DD238794A1 - Verfahren zur herstellung von oxazolidinylergolinen - Google Patents

Abstract

Mit dem Ziel, bekannte Therapiemoeglichkeiten zu verbessern und neue Indikationsgebiete fuer Mutterkornalkaloide zu erschliessen, werden D-8-Oxazolidin-2-yl-ergoline synthetisiert. Erfindungsgemaess setzt man D-6-Methyl-8-(2-oxazolin-2-yl)-ergoline der allgemeinen Formel I mit Bromcyan und einem primaeren oder sekundaeren Alkohol in Gegenwart einer anorganischen Base zu D-6-Methyl- oder D-6-Cyan-8-(2-alkoxy-3-cyan-oxazolidin-2-yl)-ergolinen der allgemeinen Formel II um. Ob diese Reaktion weitgehend selektiv am Oxazolinsystem angreift und somit die D-6-Methyl-Verbindungen hergestellt werden oder ob sie zusaetzlich auch N(6) unter Demethylierung erfasst und zu D-6-Cyan-Verbindungen fuehrt, haengt stark von den Reaktionsbedingungen ab und laesst sich erfindungsgemaess gut in die gewuenschte Richtung steuern. Grundlage des neuen Verfahrens ist eine der wenigen Oxazolinreaktionen, die nicht unter Ringoeffnung verlaufen. Es liefert stabile Oxazolidinderivate. Unter den erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen befinden sich solche, die eine starke ZNS-Wirkung entfalten.

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Eine Reihe natürlicher vorkommender Mutterkornalkaloide, beispielsweise Ergotamin, Ergocornin, Ergocristin und Ergometrin, haben in derTherapie verschiedener Krankheiten eine große Bedeutung erlangt, die unter anderem durch die Einführung neuer partialsynthetischer Ergolinderivate in die medizinische Praxis nicht nur eine ständige Ergänzung, sondern auch eine Ausweitung durch Erschließung neuerTherapiemöglichkeiten erfährt. So wurden beispielsweise in letzter Zeit neue partialsynthetische Ergoline mit Antiprolactin- und Antiserotoninwirkung entwickelt und damit neue Einsatzgebiete der Mutterkornalkaloide in der Krebsbehandlung, der Steuerung reproduktiver Vorgänge beziehungsweise der Behandlung therapieresiestenter Migräneformen erschlossen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Im Zuge der in den letzten Jahren beschriebenen partialsynthetischen Modifizierungen der natürlichen Mutterkornalkaloide hat man häufig die Position 8 des Ergolingrundgerüsts zum Ausgangspunkt der chemischen Umwandlung gemacht. Aus der Vielzahl der bekannten Verfahren seien einige erwähnt, die die Synthese heterocyclisch substituierter Ergoline betreffen, so z. B. die Pyrrolyloxymethylergolin-Derivate (L. BERNARDI et al., Farmaco, Ed. Sei 33 [1978] 118; CA. 88 [1978] 182447) sowie die Pyridyl-, Thiazolyl- und Benzthiazolylthiometylergoline (P. L. STUETZ et al., J. Med. Chemistry 21 [1978] 754). Diesen und einige anderen Ergolinderivaten ist gemeinsam, daß der heterocyclische Rest nicht unmittelbar, sondern über ein Heteroatom und/ oder eine Methylen- oder Carbonylbrücke in Position 8 des Ergolingrundgerüsts gebunden ist.

Als bisher einziges Beispiel für einen ohne Zwischenglied unmittelbar an C-8 gebundenen Heterocyclus kann das vor kurzem beschriebene N(6)-Methyl-8-(chinoxalin-2-yl)-ergolin genannt werden (J. KREPELKA et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 48 (1983] 312).

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung, durch Kombination des Oxazolidinringes mit dem Ergolingrundgerüst pharmazeutisch und medizinisch interessante neue Ergolinderivate zur Verfügung zu stellen, um so auf der Grundlage abgewandelter pharmakologischer Wirkungen die Erschließung neuer Indikationen oder eine Verbesserung bekannter Therapieverfahren zu ermöglichen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, stabile 8-(Oxazolidin-2-yl)-ergoline zu synthetisieren.

Erfindungsgemäß wird ein D-6-Methyl-8-(2-oxazolin-2-yl)-ergolin der allgemeinen Formel I mit Bromcyan und einem im Überschuß eingesetzten primären oder sekundären Alkohol unter Ausschluß von Wasser und in Gegenwart einer

schwerlöslichen anorganischen Base zur Umsetzung gebracht. Durch formale Addition von Cyansäureester an die C=N-Doppelbindung des Oxazolinsystems entstehen dabei innerhalb des nachfolgend spezifizierten breiten Bereiches der Reaktionsbedingungen in jedem Falle die D-8-(2-Alkoxy-3-cyan-oxazolidin-2-yl)-ergoline der allgemeinen Formel II. Der Rest R¹ bedeutet in den allgemeinen Formeln I und Il Wasserstoff oder Alkyl (Ci bis C₃), während der Rest R² für Wasserstoff, Brom oder Chlor steht. In der allgemeinen Formel Il steht R³ für Methyl oder Cyan, R⁴ dagegen für eine verzweigte oder geradkettige, ggf. durch Hydroxyl-oder Arylreste substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe (C₁ bis C₆).

Der in die Umsetzung eingehende primäre oder sekundäre Alkohol, der auch zweiwertig sein kann und/oder eine Doppel- oder Dreifachbindung oder einen aromatischen Rest tragen kann, wird im allgemeinen in großem Überschuß und im Gemisch mit einen aprotischen organischen Lösungsmitttel, vorzugsweise in einem Volumenverhältnis von 9:1 bis 4:1, eingesetzt. Geeignete aprotische organische Lösungsmittel sind z. B. Benzen, Chlorform, Methylenchlorid oderTetrahydrofuran. Es ist auch möglich, ohne aprotisches Lösungsmittel nur in dem betreffenden Alkohol als Lösungsmittel zu arbeiten. Geeignete anorganische Basen sind z. B. die im Reaktionsmedium schwer löslichen Oxide der niederen Erdalkalien, wie Magnesium- oder"Calciumoxid, aber auch andere in den Alkoholen weitestgehend unlösliche Basen wie Alkalicarbonat, Alkalihydrogencarbonat oder Silberoxid. Alle diese säurebindenden Stoffe kommen vorzugsweise in großem stöchiomerischen Überschuß zum Einsatz. Es ist erforderlich, daß die schwerlösliche Base in der Reaktionsmischung fein verteilt wird. Aus diesem Grunde ist im Reaktionsgefäß während der Umsetzung für eine gute Durchmischung der einzelnen Komponenten zu sorgen, z. B, durch Rühren.

Auf die Bildung der 2-Alkoxy-3-cyan-oxazolidin-Derivate der allgemeinen Formel Il hat die Wahl der Reaktionstemperatur einen verhältnismäßig geringen Einfluß. Man kann entweder bei höheren Temperaturen, z. B. der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels, oder aber in der Nähe von 0⁰C arbeiten, vorausgesetzt, daß man der tieferen Temperatur durch Verlängerung der Reaktionszeit Rechnung trägt.

Durch die Wahl der Reaktionstemperatur und der eingesetzten Bromcyanmenge ist jedoch ein Einfluß auf die Selektivität der Umsetzung hinsichtlich des Substituenten am N(6) des Ergolingerüsts möglich. Durch höhere Temperaturen wird bewirkt, daß die am N (6) vorhandene Methylgruppe abgespalten und durch den Cy a η rest ersetzt wird. Das gilt besonders dann, wenn pro Mol Oxazolinylergolin wesentlich mehr als 1 Mol Bromcyan zur Verfügung steht. So dominiert die Verbindung der allgemeinen Formel Il mit R³=CN bereits bei einem Molverhältnis 1:2, und wird zum alleinigen Hauptprodukt, wenn die Bromcyanmenge wesentlich^. B. auf das Molverhältnis 1:4, erhöht und die Umsetzung unter Erwärmen, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt wird. Sollen dagegen N(6)-methylsubstituierte Verbindungen der allgemeinen Formel Il hergestellt werden, ist es zweckmäßig, die Temperaturen im Bereich von 0 bis 15°C, vorzugsweise 3 bis 8⁰C, zu halten und Bromcyan in nur geringem molaren Überschuß von maximal 40% einzusetzen. Das hergestellte Monocyanderivat wird nach einfacher Aufarbeitung und chromatographischer Abtrennung einer kleinen Menge der entsprechenden Verbindung mit R³=CN in relativ günstigen Ausbeuten gewonnen.

Das erfindungsgemäße Verfahren beinhaltet eine der wenigen Oxazolinreaktionen, die nicht unter Ringöffnung verlaufen. Es liefert neuartige Ergolinderivate, die sich durch Stabilität im schwach sauren und im alkalischen Milieu auszeichnen und die pharmakologisch wirksam sind. Unter ihnen befinden sich Verbindungen, die eine interessante ZNS-Wirkung entfalten. Die medizinische Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit R³=CH₃ erfolgt im Gegensatz zu denen mit R³=CN vorzugsweise in Form ihrer pharmakologisch-physiologisch kompatiblen Säureadditionssalze.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die darin näher angegebenen Bedingungen die Erfindung nicht einschränken und das Verfahren auch für die Herstellung anderer Verbindungen anwendbar ist.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

D-e-Cyan-e-O-cyan-a-methoxy-^methyl-oxazolidin^-yU-ergolin (allg. Formel II, R¹=CH₃, R²=H, R³=CN, R⁴=CH₃) Eine Lösung von 309 mg D-6-Methyl-8-(4-methyl-2-oxazolin-2-yl)-ergolin (allg. Formel I, R^CH₃, R²=H) in dem Gemisch von 16ml Benzen und 4ml Methanol wir mit 165mg Magnesiumoxid und 530mg Bromcyan versetzt und 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die filtrierte Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Verdampfungsrückstand aus Methanol und Methanol/Wasser umkristallisiert, 317 mg (84% d.Th.), Schmp. 208-212⁰C, bei Umkristallisation aus Aceton zeigt die Verbindung einen Schmp. von 241-242°C, [α]ο°+64.8°0 (Pyridin,c = 0.6- IR-Spektrum in Chloroform: 2 223 cm'¹ (N-C=N), 3489cm"¹ (NH). — Massenspektrum: m/z (% Intensität), 377.1860 (91 %) C₂iH₂₃N₆O₂, M⁺; 346.1655 (15%) C₂₀H₂₀N₅O, M⁺-OCH₃; 295.1320 (34%) C₁₇H₁₇N₃O₂;

167 (80%) C₁₂Hi₀N; 154 (100%) C₁₁H₈N; 141 (35%), 127 (22%), 112 (30%). — ¹H-NMR in Aceton-d₆ (100 MHz): 5_TMS = 10.20 (1H, Indol-NH),7.22 bis 6.86 (4H, aromat. Protonen), 3.40 (3H, OCH₃) bzw. 1.43ppm (3H, d, J = 6 Hz, 4'-CH₃). C₂₁H₂₃N₅O₂,377.450 Gef.: C66.93,H6.15, N 18.36% Ber.: C 66.82, H 6.14, N 18.56%

Beispiel 2

D-6-Methyl-8-(3-cyan-2-methoxy-4-methyl-oxazolidin-2-yl)-ergolin (allg. Formel II, R¹=R³=R⁴=CH₃, R²=H) Eine-Lösung von309mg D-6-Methyl-8-(4-methyl-2-oxazolin-2-yl)-ergolin in dem Gemisch aus 10ml Benzen und 2.5ml Methanol wird bei +5⁰C mit 120 mg Magnesiumoxid und 127 mg Bromcyan versetzt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt.

Anschließend wird die im Vakuum etwas eingeengte Lösung mit Chloroform verdünnt, filtriert und im Vakuum zur Trockne gebracht. Das erhaltene Rohprodukt enthält 85% d.Th. des obengenannten Methoxyoxazolidin-Derivates, das durch Chromatographie an Kieselgel (MERCK, Chloroform mit 0.2 bis 1 % Methanol) in dünnschichtchromatographisch einheitlicher Form erhalten wird, Umkristallisation aus Aceton/Wasser, Schmp. 225-226°C, [afo— 39.0 ⁰C (Pyridin, c=0.6). -I R-Spektrum in Chloroform: 2218cm"¹ (NC=N),3482cm'¹ (NH).-Massenspektrum: m/z(%lntehsität),366(100%)M⁺,335(21%) M⁺-OCH₃,284

(34%) M⁺-C₄H₆N₂, 223 (62%) M⁺-C₆HnN₂O₂,167 (53%), 155 (83%), 144 (91 %), 141 (70%), 137 (74%). —¹H-NMR in Aceton-d₆ (100 MHz): ÖTMs = 9.74 (1H, Indol-NH), 7.16 bis 6.83 (4H, aromat. Protonen), 3.37 (3H, OCH₃), 2.43 (3H, NCH₃) bzw. 1.40ppm (3H, d, J = 7,4'-CH₃).

C₂₁H₂₆N₄O₂,366.470 Gef.: C68.98,H7.18, N 15.41 % Ber.: C68.82,H7.15, N 15.29%

Beispiel 3

D-e-Methyl-e-O-cyan-a-ethoxy^-methyl-oxazolidin-a-yl-ergolin (allg. Formel II, R¹ = R³=CH₃, R²=H, R⁴=C₂H₅) Es wird analog dem Beispiel 2 verfahren, ausgenommen, daß statt 2.5 ml Methanol das gleiche Volumen Ethanol zum Einsatz kommt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man ein Rohprodukt, das 78% d.Th. des obengenannten Ethoxyoxazolidins enthält und wie voranstehend Chromatographien wird, Schmp. 203-204°C (Aceton/Wasser), [afo -32.1 ⁰C (Pyridin, c=0.6). IR-Spektrum in Chloroform: 2213 cm"'=Ni, 3432 cm"¹ (NH). — Massenspektrum: m/z (% Intensität), 380 (100%)M ⁺ , 335 (18%) IVi⁺-OC₂H₅,298 (34%) [Vr-C₄H₅N₂,284 (21 %), 223 (51 %) M^-C₇H₁₃N₂O₂,167 (43%), 155 (69%), 144(70%), 137 (51 %). —¹H-NMR inAceton-d₆{100 MHz): δ_τ»,₁₃ = 3.7G(IH, lndcl-NH), 7.13 bis 6.33 (4H, aromat. Protonen), 3.63 (2H,q, J = 7,0-Cl-I₂-CH₃), 2.42 (3H, NCH₃), 1.38 (3H, d, J = 6.4'-CH₃) bzw. 1.21 ppm (3H, t, J = 7, 0-CH₂CH₃)

C₂₂H₂₈N₄O₂,380.436 Gef.: C 69.71, H 7.40, N 14.88 Ber.: C69.44, H 7.42, N 14.73.

Beispiel 4

D-u-iVieihy^3-(3-cyap.--Wfiathyl-2-propoxy-ox3zoiiain-2-y!i-ergOain (allg. Formel II, R¹ = R³=CH₃, R²=H, R⁴=n-C₃H₇) Eine Lösung von 618mg D-6-Meihyl-8-(4-rp.ethyl-2-oxazolin-2-yl)-ergo!in in dem Gemisch aus 18ml Chloroform und 6ml n-Propylalkohol wird bei -1-5'¹C mit 250 mg Magnesiumoxid und 254mg Bromcyan versetzt und 90 Minuten bei dieserTemperatur gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung (vgl. Beispiel 2! wird das 72 % d.Th. Propoxyoxazolidin-Derivat enthaltende Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (Ethylacetat/Ethano! 98:2). Das dünnschichtchromatographisch einheitliche Propoxyxazolidin-Derivat ist amorph, [_a]|,³-24.4 ⁰C (Pyridin, c=0.6). - IR-Spektrum in Chloroform: 2 228 cm"¹ (N-CsN), 3480 cm·¹ (NH).-Massenspektrum: m/z (% Intensität), 394 (100%)M⁺, 335 (40%)M⁺-OC₃H₇, 312 (17%)M^T-C₄H₆N₂, 223 (65%) M⁺-C₈H₁₅N₂O₂,167 (54%), 155 (72%), 144(63%), 137(65%). — ¹H-NMR in Aceton-d₆ (200 MHz): 5_TMs = 9-82(1 H, Indol-NH), 7.15 bis 6.83 (4H, aromat. Protonen), 3.56 (2H, m, 0-CH₂-CH₂CH₃), 2.42 (3H, NCH₃), 1.63 (2H, m, 0-CH₂-CH₂-CH₃,1.42 (3H, d, J = 6.4,4'-CH₃) bzw. 0.96ppm (3H, t, J = 7, 0-CH₂CH₂-CH₃).

Beispiel 5

D-6-Methyl-8-(3-cyan-2-isopropoxy-4-methyl-oxazolidin-2-yl)-ergolin (allg. Formel II, R¹=R³=CH₃, R²=H, R⁴=iso-C₃H₇) Eine Lösung von 1.08g D-6-Methyl-8-(4-methyl-2-oxazolin-2-yl)-ergolin in dem Gemisch aus 42 ml Methylenchlorid +14ml Isopropy!alkohol wird bei + 5°C mit 840 mg Magnesiumoxid und 889 mg Bromcyan versetzt und 3 Stunden bei dieserTemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie (vgl. Beispiel 2) werden die entsprechenden Fraktionen aus Aceton/Wasser umkristallisiert, Schmp. 214-215°C, [α]" -28.6 ⁰C (Pyridin,c = 0.7). - IR-Spektrum in Chloroform:

2216cm"¹ (N-C=N), 3480cm"¹ (NH). — Massenspektrum: m/z (% Intensität), 394 (100%) M⁺, 335 (28%) M⁺-OC₃H₇, 312 (10%) M⁺-C₄H₆N₂,223 (56%) M⁺-C₈H₁₅N₂O₂,167 (41 %), 155 (45%), 144 (44%). — ¹H-NMR in Aceton-d₆ (200 MHz): 5_TMs = 9-86 (1H, Indol-NH), 7.18 bis6.82 (4H, aromat. Protonen),4.09 (1H, m, O-CH(CH₃]₂), 2.42 (3H, NCH₃), 1.40 (3H, d, J = 6.8,4'-CH₃) sowie 1.27 und 1.20 ppm (je 3H, 2d, J = 6.8, 0-CH(CH₃J₂)

C₂₃H₃₀N₄O₂,394.522 Gef.: C70.16,H7.80, N 13.86 Ber.: C70.02,H7.67,N 14.20.

Beispiel 6

D-6-Cyan-8-(3-cyan-2-ethoxy-4-methyl-oxyzolidin-2-yl)-ergolin (allgem. Formel II, R¹=CH₃, R²=H, R³=CN, R⁴=C₂H₅) Kommt bei der Umsetzung gemäß Beispiel 1 Ethanol anstelle von Methanol zum Einsatz, dann erhält man das obengenannte 2-Ethoxy-oxazolidin-Derivat, das aus Aceton umkristallisiert wird, Schmp. 276-278°C. — IR-Spektrum in Chloroform: 2217cm~¹ (verbreitert, 2xN-C=N), 3478cm"¹ (NH). — Massenspektrum: m/z (% Intensität),391 (73%) M⁺, 346 (16%) M⁺-OC₂H₆,309 (14%) M⁺-C₄H₆N₂,167 (95%), 154 (100%), 137 (37%).

Analog Beispiel 1 werden u.a. ebenso hergestellt:

Beispiel 7

D-e-Cyan-e-O-cyan-'t-methyl^-propoxy-oxazolidin-a-yO-ergolin (allg. Formel II, R^CH₃, R²=H, R³=CN, R⁴=n-C₃H₇) Schmp. 257-260X (aus Aceton), [_α]|² +69.8 ⁰C (Pyridin,c = 0.5). - IR-Spektrum in Chloroform: 2 217 cm"¹ (verbreitert, 2xN-

C=N), 3477cm"¹ (NH). — Massenspektrum: m/z (4 Intensität), 405 (80%) M⁺, 346 (39%) M⁺-OC₃H₇,323 (38%) M⁺-C₄H₆N₂ (100%), 154 (98%), 137 (37%).

Beispiel 8

D-e-Cyan-e-O-cyan^-isopropoxv^-rnethyl-oxazolidin^-yO-ergolin (allg. Formel II, R¹=CH₃, R²=H, R³=CN, R⁴=iso-C₃H₇)

Schmp. 250-253⁰C(aus Aceton), [α]"-61.7 ⁰C (Pyridin, c=0.6). - IR-Spektrum im Chloroform: 2 217 cm'¹ (verbreitert,2xNC=j,

3476cm"¹ (NH). — Massenspektrum: m/z (% Intensität), 405 (64%)M⁺, 363 (29%), 346 (38%)M⁺-OC₃H₇, 336 (21 %), 323 (17%) M⁺-C₄H₆N₂,167 (93%), 154 (100%), 137 (43%).

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Claims (9)

1. Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung von Oxazolindinylergolinen, dadurch gekennzeichnet, daß ein D-6-Methyl-8-(2-oxazolin-2-yl)-ergolin der allgemeinen Formel I mit Bromcyan und einem im Überschuß eingesetzten primären oder sekundären Alkohol unter Ausschluß von Wasser und in Gegenwart einer schwerlöslichen anorganischen Base zu einem D-8-(2-Alkoxy-3-cyanoxazolidin-2-yl)-ergolin derallgemeinen Formel Il umgesetzt wird, wobei in den allgemeinen Formeln R¹ für Wasserstoff oder Alkyl (C₁ bis C₃), R² für Wasserstoff, Brom oder Chlor, R³ für Methyl oder Cyan und R⁴ für eine verzweigte oder geradkettige, ggf. durch Hydroxyl oder Aryl substituierte Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe (C₁-C₆) steht.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem trockenen aprotischen organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Benzen, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran im Gemisch mit dem umzusetzenden Alkohol im VoIu men verhältnis 9:1 bis 4:1 eingesetzt werden.
4. 4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in dem an der Reaktion beteiligten Alkohol als Lösungsmittel und ohne Verwendung eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt wird.
5. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als schwerlösliche anorganische Base ein niederes Erdalkalioxid, Alkalicarbonat, Alkalihydrogencarbonat oder Silberoxid eingesetzt und in der Reaktionsmischung fein verteilt wird.
6. 6. Verfahren nach Punkt 5, dadurch gekennzeichnet, daß als schwerlösliche Base Magnesiumoxid verwendet wird.
7. 7. Verfahren nach Punkt 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Base in stöchiometrischem Überschuß eingesetzt wird.
8. 8. Verfahren nach einem der Punkte 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß man, um eine Verbindung derallgemeinen Formel Il mit R³=CN herzustellen, ein Oxazolinylergolin mit Bromcyan im Molverhältnis 1:2 bis 1:5 unter Erwärmen umsetzt.
9. 9. Verfahren nach einem der Punkte 1-7, dadurch gekennzeichnet., daß man, um eine Verbindung derallgemeinen Formel Il mit R³=CH₅ herzustellen, ein Oxazolinylergolin mit Bromcyan in nur geringem molaren Überschuß von maximal 40% und bei Temperaturen zwischen 0 bis 15°C umsetzt.