DD239722A1 - Verwendung von harnstoff-formaldehyd-polykondensationsprodukten als hilfsstoff fuer wirkstoffgranulate und- kompprimate - Google Patents

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DD239722A1 DD27918985A DD27918985A DD239722A1 DD 239722 A1 DD239722 A1 DD 239722A1 DD 27918985 A DD27918985 A DD 27918985A DD 27918985 A DD27918985 A DD 27918985A DD 239722 A1 DD239722 A1 DD 239722A1
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Klaus Schinkowski
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Peter Di Dio
Dieter Ginow
Bodo Haenselmann
Rudolf Nastke
Hans-Werner Rahn
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Berlin Chemie Veb
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Polykondensationsprodukten aus Harnstoff und Formaldehyd als neuen Hilfsstoff zur Herstellung von Wirkstoffgranulaten und -komprimaten. Das Polymerisat findet Anwendung als Sprengmittel bzw. Zerfallshilfsmittel, wobei es zugleich als Fuell- und Traegerstoff fungieren kann. Ein Einsatzgebiet ist die pharmazeutische Industrie mit der Herstellung von Tabletten, Drageekernen und arzneistoffhaltigen Granulaten.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft einen neuen Hilfsstoff zur Herstellung von Wirkstoffgranulaten und -komprimaten. Derartige feste Wirkstofformulierungen finden zum Beispiel Anwendung in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Tabletten, Drageekernen und arzneistoffhaltigen Granulaten. ^
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Bei der Herstellung von Wirkstoffgranulaten und -komprimaten ist es üblich, Zerfallshilfsmittel/Sprengmittel sowie andere Hilfsstoffe,wie Füll- und Bindemittel.hinzuzusetzen. Bei der Festformulierung flüssiger Wirkstoffe werden zusätzlich Trägermaterialien bzw. Adsorptionsmittel eingesetzt.
Dabei stehen die Forderungen nach mechanischer Festigkeit (Bruch- und Abriebfestigkeit) der Formulierung den Forderungen nach einer leichten Zerfallbarkeit des Granulats bzw. Komprimats in Wasser, um eine schnelle und vollständige Verteilung und Verfügbarkeit des Wirkstoffs zu erreichen, entgegen. Es werden daher von den zerfallsfördernden Hilfsstoffen gleichzeitig gute Komprimiereigenschaften erwartet. Diese Erwartung wird von den üblichen Zerfallhilfsmitteln wie Stärke und Cellulose nicht erfüllt. So weisen Feststofformulierungen wie zum Beispiel Tabletten oder andere Komprimate mit steigender Konzentration an den üblicherweise verwendeten Stärkesorten abnehmende Bruchfestigkeit und steigenden Abrieb auf. . Weiterhin werden von diesen Hilfsstoffen ein gutes Fließverhalten, chemische und bei gegebenem Einsatzzweck auch physiologische Indifferenz sowie eine geringe mikrobielle Belastung erwartet. Letztere ist in vielen Fällen, bei Stärke, Cellulose und anderen natürlichen Polymeren, nicht gegeben. .
Sollen flüssige Wirkstoffe in Feststofformulierungen, zum Beispiel in Granulate, eingebracht werden, so werden sie an entsprechenden aufsaugenden Hilfsstoffen sorptiv gebunden werden. Auch hier werden neben anderen Sorptionsmitteln vornehmlich Stärkesorten und mikrokristalline Cellulose oder hochdisperses Kieselgel eingesetzt.
Als neues Tablettensprengmittel ist vernetztes Polyvinylpyrrolidon vorgeschlagen worden. (DE 2200778) Das Produkt besitzt ein beträchtliches Quellvermögen und soll einen spontanen und vollständigen Zerfall ohne Schleimbildung sichern. Das Produkt besitzt jedoch den Nachteil der schwierigeren technischen Zugänglichkeit und des damit verbundenen höheren Preises.
Ziel der Erfindung ·
Es ist das Ziel der Erfindung, einen neuen, leicht zugänglichen kostengünstigen Hilfsstoff zur Herstellung von festen Wirkstofformulierungen (Granulate und Komprimate) zu finden, der vor allem als Zerfallshilfsstoff, zugleich aber auch als Füll-, Binde- und erforderlichenfalls als Trägerhilfsstoff einsetzbar ist, ohne die genannten Nachteile der bekannten Hilfsstoffe aufzuweisen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die technische Aufgabe zugrunde, einen neuen, einfach synthetisierbaren Hilfsstoff zur Herstellung von festen Wirkstofformulierungen, vornehmlich Arzneimittelformulierungen, in Form von Granulaten und Komprimaten, zur Verfügung zu stellen. Der neue Hilfsstoff soll vor allem die Anforderungen an einen Zerfallshilfsstoff (sehr schneller und vollständiger Zerfall der Formulierungen, speziell des Komprimats, in Wasser), ebenso die Anforderungen an einen Füllstoff, insbesondere zur mechanischen Festigkeit und Bindewirkung, erfüllen. Er soll zugleich als Trägermaterial (hohe, spezifische Oberfläche) zur Feststofformulierung, zum Beispiel zur Tablettierung, flüssiger Wirkstoffe dienen können. Schließlich soll der neue Hilfsstoff verkeimungsfeindliche, das heißt bakterizide Eigenschaften, aufweisen und durch hohe Fließfähigkeit und Komprimierbarkeit leicht verarbeitbar sein, so daß bei der Formulierung, zum Beispiel der Tablettierung von Arzneistoffen, keine zusätzlichen Trägermaterialien, Füllstoffe oder Zerfallshilfsmittel erforderlich werden. Die Anwendung des neuen Hilfsstoffs soll sich dabei sowohl durch niedrigen Materialeinsatz, dadurch geringes Volumen der Feststofformulierung, als auch durch niedrige Materialkosten auszeichnen. -
Die Aufgabe wird gelöst durch den Einsatz von an sich bekannten synthetischen Kondensationspolymeren aus Harnstoff und Formaldehyd (HFK). Vorteilhaft sind dabei Kondensate mit einem Molverhältnis H/F = 1:0,75 bis 1:2, insbesondere mit einem Molverhältnis H/F = S 1:1,25, die durch säurekatalysierte Polykondensation (A.Renner, Makromol. Chemie 149 (1971) 1) gewonnen werden können. Die Polymere besitzen je nach Herstellung eine mikroporöse bis kompakte Struktur und eine spezifische Oberfläche bis etwa 350m2/g. Sie finden bislang Verwendung als Weißpigment bei der Papierherstellung, zur Verstärkung von Elastomeren und zur Reinigung von Abwässern. Die erfindungsgemäß bevorzugten Kondensate besitzen eine mikroporöse Struktur und eine hohe spezifische Oberfläche. Ihre Verwendung ist besonders vorteilhaft bei der Verarbeitung flüssiger Wirkstoffe.
Zur erfindungsgemäßen Anwendung wird das HF-Kondensat Mischungen granulierter Wirkstoffe, auch zusammen mit in der Komprimatherstellung gebräuchlichen Hilfsstoffen, zugesetzt. Die HF-Kondensathaltigen festen Wirkstofformulierungen können ebenso in der Weise hergestellt werden, daß das HF-Kondensat vollständig oder teilweise mit einem oder mehreren Wirkstoffen, zum Beispiel Arzneistoffen, granuliert wird. Das Granulat kann anschließend verpreßt werden. Der neue, leicht zugängliche und leicht verarbeitbare Hilfsstoff erweist sich vor allem als ein ausgezeichnetes Zerfallshilfsmittel bzw. Sprengmittel, daß bei guter Abrieb- und Bruchfestigkeit der damit hergestellten Komprimate sowie verkeimungsfeindlichen, das heißt bakteriziden Eigenschaften, vor allem seine Anwendung in der Herstellung fester Arzneimittelformulierungen von Granulaten und Tabieiten, findet.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
Aus dem wasserunlöslichen Arzneistoff Sulfamerazin wurden die folgenden 9 Tablettenformulierungen hergestellt: Substanzen mg Tablette
Sulfamerazin 200 200 200 200 200 200 200 200 200
Gelatine 10 10 10 10 Mo 10 10 10 10
Lactose . 182 172 172 162 162 152 152 142 142
Zerfallshilfsmittel 1 0 10 0 20 0 30 0 40 0
Zerfallshilfsmittel 2 0 0 10 0 20 0 30 0 40
Aerosil 200 (hochdisperses Siliciumdioxid)
Magnesiumstearat Zerfallshilfsmittel 1: Kartoffelstärke, getrocknet auf einen Wassergehalt von 3,0%
Zerfallshilfsmittel 2: HF—Kondensat; Molverhältnis
HF = 1:0,75, spezifische Oberfläche 17,9 m2/g,
Wasseraufnahme 10,6 g/g
In einem Pharmamischer wurde der Arzneistoff mit wäßriger Gelatinelösung agglomeriert und nach der Trocknung im Wirbelbett dispergiert. Das Zumischen von Lactose, Zerfallshilfsmittel, Aerosil 200 und Magnesiumstearat zum Granulat erfolgte ebenfalls im Pharmamischer. Aus den Mischungen wurden auf einer instrumentierten Rundlauftablettenpresse unter Anwendung von 15kN Preßkraft Komprimate mit einem Durchmesser von 10mm und einer mittleren Masse von 400 mg in biplaner Form hergestellt. Die geformten Komprimate wiesen folgende Eigenschaften auf: Zerfallshilfsmittel Konzentration/% Bruchfestigkeit/N Abrieb/% Zerfallszeit/min
ohne 0 65 0,35 60,0
Kartoffelstärke 2,5 89 0,24 56,5
5,0 82 0,25 41,0
7,5 , 68 0,20 23,8
10,0 53 0,25 12,6
HF-Kondensat 2,5 71 0,25 47,4
5,0 92 0,25 4,2
7,5 91 0,25 0,6
10,0 86 0,25 0,3
Die Prüfungen erfolgten unter Standardbedingungen.
Beispiel 2
Aus dem sehr gut wasserlöslichen Arzneistoff Phenazon wurden die folgenden 9 Tablettenformulierungen hergestellt: Substanzen mg/Tablette
Phenazon 200 200 200 200 200
Gelantine 10 10 10 10 10
Lactose 182 172 172 162 162
Zerfallshilfsmittel 1 ,0 10 0 20 0
Zerfallshilfsmittel 2 0 0 10 0 20
Aerosil 200 4 4 4 4 4
Magnesiumstearat 44444
Zerfallhilfsmittel 1: Kartoffelstärke, getrocknet auf einen Wassergehalt von 3,0%
Zerfallhilfsmittel 2: HF—Kondensat; Molverhältnis
HF = 1:2, spezifische Oberfläche
50,2 mg2/g, Wasseraufnahme 7,7 g/g
In einem Wirbelschichtgranulator wurde Phenazon mit wäßriger Gelatinelösung granuliert und anschließend über ein Sieb dispergiert. Das Zumischen der übrigen Rezepturbestandteile zum Granulat erfolgte in einem Pharmamischer. Aus den Mischungen wurden auf einer instrumentierten Rundlauftablettenpresse unter Anwendung von 25kN Preßkräfte Komprimatt mit einem Durchmesser von 10mm und einer mittleren Masse von 400 mg in biplaner Form hergestellt.
200 200 200 200
10 10 10 10
152 152 142 142
30 0 40 0
0 30 0 40
4 4 4 4
4 4 4 4
Die geformten Komprimate wiesen folgende Eigenschaften auf:
Zerfallshilfsmittel Konzentration/% Bruchfestigkeit/N Abrieb/% Zerfa!lszeit/min
ohne 0 ?5 0,98 5,6
Kartoffelstärke 2,5 27 1,74 5,0
5,0 23 1,75 4,7
7,5 16 2,82 5,2
10,0 15 3,46 4,6
HF — Kondensat 2,5 27 1,50 4,1
5,0 26 1,49 2,3
7,5 24 1,51 2,1
10,0 23 1,72 1,0
Die Prüfungen erfolgten unter Standardbedingungen.
Beispiel 3
Aus pflanzlichen oder tierischen Materialien hergestellte Arzneistoffe bereiten in der Regel Schwierigkeiten hinsichtlich der Zerfallbarkeit daraus hergestellter Arzneiformen. Insbesondere trifft das auf Pankreatin zu. Nach dem Verfahren der Direkttablettierung wurden aus Pankreatin nachfolgenden Rezepturen 9 Komprimate hergestellt.
Substanzen mg/Tablette
Pankreatin
AvicellPH101 (mikrokrist. Cellulose) Zerfallshilfsmittel 1 Zerfallshilfsmittel 2 Zerfallshilfsmittel3 Zerfallshilfsmittel 4 Magnesiumstearat
Zerfallshilfsmittel 1 Kartoffelstärke, getrocknet auf einen Wassergehalt von 3,0 %
Zerfallshilfsmittel 2 Polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL) v
Zerfallshilfsmittel 3 Natrium -Stärkeglycolat(Primogel)
Zerfallshilfsmittel 4 HF-Kondensat, Molverhältnis
H/F =1:1,5, spezifische Oberfläche
10,1 m2/g, Wasserauf nähme 21,1 g/g l
Die Verarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1. Die Komprimate weisen folgende Eigenschaften auf: Zerfallshilfsmittel , Konzentration/% Bruchfestigkeit/N Abrieb/% Zerfallszeit/min
200 200 200 200 200 200 200 200 200
196 176 176 176 176 156 156 156 156
0 20 0 0 0 40 0 0 0
0 0 20 0 0 0 40 0 0
0 ov 0 20 0 0 0 40 0
0 0 0 0 20 0 0 0 40
4 4 4 4 4 4 4 4 4
ohne 0 40 0,2 34,6
Kartoffelstärke 5,0 26 0,8 27,4
10,0 25 1,4 15,5
Polyvinylpyrrolidon 5,0 36 0,3 4,1
10,0 37 0,4 2,0
Natrium-Stärke 5,0 33 0,7 14,5
glycolat 10,0 27 0,8 8,2
HF-Kondensat 5,0 40 0,3 15,8
10,0 45 0,5 4,1
Die Prüfungen erfolgten unter Standardbedingungen.
Beispiel 4
Aus dem flüssigen Arzneistoff Dimethylpolysiloxan wurden unter Verwendung von HF-Kondensat (Molverhältnis H/F - 1:1, spezifische Oberfläche 180m2/g, Wasseraufnahme 7,35g/g) nach folgender Rezeptur Tabletten hergestellt: Substanzen mg/Tablette
Dimethylpolysiloxan
HF-Kondensat
Granulat aus Lactose, Kartoffelstärke, Gelatine 240 ' ' '
Dimethylpolysiloxan wurde auf das HF - Kondensat aufgetragen. Das erhaltene frei fließende Pulver wurde mit dem Hilfsstoffgranulat gemischt. Die aus dem Gemisch komprimierten Tabletten entsprachen sowohl hinsichtlich Festigkeit als auch Zerfallseigenschaften den Anforderungen.

Claims (3)

  1. Erfindungsanpruch:
    1. Verwendung von Polykondensationsprodukten der Umsetzung von Harnstoff mit Formaldehyd als Hilfsstoff.wie Sprengmittel Nurid/oder Trägermaterial und/oder Füllmaterial zur Herstellung von Wirkstoffgranulaten und -komprimaten.
  2. 2. Verwendung nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß das Molverhältnis Har;nstoff:FormaldehydH/Fkleinerals 1:1,25ist.
  3. 3. Verwendung nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Polykondensationsprodukte von Harnstoff und Formaldehyd zur Herstellung fester Arnzetformen, vorzugsweise von Tabletten, Drageekernen und (Granulaten eingesetzt werden. ,
DD27918985A 1985-08-01 1985-08-01 Verwendung von harnstoff-formaldehyd-polykondensationsprodukten als hilfsstoff in festen arzneiformen DD239722B5 (de)

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