DD239722B5 - Verwendung von harnstoff-formaldehyd-polykondensationsprodukten als hilfsstoff in festen arzneiformen - Google Patents

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Klaus Dipl-Chem Dr Sc Dietrich
Klaus Dipl-Chem Dr Schinkowski
Wolfgang Dipl-Chem Teige
Peter Di Dipl-Chem Dio
Dieter Dipl-Chem Ginow
Bodo Dipl-Pharm Haenselmann
Rudolf Dipl-Chem Dr Rer Nastke
Hans-Werner Dipl-Pharm Dr Rahn
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Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft einen neuen Hitfsstoff von pharmazeutischen Wirkstoffgranulaten und -komprimaten. Derartige feste Wirkstofformulierungen finden Anwendung in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Tabletten, Drageekernen und arzneistoffhaltigen Granulaten.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Bei der Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffgranulaten und -komprimaten ist es üblich, Zerfallshilfsmittel/Sprengmittel sowie andere Hilfsstoffe, wie Füll- und Bindemittel, hinzuzusetzen. Bei der Festformulierung flüssiger Wirkstoffe werden zusätzlich Trägermaterialien bzw. Adsorptionsmittel eingesetzt.
Dabei stehen die Forderungen nach mechanischer Festigkeit (Bruch- und Abriebfestigkeit) der Formulierung den Forderungen nach einer leichten Zerfallbarkeit des Granulats bzw. Komprimats in Wasser, um eine schnelle und vollständige Verteilung und Verfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, entgegen. Es werden daher von den zerfallsfördernden Hilfsstoffen gleichzeitig gute Komprimiereigenschaften erwartet. Diese Erwartung wird von den üblichen Zerfallshilfsmitteln wie Stärke und Cellulose nicht erfüllt. So weisen Feststofformulierungen wie zum Beispiel Tabletten oder andere Komprimate mit steigender Konzentration an den üblicherweise verwendeten Stärkesorten abnehmende Bruchfestigkeit und steigenden Abrieb auf.
Weiterhin werden von diesen Hilfsstoffen ein gutes Fließverhalten, chemische und bei gegebenem Einsatzzweck auch physiologische Indifferenz sowie eine geringe mikrobielle Belastung erwartet. Letztere ist in vielen Fällen, bei Stärke, Cellulose und in anderen natürlichen Polymeren, nicht gegeben.
Als neues Tablettensprengmittel ist vernetztes Polyvinylpyrrolidon vorgeschlagen worden (DE 2200778). Das Produkt besitzt ein beträchtliches Quellvermögen und soll einen spontanen und vollständigen Zerfall ohne Schleimbildung sichern. Das Produkt besitzt jedoch den Nachteil der schwierigeren technischen Zugänglichkeit und des damit verbundenen höheren Preises.
Ziel der Erfindung
Es ist das Ziel der Erfindung, einen neuen, leicht zugänglichen kostengünstigen Hilfsstoff zur Herstellung von festen pharmazeutischen Wirkstofformulierungen (Granulate und Komprimate) zu finden, der vor allem als Zerfallshilfsstoff einsetzbar ist, ohne die genannten Nachteile der bekannten Hilfsstoffe aufzuweisen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die technische Aufgabe zugrunde, einen neuen, einfach synthetisierbaren Hilfsstoff zur Herstellung von festen Arzneimittelformulierungen mit den Wirkstoffen Phenazon oder Sulfamerazin oder Pankreatin, in Form von Granulaten und Komprimaten, zur Verfügung zu stellen. Der neue Hilfsstoff soll vor allem die Anforderungen an einen Zerfallshilfsstoff (sehr schneller und vollständiger Zerfall der Formulierungen, speziell des Komprimats, in Wasser), ebenso die Anforderungen an einen Füllstoff, insbesondere zur mechanischen Festigkeit und Bindewirkung, erfüllen. Schließlich soll der neue Hilfsstoff verkeimungsfeindliche, das heißt bakterizide Eigenschaften, aufweisen und durch hohe Fließfähigkeit und Komprimierbarkeit leicht verarbeitbar sein, so daß beider Formulierung, zum Beispiel der Tablettierung von Arzneistoffen, keine zusätzlichen Trägermaterialien, Füllstoffe oder Zerfallshilfsmittel erforderlich werden. Die Anwendung des neuen Hilfsstoffs soll sich dabei sowohl durch niedrigen Materialeinsatz, dadurch geringes Volumen der Feststofformulierung, als auch durch niedrige Materialkosten auszeichnen.
Die Aufgabe wird gelöst durch den Einsatz von an sich bekannten synthetischen Kondensationspolymeren aus Harnstoff und Formaldehyd (HFK). Vorteilhaft sind dabei Kondensate mit einem Molverhältnis H/F = 1:0,75 bis 1:2, insbesondere mit einem Molverhältnis H/F Ш 1:1,25, die durch säurekatalysierte Polykondensation (A.Renner, Makromol. Chemie 149 [1971] 1) gewonnen werden können. Die Polymere besitzen je nach Herstellung eine mikroporöse bis kompakte Struktur und eine spezifische Oberfläche bis etwa 350m2/g. Sie finden bislang Verwendung als Weißpigment bei der Papierherstellung, zur Verstärkung von Elastomeren und zur Reinigung von Abwässern. Die erfindungsgemäß bevorzugten Kondensate besitzen eine mikroporöse Struktur und eine hohe spezifische Oberfläche.
Zur erfindungsgemäßen Anwendung wird das HF-Kondensat Mischungen der granulierten Wirkstoffe, auch zusammen mit in der Komprimatherstellung gebräuchlichen Hilfsstoffen, zugesetzt. Die HF-kondensathaltigen festen Wirkstofformulierungen können ebenso in der Weise hergestellt werden, daß das HF-Kondensat vollständig oder teilweise mit einem oder mehreren Wirkstoffen (Arzneistoffen) granuliert wird. Das Granulat kann anschließend verpreßt werden.
Der neue, leicht zugängliche und leicht verarbeitbare Hilfsstoff erweist sich vor allem als ein ausgezeichnetes Zerfallshilfsmittel bzw. Sprengmittel, das bei guter Abrieb- und Bruchfestigkeit der damit hergestellten Komprimate sowie verkeimungsfeindlichen, das heißt bakteriziden Eigenschaften, vor allem seine Anwendung in der Herstellung der festen Arzneimittelformulierungen von Granulaten und Tabletten, findet.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
Aus dem wasserunlöslichen Arzneistoff Sulfamerazin wurden die folgenden 9 Tablettenformulierungen hergestellt:
Substanzen mg/Tablette 200 200 200 200 200 200 200 200
Sulfamerazin 200 10 10 10 10 10 10 10 10
Gelatine 10 172 172 162 162 152 152 142 142
Lactose 182 10 0 20 0 30 0 40 0
Zerfallshilfsmittel 1 0 0 10 0 20 0 30 0 40
Zerfallshilfsmittel 2 0 4 4 4 4 4 4 4 4
Aerosii 200 (hochdisperses Siliciumdioxid) 4 4 4 4 4 4 4 4 4
Magnesiumstearat 4
Zerfallshilfsmittel 1: Kartoffelstärke, getrocknet auf einen Wassergehalt von 3,0% Zerfallshilfsmittel 2: HF-Kondensat; Molverhältnis HF = 1:0,75, spezifische Oberfläche 17,9m'/g, Wasseraufnahme 10,6g/g
In einem Pharmamischer wurde Arzneistoff mit wäßriger Gelatinelösung agglomerisiert und nach der Trocknung im Wirbelbett dispergiert. Das Zumischen von Lactose, Zerfallshilfsmittel, Aerosii 200 und Magnesiumstearat zum Granulat erfolgte ebenfalls im Pharmamischer. Aus den Mischungen wurden auf einer instrumentierten Rundlauftablettenpresse unter Anwendung von 15kN Preßkraft Komprimate mit einem Durchmesser von 10mm und einer mittleren Masse von 400 mg in biplaner Form hergestellt. Die geformten Komprimate wiesen folgende Eigenschaften auf:
Zerfallshilfsmittel Konzentration Bruchfestigkeit Abrieb Zerfallszeit
% % % min
ohne 0 65 0,35 60,0
Kartoffelstärke 2,5 89 0,24 56,5
5,0 82 0,25 41,0
7,5 68 0,20 23,8
10,0 53 0,25 12,6
HF-Kondensat 2,5 71 0,25 47,4
5,0 92 0,25 4,2
7,5 91 0,25 0,6
10,0 86 0,25 0,3
Die Prüfungen erfolgten unter Standardbedingungen.
Beispiel 2
Aus dem sehr gut wasserlöslichen Arzneistoff Phenazon wurden die folgenden 9 Tablettenformulierungen hergestellt:
Substanzen
Phenazon Gelatine Lactose Zerfallshilfsmittel 1 Zerfallshilfsmittel 2 Aerosii 200 Magnesiumstearat
Zerfallshilfsmittel 1: Kartoffelstärke, getrocknet auf einen Wassergehalt von 3,0% Zerfallshilfsmittel 2: HF-Kondensat; Molverhältnis HF = 1:2, spezifische Oberfläche 50,2m2/g, Wasseraufnahme 7,7g/g
In einem Wirbelschichtgranulator wurde Phenazon mit wäßriger Gelatinelösung granuliert und anschließend über ein Sieb dispergiert. Das Zumischen der übrigen Rezepturbestandteile zum Granulat erfolgte in einem Pharmamischer. Aus den Mischungen wurden auf einer instrumentierten Rundlauftablettenpresse unter Anwendung von 25 kN Preßkräfte Komprimate mit einem Durchmesser von 10mm und einer mittleren Masse von 400mg in biplaner Form hergestellt.
mg/Tablette 200 200 200 200 200 200 200 200
200 10 10 10 10 10 10 10 10
10 172 172 162 162 152 152 142 142
182 10 0 20 0 30 0 40 0
0 0 10 0 20 0 30 0 40
0 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4
4
Die geformten Komprimate wiesen folgende Eigenschaften auf:
Zerfallshilfsmittel
Konzentration
Bruchfestigkeit %
Abrieb
Zerfallszeit min
ohne 0 35 0,98 5,6
Kartoffelstärke 2,5 27 1,74 5,0
5,0 23 1,75 4,7
7,5 16 2,82 5,2
10,0 15 3,46 4,6
HF-Kondensat
2,5
5,0
7,5
10,0
27 26 24 23
1,50 1,49 1,51 1,72
4,1 2,3 2,1 1,0
Die Prüfungen erfolgten unter Standardbedingungen.
Beispiel 3
Aus pflanzlichen oder tierischen Materialien hergestellte Arzneistoffe bereiten in der Regel Schwierigkeiten hinsichtlich der Zerfallbarkeit daraus hergestellter Arzneiformen. Insbesondere trifft das auf Pankreatin zu. Nach dem Verfahren der Direkttablettierung wurden aus Pankreatin nach folgenden Rezepturen 9 Komprimate hergestellt.
Substanzen mg/Tablette 200 200 200 200 200 200 200 200
Pankreatin 200 176 176 176 176 156 156 156 156
Avicell PH101 (mikrokrist. Cellulose) 196 20 0 0 0 40 0 0 0
Zerfallshilfsmittel 1 0 0 20 0 0 0 40 0 0
Zerfallshilfsmittel 2 0 0 0 20 0 0 0 40 0
Zerfallshilfsmittel 3 0 0 0 0 20 0 0 0 40
Zerfallshilfsmittel 4 0 4 4 4 4 4 4 4 4
Magnesiumstearat 4
Zerfallshilfsmittel 1: Kartoffelstärke, getrocknet auf einen Wassergehalt von 3,0% Zerfallshilfsmittel 2: Polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL) Zerfallshilfsmittel 3: Natrium-Stärkeglycolat(Primogel)
Zerfallshilfsmittel 4: HF-Kondensat; Molverhältnis H/F = 1:1,5, spezifische Oberfläche 10,1 m2/g, Wasseraufnahme 21,7g/g Die Verarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1. Die Komprimate weisen folgende Eigenschaften auf:
Zerfallshilfsmittel Konzentration Bruchfestigkeit Abrieb Zerfallszeit min
ohne 0 40 0,2 34,6
Kartoffelstärke 5,0 10,0 co in CM CM 0,8 1,4 27,4 15,5
Polyvinylpyrrolidon 5,0 10,0 36 37 0,3 0,4 4,1 2.0
Natrium-Stärkeglycolat 5,0 10,0 33 27 0,7 0,8 14,5 8,2
HF-Kondensat
5,0 10,0
40 45
0,3 0,5
15,8 4,1
Die Prüfungen erfolgten unter Standardbedingungen.

Claims (2)

1. Verwendung von Polykondensationsprodukten aus Harnstoff und Formaldehyd, eingesetzt im Molverhältnis 1:0,75 bis 1:2, neben den Zusatzstoffen Gelatine, Lactose oder mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid und Magnesiumstearat, als Sprengmittel und/oder Trägermaterial und/oder Füllmaterial in festen Arzneiformen mit den Wirkstoffen Phenazon oder Sulfamerazin oder Pankreatin.
2. Verwendung nach Anspruch 1, indem das Harnstoff/Formaldehyd-Molverhältnis vorzugsweise kleiner als 1:1,25 ist.
DD27918985A 1985-08-01 1985-08-01 Verwendung von harnstoff-formaldehyd-polykondensationsprodukten als hilfsstoff in festen arzneiformen DD239722B5 (de)

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