とを用いてＭｉＪ述の調製
例と同様にして次の化合物が得られる：ｍ、ｐ、１９６
〜１９９°。

分析（％）： 実測値；　　　　　　　　Ｃ，３１，９：Ｈ，２，７：
Ｎ、２３．３：計算値（ｃ，Ｈ，属Ｉ）　　：　Ｃ，３
１，９；Ｈ，２，７；＃、２３．３゜調製例６２゜ トランス−エチル３−（２−アミノ−３−メチル−５−
〔テトラゾール−１〜１ル〕フエニル）フロブー２−エ
ノエート Ｈｓ アセトニトリル（８０ｃＴ？）に１〜（４−アミノ−３
−ヨード−５−メチルフェニル）テトラソール（５ｇ）
が溶解している液へ、アクリル酸エチル（２，！ｌ’）
、）リエテルアミン（２Ｉ）およヒ酢酸パラジウム（０
，１，！ｉ’）を加える。混合物を１〜Ｈ時間還流加熱
し、冷却し、次いで水（１００ｃｒｒ？）とジクロロメ
タン（１００ｃｍＩＴ′）との間に分配する。

水層をさらにジクロロメタン（１００ｉ）で合抽出し、
有機層を集めて乾燥（ＭｆＳＯ４）し、濾過し、減圧下
で蒸発する。残渣をシリカ（メルク“ＭＫ６０．９３８
５”（商標名））を用いてクロマトグラフィにかけ、ジ
クロロメタン：メタノール（２０：１）で溶出する。適
当なフラクションを集め蒸発すると固形物が得られ、こ
れを酢酸エチル／メタノールから古結晶すると、黄色針
状物のトランス−エチル３−（２−アミノ−３−メチル
−５−〔テトラソール−１〜イル〕フェニル）フロツー
２−エノエートが得られる：フル、ｐ、２１０〜２１１
６．３．４５９゜ 分析（％〕： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，５６，９；Ｈ，５，６；
Ｎ＋２５．７；計算値ＣＣ＋ｓ１１．戒ｏ、）：　Ｃ，
５７，１：Ｈ，５，５；Ｎ、２５．６゜調製例６３゜ トランス−エチル３−　（２−アミノ−３−メチル−５
−Ｃテ）ラダールー２−イル〕フエニル）フロブー２−
エノエート、０．１６　Ｈ２０出発物質として２−　、
（４−アミノ−３−ヨード。

−５−メチルフェニル）テトラゾール、アク１ノル酸エ
チル、酢酸パラジウムおよびトリエチルアミンを田い、
前記実施例と同様にして次の化合物力曵得られる：　ｍ
、ｐ、１６２〜５１″。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，５６，５；Ｈ，５，ｊｘ
；Ａ’、２５．７；”’　”Ｈ，’ｌ’６’Ａ５’）　
：　Ｃ、５Ｌ５−、５．７　：Ｎ、　２５．４゜調製例
６４゜ ４−ニトロ−３−）　！Ｊフルオロメチルアニリンアン
モニア水溶液（１００ｃＴＩ、　Ｓ、Ｇ、０．８８　）
を３−トＩＪフルオロメチルー４−ニトロフルオロベン
ゼン（５ｇ）へ加え、混合物をボンベ中で２時間１５０
°に加熱する。溶媒を減圧下に除去すると黄色固形物が
得られる。この固形物をヘキサン／酢酸エチルから再結
晶すると黄色結晶の４−二トロ３−トリフルオロメチル
アニリンが得られる：ｍ、ｐ、１３４”、３．５ｇ。

分析（％）： 天測値：　　　　　　　　Ｃ、４ＬＯ；Ｈ，２，４；Ｎ
、　１３．５　；計算値（ｃ，Ｈ，）＜’、Ｆ、）：　
　Ｃ，４０，８；Ｈ，２，４：Ｎ、１３．６゜３−）！
Ｊフルオロメチルー４−二トロフルオ口ベンゼンは公知
化合物である。

調製例６５゜ １〜（３−ブロモ−４−アミノ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル）−２，４−ジメチルイミダゾール ＣＦ。

１〜（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）
−２，４−ジメチルイミダゾール（１０Ｉ〕を氷酢酸（
７０礪りに溶かす。氷酢酸（７，４ｍりに臭化水素４５
％Ｗ／Ｗが溶解している液を加える。次いで氷酢酸（３
０ｃＩＩ？）に臭素（２，１ｄ）が溶解している液を滴
加する。混合物を３時間７０″に加熱し、冷却し、濃縮
し、減圧下に蒸発すると少量部が得られ、炭酸ナトリウ
ム水溶液を加えることによりｐＨ８の塩基性とする。水
層をクロロホルムで抽出（３Ｘ２ｏＯｃＴｒ？）し、集
めた有機抽出液を乾燥ＣＭｆＳＯ，）　Ｌ、減圧下に蒸
発する。残渣をシリカ（メルク″ＭＫ６０．９３８５”
（商標名））を用いてクロマトグラフィにかけ、酢酸エ
チルで溶出する。適当なフラクションを集めて蒸発する
と１〜（３−ブロモ−４−アミノ−５−）　リフルオロ
メチルフェニル）−２，４−ジメチルイミダゾール（４
，７６ｇ）が得られ、この少量を酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶する：ｙｒＬｐ、１４９”。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，４３，０：Ｈ，３，５；
ＮＡ２．５：計算値ＣＣ，，Ｈ，，Ｎ、Ｆ、Ｄｒ）：Ｃ
、４３，１：Ｈ、３，３：Ｎ　、　１２．６゜調製例６
６゜ ４−（４−アミノ−３−ブロモー５−トリフルオロメチ
ルフェニル）　−１、２、４−トＩＪアゾール出発物質
として４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェ
ニル）　−１、２、４−）　ＩＪアゾール、臭素および
酢酸ナトリウム（臭化水素および酢酸の代わり）を用い
前述の調製例と同様にして次の化合物が得られる：　ｍ
、ｐ、２０２〜３″。

ＣＦ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，３５，４；Ｈ，ｚ、ｏ；
Ｎ、ｘｓ、ａ；計算値（へＨ６ベＦ３計）：　Ｃ，３５
，２：Ｈ，２，０：Ｎ、１Ｂ、３゜調製例６７゜ １〜（４−アミノ−３−シアノ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル）−２，４−ジメチルイミダゾールＣＨ。

１〜メチル−２−ピロリドン（５０ｃｔ）に１〜（４−
７ミ／−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル
）−２，４−ジメチルイミダゾール（４，６１１が溶解
している撹拌液へシアン化第−銅（３，７、！？　）を
加え、混合物を２日間１５０゜に加熱する。次いで混合
物を冷却し、溶媒を減圧下（こ蒸発する。アンモニア水
溶液（１００♂、ｓ、ａ、ｏ、８ｓ　＞を加え、水層を
クロロホルム：メタノール（２０：１）（３Ｘ１００ｃ
＆）で抽出する。

集めた有機抽出液を乾燥（Ｍｙ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、濾過
し、蒸発する。残渣をシリカ（メルク”Ｍｇ６０．９３
８５”（商標名））を用いてクロマトグラフィにカケ、
クロロホルム：メタノール（５０：１）で溶出する。適
当なフラクションを集め蒸発すると固形物が得られ、こ
れをメタノール／酢酸エチルから再結晶すると微結晶状
の１〜（４−アミノ−３−シアノ−５−トリフルオロメ
チルフェニル）−２，４−ジメチルイミダールールが得
られる：ｒｎ、ｐ、２０８〜２１０ス　１．１ｐ０分析
（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，５５，７：Ｈ，４，０：
＃、１９．７；計算値ＣＣｌ５ＨＩＩＮＩｓ　）：　Ｃ
、５５，７：Ｈ、４，０；＃　、　２０．０゜調製例６
８゜ ４−（４−アミノ−３−シアノ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，２，４−）’Ｊ７：／−ル出発物質
として、４−Ｃ４−アミノ−３−ブロモ−５−）Ｖフル
オａメ−ｙ−ルフェニル）　−１，２゜４−トリアゾー
ル、シアン化第−銅および１〜メチル−２−ピロリドン
を用い、前記調製例と同様にして次の化合物が得られる
：ｍｐ２８３”。

Ｃｐ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，４７，３；ｆｉ、２．５
；Ｎ、２７．３；計算値ＣＣ１ｏＨｅＮｓＦｓ　）：　
　Ｃ＋　４　’Ｚ４　；Ｈ，２，４；Ｎ、　２７．７゜
調製例６９゜ １〜（４−アミノ−３−ホルミル−５−トリフルオロメ
チルフェニル）−２，４−ジメチルイミダゾール テトラヒドロフラン（１０ｃｍ’）に１〜（４−アミノ
−３−７アノー５−トリフルオロメチルフェニル）−２
，４−ジメチルイミダゾール（０，７，！ｉ’）が溶解
している水冷撹拌液へ水素化ジイソブチルアルミニウム
の１．５　Ｍ　）ルエン溶液３．５２を加える。混合物
を２時間４０’に加熱し、水中で冷やし、メタノール（
２７）で処理し、減圧下に蒸発する。残渣を水（２５ｃ
ｍ”）と２Ｍ塩酸（５鍋って処理し、５分間蒸気浴中で
加熱する。次いで溶液を冷やし炭酸す）　ＩＪウム水溶
液でｐＨ８に塩基性化シ、クロロホルム：メタノール（
２０：１）（３ｘ３０ｉ）で抽出する。集めた有機抽出
液を乾燥（ＭｆＳＯ４）し、減圧下に蒸発し、残渣をシ
リカ（メルク”Ｍｇ２０．９３８５″（商標名））を用
いてクロマトグラフィにかけ酢酸エチル：メタノール（
５０：１）で溶出すると１〜（４−アミノ−３−ホルミ
ル−５−トリフルオロメチルフェニル）−２，４−ジメ
チルイミダゾールが得られる：　ｍ、ｐ、２００〜２０
２”、０．３９１ｇ。

分析（％）： 実測値：　　　　　　　　Ｃ，５４，６：Ｈ，４，３：
Ｎ、１４．４；計算値（ｃ１３ＨＨＪ’３＃３Ｑ）　：
　Ｃ，５５−１；Ｈ、４３；　Ｎ　、　１４．８゜調製
例７０゜ ４−（４−アミノ−３−ホルミル−５−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，２，４−トリアソール 出発物質として４−（４−アミノ−３−シアノ−５−１
フルオロメチルフエニル）−１，２゜４−トリアゾール
および水累化ジイソブチルアルミニウムを用いて前記実
施例と同様にして次の化合物が得られる：　ｍ、ｐ、２
３４〜６″。

特許出願人　　ファイザー・コーポレーション（外５名
〕

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） （式中、 “Ｈｅｔ”は、芳香環に少なくとも１個の窒素原子を含
   み該環の窒素原子によりキノロンの５−、６−、７−ま
   たは８−位に結合する、場合により置換されてもよい５
   −員単環式芳香族複素環式基を表わし、 Ｒは、５−、６−、７−または８−位に結合し、水素原
   子、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４
   のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ＣＦ＿３、ハロゲン原
   子、シアノ基またはヒドロキシメチル基を表わし、 ３−位と４−位の間にある点線は二重結合であつてよい
   ことを表わす。） で表わされるキノロンまたはその薬学的に受容されうる
   塩。
2. （２）“Ｈｅｔ”がピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
   ル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基であつて、これ
   らの基が場合により、炭素原子数１〜４のアルキル、炭
   素原子数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原
   子、ＣＦ＿３、シアノ、ヒドロキシメチル、（炭素原子
   数１〜４のアルコキシ）カルボニル、ニトロ、−ＣＯＮ
   Ｒ＾１Ｒ＾２および−ＮＲ＾１Ｒ＾２（Ｒ＾１およびＲ
   ＾２はそれぞれ独立してＨまたは炭素原子数１〜４のア
   ルキル基を表わす）から各々独立して選択される置換基
   ３個までで置換されてもよい基である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。
3. （３）ＲがＨ、炭素原子数１〜４のアルキル基、ＣＦ＿
   ３またはハロゲン原子を表わす特許請求の範囲第１項ま
   たは第２項記載の化合物。
4. （４）（ａ）“Ｈｅｔ”がキノロンの６−位に結合し、
   イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラ
   ゾリル基を表わし、これらの基が炭素原子数１〜４のア
   ルキル基、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＣＮおよび
   ハロゲン原子から各々独立して選択される置換基３個ま
   でで場合により置換されてもよく、（ｂ）Ｒがキノロン
   の８−位に結合し、Ｈ、炭素原子数１〜４のアルキル基
   、ＣＦ＿３またはハロゲン原子を表わす特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。
5. （５）（ａ）“Ｈｅｔ”が、イミダゾール−１−イル、
   ２−メチルイミダゾール−１−イル、４−メチルイミダ
   ゾール−１−イル、５−メチルイミダゾール−１−イル
   、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２，４−ジメ
   チルイミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、
   ４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル、テト
   ラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−１，２，４−
   トリアゾール−１−イル、３，５−ジメチル−１，２，
   ４−トリアゾール−４−イル、テトラゾール−２−イル
   、１，２，４−トリアゾール−４−イル、２，４−ジメ
   チル−５−ニトロイミダゾール−１−イル、５−ニトロ
   −４−メチルイミダゾール−１−イル、５−アミノ−２
   ，４−ジメチルイミダゾール−１−イル、５−ブロモ−
   ２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル、５−ヨー
   ド−２，４−ジメチルイミダゾール−１−イルまたは５
   −シアノ−２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル基
   であり、（ｂ）ＲがＨ、ＣＨ＿３、ＣＦ＿３またはＢｒ
   である特許請求の範囲第４項記載の化合物。
6. （６）キノロンの３、４−位に二重結合が存在する特許
   請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の化合
   物。
7. （７）（ａ）“Ｈｅｔ”が２，４−ジメチルイミダゾー
   ル−１−イル、２，４−ジメチル−５−ニトロイミダゾ
   ール−１−イル、テトラゾール−１−イルまたは１，２
   ，４−トリアゾール−４−イル基であり、（ｂ）ＲがＣ
   Ｈ＿３であり、（ｃ）キノロンの３、４−位に二重結合
   が存在する特許請求の範囲第５項記載の化合物。
8. （８）（ａ）“Ｈｅｔ”がピロリル、イミダゾリル、ピ
   ラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基であつて
   、これら基は場合により、炭素原子数１〜４のアルキル
   、炭素原子数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
   ン原子、ＣＦ＿３、シアノ、ヒドロキシメチル、（炭素
   原子数１〜４のアルコキシ）カルボニル、−ＣＯＮＲ＾
   １Ｒ＾２および−ＮＲ＾１Ｒ＾２（Ｒ＾１およびＲ＾２
   はそれぞれ独立してＨまたは炭素原子数１〜４のアルキ
   ル基を表わす。）から各々独立して選択される置換基３
   個までで置換されてもよい基を表わし、 （ｂ）Ｒが水素原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、
   炭素原子数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ＣＦ
   ＿３またはハロゲン原子を表わす特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。
9. （９）薬学的に受容されうる希釈剤またはキャリヤーと
   ともに、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） （式中、 “Ｈｅｔ”は、芳香環に少なくとも１個の窒素原子を含
   み該環の窒素原子によりキノロンの５−、６−、７−ま
   たは８−位に結合する、場合により置換されてもよい５
   −員単環式芳香族複素環式基を表わし、 Ｒは、５−、６−、７−または８−位に結合し、水素原
   子、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４
   のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ＣＦ＿３、ハロゲン原
   子、シアノ基またはヒドロキシメチル基を表わし、 ３−位と４−位の間にある点線は二重結合であつてよい
   ことを表わす。） で表わされるキノロンまたはその薬学的に受容されうる
   塩を含む薬剤組成物。
10. （１０）医薬に使用する特許請求の範囲第１項ないし８
    項のいずれか１項記載の化合物。
11. （１１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼……（IV） （式中、“Ｈｅｔ”およびＲは特許請求の範囲第１項で
    与えられた意味を有する。）で表わされる化合物。
12. （１２）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＨｅｔは３−、４−、５−または６−
    位に結合しており、これらは特許請求の範囲第１項で与
    えられた意味を有し、Ｑは脱離性基を表わす。）で表わ
    される化合物。
13. （１３）Ｑが炭素原子数１〜４のアルコキシ基である特
    許請求の範囲第１２項記載の化合物。