DD238794A1 - METHOD FOR PRODUCING OXAZOLIDINYL GOLINS - Google Patents
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Abstract
Mit dem Ziel, bekannte Therapiemoeglichkeiten zu verbessern und neue Indikationsgebiete fuer Mutterkornalkaloide zu erschliessen, werden D-8-Oxazolidin-2-yl-ergoline synthetisiert. Erfindungsgemaess setzt man D-6-Methyl-8-(2-oxazolin-2-yl)-ergoline der allgemeinen Formel I mit Bromcyan und einem primaeren oder sekundaeren Alkohol in Gegenwart einer anorganischen Base zu D-6-Methyl- oder D-6-Cyan-8-(2-alkoxy-3-cyan-oxazolidin-2-yl)-ergolinen der allgemeinen Formel II um. Ob diese Reaktion weitgehend selektiv am Oxazolinsystem angreift und somit die D-6-Methyl-Verbindungen hergestellt werden oder ob sie zusaetzlich auch N(6) unter Demethylierung erfasst und zu D-6-Cyan-Verbindungen fuehrt, haengt stark von den Reaktionsbedingungen ab und laesst sich erfindungsgemaess gut in die gewuenschte Richtung steuern. Grundlage des neuen Verfahrens ist eine der wenigen Oxazolinreaktionen, die nicht unter Ringoeffnung verlaufen. Es liefert stabile Oxazolidinderivate. Unter den erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen befinden sich solche, die eine starke ZNS-Wirkung entfalten.D-8-oxazolidin-2-yl-ergolines are being synthesized with the aim of improving known therapeutic options and opening up new indications for ergot alkaloids. According to the invention, D-6-methyl-8- (2-oxazolin-2-yl) -golines of general formula I are reacted with cyanogen bromide and a primary or secondary alcohol in the presence of an inorganic base to give D-6-methyl- or D-6 Cyan-8- (2-alkoxy-3-cyano-oxazolidin-2-yl) -ergolinen the general formula II. Whether this reaction acts largely selectively on the oxazoline system and thus the D-6-methyl compounds are prepared or whether they also recorded N (6) under demethylation and leads to D-6-cyano compounds depends strongly on the reaction conditions and According to the invention, it is possible to steer well in the desired direction. The basis of the new process is one of the few oxazoline reactions that does not take place under ring opening. It provides stable oxazolidine derivatives. Among the compounds prepared according to the invention are those which display a strong CNS action.
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Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Eine Reihe natürlicher vorkommender Mutterkornalkaloide, beispielsweise Ergotamin, Ergocornin, Ergocristin und Ergometrin, haben in derTherapie verschiedener Krankheiten eine große Bedeutung erlangt, die unter anderem durch die Einführung neuer partialsynthetischer Ergolinderivate in die medizinische Praxis nicht nur eine ständige Ergänzung, sondern auch eine Ausweitung durch Erschließung neuerTherapiemöglichkeiten erfährt. So wurden beispielsweise in letzter Zeit neue partialsynthetische Ergoline mit Antiprolactin- und Antiserotoninwirkung entwickelt und damit neue Einsatzgebiete der Mutterkornalkaloide in der Krebsbehandlung, der Steuerung reproduktiver Vorgänge beziehungsweise der Behandlung therapieresiestenter Migräneformen erschlossen.A number of naturally occurring ergot alkaloids, such as ergotamine, ergocornine, ergocristine and ergometrine, have become very important in the therapy of various diseases, which, inter alia, by the introduction of new partial synthetic ergoline derivatives in medical practice not only a constant complement, but also an expansion through development experiences new therapeutic options. For example, new partial synthetic ergolines with antiprolactin and antiserotonin action have recently been developed, opening up new uses of ergot alkaloids in cancer treatment, the control of reproductive processes and the treatment of treatment-resistant migraine forms.
Im Zuge der in den letzten Jahren beschriebenen partialsynthetischen Modifizierungen der natürlichen Mutterkornalkaloide hat man häufig die Position 8 des Ergolingrundgerüsts zum Ausgangspunkt der chemischen Umwandlung gemacht. Aus der Vielzahl der bekannten Verfahren seien einige erwähnt, die die Synthese heterocyclisch substituierter Ergoline betreffen, so z. B. die Pyrrolyloxymethylergolin-Derivate (L. BERNARDI et al., Farmaco, Ed. Sei 33 [1978] 118; CA. 88 [1978] 182447) sowie die Pyridyl-, Thiazolyl- und Benzthiazolylthiometylergoline (P. L. STUETZ et al., J. Med. Chemistry 21 [1978] 754). Diesen und einige anderen Ergolinderivaten ist gemeinsam, daß der heterocyclische Rest nicht unmittelbar, sondern über ein Heteroatom und/ oder eine Methylen- oder Carbonylbrücke in Position 8 des Ergolingrundgerüsts gebunden ist.In the course of the partial synthetic modifications of the natural ergot alkaloids described in recent years, position 8 of the ergoline backbone has often been the starting point of the chemical transformation. From the large number of known processes may be mentioned some which relate to the synthesis of heterocyclic substituted ergolines, such. BERNARDI, et al., (1977) B ;., 1988), and the pyridyl, thiazolyl, and benzthiazolylthiometylergolines (PL STUETZ et al., J. Chem Med. Chemistry 21 [1978] 754). This and some other ergoline derivatives have in common that the heterocyclic radical is bonded not directly, but via a heteroatom and / or a methylene or carbonyl bridge in position 8 of the Ergolingrundgerüsts.
Als bisher einziges Beispiel für einen ohne Zwischenglied unmittelbar an C-8 gebundenen Heterocyclus kann das vor kurzem beschriebene N(6)-Methyl-8-(chinoxalin-2-yl)-ergolin genannt werden (J. KREPELKA et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 48 (1983] 312).As the only example of a heterocycle directly bonded to C-8 without an intermediate, the recently described N (6) -methyl-8- (quinoxalin-2-yl) -ergoline can be mentioned (J. KREPELKA et al., Collect. Czech Chem. Commun. 48 (1983) 312).
Es ist das Ziel der Erfindung, durch Kombination des Oxazolidinringes mit dem Ergolingrundgerüst pharmazeutisch und medizinisch interessante neue Ergolinderivate zur Verfügung zu stellen, um so auf der Grundlage abgewandelter pharmakologischer Wirkungen die Erschließung neuer Indikationen oder eine Verbesserung bekannter Therapieverfahren zu ermöglichen.It is the object of the invention to provide by combining the oxazolidine ring with the Ergolingrundgerüst pharmaceutically and medically interesting new ergoline derivatives, so as to allow on the basis of modified pharmacological effects, the development of new indications or an improvement of known therapeutic methods.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, stabile 8-(Oxazolidin-2-yl)-ergoline zu synthetisieren.The invention has for its object to synthesize stable 8- (oxazolidin-2-yl) -ergolines.
Erfindungsgemäß wird ein D-6-Methyl-8-(2-oxazolin-2-yl)-ergolin der allgemeinen Formel I mit Bromcyan und einem im Überschuß eingesetzten primären oder sekundären Alkohol unter Ausschluß von Wasser und in Gegenwart einerAccording to the invention, a D-6-methyl-8- (2-oxazolin-2-yl) -ergoline of the general formula I with cyanogen bromide and an excessively used primary or secondary alcohol with the exclusion of water and in the presence of a
schwerlöslichen anorganischen Base zur Umsetzung gebracht. Durch formale Addition von Cyansäureester an die C=N-Doppelbindung des Oxazolinsystems entstehen dabei innerhalb des nachfolgend spezifizierten breiten Bereiches der Reaktionsbedingungen in jedem Falle die D-8-(2-Alkoxy-3-cyan-oxazolidin-2-yl)-ergoline der allgemeinen Formel II. Der Rest R1 bedeutet in den allgemeinen Formeln I und Il Wasserstoff oder Alkyl (Ci bis C3), während der Rest R2 für Wasserstoff, Brom oder Chlor steht. In der allgemeinen Formel Il steht R3 für Methyl oder Cyan, R4 dagegen für eine verzweigte oder geradkettige, ggf. durch Hydroxyl-oder Arylreste substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe (C1 bis C6).poorly soluble inorganic base reacted. Formal addition of cyanic acid ester to the C = N double bond of the oxazoline system produces the D-8- (2-alkoxy-3-cyano-oxazolidin-2-yl) -ergolines of the below-specified wide range of reaction conditions in each case general formula II. The radical R 1 in the general formulas I and II is hydrogen or alkyl (C 1 to C 3 ), while the radical R 2 is hydrogen, bromine or chlorine. In the general formula II R 3 is methyl or cyano, R 4, however, is a branched or straight-chain, optionally substituted by hydroxyl or aryl radicals alkyl, alkenyl or alkynyl group (C 1 to C 6 ).
Der in die Umsetzung eingehende primäre oder sekundäre Alkohol, der auch zweiwertig sein kann und/oder eine Doppel- oder Dreifachbindung oder einen aromatischen Rest tragen kann, wird im allgemeinen in großem Überschuß und im Gemisch mit einen aprotischen organischen Lösungsmitttel, vorzugsweise in einem Volumenverhältnis von 9:1 bis 4:1, eingesetzt. Geeignete aprotische organische Lösungsmittel sind z. B. Benzen, Chlorform, Methylenchlorid oderTetrahydrofuran. Es ist auch möglich, ohne aprotisches Lösungsmittel nur in dem betreffenden Alkohol als Lösungsmittel zu arbeiten. Geeignete anorganische Basen sind z. B. die im Reaktionsmedium schwer löslichen Oxide der niederen Erdalkalien, wie Magnesium- oder"Calciumoxid, aber auch andere in den Alkoholen weitestgehend unlösliche Basen wie Alkalicarbonat, Alkalihydrogencarbonat oder Silberoxid. Alle diese säurebindenden Stoffe kommen vorzugsweise in großem stöchiomerischen Überschuß zum Einsatz. Es ist erforderlich, daß die schwerlösliche Base in der Reaktionsmischung fein verteilt wird. Aus diesem Grunde ist im Reaktionsgefäß während der Umsetzung für eine gute Durchmischung der einzelnen Komponenten zu sorgen, z. B, durch Rühren.The incoming primary or secondary alcohol, which may also be dihydric and / or carry a double or triple bond or an aromatic radical, is generally in large excess and in admixture with an aprotic organic Lösungsmitttel, preferably in a volume ratio of 9: 1 to 4: 1, used. Suitable aprotic organic solvents are, for. Benzene, chloroform, methylene chloride or tetrahydrofuran. It is also possible to work without aprotic solvent only in the alcohol in question as a solvent. Suitable inorganic bases are, for. As the poorly soluble in the reaction medium oxides of lower alkaline earths, such as magnesium or "calcium oxide, but also other in the alcohols largely insoluble bases such as alkali metal carbonate, alkali metal bicarbonate or silver All these acid-binding substances are preferably used in large stoichiometric excess It is necessary for the sparingly soluble base to be finely distributed in the reaction mixture, for which reason good mixing of the individual components must be ensured in the reaction vessel during the reaction, for example by stirring.
Auf die Bildung der 2-Alkoxy-3-cyan-oxazolidin-Derivate der allgemeinen Formel Il hat die Wahl der Reaktionstemperatur einen verhältnismäßig geringen Einfluß. Man kann entweder bei höheren Temperaturen, z. B. der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels, oder aber in der Nähe von 00C arbeiten, vorausgesetzt, daß man der tieferen Temperatur durch Verlängerung der Reaktionszeit Rechnung trägt.On the formation of the 2-alkoxy-3-cyano-oxazolidine derivatives of the general formula II, the choice of the reaction temperature has a relatively small influence. You can either at higher temperatures, eg. B. the boiling point of the solvent in question, or operate in the vicinity of 0 0 C, provided that the lower temperature by extending the reaction time account.
Durch die Wahl der Reaktionstemperatur und der eingesetzten Bromcyanmenge ist jedoch ein Einfluß auf die Selektivität der Umsetzung hinsichtlich des Substituenten am N(6) des Ergolingerüsts möglich. Durch höhere Temperaturen wird bewirkt, daß die am N (6) vorhandene Methylgruppe abgespalten und durch den Cy a η rest ersetzt wird. Das gilt besonders dann, wenn pro Mol Oxazolinylergolin wesentlich mehr als 1 Mol Bromcyan zur Verfügung steht. So dominiert die Verbindung der allgemeinen Formel Il mit R3=CN bereits bei einem Molverhältnis 1:2, und wird zum alleinigen Hauptprodukt, wenn die Bromcyanmenge wesentlich^. B. auf das Molverhältnis 1:4, erhöht und die Umsetzung unter Erwärmen, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt wird. Sollen dagegen N(6)-methylsubstituierte Verbindungen der allgemeinen Formel Il hergestellt werden, ist es zweckmäßig, die Temperaturen im Bereich von 0 bis 15°C, vorzugsweise 3 bis 80C, zu halten und Bromcyan in nur geringem molaren Überschuß von maximal 40% einzusetzen. Das hergestellte Monocyanderivat wird nach einfacher Aufarbeitung und chromatographischer Abtrennung einer kleinen Menge der entsprechenden Verbindung mit R3=CN in relativ günstigen Ausbeuten gewonnen.By choosing the reaction temperature and the amount of cyanogen bromide used, however, an influence on the selectivity of the reaction with respect to the substituent on the N (6) of Ergolingerüsts is possible. Higher temperatures cause the methyl group present on the N (6) to be eliminated and replaced by the Cy a η rest. This is especially true when per mole of oxazolinylergoline significantly more than 1 mole of cyanogen bromide is available. Thus, the compound of general formula II dominates with R 3 = CN already at a molar ratio of 1: 2, and becomes the sole major product, when the amount of cyanogen bromide substantially ^. B. to the molar ratio 1: 4, and the reaction is carried out with heating, preferably to the boiling point of the solvent. If, however, N (6) -methylsubstituierte compounds of general formula II are prepared, it is expedient to keep the temperatures in the range of 0 to 15 ° C, preferably 3 to 8 0 C, and cyanogen bromide in only a slight molar excess of a maximum of 40 % use. The monocyane derivative prepared is obtained after simple work-up and chromatographic separation of a small amount of the corresponding compound with R 3 = CN in relatively favorable yields.
Das erfindungsgemäße Verfahren beinhaltet eine der wenigen Oxazolinreaktionen, die nicht unter Ringöffnung verlaufen. Es liefert neuartige Ergolinderivate, die sich durch Stabilität im schwach sauren und im alkalischen Milieu auszeichnen und die pharmakologisch wirksam sind. Unter ihnen befinden sich Verbindungen, die eine interessante ZNS-Wirkung entfalten. Die medizinische Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit R3=CH3 erfolgt im Gegensatz zu denen mit R3=CN vorzugsweise in Form ihrer pharmakologisch-physiologisch kompatiblen Säureadditionssalze.The process of the invention involves one of the few oxazoline reactions that does not involve ring opening. It provides novel ergoline derivatives, which are characterized by stability in the weakly acidic and in the alkaline medium and which are pharmacologically active. Among them are compounds that display an interesting CNS effect. The medical use of the compounds of general formula II with R 3 = CH 3 is carried out, in contrast to those with R 3 = CN, preferably in the form of their pharmacologically-physiologically compatible acid addition salts.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die darin näher angegebenen Bedingungen die Erfindung nicht einschränken und das Verfahren auch für die Herstellung anderer Verbindungen anwendbar ist.The following examples illustrate the invention, wherein the conditions specified therein do not limit the invention and the method is also applicable to the preparation of other compounds.
D-e-Cyan-e-O-cyan-a-methoxy-^methyl-oxazolidin^-yU-ergolin (allg. Formel II, R1=CH3, R2=H, R3=CN, R4=CH3) Eine Lösung von 309 mg D-6-Methyl-8-(4-methyl-2-oxazolin-2-yl)-ergolin (allg. Formel I, R^CH3, R2=H) in dem Gemisch von 16ml Benzen und 4ml Methanol wir mit 165mg Magnesiumoxid und 530mg Bromcyan versetzt und 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die filtrierte Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Verdampfungsrückstand aus Methanol und Methanol/Wasser umkristallisiert, 317 mg (84% d.Th.), Schmp. 208-2120C, bei Umkristallisation aus Aceton zeigt die Verbindung einen Schmp. von 241-242°C, [α]ο°+64.8°0 (Pyridin,c = 0.6- IR-Spektrum in Chloroform: 2 223 cm'1 (N-C=N), 3489cm"1 (NH). — Massenspektrum: m/z (% Intensität), 377.1860 (91 %) C2iH23N6O2, M+; 346.1655 (15%) C20H20N5O, M+-OCH3; 295.1320 (34%) C17H17N3O2;De-cyano-eO-cyano-a-methoxy-methyl-oxazolidine ^ -yU-ergoline (general formula II, R 1 = CH 3 , R 2 = H, R 3 = CN, R 4 = CH 3 ) Solution of 309 mg of D-6-methyl-8- (4-methyl-2-oxazolin-2-yl) -ergoline (general formula I, R ^ CH 3 , R 2 = H) in the mixture of 16 ml benzene and 4 ml of methanol are mixed with 165 mg of magnesium oxide and 530 mg of cyanogen bromide and heated to boiling for 1 hour at reflux. The filtered reaction solution is evaporated to dryness in vacuo and the evaporation residue is recrystallized from methanol and methanol / water, 317 mg (84% of theory), mp 208-212 0 C, upon recrystallization from acetone, the compound shows a mp 241-242 ° C, [α] ο ° + 64.8 ° 0 (pyridine, c = 0.6- IR spectrum in chloroform: 2223 cm -1 (NC = N), 3489 cm -1 (NH). Mass spectrum: m / z (% intensity), 377.1860 (91%) C 2 iH 23 N 6 O 2 , M + ; 346.1655 (15%) C 20 H 20 N 5 O, M + -OCH 3 ; 295.1320 (34%) C 17 H 17 N 3 O 2 ;
167 (80%) C12Hi0N; 154 (100%) C11H8N; 141 (35%), 127 (22%), 112 (30%). — 1H-NMR in Aceton-d6 (100 MHz): 5TMS = 10.20 (1H, Indol-NH),7.22 bis 6.86 (4H, aromat. Protonen), 3.40 (3H, OCH3) bzw. 1.43ppm (3H, d, J = 6 Hz, 4'-CH3). C21H23N5O2,377.450 Gef.: C66.93,H6.15, N 18.36% Ber.: C 66.82, H 6.14, N 18.56%167 (80%) C 12 Hi 0 N; 154 (100%) C 11 H 8 N; 141 (35%), 127 (22%), 112 (30%). 1 H-NMR in acetone-d 6 (100 MHz): 5 TMS = 10.20 (1H, indole-NH), 7.22 to 6.86 (4H, aromatic protons), 3.40 (3H, OCH 3 ) and 1.43 ppm ( 3H, d, J = 6 Hz, 4'-CH 3). C 21 H 23 N 5 O 2 , 377.450 Found: C66.93, H6.15, N 18.36% Calc .: C 66.82, H 6.14, N 18.56%
D-6-Methyl-8-(3-cyan-2-methoxy-4-methyl-oxazolidin-2-yl)-ergolin (allg. Formel II, R1=R3=R4=CH3, R2=H) Eine-Lösung von309mg D-6-Methyl-8-(4-methyl-2-oxazolin-2-yl)-ergolin in dem Gemisch aus 10ml Benzen und 2.5ml Methanol wird bei +50C mit 120 mg Magnesiumoxid und 127 mg Bromcyan versetzt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt.D-6-Methyl-8- (3-cyano-2-methoxy-4-methyl-oxazolidin-2-yl) -ergoline (general formula II, R 1 = R 3 = R 4 = CH 3 , R 2 = H) A solution von309mg D-6-methyl-8- (4-methyl-2-oxazolin-2-yl) ergoline in the mixture of 10 ml benzene and 2.5ml of methanol at 0 +5 C with 120 mg of magnesium oxide and Added to 127 mg of cyanogen bromide and stirred for 1 hour at this temperature.
Anschließend wird die im Vakuum etwas eingeengte Lösung mit Chloroform verdünnt, filtriert und im Vakuum zur Trockne gebracht. Das erhaltene Rohprodukt enthält 85% d.Th. des obengenannten Methoxyoxazolidin-Derivates, das durch Chromatographie an Kieselgel (MERCK, Chloroform mit 0.2 bis 1 % Methanol) in dünnschichtchromatographisch einheitlicher Form erhalten wird, Umkristallisation aus Aceton/Wasser, Schmp. 225-226°C, [afo— 39.0 0C (Pyridin, c=0.6). -I R-Spektrum in Chloroform: 2218cm"1 (NC=N),3482cm'1 (NH).-Massenspektrum: m/z(%lntehsität),366(100%)M+,335(21%) M+-OCH3,284The solution, which has been slightly concentrated in vacuo, is then diluted with chloroform, filtered and brought to dryness in vacuo. The crude product obtained contains 85% of theory of the abovementioned methoxyoxazolidine derivative, which is obtained by chromatography on silica gel (MERCK, chloroform with 0.2 to 1% methanol) in thin-layer chromatographically uniform form, recrystallization from acetone / water, mp 225-226 ° C, [afo 39.0 0 C ( Pyridine, c = 0.6). -I R spectrum in chloroform: 2218 cm -1 (NC = N), 3482 cm -1 (NH) .- mass spectrum: m / z (% identity), 366 (100%) M + , 335 (21%) M + -OCH 3 , 284
(34%) M+-C4H6N2, 223 (62%) M+-C6HnN2O2,167 (53%), 155 (83%), 144 (91 %), 141 (70%), 137 (74%). —1H-NMR in Aceton-d6 (100 MHz): ÖTMs = 9.74 (1H, Indol-NH), 7.16 bis 6.83 (4H, aromat. Protonen), 3.37 (3H, OCH3), 2.43 (3H, NCH3) bzw. 1.40ppm (3H, d, J = 7,4'-CH3).(34%) M + -C 4 H 6 N 2 , 223 (62%) M + -C 6 HnN 2 O 2 , 167 (53%), 155 (83%), 144 (91%), 141 (70 %), 137 (74%). 1 H-NMR in acetone-d 6 (100 MHz): OTMs = 9.74 (1H, indole-NH), 7.16 to 6.83 (4H, aromatic protons), 3.37 (3H, OCH 3 ), 2.43 (3H, NCH 3 ) or 1.40 ppm (3H, d, J = 7,4'-CH 3 ).
C21H26N4O2,366.470 Gef.: C68.98,H7.18, N 15.41 % Ber.: C68.82,H7.15, N 15.29%C 21 H 26 N 4 O 2 , 366.470 Found: C68.98, H7.18, N 15.41% Calc .: C68.82, H7.15, N 15.29%
D-e-Methyl-e-O-cyan-a-ethoxy^-methyl-oxazolidin-a-yl-ergolin (allg. Formel II, R1 = R3=CH3, R2=H, R4=C2H5) Es wird analog dem Beispiel 2 verfahren, ausgenommen, daß statt 2.5 ml Methanol das gleiche Volumen Ethanol zum Einsatz kommt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man ein Rohprodukt, das 78% d.Th. des obengenannten Ethoxyoxazolidins enthält und wie voranstehend Chromatographien wird, Schmp. 203-204°C (Aceton/Wasser), [afo -32.1 0C (Pyridin, c=0.6). IR-Spektrum in Chloroform: 2213 cm"'=Ni, 3432 cm"1 (NH). — Massenspektrum: m/z (% Intensität), 380 (100%)M + , 335 (18%) IVi+-OC2H5,298 (34%) [Vr-C4H5N2,284 (21 %), 223 (51 %) M^-C7H13N2O2,167 (43%), 155 (69%), 144(70%), 137 (51 %). —1H-NMR inAceton-d6{100 MHz): δτ»,13 = 3.7G(IH, lndcl-NH), 7.13 bis 6.33 (4H, aromat. Protonen), 3.63 (2H,q, J = 7,0-Cl-I2-CH3), 2.42 (3H, NCH3), 1.38 (3H, d, J = 6.4'-CH3) bzw. 1.21 ppm (3H, t, J = 7, 0-CH2CH3)De-methyl-eO-cyano-a-ethoxy-methyl-oxazolidin-a-yl-ergoline (general formula II, R 1 = R 3 = CH 3 , R 2 = H, R 4 = C 2 H 5 ) The procedure is analogous to Example 2, except that instead of 2.5 ml of methanol, the same volume of ethanol is used. After appropriate work-up, a crude product is obtained which contains 78% of theory. the above Ethoxyoxazolidins contains and as described above is chromatographies, mp. 203-204 ° C (acetone / water), [AFO -32.1 0 C (pyridine, c = 0.6). IR spectrum in chloroform: 2213 cm -1 = Ni, 3432 cm -1 (NH). Mass spectrum: m / z (% intensity), 380 (100%) M + , 335 (18%) IVi + -OC 2 H 5 , 298 (34%) [Vr-C 4 H 5 N 2 , 284 (21 %), 223 (51%) M ^ -C 7 H 13 N 2 O 2 , 167 (43%), 155 (69%), 144 (70%), 137 (51%). - 1 H-NMR in acetone-d 6 {100 MHz): δ τ », 13 = 3.7G (IH, ind-NH), 7.13 to 6.33 (4H, aromatic protons), 3.63 (2H, q, J = 7 , 0-Cl-I 2 -CH 3 ), 2.42 (3H, NCH 3 ), 1.38 (3H, d, J = 6.4'-CH 3 ) and 1.21 ppm (3H, t, J = 7, 0-CH 2 CH 3 )
C22H28N4O2,380.436 Gef.: C 69.71, H 7.40, N 14.88 Ber.: C69.44, H 7.42, N 14.73.C 22 H 28 N 4 O 2 , 380.436 Found: C 69.71, H 7.40, N 14.88 Ref .: C69.44, H 7.42, N 14.73.
D-u-iVieihy^3-(3-cyap.--Wfiathyl-2-propoxy-ox3zoiiain-2-y!i-ergOain (allg. Formel II, R1 = R3=CH3, R2=H, R4=n-C3H7) Eine Lösung von 618mg D-6-Meihyl-8-(4-rp.ethyl-2-oxazolin-2-yl)-ergo!in in dem Gemisch aus 18ml Chloroform und 6ml n-Propylalkohol wird bei -1-5'1C mit 250 mg Magnesiumoxid und 254mg Bromcyan versetzt und 90 Minuten bei dieserTemperatur gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung (vgl. Beispiel 2! wird das 72 % d.Th. Propoxyoxazolidin-Derivat enthaltende Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (Ethylacetat/Ethano! 98:2). Das dünnschichtchromatographisch einheitliche Propoxyxazolidin-Derivat ist amorph, [a]|,3-24.4 0C (Pyridin, c=0.6). - IR-Spektrum in Chloroform: 2 228 cm"1 (N-CsN), 3480 cm·1 (NH).-Massenspektrum: m/z (% Intensität), 394 (100%)M+, 335 (40%)M+-OC3H7, 312 (17%)MT-C4H6N2, 223 (65%) M+-C8H15N2O2,167 (54%), 155 (72%), 144(63%), 137(65%). — 1H-NMR in Aceton-d6 (200 MHz): 5TMs = 9-82(1 H, Indol-NH), 7.15 bis 6.83 (4H, aromat. Protonen), 3.56 (2H, m, 0-CH2-CH2CH3), 2.42 (3H, NCH3), 1.63 (2H, m, 0-CH2-CH2-CH3,1.42 (3H, d, J = 6.4,4'-CH3) bzw. 0.96ppm (3H, t, J = 7, 0-CH2CH2-CH3).Du-iVieihy ^ 3- (3-cyap .--) -fiathyl-2-propoxy-ox3zoiiain-2-yl-ergoamine (general formula II, R 1 = R 3 = CH 3 , R 2 = H, R 4 = nC 3 H 7 ) A solution of 618 mg of D-6-Meihyl-8- (4-rp.ethyl-2-oxazolin-2-yl) -ergo! in in the mixture of 18 ml of chloroform and 6 ml of n-propyl alcohol is added offset -1-5 '1 C with 250 mg of magnesium oxide and 254mg of cyanogen bromide and stirred for 90 minutes at this temperature. After the usual work-up (see. example 2! that 72% of theory Propoxyoxazolidin derivative containing crude product chromatographed on silica gel (ethyl acetate . / ethano 98: 2) The thin layer chromatography uniform Propoxyxazolidin derivative is amorphous, [a] |, 3 -24.4 0 C (pyridine, c = 0.6) - IR spectrum in chloroform: 2 228 cm "1 (N!. CsN), 3480 cm x 1 (NH) .- mass spectrum: m / z (% intensity), 394 (100%) M + , 335 (40%) M + -OC 3 H 7 , 312 (17%) M T -C 4 H 6 N 2 , 223 (65%) M + -C 8 H 15 N 2 O 2 , 167 (54%), 155 (72%), 144 (63%), 137 (65%). 1 H-NMR in acetone-d 6 (200 MHz): 5 TM s = 9-82 (1H, indole-NH), 7.15 b.p. s 6.83 (4H, aromat. Protons), 3.56 (2H, m, O-CH 2 -CH 2 CH 3 ), 2.42 (3H, NCH 3 ), 1.63 (2H, m, O-CH 2 -CH 2 -CH 3 , 1.42 (3H, d , J = 6.4,4'-CH 3 ) or 0.96 ppm (3H, t, J = 7, 0-CH 2 CH 2 -CH 3 ).
D-6-Methyl-8-(3-cyan-2-isopropoxy-4-methyl-oxazolidin-2-yl)-ergolin (allg. Formel II, R1=R3=CH3, R2=H, R4=iso-C3H7) Eine Lösung von 1.08g D-6-Methyl-8-(4-methyl-2-oxazolin-2-yl)-ergolin in dem Gemisch aus 42 ml Methylenchlorid +14ml Isopropy!alkohol wird bei + 5°C mit 840 mg Magnesiumoxid und 889 mg Bromcyan versetzt und 3 Stunden bei dieserTemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie (vgl. Beispiel 2) werden die entsprechenden Fraktionen aus Aceton/Wasser umkristallisiert, Schmp. 214-215°C, [α]" -28.6 0C (Pyridin,c = 0.7). - IR-Spektrum in Chloroform:D-6-Methyl-8- (3-cyano-2-isopropoxy-4-methyl-oxazolidin-2-yl) -ergoline (general formula II, R 1 = R 3 = CH 3 , R 2 = H, R 4 = iso-C 3 H 7 ) A solution of 1.08 g of D-6-methyl-8- (4-methyl-2-oxazolin-2-yl) -ergoline in the mixture of 42 ml of methylene chloride + 14 ml of isopropyl alcohol at + 5 ° C with 840 mg of magnesium oxide and 889 mg of cyanogen bromide and stirred for 3 hours at this temperature. After working up and chromatography (. See Example 2), the corresponding fractions from acetone / water to be recrystallized, mp 214-215 ° C, [α] "-28.6 0 C (pyridine, c = 0.7) -.. IR spectrum in chloroform :
2216cm"1 (N-C=N), 3480cm"1 (NH). — Massenspektrum: m/z (% Intensität), 394 (100%) M+, 335 (28%) M+-OC3H7, 312 (10%) M+-C4H6N2,223 (56%) M+-C8H15N2O2,167 (41 %), 155 (45%), 144 (44%). — 1H-NMR in Aceton-d6 (200 MHz): 5TMs = 9-86 (1H, Indol-NH), 7.18 bis6.82 (4H, aromat. Protonen),4.09 (1H, m, O-CH(CH3]2), 2.42 (3H, NCH3), 1.40 (3H, d, J = 6.8,4'-CH3) sowie 1.27 und 1.20 ppm (je 3H, 2d, J = 6.8, 0-CH(CH3J2)2216cm " 1 (NC = N), 3480cm" 1 (NH). Mass spectrum: m / z (% intensity), 394 (100%) M + , 335 (28%) M + -OC 3 H 7 , 312 (10%) M + -C 4 H 6 N 2 , 223 (56 %) M + -C 8 H 15 N 2 O 2 , 167 (41%), 155 (45%), 144 (44%). 1 H-NMR in acetone-d 6 (200 MHz): 5 TM s = 9-86 (1H, indole-NH), 7.18 to 6.82 (4H, aromat. Protons), 4.09 (1H, m, O). CH (CH 3 ) 2 ), 2.42 (3H, NCH 3 ), 1.40 (3H, d, J = 6.8,4'-CH 3 ) and 1.27 and 1.20 ppm (each 3H, 2d, J = 6.8, 0-CH (CH 3 J 2 )
C23H30N4O2,394.522 Gef.: C70.16,H7.80, N 13.86 Ber.: C70.02,H7.67,N 14.20.C 23 H 30 N 4 O 2 , 394.522 Gef .: C70.16, H7.80, N 13.86 Ber .: C70.02, H7.67, N 14.20.
D-6-Cyan-8-(3-cyan-2-ethoxy-4-methyl-oxyzolidin-2-yl)-ergolin (allgem. Formel II, R1=CH3, R2=H, R3=CN, R4=C2H5) Kommt bei der Umsetzung gemäß Beispiel 1 Ethanol anstelle von Methanol zum Einsatz, dann erhält man das obengenannte 2-Ethoxy-oxazolidin-Derivat, das aus Aceton umkristallisiert wird, Schmp. 276-278°C. — IR-Spektrum in Chloroform: 2217cm~1 (verbreitert, 2xN-C=N), 3478cm"1 (NH). — Massenspektrum: m/z (% Intensität),391 (73%) M+, 346 (16%) M+-OC2H6,309 (14%) M+-C4H6N2,167 (95%), 154 (100%), 137 (37%).D-6-cyano-8- (3-cyano-2-ethoxy-4-methyl-oxyzolidin-2-yl) -ergoline (general formula II, R 1 = CH 3 , R 2 = H, R 3 = CN , R 4 = C 2 H 5) is used in the reaction according to example 1 ethanol instead of methanol used, then there is obtained the above-mentioned 2-ethoxy-oxazolidine derivative, which is recrystallized from acetone, mp. 276-278 ° C. IR spectrum in chloroform: 2217 cm -1 (widened, 2xN-C = N), 3478 cm -1 (NH) - Mass spectrum: m / z (% intensity), 391 (73%) M + , 346 (16% ) M + -OC 2 H 6 , 309 (14%) M + -C 4 H 6 N 2 , 167 (95%), 154 (100%), 137 (37%).
Analog Beispiel 1 werden u.a. ebenso hergestellt:Analogously to Example 1 u.a. also made:
D-e-Cyan-e-O-cyan-'t-methyl^-propoxy-oxazolidin-a-yO-ergolin (allg. Formel II, R^CH3, R2=H, R3=CN, R4=n-C3H7) Schmp. 257-260X (aus Aceton), [α]|2 +69.8 0C (Pyridin,c = 0.5). - IR-Spektrum in Chloroform: 2 217 cm"1 (verbreitert, 2xN-De-cyano-eO-cyano-'t -methyl ^ -propoxy-oxazolidine-a-y-ergoline (general formula II, R 1 CH 3 , R 2 = H, R 3 = CN, R 4 = nC 3 H 7 ) mp 257-260X (from acetone), [ α ] | 2 +69.8 0 C (pyridine, c = 0.5). IR spectrum in chloroform: 2 217 cm -1 (widened, 2xN)
C=N), 3477cm"1 (NH). — Massenspektrum: m/z (4 Intensität), 405 (80%) M+, 346 (39%) M+-OC3H7,323 (38%) M+-C4H6N2 (100%), 154 (98%), 137 (37%).C = N), 3477 cm -1 (NH) - Mass spectrum: m / z (4 intensity), 405 (80%) M + , 346 (39%) M + -OC 3 H 7 , 323 (38%) M + -C 4 H 6 N 2 (100%), 154 (98%), 137 (37%).
D-e-Cyan-e-O-cyan^-isopropoxv^-rnethyl-oxazolidin^-yO-ergolin (allg. Formel II, R1=CH3, R2=H, R3=CN, R4=iso-C3H7)De-cyano-eO-cyano-isopropoxy-methyl-oxazolidine-y-y-ergoline (general formula II, R 1 = CH 3 , R 2 = H, R 3 = CN, R 4 = iso-C 3 H 7 )
Schmp. 250-2530C(aus Aceton), [α]"-61.7 0C (Pyridin, c=0.6). - IR-Spektrum im Chloroform: 2 217 cm'1 (verbreitert,2xNC=j,Mp 250-253 0 C (from acetone), [α] "- 61.7 0 C (pyridine, c = 0.6) - IR spectrum in chloroform:.. 2 217 cm -1 (broadened 2xNC = j,
3476cm"1 (NH). — Massenspektrum: m/z (% Intensität), 405 (64%)M+, 363 (29%), 346 (38%)M+-OC3H7, 336 (21 %), 323 (17%) M+-C4H6N2,167 (93%), 154 (100%), 137 (43%).3476cm -1 (NH) - mass spectrum: m / z (% intensity), 405 (64%) M + , 363 (29%), 346 (38%) M + -OC 3 H 7 , 336 (21%) , 323 (17%) M + -C 4 H 6 N 2 , 167 (93%), 154 (100%), 137 (43%).
oror
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ζ (T ζ (T.
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD25684483A DD238794A1 (en) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | METHOD FOR PRODUCING OXAZOLIDINYL GOLINS |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD25684483A DD238794A1 (en) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | METHOD FOR PRODUCING OXAZOLIDINYL GOLINS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD238794A1 true DD238794A1 (en) | 1986-09-03 |
Family
ID=5552040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD25684483A DD238794A1 (en) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | METHOD FOR PRODUCING OXAZOLIDINYL GOLINS |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD238794A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0277805A1 (en) * | 1987-02-03 | 1988-08-10 | FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. | Ergolinyl heterocycles |
-
1983
- 1983-11-18 DD DD25684483A patent/DD238794A1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0277805A1 (en) * | 1987-02-03 | 1988-08-10 | FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. | Ergolinyl heterocycles |
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