DD240375A5 - Verfahren zur herstellung von cephalosporin-antibiotika - Google Patents
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Abstract
Ein Cephalosporin-Antibiotikum der Formel I oder ein Salz oder Ester hiervon, worin R Phenyl, substituiertes Phenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, CH3CH(OH), CH3CH(OSO3H), CH3CH(OCH3) oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, jedes unabhaengig ausgewaehlt unter O, S und N; R2 CH2OCOCH3, CH2OCONH2, Cl, F, OCH3, CH2N3 oder eine Gruppe der Formel worin jeweils R3 unabhaengig H oder C1C4-Alkyl ist, m 1 oder 2 ist, n 3 oder 4 ist und Het eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit bis zu 4 Heteroatomen ist, ausgewaehlt unter O, S und N, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einen gegebenenfalls substituierten Benzolring oder an eine weitere 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit bis zu 4 Heteroatomen, ausgewaehlt unter O, S und N, kondensiert ist, und R1 eine Gruppe der Formel CONR4R5 oder COR6 ist, worin entweder (a) R4 und R5 jeweils unabhaengig H oder C1C4-Alkyl sind,(b)R4 H oder C1C4-Alkyl und R5 eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Stickstoffatomen ist oder(c)R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie haengen, eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 N-Atomen bilden undR6 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine substituierte oder unsubstituierte, gegebenenfalls Benzo-kondensierte 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe oder die Gruppe CH2NHC(NH) (4-pyridyl) ist. Formel I und Formel
Description
, -CH
2 ^N
CH SO OH
ist.
11. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnetdadurch, daß es zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) herangezogen ' wird, worin
(a) R = CH3CH(OH)-, R1 = -C-N \-£t. Und R = -
D O
CH COOH
2 1
(b) R und R wie in (a) sind und R
und (c) R = Ph, R1 wie in (a) ist und R2 = Pyridiniummethyl.
•12. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (I), wie in Punkt 1 beansprucht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder in vivo hydrolysierbarer Ester hiervon, worin R anders ist als CH3CH(OSO3H)- oder CH3CH(OCH3)- und worin R2 anders ist als-CH2N3 oder -C^SHet, wenn Het die heterocyclische, an einen gegebenenfalls substituierten Benzolring oder an die weitere heterocyclische Gruppe kondensierte Gruppe ist, hergestellt wird..
Diese Erfindung beziehtsichauf Cephalosporin-Antibiotika und insbesondere auf Cephalosporine mit einem 7 a-Hydroxyamino-Substituenten.
Die US-PS 4297488 beschreibt Cephalosporin-Antibiotika der Formel
GQOH
worin R1 eine Acylgruppe bedeutet, A einen organischen Rest oder eine organische Gruppe bedeutet und R1 einen Wasserstoffersetzenden'Rest oder Gruppe bedeutet, und deren Derivate, wie Ester, Amide und Salze. R1 in der obigen Formel kann z. B. eine „Stickstoff-gebundene Gruppe" sein, wofür ein spezieller Fall ,,-NR3OH" ist, worin ,,R3 R2 (was eine geradkettige oder verzweigte CrCg-Alkylgruppeist) oder Wasserstoff bedeutet". In dieser Beschreibung sind keine Verbindungen mit R1 als ,,-NR3OH" als Beispiele angegeben.
Wir haben eine Gruppe von 7a-Hydröxyamino-cephalosporinen gefunden, die unerwartet gute antibakterielle Eigenschaften, insbesondere gegenüber gramnegativen Organismen, und Aktivität gegenüber ß-Lactamase produzierenden Bakterienstämmen besitzen.
So liefert die vorliegende Erfindung Cephalosporin-Antibiotika der Formel
NHOH
' Ξ ^S.
R-CH-CONHm
m ' I — (I)
" : COOH
und deren Salze und Ester, worin R Phenyl, substituiertes Phenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, CH3-CH(OH)-, CH3-CH(OSO3H)-,CH3-CH(OCH3)-oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische 5-oder6gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen ist, jeweils unabhängig ausgewählt unter 0, S und N;
R2-CH2OCOCH3, -CH2OCONH2, -Cl, -F, -OCH3, -CH2N3 oder-eine Gruppe der Formel
(R3 )m
Ό
C1-C14-AlKyI)
oder -CH5S.Het
ist, ' - .
worin jeweils R3 unabhängig H oderCi-C4-Alkyl ist, m1 oder 2 ist; η 3 oder 4 ist und Het eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit bis zu 4 Heteroatomen, ausgewählt unterO, S und N, ist, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einen gegebenenfalls substituierten Benzolring oder eine weitere 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit bis zu4 Heteroatomen, ausgewählt unter O, S und N, kondensiert ist; und R1 eine Gruppe der Formel-CONR4R5 oder-COR6 ist, worin entweder
(a) R4 und R5 jeweils unabhängig H oder C1-C4-AIkYl sind,
(b) R4 H oder C1-C4-AIkYl und Rs eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Stickstoffatomen ist, oder
(c) R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 N-Atomen bilden und
R6 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine substituierte oder unsubstituierte, gegebenenfalls Benzo-kondensierte 5-oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe oder die Gruppe-CH2NH-Cf=NH) (4-Pyridyl) ist.
Wenn R substituiertes Phenyl ist, ist es vorzugsweise Phenyl substituiert durch 1,2 oder 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter-OH, C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy, (C1-C4-AIkYl)CO-O-, Halogen, CF3,-NHSO2 (C1-C4-AIkYlL-NHCO(C1-C4-AIkYl), -NH2,-NH(C1-C4-AIkYl)1-N(CrC4-AIkYl)^-COOH,-CONH2,-CONH(C1-C4-AIkYl),-CON(C1-C4-AIkYl)2,-COO(C1-C4AIlCyI) und Benzyloxycarbonyloxy.
Typische Beispiele für R als substituiertes Phenyl sind 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 3,4-Diacetoxyphenyl, 3-Chlorphenyl und 4-Benzyloxycarbonyloxyphenyl.
Wenn R die gegebenenfalls substituierte aromatische 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe ist, sind typische Beispiele 2-und3-Thienyl,2-Amino-4-thiazolyl und 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl.
Vorzugsweise ist R Phenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Benzyloxycarbonyloxyphenyl, 2- oder 3-Thienyl, CH3CH(OH)-CH3CH(OCH3)-oder CH3CH(OSO2-OH)-.
Wenn R1-CONR4R6 ist, ist es bevorzugt eine Gruppe der Formel
C=O, NH „
C=O NH
oder
worin R7 ausgewählt ist unter (a) Wasserstoff, (b)Cyclopropyl,(c) Hydroxy, (d) C1-C4-AIkOXy, (e)-SO2NH2, (f) -NHR11, worin R11 H, eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthaltend, oder C3-C6-Cycloalkyl, (g) -NH-alk-R12, worin alk eine gerad- oder verzweigtkettige C,-C4-Alkylengruppe und R12-OH, -SH,-CN, -CONH2, -SO2NH2, -COCH3, NH2, -NH-(CrC4-Alkyl), -N(CrC4-Alkyl)2,-NH-CHO, -NH-COCH3, -NHCONH2, CH3SO2NH-, -OCH3, -OC2H5, -0-COCH3 _S.CH3,-SO-CH3,-SO2-CH3,-COOH oder-COOCH3 ist,
(h) -NH ·
worin η O oder 1 ist und R13 und R14 jeweils unabhängig H, Halogen, -OH, C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy, -NHCO-(C1-C4-AIkYl), -NHCONH27-NHCONH(C1-C4-AIkYl), NHCON(C1-C4-AIkYl)2, (CrC4-AIkYl)SO2NH-,-CO(C1-C4-AIkYl),-0-CO-(C1-C4-AIkYl),-CONH2, -CONH(C1-C4-AIkYl),-CON(C1-C4-AIkYl)2,-NO2,-CN,-S-CH3-SOCH3,-SO2CH3,-SO2NH2, -SO2NH(CrC4-Alkyl) OdCr-SO2N(C1-C4-AIkYl)2 bedeuten und (i) -NH(CH2)n-R15, worin η O oder 1 und R15 ein substituierter oder unsubstituierter 5- oder 6gliedriger Heterocyclus mit 1 oder 2 identischen oder verschiedenen Heteroatomen, ausgewählt unter' O, Sund N, ist;
R8 und R9 jeweils unabhängig H oder C1-C4-AIkYl sind oder zusammen-(CH2J3-oder-(CH2)4-bedeuten; und R10H1C1-C3-AIkY^-SO2(C1-C4-AIkYl), Phenyl, Benzyl,-N=CH-(2-Furyl),-N = CH-(3,4-Dihydroxyphenyl) oder-(CH2J2OH ist.
Bevorzugte, durch R15 wiedergegebene heterocyclische Gruppen sind Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, lmidazolyl,PYrazolyl,Oxadiazolyl,Thiadiazolyl,Triazolyl,Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyrimidinyl, alle gegebenenfalls substituiert durch ζ. B. Halogen, CrC4-Alkyl, Nitro, Cyano, Amino, -NHCO(C1C4-AIlCyI), -NH(C1-C4-AIkYl), -N(C1-C4-AIkYl)2,-OH, C1-C4-AIkOXy, CrC4-Alkylthio, d-Gi-Alkylsulfinyl,-NHSO2(C1-C4-AIlCyI), -CONH2, COO(C1-C4-AIkYDi-Sp2NH^-SO2NH-(C1-C4-AIkYl) oder-SO2-C4-AIkYl)2.
R6 ist vorzugsweise entweder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten, jeder ausgewählt unter-OH und C1-C4-AIlCyI, öderes ist eine 5-oder 6gliedrige, O oder N enthaltende heterocyclische Gruppe, gegebenenfalls Benzo-kondensiert und gegebenenfalls substituiert durch -OH, C1-C4-AIkYl, -NH2 oder Oxo.
Wenn R1-COR6 ist, ist es vorzugsweise eine Gruppe der Formel ;
C=O
oder
Wenn R1 -CONR4R5 ist, ist es vorzugsweise eine Gruppe der Formel
C=O NH2
o worin R C1-Co-AIkVl oder Io
Benzyl ist, . .
worin R10 H, C1-Cg-Alkyl,
Y oder oder L A"'' -(CH2J2OH ist. . '
Wenn R2-CH2SHet ist, ist „Het" vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, OxadiazolyKTriazinyl-, Thiadiazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl- oder Tetrazolopyridazinyl-Gruppe. Bevorzugte Substituenten sind C1-C4-AIkYl, CrC4-AIkOXy, Halogen, Oxo oder eine Gruppe der Formel -(CH2IpR16, worin ρ 0,1,2 oder 3 ist und R16 -COOH, -OSO2OH, -SO2OH, -PO3H2 oder -OH ist, mit der Maßgabe, daß ρ nicht O ist, wenn Het Tetrazolyl ist. Mit Hydroxy- und Oxo-Substituenten kann natürlich Tautomerie auftreten. „Halogen" bedeutet F, Cl, Broder J.
Die bevorzugteren „Het"-Gruppen hängen an dem benachbarten S-Atom über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings und sind (i) Thiadiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C4-AIkYl oder 2-Hydroxyethyl, (ii) Tetrazolyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C4-AIkYl, Carboxymethyl, Sulfomethyl, 2-Hydroxyethyl oder 2-(Hydroxysulfonyloxy)ethyl, (iii) Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten, jeder ausgewählt unter Ci-C4-Alkyl und Carboxymethyl, (iv) Isothiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten, jeweils ausgewählt unter Hydroxy und Carboxy, (ν) Benzothiazolyl oder Benzoxazolyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Ci-C4-Alkoxy oder Halogen, (vi), Tetrazolopyridazinyl, gegebenenfalls substituiert durch Carboxy, (vii) Triazinyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C4-AIkYl und/oder durch 1 oder 2 Oxo- oder Hydroxygruppen, und (viii) Triazolyl, gegebenenfalls substituiert durch Carboxymethyl.
Die bevorzugten, durch „Het" wiedergegebenen Einzelgruppen sind die in den speziellen Beispielen gegebenen.
Abgesehen von-CH2SHet, sind die bevorzugten, durch R2 wiedergegebenen Gruppen-CH2OCOCH3,-CH2OCONH21-CH2Ns und eine Gruppe der Formel
oder
In den am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind die Substituenten wie folgt:
(a) R ist unsubstituiertes Phenyl oder CH3CH(OH)-
(b) R1 ist eine Gruppe der Formel
C=O
worin R C3H5 ist oder
(c) R2 ist eine Gruppe der Formel
N N
CH COOH
N — N
Jl I oder -CH, N
ist. .
Die bevorzugten Einzelverbindungen der Formel (1) haben die folgenden Substituenten:
r- > N N
1 ' \ 2 Il H
(a) R = CH0CH(OH)-, R = -C-N N-Ec, und R = -CH0S-JL „, ν !
3 i \ / 2 "'
0 ^O , . CH COOH
2 1 ' \
(b) R und R ist wiein(a), Und R = -C-N
Il V
0
ο
und (c) R = Ph, R1 ist wie_ in (a) und R2 ist Pyridiniummethyl.
Die Salze und Ester (einschließlich in vivo hydrolysierbare Ester) der Verbindungen der Formel (I) sind den Fachleuten gut bekannt. Diese Salze schließen nicht nur Salze mit-COOH, sondern auch mit -OSO2OH und-SO2OH ein. Die bevorzugten Salze sind die Natrium- und Kaliumsalze und die Triethylammoniumsalze. Einige der Verbindungen können natürlich in zwitterionischer Form vorkommen. Die bevorzugten in vivo hydrolysierbaren Ester sind solche der Formel
-CH2OCOtBu1-CH2OCOCH3, -CH(CH3)OCOCH31-CH(Ch3)
OCOOE1
Und
Die bevorzugten Ester, die als Zwischenstufen brauchbar sind, sind die t-Butyl- und Benzylhydryl-Ester.
Im allgemeinen ist die DL- und D-Form an dem mit Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom der Verbindungen der Formel (I) oder wenn eine von Threonin abgeleitete Seitenkette vorliegt, die 2 R, 3S-Form bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise durch Ersatz von-S-CH3 in der 7a-Stellung durch-NHOH hergestellt. Dies kann an den 7a-Methylthio-7ßacylamino-Verbindungen geschehen, d.h. nach Durchführung der Acylierung zur Einführung der Gruppe RCH(NHR1)CO-, oder an Verbindungen, die keine Acylgruppe in der ß-Stellung haben. Der gewünschte 3-Substituent kann vor oder nach Vorliegen des Hydroxyamino-Substitueriten eingeführt werden. Ferner können irgendwelche O- oder Carboxy-Schutzgruppen abgespalten werden, bevor oder nachdem die -NHOH-Gruppe in Stellung ist.
Typischerweise wird der Hydroxyamino-Substituent durch Umsetzen der geeigneten Methylthio-Verbindung mit einem Quecksilber(ll)-Salz, z. B. QuecksilberODtrifluoracetat, Quecksilber(ll)chiorid oder Quecksilber(ll)acetat, und vorzugsweise mit QuecksilberdOacetat, bei tiefer Temperatur, z. B. -50°C, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B.
Dimethylformamid (DMF) eingeführt. Hydroxylamin (vorzugsweise aus Hydroxylamin-Hydrochlorid/Triethylamin erzeugt) wird, wieder typischerweise in DMF, zugesetzt und die Lösung langsam von -2O0C auf +200C erwärmt. Ein Säureadditionssalz von Hydroxylamin, z. B. das Hydrochlorid, kann anstelle von Hydroxylamin selbst verwendet werden. Das 7a-Hydroxyamino-Produkt kann dann in herkömmlicher.Weise isoliert werden. Ca-Cj-Alkylthio-, Phenylthio- oder Benzylthio-Derivate können anstelle der Methylthio-Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Ähnlich können Metallsalze (z. B. Acetate), wie Silber-, Thallium-, Blei- oder Kupfersalze anstelle von Quecksiiber(ll)-Salzen eingesetzt werden.
Die 7a-Methylthio-Verbindungen sind entweder bekannte Verbindungen oder können in herkömmlicher Weise hergestellt werden. Typische Wege zu den Verbindungen der Formel (I) sind schematisch wie folgt veranschaulicht:
(a)
SMe
Acylieren
COC11CBP"
(s. US-PS 3976641 )
NHOH
RCH(NHR
RCH(NHR
SMe
R COO.CBP
+
i) Hg ii) NH OH
Abspalten der Carb-
oxy-Schutzgruppe
RCH(NHR )C0N
COOH
R COO.CBP
"CBP" = eine Carboxy-Schutzgruppe
Modifizieren in 3-Stellung (z. B. -CH2OAc zu -CH2SHet) kann, wenn gewünscht, vor oder nach Einführung des Hydroxyamino-Substituenten erfolgen.
SMe
(b) RCH(NHR1)CONH
OAc
COO.CBP
Abspalten der Carboxy-Schutzgruppe
SMe
RCH(NHR1)CONH
ii)
NHCH
i) Pyridin oderHS.Het ii·) Kg2+
NHOH
RCH(NHR )C0NH*v±
COOH
COOH'
SCH.
S.CH (c) RCH(NHR1 )CONH »JL· "S
.sf ν RCH(NHR1 ) CO ίί
COOH
NHOH
RCH(NHR1) CO NH »^Ξ
RCH(NHR1 ) CONH-J
O=C=N.SO0CL
,OCONH,
• COCH
COOH
2+,
NHOH
i) Hg' /NH_0H , = - S _Z_ } RCH(NHR )CONH ^=-
ü) Acylierung i i) Schutzgruppenabspaltung
COOH
(s.z. B. GB-PS 1526793).
Verbindungen, in denen R2-CH2N3 ist, können durch Umwandeln von -CH2OCOCH3 in -CH2N3 unter Verwendung eines
Alkalimetallazids, z. B; Natriumazid, hergestellt werden.
Jede Hydroxy-Schutzgruppe, wenn vorhanden, kann wieder vor oder nach Einführen der Hydroxyamino-Gruppe abgespalten
werden.
Abgesehen von der Einführung der Hydroxyamino-Gruppe sind alle obigen Schritte herkömmlich (siehe z. B. die veröffentlichte
GB-Patentanmeldung2107307AoderUS-PS4297488). ' . '
Die Acylierung erfolgt typischerweise unter Verwendung eines Säurechlorids oder -bromids der Säure RCH(NHR1)COOH oder'
eines O-geschützten Derivats von ihr. Alternativen sind natürlich aktivierte Ester, gemischte Anhydride. Die Reaktion erfolgt typischerweise beilieferTemperatur (-10° bis00C) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel,z. B. Dichlormethan. Wenn ein Säurehalogenid verwendet wird, ist die Gegenwart eines Säure-bindenden Mittels, wie Pyridin oder Triethylamin,
bevorzugt. '
Viele herkömmliche Carboxy-Schutzgruppen (CBP's) können verwendet werden, z. B. t-Butyl, Benzhydryl, Benzyl, p-Methoxybenzyl und p-Nitrobenzyl. Diese können alle nach herkömmlichen Maßnahmen abgespalten werden. Die bevorzugten
Schutzgruppen sind t-Butyl, was typischerweise mit Trifluoressigsäure'abgespalten wird, und Benzhydryl, was typischerweisemit Anisol/AICI3 oder Trifluoressigsäure abgespalten wird. Modifizierungen in 3-Stellung des Cephalosporin-Rings erfolgen
nach herkömmlichen Methoden, z. B.
(a) -CH2OAc
Pyridin
Natrium j ocüd-Kataly se'
(ebenso für alle Verbindungen, in denen R2 eine quaternäre Gruppe enthält)
CH2OAC
Het SH
CH2:
,Br
-> -CH2S-Het
(oder ein Salz (z.B. ein Alkalimetallsalz) hiervon)
(andere geeignete austretende Gruppen als-OAc, I oder Br können verwendet werden).
DieCs-Acetoxymethyl-Gruppe kann mit demThiol in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, wenn gewünscht, umgesetzt werden (s. J 55020724).
Es sollte erwähnt werden, daß am Sauerstoff geschützte Derivate von Hydroxylamin anstelle von Hydroxylamin bei der Bildung der-NHOH-Gruppe verwendet werden können, wie Derivate einschließlich H2N-OSiMe3, H2N-0SiMe2tBu, H2N-OSiPh2IBu, H2N-OSi (C1-C4-AIkYl)3, H2N-O-Benzyl, H2N-O-COO-Benzyl, H2N-O-COOtBu, H2N-O-COOCH2CCI3,
H2N-O-COOCH2CH=CH2, H2N
H2N-O-COOCH2
OCH3 oder H2N-O-COOCH2CH2Si(CH3).·
Die O-Schutzgruppen können in herkömmlicher Weise abgespalten werden.
Wenn gewünscht, können die gleichen O-Schutzgruppen zum Schutz der Hydroxy-Gruppen von CH3CH(OH)- (s. R) und irgendwelcher Hydroxy- oder Hydroxyälkyl-Substituenten verwendet werden. Die bevorzugten Q-Schutzgruppen sind t-Butyldiphenylsilyl und t-Butyldimethylsilyl, abgespalten mit Wäßriger Flußsäure.
Die Salze und in vivo hydrolysierbare Ester können in herkömmlicher Weise hergestellt werden. Eine Alternativmethode zur Einführung von Hydroxyamino kann wiefoigt dargestellt werden:
t-Bu
t-Bu
(bekannt)
t-Bu
t-3u
OAc
COO. C3P H N. OH oder O-geschütztes Derivat hiervon
NHOH oder NHO-Schutzgruppe N Ξ
OAc
NHOH
CCO.CBP
..' . '__ COO. CBP
Zur Verabreichung an den Menschen bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung bakterieller Infektionen liegen parenterale Dosierungen der Verbindungen typischerweise im Bereich.von 100 mg bis 8g täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) und am üblichsten von 1 g bis 4g täglich. So werden für einen typischen erwachsenen Patienten individuelle parenterale Formulierungen 0,5 bis 2g aktiver Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen Einzelpatienten am geeignetsten sein wird, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des besonderen Patienten variieren. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für,den Durchschnittsfall, es kann aber natürlich Einzelfälle geben, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Vorteil sind, und solche liegen im Rahmen der Erfindung. Für die Anwendung beim Menschen können die Verbindungen der Formel (I) parenteral im Gemisch mit einem pharmazeutischen Verdünner verabreicht werden, ausgewählt im Hinblick auf.den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis. Sie können intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Sie werden am besten in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, z. B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen, und die Lösung kann auch ein Anästhetikum, wie Lignocain, enthalten. So liefert in einem weiteren Aspekt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon oder in vivo hydrolysierbarem Ester, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Antibiotika und/oder ß-Lactamase-lnhibitoren, wie Sulbactam, verabreicht werden.
Die Erfindung liefert auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder in vivo hydrolysierbaren Ester hiervon zur Verwendung in der Medizin, insbesondere zur Verwendung als Antibiotikum.
Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zum Behandeln einer bakteriellen Infektion in einem menschlichen Patienten, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder in vivo hydrolysierbaren Esters hiervon an den Patienten umfaßt.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch akzeptable Salze und in vivo hydrolysierbare Ester sind Antibiotika, die unerwartet hohe Aktivität besitzen. Sie sind insbesondere aktiv gegenüber gramnegative Organismen, wie E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus morganii, Providentia stuartii, Providentia rettgeri, Haemophilus
influenzae und Bacteriodesfragilis.
Die folgenden Beispiele, in denen alle Temperaturen in 0C sind, veranschaulichen die Erfindung:
'Ausführungsbeispiele .
7ß4D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonyIamino)-2-phenylacetamido]-7 a-hydroxyamino-3-[{1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl] ceph-3-em-4-carbonsäure
(alt-Butyl-yß-amino-S-Ki^S-thiadiazol-S-yOthiomethyn-ceph-S-em^-carboxylat 7ß-Amion-3-[1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl] ceph-3-em-4-carbonsäure (2,0g) wurde in trockenem Dichlormethan (50ml) suspendiert und mit 0-t-Bytyl-N,N'-diisopropylisoharnstoff (4,0g) in Dichlormethan (20ml) über 5min behandelt. Nach 6h wurde die Lösung filtriert und das Filtrat mit gesättigtem Natriumbicarbonät (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde (über MgSO4) getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung als einem braunen Schaum (1,6g) eingedampft. IR (CH2CI2) 1785cm"1.
NMR (CDCI3) δ = 1,53 (s, 9H), 3,45 und 3,68 (ABq, J = 16, 2H), 4,08 und 4,18 (ABq, J ·= 12, 2 H), 4,95 (s, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 8,52 (s, IH).
(b) t-Butyi-7ß-phenylimino-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl) thiomethyl]ceph-3-em-4-carboxylat t-Butyl-7ß-amino-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl) thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat (1,6g) wurde in Methanol (50ml) gelöst und mit Benzaldehyd (0,44g) über Nacht behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Ethyiacetat gelöst. Dies wurde mit wässrigem Natriummetabisulfat, Wasser gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und zu einem braunen • Schaum (1,7g) eingedampft.
NMR(CDCL3)S =1,53 (s, 9 H), 3,40 und 3,68 (ABq,J = 16,2H),4,05und 4,22 (ABq, J = 13,2H),5,16(d, J = 4,1 H),5,44(d,J = 4, 1 H), 7,4-7,8 (m, 5H), 8,54 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H)
(clt-Butyl-Vß-amino-ya-methylthio-S-ti^S-thiadiazol-S-yOthiomethyllceph-S-em^-carboxylat
t-Butyl-7ß-phenylimino-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat (1,7g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (50ml) gelöst und unter Stickstoff auf-700C gekühlt. Eine Lösung von Kalium-t-butylat (400mg) in Tetrahydrofuran (20ml) wurde in einer Portion zugesetzt und 5min gerührt. Methylthiomethansulfonat (CH3SO2SCH3,435 μΙ) wurde zugegeben und das Gemisch 3 h auf 00C erwärmt. Eine pH 6,5-Pufferlösung (150 ml) wurde zugegeben und das ganze mit Ethyiacetat (3 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden (über MgSO4) getrocknet und im Vakuum zu einem braunen Öl eingedampft, das an Siliciumdioxidgel chromatographiert wurde (Dichlormethan/Ethylacetat 3:1), um das 7a-Methylthioimin (1,2g) zu ergeben. Dieses wurde in Ether (50 ml gelöst und mit einer Lösung von p-Toluol-sulfonsäure im Mindestvolumen Aceton behandelt. Nach 30 min bei Raumtemperatur und 30 min bei 00C wurde das p-Toluolsulfonsäuresaiz der Titelverbindung abfiltriert. Dieses Salz wurde zwischen gesättigtem Natriumbicarbonät und Ethyiacetat verteilt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und im Vakuum zurTitelverbindung eingedampft. 1
NMR(DMSOd6)S = 1,40 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 2,95 (s, 2H), 3,5 und 3,72 (ABq, J = 15, 2H), 4,18 (ABq, J =6, 2H), 5,01 (s, 1H), 8,9 (s,1H).
(d)t-Butyl-7ß-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonyi-amino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthio-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carboxylat
t-Butyl^ß-amino^a-methylthio-S-KI^^-thiadiazol-S-yO-thiomethyljceph-S-em^-carboxylat (0,20g) in Dichlormethan (5ml) wurde auf -2O0C gekühlt und über eine Minute tropfenweise mit einer Lösung von D-2-[4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino]-2-phenyl-acetylchlorid (0,17 g) in Dichlormethan (2 ml) behandelt. Pyridin (40 μΙ) wurde während 0,5 min.1 zugesetzt, die Lösung konnte sich über 2h auf O0C erwärmen, wurde mit 1%iger Salzsäure (20ml), gesättigtem Natriumbicarbonät (20 ml) gewaschen und (über MgSO4) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand chromatographiert (Siliciumdioxidgel/Dichlormethan: Ethyiacetat 7:3), um die Titelverbindung (0,23g) zu ergeben. 1 '
NMR(CDCI3)O = 1,22(t,J = 7,3H),1,48(s,9H),2,25(s,3H),3,54-3,62(m,4H),3,95-4-,31(m,6H),4,89(s,1H),5,60(d,J = 6,1H), 7,38-7,51 (m, 5H), 8,51 (s, 1 H), 10,00 (d, J = 6,1 H).
(e) -Butyl-7ß-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbon-ylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carboxylat
t-Butyl-7ß-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yicarbonyl-amino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthio-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carboxylat (0,23g) in Dimethylformamid (DMF) (3 ml) wurde unter Stickstoff auf -500C gekühlt, dann nacheinander mit einer Lösung von QuecksiJber(ll)acetat (0,105g) in Dimethylformamid (1 ml) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,03 g) in Dimethylformamid (1ml) behandelt. Das Gemisch wurde über 1 h auf O0C erwärmt und zu Ethyiacetat (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde mit Wasser (5 x 30 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiliciumdioxidgeL Dichlormethan/Ethylacetat-Gradient) gereinigt, um die Titelverbindung (0,20g) zu ergeben. ...·.' .
NMR(CDCI3)O = 1,15 (t, J = 6,3H), 1,5 (s, 9 H), 2,95 und 3,08 (ABq, J = 15,2H),3,59(m,4H),3,92-4,2(m,4H),5,23(s, 1 H),5,S(d, J = 6,1 H), 7,3-7,7 (m, 5H), 8,5 (s, 1 H), 10,08 (d, J = 6,1 H).
(f) yßlD^-t^Ethyl-Z^-dioxopiperazin-i-ylcarbonylaminol^-phenylacetamidol-Ta-hydroxyamino-S-fil^.S-thiadiazöI-S-ylJthiomethyllceph-S-em-^carbonsäure
t-Butyl-7ß-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonyiamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[1,2,3-thiadiazol-5-ylJthiomethyllceph-S-em^-carboxylat (0,20g) wurde in Trifluoressigsäure (3ml) gelöst und konnte 10min reagieren, bevor im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit Ethylacetat rückgewaschen und mit Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde mit Ethylacetat (3 χ 30 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung (0,06g) eingedampft. IR (KBr) 1780cm"1.
NMR(DMSOd6-D2O)O= 1,08 (t,J = 6,3H),3,2-3,6(m,6H),3,8-4,0(m,2H),4,10und4,23(ABq,J = 13,2H),5,05(s,1 H),5,65(d, J = 7,1 H), 7,2-7,5 (m, 5H), 8,85 (s, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 9,90 (d, J = 7,1 H).
7ß-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyaminocephalosphoransäure
(a) t-Butyl-7ß-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthiocephalosporanat t-Butyl-7ß-7a-methylthiocephalosporanat (1,86g) in Dichlormethan (25ml) wurde auf -10°C gekühlt und über 1 min tropfenweise mit einer Lösung von D-2-[4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino]-2-phenylacetylchlorid 1,86g) in. ' Dichlormethan (5ml) behandelt. Pyridin (440 μΙ) wurde über 1 min zugesetzt und die Lösung 30min bei —100C gerührt, dann mit 1%iger Salzlösung (50 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml) gewaschen und (überNa2SO4) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert (Siliciumdioxidgel, Dichlormethan/Ethylacetat 1:1), um die Titelverbindung (3,1 g) zu ergeben. · IR (KBr) 1790cm"1. · ' NMR (CDCI3) δ = 1,16 (t, J = 7, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,85-3,75 (m, 6H), 3,8-4,2 (m, 2H), 4,67 und 5,03 (ABq, J = 13,2H), 4,84 (s, 1 H), 5,72 (d, J = 7,1 H), 7,1-7,6 (m, 5H), 7,66 (Brs, NH), 9,95 (d, J = 7, NH).
(b) t-Butyl-7ß-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyaminocephalosporanat t-Butyl-7ß-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetämido]-7a-methylthiocephalosporanat (1,35g) in Dimethylformamid (8 ml) wurde unter Stickstoff auf —500C gekühlt, dann nacheinander mit einer Lösung von Quecksilber(ll)acetat (0,64g) in Dimethylformamid (3ml) behandelt, gefolgt von einer Lösung von Hydroxylamin in Dimethylformamid, hergestellt aus Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,14g), Triethylamin (278μΙ) und Dimethylformamid (4ml). Das Gemisch über 30 min auf-200C erwärmt und zu Ethylacetat (100 ml) gegeben. Diese Lösung wurde mit Wasser (3 χ 50 ml) . gewaschen ,getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das hergestellte Rohprodukt (1,05g) wurde durch Chromatographie gereinigt (Siliciumdioxidgel, Dichlormethan/Ethylacetat-Gradient), um dieTitelverbinduhg (950mg), Schmp. 147° (Zers.) zu ergeben.
NMR (CDCI3 δ = 1,20 (t, J .= 7, 3H), 1,53 (s, 9H), 2,08 (s, 3H) 2,95 und 3,29 (ABq, J = 17, 2H), 3,4-3,65 (m, 4H), 3,85-4,13 (m, 2H), 4,78 und 4,95 (ABq, J = 13,2H), 5,23 (s, 1 H), 5,52 (d, J = 6,1 H), 6,58 (d, J = 3,1 H, Austausch), 6,86 (brs. 1 H), Austausch), 7,3-7,65 (m, 5H), 8,63 (brs, NH), 10,0 (d, J = 6, NH).
gef.: C 52,37 H 5,54 N 12,40% .
für C29H36N6O10S ber.: C 52,72 H 5,45 N 12,72%
(c) 7ß-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-T-ylcarbonylamino-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyaminocephalosphoransäure t-Butyl-7ß-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyaminocephalosporanat (660mg) wurde in Trifluoressigsäure (3ml) gelöst und konnte 5min vor dem Eindampfen im Vakuum reagieren. DC-
Überwachung zeigte unvollständige Reaktion an, und die Reaktion wurde mit frischer Trifluoressigsäure (3 ml) wiederholt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan/Tetrachlorkohlenstoff, 1:1, aufgenommen und am Rotationsverdampfer eingedampft.
Dieses Eindampfen wurde wiederholt, und schließlich wurde das Produkt mit trockenem Diethylether verrieben, um die .
Titelverbindung als nahezu weißen Feststoff (485mg) zu ergeben.
IR (KBr) 1780cm~1.
NMR(DMSOd6)O = 1,1 (t,3H,J = 6),2,1 (s, 3 H), 3,1-3,65 (m, 6 H), 3,85-3,98 (m, 2 H), 4,62 und 4,90 (ABq, J = 12,2 H), 5,04 (s, 1 H), 5,72 (d, J = 7,1 H), 6,52 (brs, 1 H), 7,25-7,55 (m/ 5H), 8,20 (s, 1 H), 9,56 (s, NH), 9,84 (COOH), 9,88 (d, J = 7, NH).
7ß-[DL-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-(2-thienylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-
yOthiomethynceph-S-em^-carbonsäure , · _ "
(a)t-Buty!-7ß-[DL-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-(2-thienyl)acetamido]-7a-methylthio-3-[(1,2,3-
thiadiazol-B-yllthiomethyllceph-Srem^-carboxylat .
Das 7a-Methylthiocephem (aus Beispiel 1 (c)) (0,30g) wurde in die Titelverbindung (0,37 g) nach der Methode von Beispiel T (d) unter Verwendung des geeigneten Säurechlorids umgewandelt.
IR (CH2CI2) 1785cm-1.
NMR (CDCI3) δ = 1,25 (t, J = 6, 3H); 1,50 (s, 9H), 2,25 und 2,33 (2s, 3H), 3,5-3,7 (m, 6H), 4,0^-4,3 (m, 4H), 4,9 + 4,93 (2s, 1 H), 5,9 (d, 1 H, J = 6), 7,0-7,40 (m, 3H), 8,55 (s, 1 H), 9,9 (d, J = 6,1H). ·
(b)t-Butyl-7ß-[DL-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-[(2-thienyl)acetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1,2,3-thiadiazol-ö-yllthiometriyflceph-S-ern^-carboxylat
t-Butyl-7ß-[DL-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-(2-thienyl)acetamido]-7a-methylthio-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carboxylat (0,37 g) wurde in die Titelverbindung nach der Methode von Beispiel 1 (e) umgewandelt.
IR (CH2CI2) 1780cm"1.
NMR(CDCI3)O= 1,24(t,J = 6,3H),1,42(s,9H),3,2-3,8(m,6H),3,9-4,4(m,4H),5,26 + 5,30(2s,1H),5,61(d,J = 6,1H),6,9-7,3 (m, 3H), 8,50 (s, 1 H), 10,02 (d, J = 6,1 H).
yOthiomethyllceph-S-em-'l-carbonsäure
t-Butyl-7/3-[DL-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonyl-amino)-2-(2-thienYl)acetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1,2,3-thiadiazol-S-yllthiornethyllceph-S-em^-carboxylat (0,25g) wurde in die Titelverbindung nach der Methode von Beispiel 1 (f) (0,05g) umgewandelt
1
NMR(DIvISOd6)Cr= 1,06 (t, J = 6, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H, 4,0-4,3 (m, 2H), 5,09 und 5,11 (2,s, 1 H), 5,96 (d, J = 6,1 H), 6,94-7,47 (m, 3H), 8,12 (1H), 8,87 und 8,89 (2s, 1 H), 9,53 und 9,58 (2s, 1H), 9,8(d,J = 6,1H). '
Beispiel 4 .
yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure
(a)t-Butyl-7i3-[D-{4-benzyl-2,3-dioxopiper3zin-1-ylcarbon-ylamino)-2-phenyl3cet3mido]-7a-methylthio-3-[(1,2,3-thi3diazoi-5-yOthiomethynceph-S-em^-carbonsäure
Das7a-Methylthiocephem (aus Beispiel 1 (c)) (0,38g) wurde in die Titelverbindung (0,32g) nach der Methode von Beispiel 1 (d) unter Verwendung des geeigneten Säurechlorids umgewandelt
1
NMR (CDCI3) α= 1,47 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 3,38-3,6 (m,4H), 3,8-4,4 (m, 4H), 4,7 (s, 2H), 4,96 (s, 1 H), 5,45 (d, J = 6,1 H), 7,29-7,50 (m, 1OH), 8,51 (s, 1 H), 9,93 (d, J = 6,1H). -
t-Butyl-7/3-[D-(4-benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonyl-amino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthio-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em4-carboxylat (0,32 g) wurde in die Titelverbindung (0,21 g) nach der Methode von Beispiel 1 (e) umgewandelt. ·
1 ~
NMR(CDCI3)CT= 1,42(s, 9 H), 2,85 und 2,95 (ABq,J = T3,2H),3,42(m,2H),3,8-4,3(m,4H),4,65und4,73(ABq,2H, J = 14),5,27 (s, 1 H), 5,6 (d, J = 6; 1 H), 7,29-7,6 (m, 1 OH), 8,49 (s, 1H), 8,72 (s, 1 H), 10,1 (d, J = 6,1 H).
(c)7/3-[P-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1,2,3-tiiiadiazol-5-r yOthiomethyllceph-S-em^-carbonsäure
t-Butyl-7j8-[D-(4-benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonyl-amino)-2rphenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em4-carboxylat (0,21 g) wurde mit Trifluoressigsäure in der Weise von Beispiel 1 (f) behandelt, um die Titelverbindung (0,13g) zu ergeben. ' . .
NMR (DMSO d6/D2O) d" = 3,2 und 3,5 (ABq, J = 13, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,85 (br.s, 2H), 4,12 und 4,25 (ABq, 2H, J = 12), 4,55 (s, 2H), 5,07 (s, 1 H), 5,7 (d, J = 6,1 H), 7,2-7,5 (m, 1 OH), 8,85 (s, 1 H) 9,55 (s, 1 H), 9,9 (d, J = 6,1 H).
7ß-[DL-2-{4-Methyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino]-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure
(a)t-Butyl-7/3-[DL-2-{4-methyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthio-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-carboxylat
t-Butyl^/S-amino^a-methylthio-S-id^^-thiadiazol-S-yD-thiomethyll-ceph-S-em^-carboxylatund D-2-[4-Methyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino]-2-phenyläcetylchlorid (Australisches Patent AU 518792: 22. Oktober 1981) wurden nach der Methode von Beispiel 1 (d) miteinander umgesetzt; um die Titelverbindung zu ergeben. IR(CH2CI2)WSOCm"1. '
NMR(CDCI3)CT= 1,46 (s,9H) 2,02 und 2,24(2xs,3H, DL),3,12 (s,,3H),3,3-»3,7 (m,4H),4,0-^4,3 (m,4H),4,85 und4,87 (2xs, 1 H, DL), 5,60 (d, 1 H, J = 7,0), 7,35-»7,55 (m, 5H), 8,50 und 8,52 (2xs, 1 H) 9,96 (d, 1 H, J = 7,0).
(b)t-Butyl-7jS-[DL-2-(4-methyl-2,3-dioxoRiperazin-1-ylcarbonyl-amino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1,2/3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
Umsetzen der7a-Methylthio-Verbindung aus Teil (a) mit Quecksilber(ll)acetat und Hydroxylamin-Hydrochlorid nach der Methode von Beispiel 2 (b) ergab die Titelverbindung
IR(CH2CI2)W^QCm"1.
NMR (CDCI3) δ = 1,41 und 1,46 (2x s, 9H), 3,10 und 3,13 (2xs, 3H) 3,2->3,7 (m, 4H), 3,8-^4,2 (m,4H), 5,23 und 5,27 (2xs, 1 H), 5,60 (d, 1H,J = 7,0),7,3-»7,6(m,5H),8,01 (s, 1 H)-, 8,49 und 8,51 (2xs, 1 H) 10,05 (d, 1 H, J =7,0).
(c)7j8-[DL-2-(4-Methyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino]-2-phenylacetamido)-7a-hydroxyamino-3-[(1,2,3-th1adiazol-5-yO-thiomethyll-ceph-S-em^-carbonsäure
Abspaltung der Schutzgruppe des Cephem-t-butylesters aus Teil (b) mit Trifluoressigsäure nach der Methode von Beispiel 2 (c) ergab die Titelverbindung.
IR(KBr) 1785cm"1. . ' .
NMR(DMSOd6)O = 2,92 (s,3H),3,1->3,7 (m,4H),3,8^3,9 (m, 2H),4,1-»4,3 (m,2H), 5,05und 5,08 (2xs, 1 H), 5,67 (m, 1 H),7,2 7,5 (m, 5H), 8,30 (s, 1 R), 8,84 und 8,82 (2xs, 1H), 9,83 (m, 1H). '
7/3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido/-7a-hydroxyamino-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure, Natriumsalz (a)7/3-[(D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-metriylthiocephalosporansäure Dert-Butylester(aus Beispiel 2 a) (1 g) wurde in Trifluoressigsäure (3 ml) gelöst. Nach 5 min bei Raumtemperatur wurde die Trifluoressigsäure im Vakuum entfernt. DC-Überwachung zeigt unvollständige Reaktion an, und der Vorgang wurde wiederHolt. Der Rückstand nach dem Entfernen von Trifluoressigsäure wusrie in Dichlormethan/Tetrachlorkohlenstoff (1:1-Gemisch, 20 ml) gelöst und eingedampft. Letztliches Verreiben mit Diethylether (10 ml) lieferte die Titelverbindung als nahezu weißen Feststoff (825mg). ' · .
IR (KBr) 1780cm"1.
NMR(DMSOd6)O = 1,1 (t,J = 6,3H), 2,04 (s, 3 H), 2,23 (s, 3H),3,2-3,65 (m, 6H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,65 und 4,97 (2H, ABq, J = 13), 5,1 (s, 1 H) 5,67 (d, J =7,1H), 7,25-7,55 (m, 5H), 9,69 (s, NH), 9,84 (d, J = 7, NH), 13,77 (brs, COOH).
methylthioceph-S-em-^carbonsäure
Eine Lösung von 7/HD-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a- '
methylthiocephalosporansäure (1,2g) und 5-Mercapto-i-methyltetrazol (0,45g) in 1,2-Dichlorethan (75ml) wurde 3h unter Stickstoff rückflußgekocht. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Titelverbindung filtriert und im Vakuum getrocknet (0,32g). .
IR (KBr) 1780cm-1. . . ,
NIVIR(DMSO-D6)O= 1,10(t,J = 6,3H)2,23(s,3H),3,3-3,8(m,8H)/3,9(s,3H),4,18und4,40(2H,ABq,J - 13),5,05(s,1 H),5,66 (d,J = 7,1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 9,68 (s, NH), 9,83 (d, J =7, NH). ;.,.--/V'
yOthiomethylüceph-S-erTM-carbonsäure, Natriumsalz . ' .
Das7a-Methylthiocephem aus obigem Teil (b) (0,29g) in Dimethylformamid (20ml) wurde auf -60°C gekühlt, und-eine Lösung von Quecksilber(ll)acetat (137mg)Jn Dimethylformamid (5ml) wurde zugesetzt: Nach 3 min wurde eine Suspension von Hydroxylamin-Hydrochlorid (30mg) und Triethylamin (120μ,Ι) in Dimethylformamid (5ml) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 200C erwärmt und 1 h gerührt. Ethylacetat und gesättigte Salzlösung wurden zugesetzt und das Gemisch mit 2 η Salzsäure auf pH 2 angesäuert und durch „Hyflo" (eingetragenes Warenzeichen) filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und gründlich mit Salzlösung gewaschen, (über Na2SO4) getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und mit wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert (pH 7,5), dann gefriergetrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (56mg)
IR (KBr) 1765cm"1
NMR (D2O)O = 1,21 (t, J = 7, 3H), 3,5-3,8 (m, 6H), 3,9-4,3 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 5,10 (s, 1 H) 5,53.(s, 1 H), 7,4-7,6 (m, 5H).r
em-4-carboxylat .
(a) 7ß-[D-2-{4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthio-3-(pyridiniurnmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat
7/3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthiocephalosporansäure (Beispiel 6a) (1,86g) wurde in Wasser (10ml) gelöst, das Natriumbicarbonat (250mg) enthielt, dann wurden Kaliumiodid (7,4g) und Pyridin (750μ\) zugegeben. Die Lösung wurde 90 min auf 700C erwärmt, dann gekühlt und im Vakuum auf 5 ml eingeengt. Dies wurde mit Aceton (50 ml) verdünnt und an Siliciumdioxid (75g) chromatographiert, wobei mit Aceton/Wasser (3:1) eluiert wurde, um die rohe Titelverbindung (1,2 g) zu liefern. Dieses Material wurde in Wasser (5 ml) gelöst, durch „Hyflo" filtriert und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (650mg) zu liefern.
IR (KBr) 1780cm"1. ' ^ '
NMR(DMSOd6)O = 1,08 (t,J = 7,5, 3H) 2,27 (s, 3H), 2,85 und 3,00 (Abq, J = 17, 2H, C(2)-CH2),3,4 (q, J = 7,5, 2H), 3,5-4,0 (m, 4H),4,95 (s, H),.5,13 und 5,56 (ABq, J = 12,5,2H), 5,65 (d, J = 8,5,1 H),7,2-7,5 (m; 5H), 8,1-9,45 (m, 5H), 9,6 (s, NH), 9,8 (d, J = 8,5,
NH). · " '
(b) 7/3[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonyl)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-(pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat
Das Produkt von Beispiel 7 a (640 mg) wurde in trockenem Dimethylformamid (6ml) gelöst und unter Stickstoff auf -5O0C gekühlt. Eine Lösung von Quecksilber(ll)acetat (350 mg) in-Dimethylformamid (2 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer
Aufschlämmung von Hydroxylamin-Hydrochlorid (77mg) und Triethylamin (153μ.Ι)*ίη Dimethylformamid (1 ml). Die Reaktion wurde 30 min bei -500C und 30 min bei -200C gerührt, dann mit Aceton (50 ml) verdünnt und über Siliciumdioxid chromatographiert. Elution mit Aceton/Wasser (3:1) lieferte das Rohprodukt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde das Produkt erneut in Wasser (5ml) gelöst, durch „Hyflo" filtriert und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (300 mg) zu ergeben.
IR (KBr) 1780cm"1.
NMR (DMSO d6) δ = 1,13 (t, 7,5,3H), 2,84 und 2,96 (ABq, J = 16, C-(2)-CH2), 3,3-4,0 (m, 6H), 5,0 (s, 1 H, C(6)-H), 5,1 und 5,6 (ABq, J = 13,5z, 2H), 5,7 (d, J. = 8,5,1 H, 0-CH.-NH), 6,35 (s, 1 H, Austausch), 7,2-7,6 (m, 5H), 8,1-9,4 (m, 6H, Pyridin + 1 H, Austausch), 9,55 (s, NH), 9,9 (d, J = 8,5, NH).
3-(2,3-Cyclopentenopyridiniummethyl)7/3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7ahydroxyaminoceph-3-em-4-carboxylat
(a) 3-(2,3-Cyclopentenopyridiniummethyl)-7/3-[D-2-(4-ethyi-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7amethylthio-ceph-3-em-4-carboxylat
Dieobige Verbindung wurde aus dem,Produkt von 6(a) nach der in Beispiel 7a beschriebenen Methode unter Verwendung von 2,3-Cyclopentenopyridin anstelle von Pyridin hergestellt.
IR (KBr) 1775cm"1. . '
NMR(DMSO-D6)O = 1,1 It, J = 7,1,3H),2,28(s,3H),2,8-4,0(m, 14H),4,92 (s, 1 H,C(6)-H),5,25und5,36(ABq, J = 14,4,2H),5,66 (d, J = 7,2,1 H 0-CH-NH), 7,1-7,7 (m, 5H, 7,8-9,2 (m, 3H), 9,67 (s, NH), 9,82 (d, J = 7,2,NH).
(b) 3-(2,3-Cyclopentenopyridiniummethyl)-7/3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7ahydroxyaminoceph-S-em^-carboxylat
Das Produkt aus Beispiel 8(a) (140 mg) wurde in trockenem Dimethylformamid (5ml) gelöst und unter Stickstoff auf-500C gekühlt. Eine Lösung von Quecksilber(ll)acetat (72 mg) in Dimethylformamid (0,5ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer Aufschlämmung von,Hydroxylamin-Hydrochlorid (14mg) und Triethylamin (29μ,Ι) in Dimethylformamid (1 ml). Die Reaktion
wurde 30 min bei -20°C gerührt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und das Rohprodukt filtriert und mit Diethylether (50 ml) gewaschen. Das Produkt wurde in Wasser (25 ml) aufgeschlämmt und Schwefelwässerstoff 10 min durch die Suspension geperlt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (95 mg) zu ergeben. IR (KBr) 1770cm"1.
NMR (DMSO-D6) δ = 1,1 (t, J = 7,1, 3H), 3,1-4,0 (brm, 14H), 4,9 (s, 1 H, C(6)-H), 5,1-5,4(brm, 2H), 5,7 (d, J = 7,2,1 H, 0-CH-NH), 6,4 (s, TH, Austausch, 7,2-7,6 (m, 5H), 8,15 (s, 1 H, Austausch), 7,9, 8,35 und 9,15 (m, 3H, Pyridin), 9,5-9,6 (brs, NH), 9,88 (d, J = 7,2, NH).
3-[(1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-7jS-[D-2-(4-ethyl-2r3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetaminol-Ta-hydroxyaminoceph-S-em^-carbonsäure
(a) 3-[(1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-7Jß-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7 a-methylthioceph-3-em-4-carbonsäure
7/3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthiocephalosporansäure (Beispiel 6(a)) (1,3g) wurde in Wasser (20 ml) gelöst, das Natriumbicarbonat (565 mg) enthielt, dann wurde 1-Carboxymethyl-i H-tetrazol-5-thiol (403 mg) zugesetzt. Die Lösung wurde 6 h auf 650C unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt, dann gekühlt und mit entfärbender Aktivkohle (0,5g) 0,5 h gerührt. Nach Filtrieren wurde die Lösung auf 50C gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser (10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (1,05g) zu ergeben.
IR (KBr) 1775cm"1. - ' · ,
NMR(DMSO-D6)O = 1,09 (t, J = 7,3H), 2,22 (s, 3H), 3,25-3,70 (m, 6H), 3,87-3,95 (m, 2H), 4,14und 4,52 (ABq, J = 13,2H), 5,01 (s, 1 H), 5,26 und 5,35 (ABq, J = 18, 2H), 5,65 (d, J = 7,1 H), 7,28-7,50 (m, 5H), 9,69 (s, NH), 9,82 (d, J = 7, NH).
J = 7, NH).
(b) 3-[(1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-7Jß-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonyIamino)-2-phenylacetamidol^a-hydroxyaminoceph-S-errM-carbonsäure
Das7a-Methylthiocephem (aus Beispiel 9(a)) (144mg) in Dimethylformamid (3ml) wurde auf-6O0C gekühlt und nacheinander mit Lösungen von Quecksilber(ll)acetat (127 mg) in Dimethylformamid (1 ml), Hydroxylamin-Hydrochlorid (15,3mg) in Dimethylformamid (1 ml) und Triethylamin (31 μλ) behandelt. Die anfallende klare Lösung wurde über 1 h auf 0 0C erwärmt und langsam unter Rühren zu Diethylether (100 ml) gegeben. Nach dem Filtrieren wurde der Ether-feuchte Feststoff in Methanol (15 ml) suspendiert und mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Das Gemisch wurde filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid (10 ml) verrieben, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (98 mg) zu ergeben. IR (KBr) 1775cm"1. · -
NMR(DMSO-D6)O = 1,09 (t, J = 7, 3H), 3,05-3,82 (m, 6H), 3,85-4,00 (m, 2H), 4,12 und 4,46 (ABq, J = 13, 2H), 4,98 (s, 1 H), 5,22-5,28 (m, 2H) 5,69 (d, J = 7,1 H), 6,51 (brs, 1 H), 7,22-7,54 (m, 5H), 8,17 (s, 1 H), 9,55 (s, NH), 9,87 (d, J = 7, NH).
Beispiele 10 bis 13
Die folgenden.Verbindungen der Formel (I) wurden aus den geeigneten Aysgangsmaterialien nach der in Beispiel 9, Teilen (a) und (b) beschriebenen Methoden hergestellt.
| Beispiel und Stereochemie der Seitenkette | R | - R1 | -CH2-S- | R2 |
| C=O I | ||||
| 10 | CH3CH(OH)- | -CH2-S- | Cr* \ | |
| 2R, 3S-! | N 0 | |||
| 1 Et | -CH3S - | |||
| 11 2R, 3S- | CH3CH(OH)- | 1 9=O CX | CO2H | |
| I Et | ||||
| 12 2R, 3S- | CH3CH(OH)- | 1 CT | -CH2-S- | ^,Me N ^T . // \\ \ s/CH2CO2^ |
| Et | ||||
| 13 | Ph- | I | Il \ | |
| .D- | (L C0H | |||
| Et | ||||
Beispiel und Stereo- I.R. (KBr) chemie der Seiten- , cm"1 kette
N.M.R.(DMSO-d6)
1775
1775
1780
1780
5 = 1.1-122(m,6H);3.2-3.6(m,6H);3.9(m,2H);4.15und4.5(ABq,2H,J = 15);
4.36 (m, 2 H); 5.02(d, 1 H, J = 4); 5.08 (s, 1 H); 6.38 (s, 1 H);7.75 (d, 1H, J = 10); 7.93 (s, 1 H);
8.1(s, 1H); '
8.56(d,1H,J = 10);8.89(s,1H);9.28(d,1H,J = 7).
δ = 1.05-1.1 (m, 6 H); 3.18-3.7 (m, 6 H); 3.9 (m, 2 H); 4.1 und 4.52 (ABq, 2 H, J = 14); 4.34 '
(m,2H);5.02(breit.s,1 H);5.09(s,1 H); 6.4(breit.s, 1 H);7.93(s,1 H); 8.1 (s, 1 H);
(s,1H);9.27(d,1H,J = 7).
δ = 1.05-1.12 (m, 6 H); 2.22 (s, 3 H); 3.2-3.78 (m, 8 H); 3.9 (m,2 H); 4.02 und 4.41 (ABq,
2H,J = 14);5.02(breit.s,1 H);5.06(s,1 H);7.93(s,1 H);8.1 (s, 1 H); 8.89 (s, 1 H); 9.28 (d,
1H,J = 7).
δ = 1.07 (t, J = 7,3 H); 2.19 (s, 3 H); 3.06-3.52 (m, 6 H); 3.72 (s, 2 H); (m, 2 H);
3.95 und 4.41 (ABq, J = 13,2 H); 4.97 (s, 1 H); 5.65 (d, J = 7, CHNH);
6.46 (brs., 1 H); 7.28-7.44 (m, 5 H); 8.13 (s, 1 H); 9.52 (s, 1 H); 9.85 (d, J = 7, NH).
3-[2,5-Dihydro-6-hYdroxy-2-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl]-7/3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyaminoceph-3-em-4-carbonsäure
(a) 3-[(2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl]-7/3-[D-2-{4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthioceph-3-em-4-carbonsäure 7/3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbdnylamino)-2-phenylacetamidol-7a-methylthiocephalosporansäure (Beispiel 6 (a)) (619mg) in Wasser (20ml) gelöst, das Natnumbicarbonat (185mg) enthielt, dann wurde 2,5 Dihydro-e-hydroxy^-methyl-ö-oxo-1,2,4-triazin-3-thi6l (191 mg) zugesetzt. Die Lösung wurde 5h unter einer Stickstoffatmosphäre auf 650C erwärmt, unter Zugabe von 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung nach Bedarf, um den pH bei 6,0-6,5 zu halten. Nach dem Kühlen auf 5°C Wurde konzentrierte Salzsäure bis zum pH 2 zugegeben und das Gemisch filtriert. Waschen mit Wasser (2 ml), gefolgt von Trocknen
unter Vakuum ergab die Titelverbindung (531 mg). ;
IR (KBr) 1775cm"1.
NMR(DMSO-D6)O = 1,09 (t, J = 7,3H), 2,24 (s, 3 H), 3,20-3,75 (m, 6H), 3,59 (s, 3H), 3,85-3,97 (m, 2H),4,06 und 4,35 (ABq, J = 13, Ih, 5,05 (s, 1 H), 5,65 (d, J = 7,1H), 7,22-7,56 (m, 5H), 9,67 {s, NH), 9,82 (d, J = 7, NH).
(b) 3-[2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-miäthyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl]-7i3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylaminol^-phenylacetamido^a-hydroxyamino-ceph-S-em^-carbonsäure
wurde aus 7a-Methylthiocephem von Teil (a) unter Anwendung der Methode von Beispiel 9(b) hergestellt.
IR (KBr) 1775cm-1. ' ·
NMR(DMSO-D6)O = 1,09(t, J = 7,3H),3,05-3,75(m,6H),3,59 (s,3H),3,83-3,97 (m,2H),4,03und4,33(ABq, J = 13,2H),5,03(s, 1 H), 5,69 (d, J =7,1 H), 6,52 (brs, 1 H), 7,20-7,56 (m, 8,18 (s, 1 H), 9,55 (s, NH), 9,87 (d, J = 7, NH).
'3-[(5,6-Dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl]-7j6-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyaminoceph-3-em-4-carbonsäure
(a) 3-[{5,6-Dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl]-7ß-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthioceph-3-em-4-carbonsäure 7/3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthiocephalosporansäure (Beispiel 6 (a)) (619mg)wurdemi5,6-Dioxo-4-methyl-1,4,5,6-Tetrahydro-1,2,4-triazin-3-thiol(191 mg) ähnlich wie in Beispiel 14(a) beschrieben, behandelt um die Titelverbindung (470mg) zu ergeben.
IR (KBr) 1.775cm"1.
NMR (DMSO d6) δ = 1,09 (t, J = 7, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,29 (m, 6H), 3,91 (m, 2H), 3,97 und 4,16 (ABq, J = 13, 2H), 5,06 (s, 1 H), 5,65 (d, J = 7,1 H), 7,35-7,48 (m, 5H), 9,69 (s, 1 H), 9,83 (d, J = 7,1 H), 12,45 (s, 1 H).
(b) 3-[(5,6-Dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetraphydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl]-7j3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyaminoceph-3-ern-4-carbonsäure Die Titelverbindung (330 mg) wurde aus dem 7a-Methylthiocephem des obigen Teils (a) (420 mg) nach der Methode von Beispiel 9(b) hergestellt.
IR (KBr) 1780cm"1.
NMR(DMSOd6)O= 1,09 (t, J = 7,3 H), 3,26 (s, 3 H), 3,24-3,57 (m, 6 H), 3,89 (m, 2 H), 3,94 und 4,13 (ABq, J = 13,2 H), 5,03 (s, 1 H), 5,70 (d, J = 7,1 H), 7,28-7,47 (m, 5H), 9,56 (s, 1 H), 9,87 (d, J = 7,1 H), 12,43 (s, 1 H).
7/3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure
(a) 7/3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-3-(1-(2-hydroxyethyl)-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyll^a-methylthioceph-S-em^-carbonsäure
7/3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthiocephalosporansäure (Beispiel 6(a)) (1,18 g) wurde mit 1-(2-Hydroxyethyl)-1 H-tetrazol-5-thiol (835 mg) in ähnlicher Weise wieder in Beispiel 6(b) beschriebenen behandelt, um die Titelverbindung (810 mg) zu ergeben.
IR (KBr) 1780cm-1
NMR (DMSO-D6) δ = 1,09 (t, J = 7,5, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,31-3,65 (m, 6H), 3,75 (t, J = 5, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,16 und 4,42 (ABq, J = 13,2H), 4,32 (t, J = 5, 2H), 5,01 (s, 1,H), 5,65 (d, J = 7, 1 H),7,28-7,47 (m, 5H), 9,68 (s, 1 H), 9,83(d, J = 7,1 H).
(b) 7ß-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[{1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure
Die Titelverbindung (160mg) wurde aus dem 7a-Methyl-thiocephem (aus obigem Beispiel 16(a)) (200mg) durch Behandeln mit Quecksilber(ll)acetat und Hydroxylamin-Hydrochlorid, wie in Beispiel 9(b) beschrieben, hergestellt.
IR (KBr) 1775 cm"1. . .
NMR (DMSO-D6) δ = 1,09 (t, J = 7, 3H), 3,24-3,62 (m, 6H), 3,74 (t, J = 5, 2H),3,89 (m,2H), 4,13 und 4,42 (ABq, J = 13,2H),4,33 (t,J = 5,2H),5,00(s,1H),5,70(d,J = 7,1 H),7,25-7,49 (m,5H),8,19(breitess, IH), 9,57 (s, 1 H),9,89(d, J = 7,1H), 10,27 (breites
Beispiele 17 bis 35
Die folgenden Verbindungen der Formel (I) wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien unter Anwendung der Methoden von Beispiel 16, Teilen (a) und (b), hergestellt. In Teil (a) erfolgte allgemein Rückfluß für 14 bis 16h (CBZ = Benzyloxycarbonyl).
Beispiel und Stereochemie der Seitenkette
17 2R,- 3S-
CH3CH(OH)-
-C-N N-Et
N Ni
Me
18 2R, 3S-
CH3CH(OH)-
-C-N N-Et 0 0
-CK0-S' 2
1O
Me
DL-
CBZ-O-/
-C-N N-Et
N'
Me
D-
Ph-Ν—Ν
-C-N N-Et
, If
21 DL-
Μ—Ν
-C-N N-Et
O O
D-
Ph-
-C-O
23, 2R, 3S-
CH3CH(OH)-
-C-N N-E!
ö cK
N"
24 D-
Ph-
-C-N N-n-Octyl
r\
Beispiel und Stereochemie der Seitenkette
25 D-
26 D-
Ph-
-C-
-Et
Ph-
-C-N Ν-Ώ-Octyl
it \ /
0O -CH2-S 4,
Me
27 2R, 3S-
CH3CH(OH)-
-C-
ι*
-Et CH-S
CH9CO9H
28 2R1 3S-
CH3CH(OH)-
-C-N N-n-Octyl
SX~
O -CH2-S
μ N
J I!
Me
29 2R, 3S-
CH3CH(OH)-
-C-N N-n-ButyL
30 D-
Ph-
-C-N N-Et .. \ /
O 'S^ O OEt)
31 2R, 3S-
CH13CH(OH)- _C_N ^-η-Butyl
-CH-S
Me
Beispiel und Stereochemie dei Seitenkette
32
2R, 3S-
CH CH(OH)-
-C-N N-n-Butyl
Ν—Ν
-CH2-S
LOH
33 2R, 3S-
CH3CH(OH)-
C-N N-n-Butyl )4
CH2-S
34 2R, 3S-
CH3CH(OH)-
-C-N N-Et O 0
CH,-SJ
35 2R, 3S-
CH3CH(OH)-
-C-N N-I-Bu ty I
:0
Me
| Beispiel und Stereochemie der Seitenkette | IR(KBr) cm'1 |
| 172R,3S- | 1777 |
| 182R,3S- | 1 775 |
| 19 DL- | 1775 |
| 20 D- | 1778 |
| 21 DL- | 1780 |
N M R (DMSO-d6)
δ = 1.1 (m, 6 H); 3.32-3.76 (m, 6 H); 3.91 (s, 3 H); 3.97 (m, 2 H); 4.15 und 4.35 (ABq, 2 H,
J = 12); 4.31 (m, 2 H); 5-05 (s, 1 H); 8.88 (s, 1 H); 9.27 (d, 1 H, J = 6).
δ = 1.08(m,6HJ;,3.27(s,3H);3.29-4.14(m,1 OH); 4.36 (m, 2 H); 5.09 (s,1 H);8.91 (s,
1H);9.28(d,1H,J = 9).
δ = 1.07 (t, J = 7,3 H); 3.24 und 3.26 (2 x s, 3 H); 3.20-3.67 (m, 6 H); 3.82-4.13 (m,4 H);
5.00 und 5.06(2 x s, C6-H); 5.23 und 5.24 (2 χ s,2 H); 5.70 (d, J = 7,CHNH);
7.18-7.50 (m,9 H); 8.12 (brs.,1 H); 9.50 und9.56 (2Xs, 1H); 9.83 und9.86 (2xd, J = ), NH).
δ = 1.15 (t, 3 H, J = 6); 2.95 (t, 2 H, J = 6); 3.00-3.95 (m, 10 H); 4.10 und 4.48 (ABq, 2 H,
J = 15); 5.01 (s, 1 H); 5.68 (d, 1 H, J = 6); 7.10-7.50 (m, 5 H); 9.52 (s, 1 H); 9.83 (d, 1 H, J = 6).
δ = 1.08 (t,3 H, J = 6); 3.25-4.05 (m, 10 H); 4.10-4.44(m,4H); 5.01 und 5.03(2 x s, 1 H, D
und L-Formen); 5.97 (m, 1 H); 6.90-7.55 (m,3 H); 9.67 und 9.69 (2 x s, 1 H, D und L NH);
9.79(m,1H). . -
δ = 1.05 (t, J = 3 Hz,3 H); 3.1-3.65 (m, 6 H); 3.85 (m, 2 H); 4.12 und 4.73 (ABq., J = 12 Hz,
2 H); 4.98 (s, 1 H); 5.65 (d, J = 6 Hz, 1 H); 6.48 (s, 1 H);
7.24-7,45 (m, .
8 H); 7.85 (d, J = 12 Hz, 1 H); 7.99 (d, J = 12 Hz, 1H); 8.13 (s, 1 H); 9.53 (s, 1 H); 9.84 (d,
J = 6Hz, 1H).
δ = 1.05-1.15 (m, 6 H); 3.35-4 (m, 10 H); 4.1-4.4 (m, 6 H); 5.05 (s, 1 H); 8.9 (s, 1 H); 9.25 (d,
1H,J = 7).
δ = 0.85 (t, J = 7,3 H); 1.24(s,1 OH); 1.48 (brs. 2 H); 3.25 und3.57 (ABq, J = 18,2 H); 3.33
-3.38 (m, 2 H); 3.53 (m, 2 H); 3.72 (m, 2 H); 3.86 (m, 2 H); 4.18 und 4.41 (ABq, J = 12,2 H);
4.32 (m, 2 H); 4.97 (s, 1 H); 5.08 (brs., 1 H); 5.68 (d, J = 8,CHNH); 6.50 (brs., 1 H); 7.29-7.45
(m,5H);8.18(s,1 H); 9.42 (brs., 1 H;9.54(s,1 H); 9.86(d,J = 8,NH).
δ = 1.06 (t, J = 6 Hz, 3 H); 3.53 (m, 2 H); 3.25-3.45 (m,4 H); 3.88 (m, 2 H); 4.13 und 5.62
(ABq, J = 12 Hz, 2 H); 5.00 (s, 1 H); 5.66 (d, J = 6 Hz, 1 H); 6.50 (Aust); 7.24-7.63 (m, 10 H);
8.15(Aust.); 9.54 (Aust); 9.86 (d, J = 6 Hz, 1 H).
δ = 0.83 (t, J = 6,3H); 1.22 (s, 10 H); 1.46 (s, 2 H); 3.23 (s, 3H); 3.25-3.58 (m, 6 H); 3.86 (m,
2 H); 3.90 und 4.08 (ABq, J = 12,2 H); 4.99 (s, 1 H); 5.66 (d, J = 8, CHNH); 5.64 (brs., 1 H);
6.48 (s, 1 H); 7.25-7.44 (m, 5 H); 8.16 (s, 1 H); 9.54 (s, 1 H); 9.78 (brs., 1 H); 9.85 (d, J = 8,
N).
δ = 1,06 (m, 6 H); 3.20-3.61 (m, 6 H); 3.91 (m, 2 H); 4.15 und 4.38 (ABq, 2 H, J = 15); 4.36
(m, 2 H); 4.93 (s, 1 H); 5.26 (s, 2 H); 8.09 (s, 1 H); 8.89 (s, 1 H); 9.26 (d, 1 H, J = 6).
ö = 0.83(t,J = 6,3H);1.06(d,J = 6,3H);1.23(m,10H);1.47(m,2H);3.0-4.0(m,8Hund
s, 3 H (δ = 3.9); 4.10-4.40 (m, 3 H); 5.02 (m, 2 H);'6.40 (s, NH); 8.10 (s, NH-OH); 8.88 (s, NH);
9.30(d,J = 6,NH).
δ = 0.86 (t,3H,J= 7.5); 1.07 (d, 3 H, J = 6); 1.25 (m,2 H); 1.47 (m,2 H); 3.23-3.77 (m,8 H);
3.89(m,2H);4.03(m;2H);4.14und4.36(ABq,2H, J = 12); 4.22(t,2H, J = 6); 5.04(s, 1 H);
6.41 (breit, s, 1 H); 8.10 (s, 1 H); 8.89 (s, 1 H); 9.27 (d, 1 H, J = 6).
δ = 1.04 (t, J = 6 Hz, 3 H); 1.32 (t, J = 6 Hz, 3 H); 3.35 (ABq, J = 4 Hz, 2 H); 3.52 (br, 2 H);
[breit. HOD Peak verdeck. Protonen zwischen 3.9-4.8]; 4,98 (s, 1 H); 5.64 (d, J = 6 Hz, 1 H);
7.03-7.73 (m,9 H); 9.53 (s, 1 H); 9.84 (d, J = 6 Hz, 1 H).
δ = 0.86 (t, 3 H, J = 7.5); 1.07 (d, 3 H, J = 6); 1.25 (m, 2 H); 1.47 (m, 2 H); 3.32-4.10 (m, 8 H);
3.91 (s,3 H); 4.14 und4.34 (ABq, 2 H, J = 12); 4.33 (m, 2 H); 5.05 (s, 1 H); 8.'89 (s, 1 H); 9.27
(d,2H,J = 6).
δ = 0.86 (t,3 H, J = 7.5); 1.07 (d, 3 H, J = 6); 1.24(m, 2 H); 1-47(rTi, 2 H); 3.13 (t, 2 H, J = 4.5);
3.34-3.74(m, 6 H); 3.89 (m, 2 H); 4:03 (m, 2 H); 4.16 und 4.48 (ABq, 2 H, J = 15); 4.34
(m, 2 H); 5.01 (d, 1 H, J = 3); 5,07 (s, 1 H); 6.41 (breit, s, 1 H); 8.10 (s, 1 H); 8.89 (s, 1 H);
9.27(d,1H,J = 6).
δ = 1.11 (m, 6 H); 2.80-4.10 (m, 12 H); 4.15 und4.45 (ABq, 2 H, J = 15); 4.31 (m,2H);
5.05 (s, 1 H); 8.88 (s, 1 H); 9.31 (d, 1 H, J = 6).
ö = 0.87(t,3H,J = 6);1.08(d,3H,J = 6);1.25(m,2H);1.46,(m,2H);3.26(s,3H);
3.33-3.72 (m, 6 H); 3.90-4.13 (m,4 H); 4.35 (m, 2 H); 5.03 (m, 1 H); 5.07 (s, 1 H); 8.12 (s, 1 H);
8.90(s,1H);9.27(d,1H,J = 9).
2 R, 3 S-322R,3S-
1780
1775 1780
1780 1780
| 27 2 R, | 3S- | Ι 777 |
| 28 2 R, | 3S- | 1775 |
| 29 2 R, | 3 ε- | 1778 |
1780 1778 1777
1780 1778
yjS-tD^-f^Ethyl^.S-dtoxopiperazin-i-ylcarbonylaminoJ^-phenylacetamidol-Ta-hydroxyamino-S-KI-kaliumsulfomethyl-IH-tetrazol-S-yOthiomethyllceph-S-em-^carbonsäure
[Kaliumsulfpmethyl = -CH2SÖ2OeK®]
(a) 7ß-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopipeΓazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7α-methylthio-3-[(1-kaliumsulfomethyi-1H-tetrazol-S-yOthiomethynceph-S-em^-carborisäure
Tetrabutylammonium-Hydrogensulfat (1,65g) wurde zu einer Suspension von i-Sulfomethyltetrazol-5-thiol-Natriumsalz (1,05g) in 1,2-Dichlorethan (30ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch 15min gerührt. Filtrieren ergab eine klare, farblose Lösung von i-Sulfomethyltetrazol-5-thiol-tetrabutyl-ammoniumsalz, das zu einer Suspension von 7/3-[D-2-(4-Ethyl-2, S-dioxopiperazin-i-ylcarbonylaminoJ^-phenylacetamidol^a-methylthiocephalosporansäure (Beispiel 6 (a)) (1,0g) in 1,2-Dichlorethan (200ml) gegeben wurde, und das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die anfallende klare Lösung wurde unter Rückfluß 17h gerührt, gekühlt, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Aceton (100ml) aufgenommen, und eine Lösung von Kaliumnonafluorbutansulfonat (1,64g) in Aceton (20ml) wurde zugesetzt und die anfallende Aufschlämmung 15 min gerührt. Das Aceton wurde dekantiert, der Feststoff wurde mit Aceton (3 χ 50 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (1,04g) zu ergeben
IR (KBr) 1776cm"1.
NMR (DMSO-D6) δ = 1,09 (t, J = 7, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,36^-3,64 (m, 6H), 3,92 (m, 2H), 4,05 und 4,47 (ABq, J = 13,.2H), 4,94-5,10 (m, 3H), 5,65 (d, J = 7, 2H), 7,31-7,47 (m, 5H), 9,68 (s, 1 H), 9,82 (d, J = 7,1 H).
(b) 7/3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1-kaliumsulfomethyl-1 H-tetrazol-S-yllthiomethyllceph-S-em^-carboxylat, Triethylammoniumsalz Die Titelverbindung (124mg) wurde ausdem7a-Methylthiocephem (aus Beispiel 36 (a)) (200mg) nach der in Beispiel 9(b) beschriebenen Methode hergestellt, ausgenommen, daß jeweils zwei Äquivalente Hydroxylamin-Hydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden.
IR (KBr) 1775cm"1. . ..··'
NMR(DMSO-D6)S = 1,09(t, J = 7,3H), 1,20(t, J = 7,9H),3,09(q, J = 7,6H),3,19-3,63(m,6H),3,91 (m,2H),4,03und4,43 (ABq, J = 13,2 H), 4,97-5,06 (m, 3 H), 5,68 (d, J = 7,1 H), 7,29-7,48 (m, 5 H), 8,16 (breit, 1 H), 9,56 (s, 1 H), 9,88(d, J = 7,1 H).
7lÖ-[2-(R)-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-methoxybutanamido]-7a-hydroxyamino-3-[1-kaliumsulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure
(a) 7ß-[2-(R)-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)3-(S)-methoxybutanamido]-3-(1-kaliumsulfomethyl-tetrazol-5-yl)thiomethyl)-7a-methylthioceph-3-em-4-carbonsäure
7j8-[2-(R)-(4-Ethyl-2,3-diQxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-methoxybutanamido]-7a-methylthiocephalosporansäure wurde in die Titelverbindung unter Anwendung der Methode von Beispiel 36 (a) unter Einsatz geeigneter Ausgangsmateriaiien umgewandelt.
IR 1780cm"1. . -
NMR300MHz(DMSO)5= 1,05-1,17 (m,6H),2,24(s,3H), 3,1-3,92 (m,9H),3,25(s,3H),4,08und4,43(ABq,2H, J = 7 Hz), 4,4-4,5.
(m, 3 H), 9,23 (d, 1 H, J = 6 Hz), 9,27 (s, 1 H).
(b) 7/3-[2-(R)-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-methoxybutanamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1-kaliumsulfomethyltetrazol-B-yll-thiomethyllceph-S-em^-carbonsäure
Das7a-Methylthiocephalosporin aus Teil (a) wurde unter Anwendung der Methode von Beispiel 9 (b) in die Titelverbindung
umgewandelt. '
IR 1780cm"1. . .
NMR 300 MHz (DMSO), δ = 1-1,1 (m, 6H), 3-3,95 (m, 9H), 3,24 (s, 3H), 4,06 und 4,38 (ABq, 2H, J = 8Hz),.4,42-4,5 (m, 1 H), 4,9-5,04 (m, 3H), 9,02 (s, H), 9,24 (d, 1 H, J = 6Hz).
Beispiel 38
7/3-[D-2-Ureido-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyaminocephalosporansäure
(a) Benzhydryl-7/3-[D-2-ureido-2-phenylacetamido]-7a-methylthiocephalosporanat
D-2-Amino-4-phenyl-5(4H)-oxazolon-Hydrochlorid wurde aus D-Pheny!glycin unter Anwendung der allgemeinen, von Breuteret al. in J. Antibiotics, 31 (6), 546, (1978) beschriebenen Methode hergestellt
IR(Nujol)1870,1720 br. cm"1.
Das Oxazolon-Hydrochlorid (2,12g) wurde zu einer (-600C) kalten Lösung von Benzhydryl-7/3-amino-7amethylthiocephalosporanat(1,94g) und Propylenoxid (3,5ml) in Dichlormethan (20ml) und Dimethylformamid (20ml) gegeben. Nach 3 h Rühren bei dieser Temperatur wurde die Suspension über 0,5 h auf-20°C erwärmt, was eine klare Lösung ergab. Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) wurden zugegeben, die wäßrige Schicht abgetrennt und mit Ethylacetat (50 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat(50ml),0,01 m Salzsäure (50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab ein gelbes Öl, das durch Kieselgel-Chromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat-Gradient) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff nach Verreiben mit Dichlormethan (25ml) zu ergeben (1,08g)
IR (KBr) 1780cm"1.
(b) Benzhydryl-7/3-[D-2-ureido-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyaminocephalosporanat
Das7a-Methylthiocephem(aus Beispiel 38 (a)) (330mg) in Dimethylformamid (5ml) wurde auf -55°C gekühlt und mit einer Lösung von Quecksilber(ll)acetat (159mg) in Dimethylformamid (1 ml), gefolgt von Hydroxylamin-Hydrochlorid (38mg) in Dimethylforamid (1 ml), behandelt. Die Lösung wurde nach 1 h unter Rühren auf 00C erwärmt, dann zu Ethylacetat (50ml) und Wasser (25 ml) gegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 χ 25 ml) gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat-Gradient) gereinigt, um die Titelverbindung (225 mg) zu ergeben.
IR (KBr) 1775cm"1.
(c) 7/3-[D-2-Ureido-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-cephalosporansäure Der Benzhydrylester (aus Beispiel 38 (b)) (220mg) in Dichlormethan (5ml), Anisol (220mg) enthaltend, wurde auf-65°C vorgekühlt und mit einer Lösung von Aluminiumchlorid (135mg) in Nitromethan (1 ml) behandelt. Die anfallende dunkelbraune Suspension wurde 10 min bei dieser Temperatur gerührt, dann zu gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (15 ml) und Ethylacetat (25 ml) gegeben. Nach Filtrieren wurde die wäßrige Schicht abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Extraktion mit Ethylacetat (3 χ 25 ml), gefolgt von trocknendem Abdampfen des Lösungsmittels und Verreiben mit Dichlormethan; ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (52 mg)
IR (KBr) 1770cm"1. '
NMR(DIvISO-D6)O = 2,13(s,3H),3,32und3,62(ABq,J = 17,2H),4,70und4,98 (ABq1J = 13,2H),5,17(s, 1 H), 5,64 (d, J = 7,1H), 5,82 (s, NH2Jm, 6,61 (s, 1 H), 6,91 (d, J = 7, NH), 7,30-7,63 (m, 5H), 8,27 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 13,78 (brs. 1 H).
7/S-[D-2-{4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yIcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-y!)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure
(a) 7j3-fD-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazo-5-yl)-thiomethyl]-7a-methylthioceph-3-em-4-carbonsäure ' ·
Eine Lösung von 7/3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonyiamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthiocephalosporansäure (Beispiel 6 (a)) (0,50g) und 5-Me,rcapto-2-methyl-1,3,4-thiadiazol (0,20g) in 1,2-Dichlorethan (50ml) wurde 4H unter Stickstoff rückflußgekocht. Das Gemisch wurde gekühlt und ein wenig unlösliches Material abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat (50ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50 ml) verteilt. Die gesättigte Natriumbicarbonatschicht wurde mit Ethylacetat (2 x 25 ml) gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, um nach Eindampfen einen gelben Feststoff (0,42g) zu ergeben
IR (KBr) 1780cm"1.
NMR (Aceton-D6) δ = 1,17 (t, J = 7,3H), 2,26 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,2-3,85 (m, 6H), 3,85-4,16 (m, 2H), 4,18 und 4,62 (2H, ABq, J = 13), 4,92 (s, 1H), 5,7 (d, J = 7,1 H), 7,15-7,8 (m, 5H), 8,45 (s, 1 H), 9,84 (d, J = J, NH).
(b) Beπzyhydryl-7/3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamidol·3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-7a-methyithioceph-3-em-4-carboxylat
Zu einer Lösung von 7jß-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-S-yOthiomethylJ^a-methylthioceph-S-em^-carbonsäure (0,42g) in Dichlormethan (20ml) b& Raumtemperatur wurde überschüssiges Diphenyldiazomethan unter Rühren gegeben. Nach 0,5 h wurde die sich ergebende blaßrosafarbende Lösung
eingedampft, um einen gelben Schaum (0,16g) zu ergeben. "
IR (KBr) 1780cm"1.
NMR(DMSOD6)O = 1,14 (t, J = 6,3H),2,18(s,3H),2,6(s,3H),3,2-3,55(m,6H),3,80-4,20(m,2H),4,22ünd4,6(2H,ABq, J = 13), 4,85 (s, 1 H), 5,64 (d, J = 7,1 H), 6,8 (s, 1 H), 7,1-7,55 (m, 15H), 9,85 (d, J = 7, NH).
(c) Benzhydryl-7jS-[D-2-{4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)-2-phenyl-acetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(2-methyI-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carboxylat
Zu einer Lösung von Benzhydryl-7/3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenyl-acetamido]-3-[(2-methyl- !,S^-thiadiazol-ö-yOthiomethyll^a-methylthioceph-S-em-carboxylat (0,276g) in DMF (20ml) bei -60 °C unter Stickstoff wurde eine Lösung von Quecksilber(ll)acetat (0,103g) in Dimethylformamid (5ml) unter Rühren gegeben. Nach 5min wurde eine Lösung von Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,023g) in Dimethylformamid (2ml) zugegeben und das Gemisch eine Stunde bei O0C gerührt. Wasser (50ml) und Ethylacetat (50ml) wurden zugegeben und das Rühren 15min fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und die Ethylacetat-Schicht abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein gelbesJDI zu ergeben. Erneutes Eindampfen aus Dichlorethan ergab das Produktals weißen Schaum (0,26g)a IR (KBr) 1780cm"1.
NMR(CDCI3)O = 1,23 (t,J = 7,3H),2,62 (s,3H7,2,9-3,64(m,6H),3,75-3,95(m,2H),4,28und4,52 (2H,ABq, J = 13), 5,22 (s, 1 H), 5,5 (d, J = 7,1 H), 6,45 (brs, H), 6,8 (s, 1 H), 7,0-7,55 (m, 15H), 8,4 (brs, 1 H), 9,82 (d, J = 7, NH).
(d) 7/3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1 -ylcarbonylaminol^-phenylacetamido]-?a-hydroxyamino-3-[2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von Benzhydryl-7j8-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenyl-acetamido]-7ahydroxyamino-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat (0,260g) in Dichlormethan (5ml) bei —700C unter Stickstoff wurde Anisol (0,20g) gegeben, gefolgt von einer Lösung von Aluminiumchlorid (0,124g) in Nitromethan (2ml) unter Rühren. Nach 5min wurden Ethylacetat (40ml) und gesättigte Natriumbicarbonatlösung (40ml) zugegeben und 15min bei 00C weiter gerührt. Nach dem Filtrieren durch „Hyflo" wurde die Natriumbicarbonat-Schicht abgetrennt und mit Ethylacetat (20ml) gewaschen und mit
konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 χ 20 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen lieferte das Produkt als
weißen Feststoff (66mg). '
IR (KBr) 1780cm"1.
NMR(DMSOD6)O= 1,1 (t, J = 7,3 H), 2,7 (s, 3 H), 3,2-3,65 (m, 6 H), 3,85-3,95 (m, 2 H), 4,15 und 4,5 (2 H, ABq, J = 13), 5,05 (s, 1 H), 5,70 (d, J = 7,1 H), 6,51 (brs, 1 H), 7,28-7,52 (m, 5H), 8,18 (s, 1 H), 9,56 (s, NH), 9,90 (d, J = 7, NH).
7a-Hydroxyamino-7ß-[DL-2-(2-methyl-4-hydroxypyrid-5-yl-carbonylamino)-2-phenylacetamido]cephalosporansäure
(a) Benzhydryl-7ß-[DL-2-(2-methyl-4-hydroxypyrid-5-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthiocephalosporanat Benzyhydryl-7ß-amino-7a-methylthiocephalosporanat (507mg) in Dichlormethan (30ml) wurde auf -100C gekühlt und eine ' Minute mit einer Lösung von D-2-[2-Methyl-4-hydroxypyrid-5-ylcarbonylamino]-2-phenylacetylchlorid (333 mg) in Dichlormethan (10ml) tropfenweise behandelt. Pyridin (85μ,Ι) wurde während 1 min zugegeben, und die Lösung wurde 1 h bei -10°C gerührt, dann mit 1%iger Salzsäure (50ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (50ml) gewaschen und (über MgSO4)
getrocknet. Das Losungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit Methanol/Ethylacetat, 1:9, chromatographiert, um die Titelverbindung (130 mg) zu ergeben.
NMR(DMSO-D6)O = 2,02(s,3H),2,08(s,3H),2,18(s,3H),3,2-3,4{m,2H),4,62-5,14(m,3H),5,72 (d, J = 6,1 H),6,13(s, 1 H),6,85 (s, 1H), 7,15-7,75 (m, 15H), 8,38 (d, J = 6,1H), 10,86 (s, 1 H), 11,43 (d, J = 6,1H).
(b) 7ß-[DL-2-(2-Methyl-4-hydroxypyrid-5-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthiocephaiosporansäure wurde aus dem Produkt von Beispiel 40 a nach deY in Beispiel 39 (d) beschriebenen Methode hergestellt.
IR (KBr) 1776cm"1: ' .
NMR (DMSO-D6) δ = 2,05 und 2,06 (2 x s, 3H), 2,22 und 2,26 (2 x s, 3H), 3,2-3,8 (m, 2H), 4,6-5,05 (m, 2H), 5,05 und 5,06 (2 χ s, 1 H), 5,82 + 5,9 (2 χ d, J = 7 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 7,22-7,53 (m, 5H), 8,22-8,32 (m, 1 H), 9,6-9,65 (m, 1 H), 11,18 und 11,21 (2 x d, J = 7Hz, 1 H), 12,18 (s, 1 H), 13,75 (brs, 1 H).
(c) 7a-Hydroxyamino-7ß-[DL-2-(2-methyl-4-hydroxypyrid-5-ylcarbonylaminp-2-phenylacetamido]cephalosporansäure
Die Titelverbindung (88mg) wurde aus dem 7 a-Methylthiocephem (Beispiel 40 [b]) (100mg) nach der zuvor im Beispiel 9 (b) . beschriebenen Methode hergestellt.
NMR (DMSO-D6) δ = 2,02 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,16-3,58 (m, 2H), 4,58-4,95 (m, 2H), 5,0 und 5,06 (2 x s, 1 H, 6-H), 5,9 und 5,98 (2 x d,J = 7Hz, 1H),6,27 und 6,4(2 x s, 1 H),7,22-7,56(m,5H),8,06und8,13(2 x s, 1 H),8,27und8,29(2 x s, 1 H),9,29und9,45 (2 x s, 1H), 11,18—11,35 (m, 1 H), 12,43 (brs, 1H).
Diese Verbindungen der Formel (I) wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien unter Anwendung der in Beispiel 40, Teilen (a) bis (c), beschriebenen Methode hergestellt.
Beispiel und Stereocheitiie der Seitenkette
DL-
42 DL-
-C-N
-CH9OAc
-CH9OAc
Beispiel und Stereo- IR (KBr) chemie der Seiten- cm"1 kette
NMR(DMSO-de)
1778
1784
δ = 1.09 (m, 2 H); 2.04und 2.06 (2χs, 3H, D und L OCOCH); 3.18-3.54(m, 6 H); 3.86-3.98 (m,2 H); 4.58-5.02 (m,2 H); 5.08-5.14(2 x s, 1 H, D und L(6H); 5.95-6.00 (m, 1 H); 6.69-7.54(m, 3 H); 8.15 und 8.22 (2 χ s, 1 H, D- und L-Formen); 9.55 und 9.58 (2 x s, 1 H); D- und L-Formen); 9.75-9.84(m,'1 H). .
δ = 1.11 (m, 3 H); 2.05 und 2.06 (2 χ s, 3 H, D- und L-Formen); 3.25-3.70 (m, 6 H); 3.92 (m, 2 H); 4.61^1.98 (m, 2 H); 5.06 und 5.09 (2 xs, 1 H, DL-Formen); 5.68 (m, 1 H); 7.11 (m,1 H); 7.48(m, 2 H); 7.96(s,1 H); 9.46 und 9.54(2 x s, 1 H,DL-Formen); 9.76(m, 1 H).
7ß-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1-(2-kaliumsulfoxyethyl)-
[2-Kaliumsulfoxyethyl =-(CH2)2OSO2O®K®]
(a) 7ß-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthio-3-[(1-(2-kaliumsuifoxyethyl)-
1 H-tetrazol-S-yOthiomethyllceph-S-em^-carbonsäure
Eine Lösung von 7ß-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-3-[(1-(2-hydroxyethyl)-1 H-tetrazol-ö-yD-thiomethyll^a-methylthioceph-S-em^-carbonsäure (Beispiel 16 [a]) (300 mg), unter Stickstoff bei 0°C gerührt, wurde mit einer Lösung von Dimethylformamid-Schwefeltrioxid-Komplex (hergestelltaus Trimethylsilylchlorsulfonat und Dimethylformamid) (1,5ml) behandelt. Das Gemisch wurde 20min gerührt, in eine 0,5 η Lösung von
Kaliumhydrogenorthophosphat (50 ml) gegossen und die Lösung mit Methylenchlorid (2 x 50 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (289 mg) behandelt und mit Methylenchlorid (2 χ 50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 0,5 ή Kaliumdihydrogen-orthosphospat-Lösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Aceton (20 ml) aufgenommen und eine Lösung von Kalium-nonafluorbutansulfonat (288mg) in Aceton (10ml) zugetropft, um einen weißen Niederschlag zu ergeben. Diethylether (100 ml) wurde zugesetzt, um weiteren Niederschlag zu ergeben, der durch Filtrieren abgetrennt und unter Vakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung (270 mg) zu ergeben. .
NMR (DMSO-D6) δ = 1,08 (t, J = 7,3H), 2,22 (s, 3H), 3,20-3,75 (m, 6H), 3,93 (m, 2H), 4,13 (m, 3H), 4,47 (m, 3H), 5,03 (s, 1 H), 5,66 (d, J = 7,1 H), 7,30-7,55 (m, 5H), 9,77 (s, 1 H), 9,85 (d, J = 7,1 H).
(b) 7j8-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonyl)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1-(2-kaliumsulfoxyethyl)-1H-tetrazol-B-yOthiomethyflceph-S-em-^-carbonsaure
Die Titelverbindung (19 mg) wurde aus dem 7<x-Methylthiocephem (Beispiel 43 [a]) (260 mg) nach der zuvor in Beispiel 9(b) beschriebenen Methode hergestellt.
IR(KBr) 1780cm"1. .
NMR(DMSO-D6)O = 1,09 (t, J = 7,3H),3,23-3,66 (m,6H),3,92(m,2H),4,12(m, 3 H),4,51 (m, 3H), 5,01 (s, 1 H), 5,72 (d, J = 7,1H), 7,27-7,55 (m, 5H), 9,60 (s, 1 H), 9,89 (d, J = 7,1 H).
7/3-[2-{R)-{4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-(kaliumsulfoxy)-butanamido]-7Q:- ~- ~
hydroxyaminocephalosporansäure
(a) 7/3[2-(R)-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-kaliumsulfoxy)-butanamido]-7amethylthiocephalosporansäure
Die Titelverbindung (195 mg) wurde aus 7(S-[2-(R)-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-hydroxybutänamido]-7a-methylthiocephalosporansäure (330 mg) und Dimethylformamid-Schwefeltrioxid-Komplex nach der Methode von Beispiel 43(a) hergestellt.
IR(KBr) 1780cm"1.
NMR(DMSOd6)O = 1,06(t,3H,J = 4,5), 1,18 (d, 3H, J = 6), 2,00 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,2-3,4 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,38 (m, 1 H) 4,64 und 4,98 (ABq, 2H, J = 15), 4,80 (m, 1 H), 5,01 (s, 1H), 9,11 (s, 1 H) 9,24 (d, 1 H, J = 6).
(b) 7/3-[2-(R)-{4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonyiamino)-3-(S)-(kaliumsulfoxy)-butanamido]-7ahydroxyaminocephalosporansäure
Die Titelverbindung (115mg) wurde aus dem 7a-Methylthiocephem von Beispiel 44(a) (182 mg) nach der Methode von Beispiel 9 (b) hergestellt.
IR (KBr) 1780cm-1. '
NMR(DMSOd6)O = 1,06(t,3H,J = 4,5), 1,18(d,3H, J = 6),2,0i(s,3H),3,21-3,63 (6H),3,91 (m,2H),4,39(m, 1 H),4,65und4,97 (ABq, 2H, J = 15), 4,68 (m, 1 H), 5,06 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 9,23 (d, 1 H, J = 6).
Beispiel 45 '
3-Acetoxymethyl-7j8-[DL-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7ahydroxyaminoceph-3-em-4-carbonsäure-Natriumsalz
(a) Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7/3-[DL-2-(4-benzyloxycarbonyloxyphenyl)-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-acetamido]-7o<-methylthioceph-3-em-4-carboxylat
D-2-(4-Benzyloxycarbonyloxyphenyl)-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)essigsäure (1,25g) in Dichlormethan (20ml) wurde mit Oxalylchlorid (1,36g) behandelt, nach 5min gefolgt von Dimethylformamid (1 Tropfen). Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff gelöst und erneut eingedampft. Das anfallende Säurechlorid in Dichlormethan (5 ml) wurde über2rnin zu einer vorgekühlten (—60°C) Lösung von Benzhydryl-7/3-amino-7a-methylthiocephalosporanat (1,3g) und Propylenoxid (3ml) in Dichlormethan (20 ml) getropft. Nach einer Stunde bei -^600C wurde die Lösung über 2 h auf 200C gebracht, konnte dann 18 h bei Raumtemperatur stehen. Ethylacetat (100 ml) wurde zugegeben und die Lösung von 5%igem wäßrigem Natriumbiocarbonat (20 ml), gefolgt von 0,01 m Salzsäure (50 ml) gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt, das nach Chromatographie an Siliciumdioxidgel (unter Eluieren mit Dichlormethan/ Ethyacetat-Gradient) die Titelverbindung (1,1 g) lieferte.
IR (KBr) 1780cm-1.
IMMR(CDCI3)O = 1,21 (t, J = 7,3H); 2,02,2,04,2.07und2,26(4 x s,6H,SCH3und OCOCH3); 3,18-3,63 (m,6H); 3,93^1,16 (m, 2 H); 4,86 und 5,12,4,89 und 5,12 (2 x ABq,J = 14,2H); 4,89 und 4,92 (2 x s, 1 H); 5,26 und 5,27 (2 x s, 2 H); 5,50-5,58 (m,1 H), 6,57 und 6,66(2 χ s, NH); 6,88 (s, 1 H); 7,15-7,56 (m, 19H); 9,98 (d, J = 7, NH). .
(b) Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7/3-[DL-2-(4-benzyloxycarbonyloxyphenyl)-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-acetamido]-7a-hydroxyaminoceph-3-em-4-carboxylat
Diese Verbindung wurde aus dem 7a-Methylthiocephem (beispiel 45 [a]) (1,1 g) nach der für Beispiel 38 (b) beschrieben Methode hergestellt. Kieseigel-Chromatographie (unter Eluieren mit Dichlormethan/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,95g).
IR (KBr) 1775cm"1.
NMR(CDCI3)O = 1,07-1,22(m,3H),1,97(s,3H),2,68und3,07(2H,ABq,J = 14),3,27-3,63(m,4H),3,78-4,14(m,2H),4,80-5,35 (m, CH2OAc, OCH2Ph, C6-H und 1 H Aust), 5,53-5,65 (m, CHNH), 6,85-7,65 (m, 19H), 8,02 (s, NH), 8,15 und 8,80 (2 brs, 1 H Aust.),
10,08 (d, J = 7, NH). .
(c) 3-Acetoxymethyl-7/3[DL-2-(4-benzyloxycarbonyloxyphenyl)-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)acetamido]-7a-hydroxyaminoceph-3-em-4-carbonsäure
Der Benzhydrylester (0,95 g), in der vorigen Stufe erhalten, wurde mit Aluminiujmchlorid-Anisol behandelt, wie für Beispiel 38 (c) beschrieben. Das Rohprodukt wurde mit Diethylester (15ml) verrieben, um die Titelverbindung (545 mg) zu liefern. IR(KBr) 1765cm~1. . '
NMR (DMSO-D6) δ = 1,09 (t, J = 7, 3H), 2,02 und 2,04 (2 χ s, OCOCH3), 3,08-3,66 (m, 6H), 3,84-4,00 (m, 2H)., 4,63 und 4,92,4,67 und 4,95 (2H, 2ABq, J = 14), 5,05 und 5,11 (2 x s, C6-H), 5,29 (s, CH2Ph), 5,73 (d, J = 7, CHNH), 6,55 (brs, 1 H), 7,23-7,62 (m, 9H), 8,11 und 8,21 (2 χ s, 1H), 9,52 und 9,58 (2 x s, 1H) 9,88 und 9,93 (2d, J = 7, NHCH).
(d) 3-Acetoxymethyl-7/3-[DL-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-{4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a:- hydroxyaminoceph-S-em^-carbonsäure, Natriumsalz
. DieCephalosporansäure (300 mg) aus dem vorigen Beispiel wurde in einer Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (33,6 mg) in Wasser (15ml) bis zum Lösen gerührt. 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (100mg) wurden zugesetzt und das Gemisch unter 0,689 bar (10 psi) Wasserstoff bei Raumtemperatur 0,5h geschüttelt. Filtrieren, gefolgt von Lyophilisieren ergab die Titelverbindung als amorphen Feststoff (215mg).
IR (KBr) 1765cm"1. , . -
NMR(D2O)O = 1,21 (t,J = 7,3H), 2/08 und 2,11 (2 x s, OCOCH3), 3,10-3,82 (m,C2-2H, CH2CH3 und Piperazin-CH2), 3,92-4,15 (m, Piperazin-CHz), 4,62-5,15 (m, CH2OAc und C6-H), 5,43 und 5,47 (2 x s, CHNH), 6,85-7,50 (m,4H.
Beispiel 46 7/3-[2-(R)-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-hydroxybutanamido]-7a-hydroxyaminocephalosporansäure
(a) Benzhydryl-7)3-[2-(R)-{4-ethyl-2,3-d^oxopiperazin-1-ylcarbonγlamino)-3-(S)-hydroxybutanamidol·7α;-methylthiocephalosporanat
2-(R)-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yicarbonylamino)-3-(S)-hydroxybuttersäure (11,4g) wurde in CH2CI2 (120cm3) suspendiert und N-Methylpiperidin (3,93g) wurde zugesetzt! um die Suspension in eine Lösung überzuführen. Die Lösung wurde unter Stickstoff auf-200C gekühlt und Ethylchlorformiat (4,2 g) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, und eine Lösung von Benzhydryl-7(3-amino-7a-methylthiocephalosporanat (19,2g) in Methylenchlorid (30cm3) wurde zugesetzt. Das Gemisch konnte Raumtemperatur erreichen, wurde 64h gerührt, mit 0,2 η Salzsäure (2 x 50cm3) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 χ 50 cm3) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, eluiert mit 5% Methanol in Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (15,8g) zu ergeben. '
1IR (KBr Preßling) 1737 cm"1, 1715 cm1, 1688 cm-1-·
NMR(DMSO)O= 1,13(t,3H,J = 7),t,30(d,3H, J = 6),2,05(s,3H),2,35(s,3H),3,46(m,6H),4,10(m,2H),4,47(m,2H),4,93und 5,15(ABq,2H,J = 12), 4,96 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 7,27-7,48 (m, 10H), 7,99 (s, 1 H), 9,58 (d, 1 H, J = 9).
(b) 7/3-[2-(R)-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-hydroxybutanamido]-7o!-methylthiocephalosporansäure Die Titelverbindung (2,5g) wurde aus dem Produkt von Beispiel 46(a) (5,0g) unter Anwendung der Methode von Beispiel 39 (d) hergestellt.
IR (KBr Preßling) 1 778crrr\ 1711 cm"1,1 675cm"1.
NMR (DMSO d6) δ = 1,07 (m, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,33-3,61 (m, 6H), 3,90 (m, 3H), 4,33 (m, 1 H), 4,64 und 4,94 (ABq, 2H, J = 13), 5,05 (s, 1 H), 5,07 (d, 1 H, J = 6), 9,15 (s, 1H), 9,26 (d, 1 H, J = 6).
c) 7/3-[2-(R)-(4-Ethyl-2r3-dioxo-1-piperazin-1-yicarbonylamino)-3-(S)-hydroxybutanamido]-7ahydroxyaminocephalosporansäure
Das7a-Methylthiocephem (aus Beispiel 46 [b]) (250 mg) wurde nach der Methode von Beispiel 9 (b) in die Titelverbindung (142mg) umgewandelt.
IR (KBr) 1776cm"1. ' -
NMR(DMSOd6)O = 1,10(m,6H)-,2,07 (s, 3 H), 3,2-4,2 (m,9H),4,35(m,1 H),4,61 und 4,90 (ABq, 2 H, J = 10),5,10(s, 1 H),8,91 (s, 1H) 9,30 (d, 1H,J = 7). .
7a-Hydroxyamino-7^-(D-2-[2-oxoimidazoiidin-1-ylcarbonylamino]-2-phenylacetamido)cephalosporansäure
(a) Diphenylmethyl-7a-methylthio-7/3-[D-2-(2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido/cephalosporanat ο Diphenylmethyl^ß-amino^amethylthiocephalosporanat (0,48g) in trockenem Dichlormethan (5ml) wurde auf -200C gekühlt und über 1 min mit einer Lösung von D-2-(2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetylchlorid (0,26g) in trockenem Dichlormethan (2ml) behandelt. Pyridin (80μ\) wurde über 1 min zugesetzt, und die Reaktion konnte sich auf+100C über 30 min erwärmen. Die Lösung wurde dann mit 1%iger Salzsäure (20ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (20ml) gewaschen und (über MgSO4) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Dichlormethan/Ethylacetat 7:3), um die Titelverbindung (0,37g) zu ergeben.
IR (CH2Cl2-LSg.) 1780cm-1.
NMR (CHCI3) δ = 1,98 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,9-41 (m, 2H), 4,95-5,15 (ABq, J = 13Hz, 2H), 5,2 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 7,2-7,6 (m, 15H), 9,1 (tr, 1H).
tb) Diphenylmethyl-7^=-hydroxyamino-7/3-[D-2-(2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]cephalosporanat Diphenylmethyl-7a-methylthio-ß-[D-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)carbonylamino)-2-phenylacetamido]cephalosporanat (0,37 g) wurde in trockenem DMF (5 ml) gelöst, unter Stickstoff auf -5O0C gekühlt und nacheinander mit einer Lösung von Quecksilber(ll)acetat (170μg) in DMF(I ml), gefolgt von Hydroxylamin-Hydrochlorid in DMF(I ml), behandelt. Das Gemisch konnte sich über 1,5h auf 00C erwärmen und wurde dann zu Ethylacetat (50ml) gegeben. Die Lösung wurde mit Wasser (5 x 50ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieseigel/ DichlormethaniEthylacetat, 6:4), um die Titelverbindung (0,31g) zu ergeben.
IR (CH2CI2-Lösung) 1790cm"1.
NMR (CDCI3) δ = 2,03 (s, 3 H), 2,75.und 2,98 (ABq, J = 16,2H),3,5(m,2H),3,8-4,1 (m, 2 H), 4,85-5,1 (m,2H),5,4(s, 1 H),5,6(s, 1 H Austausch), 5,7 (d, J = 61 H), 6,2 (s, 1 H Austausch), 6,9 (s, 1 H), 7,1-7,6 (m, 15H), 8,7 (s, 1 H Austausch), 9,3 (d, J = 6,1 H).
(c) 7a-Hydroxyamino-7a-[D-2-(2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]cephalosporansäure wurde aus dem Produkt von Beispiel 47(b) (85 mg) nach der Methode von Beispiel 38(c) hergestellt.
IR (KBr) 1780cm-1.
NMR(DMSOd6)O = 2,07 (s,3H),3,18und3,45(ABq, J ='i6Hz,2H),3,3(m,2H),3,7 (m,2H),4,57und4,86(ABq,2H, J = 12),5,0 (s, 1 H), 5,62 (d, J = 6,1 H), 6,5 (s, 1 H), 7,2-7,6 (m, 5H), 8,15 (s, 1 H), 9,10 (d, J = 6,1 H), 9,45 (s, 1 H).
y^-tDL^-t^BenzyloxYcarbonyloxyphenyO^-f^ethyl^S-dioxopiperazin-i-ylcarbonylaminolacetamidol-Ta-hYdroxyamino-S-[(i-methyl-IH-tetrazol-S-yllthiomethynceph-S-em-'l-carbonsäure
(a) S-Acetoxymethyl^/S-tDL^rt^Benzyloxycarbonyloxyphenyll-a^-ethyl^^-dioxopiperazin-i-ylcarbonylamino]-?«- methylthioceph-S-em-^carbonsäure
Der Benzhydrylester (aus Beispiel 45 [a]) (4,67 g) wurde mit Äluminiumchlorid und Anisol behandelt, wie zuvor für Beispiel 39 (d) beschrieben, was die Titelverbindung (3,1 g) als weißen Feststoff ergibt.
IR (KBr) 1780CiTT1.
NMR (DMSO-de) δ = 1,07 (t, J = 7, 3H), 1,89, 2,01, 2,03 und 2,21 (4 x s, 6H1SCH3 und OCOCH3), 3,22-3,64 (m, 6H), 3,87-3,91 (m, 2H),4,64und4,95,4,67und5,00(2 x ABq, J = 13,2H), 5,09 (s, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 5,66 (d, J = 7,1 H), 7,23-7,51 (m, 9 H), 9,74(s, 1 H),
9,85 und 9,92 (2 x d, J = 7,1H). .
(b) 7/3-(DL-2-(4-Benzyloxycarbonyloxyphenyl)-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)acetamido]-3-[{1-methyl-TH-tetrazol-B-yllthiomethyll^a-methylthioceph-S-em^-carbonsäure
Das 3-Acetoxymethylcephem (aus Beispiel 48[a]) (335mg) und 5-Mercapto-1-methyl-1H-tetrazol (116mg) in 1,2-Dichlorethan wurden unter Stickstoff 6 h auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Isopropanol (10 ml) verrieben, um die Titel verbindung (325 mg) zu ergeben.
IR (KBr) 1775cm"1.
NMR (DMSO-d6) δ = 1,07 (t, J = 7, 3H), 1,87 und 2,21 (2 χ s, SCH3), 3,32-3,82 (m, 6H), 3,88 (m, 2H), 3,91 und 3,94 (2 x s,3H), 4,12-4,42 (m, CH2OAc), 5,05 und 5,06 (2 χ s, C6-H), 5,27 (s, 2H), 5,67 (d, J = 7, CHNH), 7,25-7,52 (m, 9H), 9,74 (s, 1 H), 9,85 und 9,91 (2 x d, J = 7, NH).
(c) 7/8-[DL-2-(4-Benzyloxycarbonyloxyphenyl)-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)acetamido]-7ahydroxyamino-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure Diese Verbindung wurde aus dem 7<*-Methylthiocephem (Beispiel 48 [b]) (320 mg) nach der für Beispiel 9(b) beschriebenen Methode hergestellt. Verreiben des Rohprodukts mit Isopropanol (10ml) ergab die Titelverbindung (270mg).
IR (KBr) 1775cm-1.
NMR(DMSOd6)O= 1,07 (t,J = 7, 3H), 3,23-3,72 (m, 6H), 3,89 (m, 2H), 3,91 und 3,94 (2 χ s,3H),4,11 und 4,34,4,17 und 4,35 (2 x ABq, J = 14,2H), 4,99 und 5,05 (2 χ s, 1 H), 5,26 und 5,27 (2 χ s, 2H), 5,70 und 5,71 (2 x d,J = 7, CHNH), 6,55 (brs, 1 H), 7,22-7,52 (m, 9H), 8,06 und 8,17 (2 x s, 1 H), 9,48 und 9,55 (2 x s, 1 H), 9,85 und 9,88 (2 x d, J = 7, NH).
7/3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxbpiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyi]ceph-3-em-4-carbonsäure, Natriumsalz
(a) 7i3-[D-2-{4-Ethyl-2,3-dioxbpiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-3-[{1,3,4,-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-7o:- methylthioceph-S-em^-carbonsäure
7/3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthiocephalosporansäure (Beispiel 6[a]) (1,0g) wurde mit 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol (0,38g) in ähnlicher Weise wie der in Beispiel 39 (a) beschriebenen behandelt, um die Titelverbindung (0,45g) zu ergeben
1
NMR (DMSO d6) δ = 1,08 (t, J = 7,3H), 2,22 (s, 3H), 3,10-3,71 (m, 6H), 3,81^1,00 (m, 2H), 4,20 und 4,59 (ABq, J = 13,2H), 5,06 (s, 1 H), 5,66 (d, J = 7,1 H), 7,25-7,56 (m, 5H), 9,56 (s, 1 H), 9,69 (s, 1 H), 9,84 (d, J = 7, NH).
(b) 7/3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure, Natriumsalz
Das Titel-Salz (285mg) wurde aus dem 7a-Methylthiocephem (aus obigem Beispiel 49 [a]) (400 mg) durch Behandeln mit Quecksilber(ll)acetat und Hydroxylamin hergestellt, wie in Beispiel 9(b) beschrieben. Das Natriumsalz wurde dann durch Behandeln der Säure mit Natriumbicarbonat (36mg) in Wasser, gefolgt von Gefriertrocknen, erhalten.
IR (KBr) 1780CITT1. ·
NMR (D2O) δ = 1,19 (t, J = 6,3H), 3,11^,63 (m, 10H), 5,08 (s, 1 H), 5,52 (s, 1 H) 7,39-7,62 (m, 5H), 9,38 (s, 1 H).
S-Acetoxymethyl^a-hydroxYamino^ß-lD^-lS-methansulfonyl^-oxoirnidazolidin-i-ylcarbonylaminoJ^-phenylacetarnido]-ceph-S-em^-carbonsäure
(a) Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7/3-[D-2-(3-methansulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7amethylthioceph-3-em-4-carboxylat
Eine Suspension von D-2-(3-Methansulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylessigsäure (1,18g) in Dichlormethan (25 ml) wurde mit Pyridin (280μ.Ι) behandelt. Nach 5 min Rühren bei Raumtemperatur wurde die fast klare Lösung auf -600C gekühlt und Trichloracetylchlorid (387μΙ) zugegeben. Die Lösung wurde dann allmählich über 1 h auf -400C erwärmt, erneutauf-600C gekühlt und eine Lösung von Benzhydryl-7/3-amino-7a-methylthiocephalosporanat (1,67 g) in Dichlormethan (5ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über 1 h auf Raumtemperatur erwärmt, weitere 18h gerührt und dann mit Wasser (2 χ 30ml) gewaschen. Trocknen mit anschließendem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab das Rohprodukt, das nach Chromatographie an Kieselgel (unter Elution mit Dichlormethan/Ethylacetat-Gradienten) die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (815mg) lieferte. ,...'.
IR (KBr)1785 crrT1.
NMR. (CDCI3) δ = 2,02 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 3,31 (s, 3H); 3,24-3,34 (m, 2H); 3,88-3,93 (m, 4H); 4,85 und 5,09 (ABq, J = 14, 2H); 4,92 (s, 1 H); 5,50 (d, J = 7, CHNH); 6,53 (s, NH); 6,89 (s, 1 H; 7,29-7,48 (m, 15H); 8,85 (d, J = 7, CHNH).
(b) 3-Acetoxymethyl-7/3-[D-2-(3-methansulfonyl-2-oxo-imidazolidin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7amethylthioceph-3-em-4-carbonsäure
Der Benzhydrylester dervorhergehenden Stufe (50[a]) (403mg) wurde mit Aluminiumchlorid und Anisol behandelt, wie zuvorfür Beispiel 39(d) beschrieben. Erneutes Eindampfen des Rohprodukts aus 2:1 Dichlormethan/Tetrachlorkohlenstoff lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (255 mg).
NMR (CDCI3) δ = 2,10 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,26 und 3,47 (ABq, J = 18, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,91-3,92 (m, 4H), 4,89 und 5,15 (ABq, J = 13, 2H), 5,01 (s, 1H), 5,57 (d, J = 7, CHNH), 7,22-7,65 (m, 6H, CONH und C6H5), 9,15 (d, J = 7, NH).
(c) S-Acetoxymethyl-ya-hydroxyamino-Tß-tD^-tS-methansulfonyl^-oxoimidazolidin-i-ylcarbonylamino'i-äphenylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure
Das 7a-Methylthiocephem aus dem vorhergehenden Beispiel (50[b]) (250mg) wurde mit Quecksilber(ll)acetat und Hydroxylamin-Hydrochlorid behandelt, wie zuvor für Beispiel 9 [b] beschrieben. Verreiben des Rohprodukts mit Isopropanol (3ml) ergab die Titelverbindung (166mg). '
IR(KBr) 1780cm"1.
NMR(DMSO-d6)5 = 1,98(sr3H),3,i6und3,48 (ABq1J = 18,2 H) 3,33 (s, 3 H), 3,67-3,81 (m,4H),4,56und4,86(ABq, J = 12,2H), 5,01 (s, 1 H), 5,64 (d, J = 7, CHNH), 6,49 (s, 1 H), 7,26-7,43 (m, 5H), 8,17 (s, 1 H), 8,77 (d, J = 7, NH), 9,51 (s, 1 H).
7^-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7o;-hydroxyarnino-3-azidornethylceph-3-ern-4-carbonsäure
(a) 7/3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthio-3-azidomethylceph-3-em-4-carbonsäure
7/HD-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthiocephalosporansäure (0,880g) wurde in einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (20 ml) gelöst und mit 2 η Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt. Lithiumazid (0,105g) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 4h bei 60°C gerührt. Das Gemisch konnte sich abkühlen, wurde mit Ethylacetat (100 ml) überlagert und auf pH 2 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt, die wäßrige Schicht wurde mitEthylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde über Siliciumdioxid (Gradientenelution Isopropylalkohol/ Essigsäure/Dichlormethan) chromatographiert. Auffangen und Eindampfen der geeigneten Franktionen ergab die Titelverbindung (0,340g).
IR (KBr) 178OCiTT1. '
NMR (DMSO-d6) δ = 1,06 (t, J = 6Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,2-3,6 (m, 6H), 3,89 (m,2H), 3,98 und 4,29 (ABq, J = 14Hz, 2H), 5,07 (s, 1 H), 5,63 (d, J = 6Hz, 1 H), 7,28-7,48 (m, 6H), 9,69 (s, 1 H), 9,80 (d, J = 6Hz, 1 H).
(b) 7/3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-azidomethylceph-3-em-4-carbonsäure
Das7<x-Methylthiocephem (aus obigem Beispiel 51 [a]) (0,230g) in Dimethylformamid (4ml) wurde auf-600C gekühlt. Eine Lösung von Quecksilber (ll)acetat (0,266g) in Dimethylformamid (2 ml) wurde zugegeben, sofort gefolgt von Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,030g) in Dimethylformamid (2ml) und Triethylamin. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5h gerührt, wobei die Temperatur auf +100C steigen konnte. Das Gemisch wurde dann zu Ether (400ml) getropft und der Feststoff abfiltriert und in Methanol (40ml) suspendiert. Schwefelwasserstoff wurde 10min unter Rühren durch die Suspension geperlt, das Gemisch durch „Hyflo" (Warenzeichen) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was die Titelverbindung (0,205g) ergab.
NMR(DMSO-d6)ö = 1,06 (t,J = 6Hz,3H),3,1Ö-3,55(m,6H),3,88(m,2H),3,94und4,23(ABq, J = 12 Hz, 2 H), 5,02 (s, 1 H), 5,67 (d, J = 6Hz, 1 H), 6,50 (s, 1 H) 7,30-7,50 (m, 5H), 7,84 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 9,87 (d, J = 6Hz, 1 H).
Beispiel 52
7ß-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyaminocephalosporansäure
(a) Benzhydryl-7/3-tD-2-(4-benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthiocephalosporanat
Benzhydryl^ß-amino^a-methylthiocephalosporanat (1,38g) in Dichlormethan (25ml) wurde auf -300C gekühlt und über 1 min tropfenweise mit einer Lösung von D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetylchlorid (1,22g) in Dichlormethan (25 ml) behandelt. Pyridin (237/xl) wurde während 1 min zugegeben und die Lösung über 30 min gerührt, während die Temperatur auf O0C steigen konnte, dann mit 2 η Salzsäure (50ml), gesättigter Natriumbicarbonat- (50 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 ml) gewaschen. Das Reaktionsgemisch wurde dann (über Na2SO4) getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel), Dichlormethan/Ethylacetat), um die Titelverbindung (1,3g) zu ergeben. " · ' . ' -
IR (KBr) 1785cm"1.
NMR (CDCI3) δ = 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,28 und 3,38 (ABq, J = 13, 2H), 3,35-3,52 fm, 2H), 3,84-4,10 (m, 2H), 4,63 und 4,72 (ABq, J = 12, 2H), 4,63 und 4,71 (ABq, J = 10, 2H), 4,95 (s, 1 H), 5,58 (d, J = 7,1 H), 6,82 (s, NH), 6,90 (s, 1 H), 7,18-7,68 (m, 20H), 9,98 (d, J = 7, NH).
(b) Benzyhdryl-7/3-[D-2-(4-benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)-2-phenylacetamido]-7ahydroxyaminocephalosporanat
Die Titelverbindung (0,36g) wurde aus dem 7a-Methylthiocephem (aus obigem Beispiel 52 [a]) (0,85g) ähnlich der Arbeitsweise von Beispiel 38(b) hergestellt
IR (KBr) 1780cm-1.
NMR(CDCI3)O = 2,09 (s,3H), 2,78 und 3,02 (ABq, J = 12,2 H), 3,24-3,48 (m, 2 H), 3,72^1,04 (m, 2 H), 4,58 und 4,72 (ABq, 2 H), 4,88 . und 4,98 (ABq, J = 12, 2H), 5,37 (s, 1 H), 5,54 (d, J = 6,1 H), 6,67 (brs, NH), 6,92 (s, 1 H), 7,04 (brs, 1 H, Aust.) 6,99-7,64 (m, 20H), 8,72 (brs, 1 H Aust), 10,04 (d, J = 6, NH).
(c) 77/3-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyaminocephalosporansäure Die Titelverbindung (95mg) wurde aus dem Benzhydrylester (aus obigem Beispiel 52 [b]) (360 mg ähnlich der Arbeitsweise von Beispiel 38(c) hergestellt.
IR (KBr) 1780cm"1.
NMR (DMSO d6) δ = 2,02 (s, 3H), 3,21-3,65 (m, 4H), 3,81-4,01 (m, 2H), 4,61 und 4,91 (ABq, J = 12, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,07 (s, 1 H), 5,71 (d, J = 6,1 H), 6,54 (brs, 1 H, Aust), 7,24-7,58 (m/1 OH), 8,21 (s, 1 H), 9,56 (s, 1 H), 9,90 (d, J = 6, NH).
Beispiele 53 und 54
Die folgenden Verbindungen der Formel (I) wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 52, Teilen (a) und (b), hergestellt.
| Beispiel und Stereochemie der Seitenkette | R | 1 R~ | R2 |
| 1 53 D- | ?h- | -C-N' N-p.-OctyL ö y~^ O O . | -CH7-OAc . |
| 54 D- | Ph- | -C-M N-n-Butyl | -CH7 1OAc |
Beispiel und Stereochemie der Seitenkette
IR (KBr) cm"1
NMR(DMSO-d6)
1780
1780
S = 0.88 (t, J = 6,3H); 1.16-1.40 (m, 1 OH); 1.42-1.64 (m, 2H); 2.02 (s, 3H); 3.08-3.68 (m, 6H); 3.79-4.06 (m, 2H); 4.60 und 4.89 (ABq, J = 12,2 H); 5.04 (s, 1 H); 5.70 (d, J = 6, 1 H); 6.52 (br.s., 1 H); 7.23-7.59 (m, 5H); 8.20 (s, 1 H); 9.56 (s, 1 H); 9.88 (d, J = 6, NH). δ = 0.87 (t, J = 6,3H); 1.18-1.26 (m, 2H); 1.39-1.59 (m, 2H); 1.99 (s, 3H); 3.05-3.69 (m, 6H); 3.78-4.02 (m, 2H);'4.56 und4.87 (ABq, J = 12,2H); 5.02(s, 1H); 5.66 (d, J = 6,1 H); 6.49 (s, 1 H); 7.14-7.61 (m, 5H); 8.18 (s, 1 H); 9.54 (s, 1 H); 9.85 (d, J = 6, NH).
7/3-[D-2-(3-Ethyl-2-oxo-imidazolidin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyaminocephalosporansäure
(a) Ββη2ΚγαΓγΙ-7/3-[0-2-(3-βίΗγΙ-2-οχο-ΪΓηϊα3ΖθΙϊαιη-1-γΙο3ΓΟοηγΐ3Γηϊηο)-2-ρΗβπγΐ3οβί3ΐτιίαο]-7α-ΓΠθίΚγΚΗίοοβρΗ3ΐθ3ρθΓ3η3ΐ Eine Lösung von D^-tS-Ethyl^-oxo-imidazolidin-i-ylcarbonylaminolphenylessigsäure (0,800g) (DE-OS 2152968) und Pyridin (0,208ml) in Dichlormethan (24ml) wurde auf -400C gekühlt und Trichloracetylchlorid (0,288ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min gerührt, auf-60°C gekühlt und Benzhydryl-7j8-amino-7o;-methylthiocephalosporanat (1,28g) in Dichlormethan (24ml) über 3min zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt, wobei es sich auf+200C erwärmen konnte, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Siliciumdioxid gereinigt. Elution erfolgte mit Dichlormethan/Ethylacetat (4:1), und Auffangen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung (1,24g). .
NIvIR(CDCI3)S= 1,19(t,J = 6Hz,3H),2,06(s,3H),2,32(s,3H),3,29-3,50(m,6H),3,90(m,2H),4,89und5,15(ABq,J = 12 Hz, 2 H), 4,96 (s, 1 H), 5,60 (d, J = 6Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,30-7,53 (m, 15H), 9,22 (d, J = 6Hz, NH).
(b) TjS-tD-a-O-EthYl-a-oxo-imidazolidin-i-ylcarbonylaminoJ^-phenYlacetamidol-Ta-methYlthiocephalosporansäure
Das Benzhydryl-cephalosporanat (0,83g) (aus Beispiel 55 [a]) in trockenem Dichlormethan (560ml) wurde auf-600C gekühlt. Anisol (0,715 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von Aluminiumtrichlorid (0,440 g) in Nitromethan (2 ml). Das Gemisch wurde 20 min gerührt und dann zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (30ml) und Ethylacetat (300ml) verteilt. Das Gemisch wurde durch „Hyflo" (Warenzeichen) filtriert, die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Ethylacetat (50 ml) gewaschen, mit n-Butanol/Ethylacetat (1:3) (200ml) überschichtet und mit 2 η Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt, die wäßrige Schicht wieder mit n-Butanol/Ethylacetat (150 ml) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung (0,34g) zu ergeben. IR (KBr) 1785cm"1, . -
NMR(CDCI3)S= 1,17 (t, J = 6Hz,3H),2,10 (s,3H),2,39(s,3H),3,20-3,50(m,7H),3,83(m,2H)„4,89und 5,15(ABq, J = 13Hz,2H), 5,04 (s, 1 H), 5,60 (d, J = 6Hz, 1 H), 7,36-7,53 (m, 5H), 7,97 (s, NH), 9,60 (d, J = 6Hz, NH).
(c) 7^-[D-2-(3-Ethyl-2-oxo-imidazolidin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a;-hydroxyaminocephalosporansäure
Die Verbindung aus der vorhergehenden Stufe (55 [b]) wurde mit Hydroxylamin in ähnlicher Weise wie die Methode von 51 (b) umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
IR (KBr) 1775cm"1. .
NMR(DMSO-d6)8=1,08(6,J = 6Hz,3H),2,00(s,3H),3,20-3,50(m,6H),3,62(m,2H),4,57und4,86(ABq,J = 13 Hz, 2 H), 4,99 (s, 1 H), 5,63 (d, J = 6.Hz, 1 H), 6,43 (s, NH), 7,26-7,42 (m, 6H), 8,13 (s, OH), 9,08 (d, J = 6Hz, NH), 9,46 (s, OH).
hydroxyaminocephalosporansäure
(a) Diphenylmethyl-yß-ipL^-i^ethyl^ methylthiocephalosporanat -
DL^-I^Ethyi^^-dioxopiperaziri-i-ylcarbonylaminoJ^-O^-diacetoxyphenyDessigsäure [EP 0071395, Beispiel 18(b)], (2,3g) wurde rhitTrichloracetylchlorid (0,96g), Triethylamin (740μΙ) und Diphenylmethyl^ß-amino^a-methylthiocephalosporanat (2,56g) ähnlich der Arbeitsweise von Beispiel 50 (a) behandelt, um die rohe Titelverbindung zu ergeben. Chromatographie über Siliciumdioxid (20g) unter Eluieren mit einem n-Hexan/Ethylacetat-Gradienten lieferte die reine Titelverbindung (1,6g).
IR (Film) 1775cm""1.
NMR (CDCI3) δ = 1,1 (t, J = 7,3H), 2,0 (s, 3H), 2,25 (m, 9H), 3,0-4,2 (m, 8H), 4,6-5,1 (m, 3H), 5,8 + 6,2 (d + brs, J = 6,1 H), 6,8 (s, 1 H), 7,0-7,6 (m, 13H), 7,9 und 8,1 (2χ s, NH), 9,7-10,1 (m, NH) -(60MHz).
(b) Diphenylmethyl-7/3[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yicarbonylamino)-2-(3,4-diacetoxyphenyl)acetamido]-7a-tbutyldiphenylsilyloxyaminocephalosporanat .
Isomer 1 ' . - .
Das 7a-Methyithiocephem (aus Beispiel 56 [a]) (0,6 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Stickstoff auf -5O0C gekühlt und nacheinander mit einer Lösung von Quecksilber(ll)-acetat (0,24g) in Dimethylformamid (1 ml), gefolgt von einer Lösung von O-(t-Butyldiphenylsilyl)hydroxylämin (siehe Beispiel 60a) (0,2g) in Dimethylformamid (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde über 0,5 h auf 20°C erwärmt und zu Ethylacetat (100 ml) gegeben. Diese Lösung wurde mit Wasser (3 x 50 ml) gewaschen, (über Na2SO4) getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat-Gradient) gereinigt, um zwei getrennte Isomere zu ergeben.
Isomer 1 (0,2g) (D-Isomer,zuerst eluiert)
IR (KBr)1780cm"1. ' .
NMR (CDCI3) δ= 1,05 (s, 9H), 1,2 (t, J = 6, 3H), 1,65 (s,2H, H2O), 2,07 (s, 3H), 2,3 (2 x s, 6H), 2,95 und 3,18 (2H, ABq, J = 14), 3,35-3,6 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), 4,7 (s, 1 H), 4,9 und 5,1 (2H, ABq, J = 13), 5,75 (d, J = 7,1 H), 6,65 (s, NH), 6,95 (s, 1 H), 7,1-7,8 (m,
24H), 10,15 (d, J = 7, NH). .
Nur „Isomer 1", die D-Form, wurde in den nachfolgenden Stufen, in den Teilen (c) und (d) ausgeführt, weiter verarbeitet. „Isomer 2", zuletzt eluiert, wurde verworfen.
(c) Diphenylmethyl-7/3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-(3,4-diacetoxyphenyl)acetamido]-7ahydroxyaminocephalosporansäure
Das D-Isomer („Isomer I"), Produkt von Beispiel 56 (b), (0,55 g) in Acetonitril (10 ml) wurde unter Rühren auf 0°C gekühlt. Wäßrige Flußsäure (40%) (4rnl) wurde zugegeben, und nach einer Stunde wurde das Gemisch mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat wurde bis pH 7 zugesetzt und die organische Phase abgetrennt, mit Salzsäure gewaschen und (über Na2SO4) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, um das Rohprodukt (0,43g) zu ergeben, das durch Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Ethylacetat-Gradient) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (0,27g) zu liefern. '
IR(Film)1770crrT1.
NMR(CDCI3)O= 1,25 (t,J = 7,3H), 1,6(s,2H,H2O),2,05 (s,3H),2,15(s,3H),2,25(s,3H)2,55und3,15(2H,ABq, J = 16),3,4-3,7 (m,4H),3,95-1,2 (m,2H),4,95und 5,2 (2H,ABq, J = 13), 5,45 (s, 1 H), 5,65 (d, J = 6,1 H), 6,7 (s, NH),6,9-6,95 (m,2H),7,0-7,5(m, . 13H), 8,9 (brs, NH), 10,2 (d, J = 6, NH).
(d) 7/8-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino-2-(3,4-dihydroxyphehyl)acetamido]-7ahydroxyaminocephalosporansäure
Der Diphenylmethylesteraus Teil (c) (0,25g) in Dichlormethan (5ml) und Anisol (181 μ.Ι) wurde unter Stickstoff auf-600C gekühlt. Eine Lösung von Aluminiumtriehlorid (0,224g) in Nitromethan (2ml) wurde über 2min unter raschem Rühren zugetropft, und nach 1,0h wurde das Gemisch mit Ethylacetat (50ml) und 2m Salzsäure (25ml) verdünnt. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (2 χ 5'ml), die mit NaCI gesättigt war, rückextrahiert, mit Ethylacetat/Tetrahydrofuran (1:1, 50 ml) überschichtet und mit 2 m Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Der organische Extrakt wurde (über Na2SO4) getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (0,12g) in verdünnter Natriumbicarbonatlösung (5 ml) wurde auf pH 8,5 eingestellt, 0,5h gerührt, mit NaCI gesättigt, mit Ethylacetat/Tetrahydrofuran (1:1,50 ml) überschichtet und das Gemisch mit 2 m Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Der organische Extrakt wurde (über Na2SO4) getrocknet und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung (60mg) zu liefern
IR (KBr) 1775cm"1
NMR (DMSO-d6) 8 = 1.10 (t, J = 6,3H); 2.18 (s, 3H); 3.2-3.4 (m, 4H) und HOD; 3.55 (m, 2H); 3.9 (m, 2H); 4.65 und 4.9 (2H, ABq, J = 12); 5.1 (s, 1H); 5.4 (d, J = 6,1 H); 6.65 und 6.9 (m,3H, Ar); 8.85 (s, NH); 9.9 (d, J = 6, NH).
yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure
(a) 3-Acetoxymethyl-7/3-[D-2-(2,3-dioxo-4-n-octylpiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthioceph-3-em-4-carbonsäure
Der Benzhydrylester von Beispiel 53 (a) (1,45g) in Dichlormethan (50 ml). Anisol (1,44g) enthaltend, wurde auf-5°C gekühlt und Trifluoressigsäure (5 ml) über 2 min zugetropft. Nach 2 h Rühren bei O0C wurde Toluol (50 ml) zugegeben und die Lösung im Vakuum unter 25°C zur Trockne eingedampft. Weiteres Toluol (50 ml) wurde zugesetzt und die Lösung erneut in der gleichen Weise eingedampft. Verreiben des Rückstands mit Diethylether (100 ml) ergab die Titelverbindung als blaßgelben Feststofff (970mg). -
IR (KBr) 1785cm"1.
NMR(DMSO-d6)8 = 0.85(t,J = 7,3H); 1.24(s, 1 OH); 1.48(brs.,2H); 2.00(s,3H); 3.24-3.53(m,6H); 3.86-3.89(m,2H);4.61 und 4.93 (ABq, J = 18; 2H); 5.07 (s, 1 H); 5.62 (d, J = 8,1 H); 7.18-7.45 (m, 5H); 9.67 (s, 1 H); 9.81 (d,J = 8,1H).
(b) 7/3-[D-2-{2,3-Dioxo-4-n-octylpiperaziπ-1-ylcarboπylamino]-2-phenylacetamido]-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-7a-methylthioceph-3-em-4-carbonsäure
Reaktion des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen S-Acetoxymethylcephems (422mg) mit 1-Methyl-1 H-tetrazol-5-thiol (83mg) nach derfür Beispiel 6 (b) beschriebenen Arbeitsweise ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (123mg). IR (KBr) 1785cm"1. ..
NMR(DMSO-d6)S = 0.83(t,J = 7,3H); 1.22 (s, 1 OH); 1.46 (brs.,2H); 2.18 (s,3H); 3.30 (brs., 2H); 3.35 und3.60 (ABq, J = 18,2H); 3.52 (brs., 2H); 3.82-3.86 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.12 und 4.36 (ABq, J = 13, 2H); 5.01 (s, 1 H); 5.60 (d, J = 8, CHNH); 7.27-7.44 (m, 5H); 9.6B(s, 1H);(d,J =7, NH)." ' ' .
(c) 7j3-[D-2-(2,3-Dioxo-4-n-octylpiperazin-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure
Die Titelverbindung (107 mg) wurde aus dem 7a-Methylthiocephem von Teil (b) (120 mg) durch Umsetzen mit Quecksilber(ll)acetat und Hydroxylamin-Hydrochlorid und Triethylamin, wie zuvor für Beispiel 9 (b) beschrieben, hergestellt. IR (KBr) 1780cm"1.
NMRDMSOd6)S = (0,85 (t, J = 7,3 H); 1.24 (m, 1 OH); 1.48 (m, 2H); 3.26 und 3.57 (ABq, J= 18,2 H); 3.31-3.38 (m,.2H); 3.46-3.52 (m, 2H); 3.86-3.90 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.10 und 4.37 (ABq, J = 13, 2H); 4.99 (s, 1 H); 5.66 (d, J = 8, CHNH); 6.55 (brs., 1 H); 7.27-7.45 (m, 5H); 8.18 (s, 1 H); 9.54 (s, 1 H); 9.60 (brs., 1 H); 9.86 (d, J = 7, NH).
Beispiel 58 * .
7/3-[2-(R)-(4-n-Butyl-2,3--dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-hydroxybutanamido]-7a-hydroxyaminocephalosporansäure
(a) Benzhydryl-7a-[2-(R)-(4-n-butyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-hydroxybutanamido]-7a;-methylthiocephalosporanat
2-(R)-(4-n-Butyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-hydroxybuttersäure (3,25g) und Benzhydryl^/S-amino-?«- methylthiocephalosporanat (5,0g) wurden nach der Methode von Beispiel 46 (a) gekuppelt, um die Titelverbindung (3,23g) zu ergeben.
IR (CH2CIf2) 1783cm"1. .
NMR (CDCI3) δ = 0.94 (m, 3H); 1.2-1.60 (m, 7H); 2.05 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 3.41 (m, 6H); 4.11 (rri, 2H); 4.50 fm, 2H) 4.93 und 5.16 (ABq, 2H, J = 15); 4.96 (s, 1 H); 6.89 (s, 1 H); 7.27-7.49 (m, 1 OH); 7.88 (s, 1 H); 9.59 (d, 1 H, J = 6).
(b) 7/3-[2-<R)-(4-n-Butyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-hydroxybutanamido]-7a-methylthiocephalosporansäure Die Titelverbindung (2,9g) wurde aus dem Benzhydrylester (3,8g) von Teil (a) unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 5.7 (a) hergestellt.
IR(KBr) 1785cm"1. - . " '
NMR(DMSO-d6)S = 0.88(t,3H,J = 7); 1.08(m,3HJ; 1.27(q,2H, J = 7); 1.49 (m,2H); 2,02 (s,3H); 2.26(s,3H); 3.34-3.63 (m, 6H); 3.90-4.12 (m, 2H); 4.33 (m, 2H); 4.64 und 4.95 (ABq, 2H, J = 13); 5.07 (s, 1 H); 9.1.6 (s, 1 H); 9.27 (d, 1 H, J = 6).
(c) 7/8-[2-(R)-{4-n-Butyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-hydroxybutanamido]-7o;-hydroxyaminocephalosporansäure
Die Titelverbindung (220 mg) wurde aus dem Produkt von Teil (b) (300 mg) nach der Methode von Beispiel 9(b) hergestellt. IR (KBr) 1778cm"1.
NMR (DMSO-d6) δ = 0.87 (t, 3H, J = 7.5); 1.07 (m, 3H); i".26 (m, 2H); 1.47 (m, 2H); 2.01 (s, 3H); 3.28-3.54 (m, 6H); 3.89 (m, 2H); 4.33 (m, 2H); 4.61 und 4.89 (ABq, 2 H, J = 15); 5.09 (s, 1 H); 8.88 (s, 1 H); 9.27 (d, 1 H, J = 6).
7^-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-3-[(5,6-dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl]-7a-hydroxyaminoceph-3-em-4-carbonsäure
(a) 7/3-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthiocephalosporansäure
Benzhydryl-7ß-[D-2-(4-benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthiocephalosporanat (Beispiel 52 [a]) (1,5 g) wurde mit Aluminiumchlorid (0,72 g) und Anisol (1,17g) in ähnlicher Weise wie in Beispiel 38 (c) beschrieben behandelt, um die Titelverbindung (0,96g) zu ergeben. «
IR (KBr) 1785CiTT1. ·
IMMR(DMSO-d6)S = 1.98(s,3H); 2.19(s,3H); 3.07-3.69(m,4H); 3.78-3.98(m,2H);4.58(s,2H); 4.60und4.92(ABq, J = 12,2H); 5.06 (s, 1 H); 5.62 (d, J = 6,1 H); 7.14-7.66 (m, 1 OH); 9.67 (s, 1 H); 9,81 (d, J = 9, NH).
(b) 7/3-[D-2-{4-8enzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenyl-acetamido]-3-(5,6-dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydroi^^-triazin-S-yOthiomethyll^a-methylthioceph-S-em^-carbonsäure
Die Titelverbindung (0,29g) wurde aus dem Produkt von Teil (a) (0,31 g) nach der in Beispiel 14 (a) beschriebenen Methode aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
IR (KBr) 1780cm"1
NMR(DMSO-de)5 = 2.21(s,3H);3.11-3.67(m,4H);3.25(s,3H);3.78-3.99(m,2H);3.95und4.12(ABq,J = 12,2H);4.95(s,2H); 5.04 (s, 1 H); (d, J = 6,1 H); 7.17-7.58 fm, 1 OH); 9.69 (s J H); 9.82 (d; J = 6, NH).
(c) 7/3-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-tert.-butyldiphenylsilyloxyamino-3-[(5,6-dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)thioniethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure ,Das 7a-Methylthiocephem aus Teil (b) (330 mg) in Dimethylformamid (5 ml) wurde auf-500C gekühlt und nacheinander mit einer Lösung von Quecksilber(ll)acetat (162mg) in Dimethylformamid (1 ml) und O-(t.Butyldiphenylsilyl)hydroxylamin in Dimethylformamid (2 ml) behandelt. Die anfallende klare Lösung wurde 1 h auf 00C erwärmt und langsam zu Diethylether (200 ml) unter Rühren gegeben. Nach dem Filtrieren wurde der Ether-feuchte Feststoff in Methanol (20 ml) suspendiert und mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Das Gemisch wurde filtriert und unter Vakuum eingedampft. Verreiben des Rückstands mit Isopropanol ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (50 mg).
NMR(DMSO-d6)S = 0.97(s,9H);2.95-3.66(m,4H);3.24(s,3H);3.81-3.92(m,2H);3.96und4.09(ABq,J = 12,2.H); 4.58 (s, 2H); 5.01 (s, 1 H); 5.74 (d, J = 6,1 H); 7.02 (s, 1 H); 7.02-7.79 (m, 2OH); 9.85 (d, J = 6, NH); 9.91 (s, 1 H).
(d) y/S-tD i^^-triazin-S-yOthiomethyn^a-hydroxyaminoceph-S-em^-carbonsäure
DasVa-tert.-Butyldiphenylsilyloxyaminocephem ausTeil (c) (50mg) wurde mit 40%igem wäßrigem Fluorwasserstoff eine Stunde bei 00C behandelt. Eindampfen i.m Vakuum und Verreiben des Rückstands mit Isopropanol ergab die Titelverbindung (38mg). . , .
IR (KBr) 1785cm"1.
NMR(DMSO-d6)8 = 3.24(s,3H); 2.98-3.64(m,4H); 3.82-3.94(m, 2H); 3.92 und4.09 (ABq, J = 12,2H); 4.59 (s,2H); 5.02 (s, 1 H); 5.68 (d, J = 6,1 H); 7.17-7.58 (m, 1 OH); 8.19 (s, 1 H); 9.58 (s, 1 H); 9.87 (d, J = 6, NH).
yOthiomethyllceph-S-em-^carbonsäure
(a) O-tert.-Butyldiphenylsilylhydroxylamin
Hydroxylamin-Hydrochlorid (3,48g) und Triethylamin (7 ml) wurden 0,25 h in DMF (50 ml) bei O0C gerührt, tert-Butyldiphenylsilylchlorid (13 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 1 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Pentan (500ml) und Wasser (100 ml) verteilt, die Schichten getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Pentan (20 ml) verrieben, was die reine Titelverbindung als weißen Feststoff (4,04g), Schmp. 85-870C, ergab.
Analyse für Ci6H21NOSi, %: .
gef.: C 70,67 H 7,78 N 4,87
ber.: ' C70,84 H 7,75 N 5,17 .
(b) 7/3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthio-3-[(5-chlorbenzothiazol-2-yOthiomethyllceph-S-errM-carbonsäure
Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie nach der in Beispiel 6 (b) beschriebenen Methode unter Verwendung von S-Chlor^-mercaptobenzothiazol und dem gleichen Cephem hergestellt.
IR (KBr) 1785cm-1.
NMR(DMSO-d6)ö = 1,05 (t,J = 6Hz,3H); 2,18(s,3H); 3,35(m,3H); 3,52 (m,2H); 3,63(V2ABq, J = 18Hz, 1 H); 3,86 (m, 2H); 4,09 und 4,84 (ABq, J = 12Hz, 2H); 5,03 (s, 1 H); 5,60 (d, J = 6Hz, 1 H); 7,26-7,43 (m, 7H); 7,91 (s, 1 H); 8,02 (d, J = 6Hz, 1 H); 9,65 (s, 1 H); 9,80 (d, J = 6Hz, 1H).
(c) 7ß[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7atert.-butyldiphenylsilyloxyamino-3-[(5-chlorbenzothiazol-2-yl)thiomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure
Das7a-Methylthiocephem aus Teil (b) in Dimethylformamid (3ml) wurde auf-6O0C gekühlt. Eine Lösung von Quecksilber-(ll)acetat (0,200g) in Dimethylformamid wurde zugesetzt, unmittelbar gefolgt von einer Lösung von O-tert-Butyldiphenylsilylhydroxylamin (0,185g) in Dimethylformamid (3ml). Das Reaktionsgemisch wurde 0,75h gerührt, wobei es . sich auf +200C erwärmen konnte. Das Gemisch wurde dann zu einem 2:1-Gemisch aus Ether/Petrolether (300ml) getropft, der Feststoff abfiltriert und in Methanol (30 ml) suspendiert. . , .
Schwefelwasserstoff wurde 0,20h unter Rühren durch die Suspension geperlt, das Gemisch durch „Hyflo" (Warenzeichen) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde über Siliciumdioxid chromatographiert. Elution erfolgte mit Dichlormethan und einem zunehmenden Verhältnis von 1:1 Isopropylalkohol/Essigsäure (bis zu 3% Isopropylalkohol, 3% Essigsäure). Auffangen und Eindampfen geeigneter Fraktionen ergab die Titelverbindung (0,225g). IR (KBr) 1785cm"1.'
NMR (DMSO-d6) δ = 0,94-1,06 (m, 12H); 3,15-3,45 (m, 4H); 3,50 (m, 2H); 3,82 (m, 2H); 4,07 und 4,90 (ABq, J = 12Hz, 2H); 4,91 (s, 1 H); 5,72 (d, J = 6Hz, 1 H); 7,00 (s, 1 H); 7,27-7,65 (m, 17H); 7,93 (s, 1 H); 8,00 (d, J = 6Hz, 1 H); 9,81 (d, J = 6Hz, 1 H); 9,85 (s, 1 H).
(d) 7ß-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(5-chlorbenzothiazol-2-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure
' Das 7a-tert.-Butyldiphenylsilyloxyaminocephem aus Teil (c) (0,200 g) in Acetonitril (3 ml) wurde auf 00C gekühlt und mit 40%iger Flußsäure (1 ml) 0,5 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und gründlich mit gesättigter Salzlösung (4 χ 50ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether (2 χ 30 ml) verrieben und die Titelverbindung ais weißer Feststoff (95 mg) abfiltriert. .
IR (KBr) 1775cm-1. .
NMR (DMSO-d6) δ = 1,07 (t, J = 6Hz, 3H); 3,20 und 3,58 (ABq, J = 15Hz, 2H); 3,3-3,45 (m, 2H); 3,53 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,08 und 4,79 (ABq, J = 12Hz, 2H); 4,98 (s, 1 H); 5,65 (d, J = 6Hz, 1 H); 6,46 (s, 1 H); 7,23-7,43 (m, 7H); 7,91 (s, 1 H); 8,02 (d, J = 6Hz, 1 H); 8,12 (s, 1 H); 9,52 (s, 1 H); 9,85 (d, J = 6Hz, 1 H).
Beispiel 61 -
7ß-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure
(a) 7ß-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-7a-methylthioceph-3-em-4-carbonsäure
Eine Lösung von 7ß-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)-2-phenylacetamido]-7amethylthiocephalosporansäure (Beispiel 59 [a]) (0,31 g) und 5-Mercapto-i-methyl-IH-tetrazol (0,16g) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) wurde unter Stickstoff 8h rückflußgekocht. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Titelverbindung abfiltriert und im Vakuum (0,15g) getrocknet.
IR (KBr) 1785cm"1.
NMR (DMSO-de) δ = 2,18 (s, 3H); 3,37 und 3,61 (ABq,J = 12,2H); 3,42-3,52 (m, 2H); 3,78-3,99 (m, 2H); 3,89(s,3H);4,13und 4,36 (ABq, J = 12,2H); 4,58 (s, 2H); 5,02 (s, 1 H); 5,61 (d, J = 6,1 H); 7,18-7,54 (m, 10H); 9,67 (s, 1 H); 9,81 (d, J = 9, NH).
(b) 7ß-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-t-butyldiphenylsilyloxyamino-3-[(1-methyl-1 H-tetrazol-S-yOthiomethyflceph-S-em^-carbonsäure
Das7a-Methylthiocephem (aus Beispiel 61 [a]) (131 mg) in Dimethylformamid (5 ml) wurde auf—20"C gekühlt und nacheinander mit Quecksilber(ll)acetat (68 mg) undO-t-Butyldiphenylsilylhydroxylamin (58 mg) behandelt. Die anfallende klare Lösung wurde 1 h auf Raumtemperatur erwärmt und Ethylacetat (75ml) zugesetzt. Die Lösung wurde mit 2 η Salzsäure (4 χ 25ml) und gesättigtem Natriumchlorid (2 χ 25ml) gewaschen, (über Na2SO4) getrocknet und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung (169mg) als gelben Feststoff zu ergeben
IR(KBr) 1785cm-1.
NMR(DMS0-de).5 = 0,94(m 9H); 3,04-3,61 (m,4H); 3,76-3,97 (m,2H); 3,87 (s,3H); 4,14und 4,32 (ABq, J = 12,2H); 4,57 (s,2H); 4,98 (s, 1 H); 5,71 (d, J = 6,1 H); 7,02 (s, 1 H); 7,17-7,82 (m, 20H); 9,84 (d, J = 9, NH); 9,89 (s, 1 H).
(c) 7ß-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1 -methyl-1 H-tetrazol-S-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure '
Die Titelverbindung (85 mg) wurde aus dem Produkt von Beispiel 61 (b) (169 mg) nach der in Beispiel 59 (d) beschriebenen Methode hergestellt.
IR (KBr) 1785cm"1. ' ν
NMR(DMSO-de)δ = 2,95-3,68 (m,4H); 3,75-3,99(m,2H); 3,89(s,3H); 4,09und4,33(ABq, J = 12,2H);4,57 (s,2H); 4,98(s, 1 H); 5,66 (d, J = 6,1 H); 7,08-7,58 (m, 10H); 8,18 (brs., 1 H); 9,52 (s, 1 H); 9,86 (d, J =. 9, NH).
Die folgenden Verbindungen der Formel (I) wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterjalien unter Anwendung der Methode von Beispiel 61, Teilen (a) bis (c), hergestellt. '
| .Beispiel und Ste reochemie der Seitenkette | R | Ph- | -C-N 0 O | R1 | R2 |
| 62 D- | Ph- | r -C-N O | N-BenzyL | N -CH -S-X (C | |
| 63 D- | N-Et -< 0 | ~CH2~S~^S> | |||
| 1 | |||||
| OH |
| Beispiel und | R | Ph- | R1 | ca JbO | Ma | I |
| Stereochemie der | CH2COOH | |||||
| Seitenkette | . Ph- | -CH -,-O | N—a // Vl | |||
| 64 | -C-N N- Benzyl | -CH-"=-^ _»> | ||||
| D- | ||||||
| 65 . , | Ph- | -C-N N-B.enzyl | Me | |||
| M \ / | N —^* | |||||
| D- | o * ^ 0 0 | -CH «?—ti | ||||
| 66 | Ph- | -C-N N-Benzyl | ||||
| D- | ο σ ^b | |||||
| 67 | /—\ -C-N N-Et | |||||
| Ph- | tf \ / | |||||
| D- | 0O^O | |||||
| 68 | ||||||
| -C-U^ ^-Et | ||||||
| D- | ° | |||||
Beispiel und Stereochemie der Seitenkette
I.R. (KBr) cm"
IM.'M.R. (DMSO-de)
1785 1780
1780 1785 1785 1785 1785
δ = 2,85-4,01 (m, 8 H); 4,09 und 4,38 (ABq, J = 12,2 H); 4,21-4,37 (m, 2 H); 4,57 (s, 2 H);
4,96 (s, 1 H); 5,66 (d, J = 6,1 H); 7,12-7,61 (m, 10 H); 9,53 (s, 1 H); 9,86 (d, J = 9, NH);
δ = 1,06(t, J = 6Hz,3 H); 3,19 (1/2ABq, J = 18 Hz, 1H); 3,23-3,52 (m,5 H); 3,87 (m,2 H);
4,09und4,64(ABq,12Hz,2H);4,99(s,1H);5,66(d,J = 6Hz,1H);6,87-7,66(m,10H);9,54
(s,1 H);9,79(br.1 H); 9,86(d, J = 6Hz, NH).
5 = 2,84-4,01 (m,6H);4,13und.4,74(ABq,J = 12,2H);4,59(s,2H);.5,00(s,1 H);5,66
(d, J = 9,1 H); 7,04-7,62 (m, 12 H); 7,87 (d, J = 6,1 H); 8,01 (d, J.= 6,1 H); 8,18 (brs. 1 H);
9,54 (s, 1H); 9,87 (d, J = 6, NH).
δ = 2,67 (s, 3 H); 3,22 und 3,56 (ABq, J = 12,2 H); 3,42-3,56 (m, 2 H); 3,76-3,99 (m, 2 H);
4,10 und 4,47 (ABq, J = 15,2 H); 4,59 (s,2 H); 5,01 (s, 1 H); 5,67 (d, J = 9,1 H); 6,99-7,61
(m, 10 H); 9,55 (s, 1 H); 9,88 (d, J = 6, NH).
δ = 3,02-3,87 (m,4H); 3,89-3,97 (m,2 H); 4,10 und 4,44(ABq, J = 15,2 H); 4,58 (s,2 H);
4,94(s, 1 H); 5,25 und 5,29 (ABq, J = 12,2 H); 5,66 (d, J = 6,1H); 7,03-7,58 (m, 10 H); 9,53
(s, 1 H); 9,86 (d, J = 6, NH).
5 = 1,02(t,J = 6,3H);3,08-3,78(m,6H + HOD);3,87(m,2H);4,06und4,42(ABq,J = 12,
2 H); 4,97 (s, 1 H); 5,67 (d, J = 6,1 H); 7,12-7,58 (m, 5 H) 7,61-7,78 (m, 2 H); 9,56 (s, 1 H);
9,86 (d, J = 6, NH). ,.
δ = 1,05 (t, J = 6,3 H); 2,48 (s,3 H); 2,98-3,63 (m, 6 H); 3,87 (m, 2 H); 4,13 und 4,56 (ABq,
J = 15,2H); 5,00(s, 1 H); 5,66(d, J =9,1 H); 7,16-7,57(m,5H); 8,17(brs. 1 H); 9,53 (s, 1 H);
9,86 (d, J =9, NH).
3-[(1-Carboxymethyl-1-H»tetrazol-5-ylthiomethyl]-7ß[(2R,3S)-3-hydroxy-2-(2-oxo-3-methansulfonylimidazolidin-1-ylcarbonylaminolbutanamidol-Ta-hydroxyaminoceph-S-em-'l-carbonsäure
(a) (2R,3S)-3-Hydroxy-2-(2-oxo-3-nnethansulfonylimidazolidin-1-ylcarbonylamino)butansäure
D-Threonin (5,0g) wurde in Wasser (50ml) suspendiert und mit 2 m wäßriger Natriumhydroxidlösung bis pH 10 behandelt, wodurch eine klare Lösung entstand. Der pH wurde dann mit konzentrierter Salzsäure wieder auf 7,5 eingestellt und die noch klare Lösung auf 15°C gekühlt. 3-Methansulfonyl-2-oxoimidazolidin-i-carbonylchlorid (9,5g) wurde dann über 2min portionsweise zügegeben, unter gleichzeitiger Zugabe von 2 m wäßrigem Natriumhydroxid, um den pH bei 6,0 bis 7,5 zu halten. Danach wurde Aceton (30 ml) zugesetzt, um eine klare Lösung zu ergeben, die dann bei Raumtemperatur 1 h gerührt wurde, während der pH noch bei 6,0 bis 7,5 gehalten wurde. Nach Abdampfen des Acetons im Vakuum wurde der wäßrige Rückstand gut mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte wurden verworfen. Der pH der wäßrigen Phase wurde dann mit konzentrierter Salzsäure auf 1,5 eingestellt und das Gemisch mit 3 x 50ml-Portionen Ethylacetat/Tetrahydrofuran (1:1) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (7,3g) zu ergeben.
IR (KBr) 1735cm"1. . ··.·.
NMR (DMSOd6) 5 = 1,08 (d, J = 6,3H), 3,35 (s, 3H), 3,72-3,85 (m, 4H), 4,11-4,21 (m, 2H), 8,21 (d, J = 8, NH).
(b) Ben2hydryl-3-acetoxymethyl-7ß-[(2R,3S)-3-hydroxy-2-{2-oxo-3-methansuifonylimidazolidin-1-ylcarbonylamino)-butanamido]-7a-methylthioceph-3-em-4-carboxylat -
Das Produkt der vorhergehenden Stufe (69[a]> wurde mit Benzhydryl-7ß-amino-7a-methylthiocephalosporanat (9,5g) nach der für Beispiel 46(a) angewandten Arbeitsweise gekuppelt. Kieselgelchromatographie (Methylenchlorid/Ethylacetat-Gradient)
ergab die Titelverbindung als gelben Schaum (6,5g). .
IR (KBr) 1785CITT1. .
NMR (CDCI3) δ = 1,29 (d, J = 6, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,94 und 3,33 (ABq, J = 21, 2H); 3,01 (d, J = 3,1 H Aust); 3,35 (s, 3H); 3,96 (s, 4H); 4,43-4,49 (m, 2H); 4,90 und 5,14 (ABq, J = 13, 2H); 4,97 (s, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 7,29-7,50 (m, 11 H, 2 x C6H5 und CONH); 8,62 (d, J = 6, CNNH).
(c) 3-Acetoxymethyl-7ß-[(2R,3S)-3-hydroxy-2-(2-oxo-3-methan-sulfonylimidazolidin-1-ylcarbonylamino)butanamido]-7amethylthioceph-3-em-4-carbonsäure
Behandeln des Benzhydrylesters (aus Beispiel 69 [b]) (4,5g) mit Trifluoressigsäure und Anisol, wie in Beispiel 57 (a), ergab die Titelverbindung (2,85g) als weißen Feststoff aus Dichlormethan/Diethylether.
IR (KBr) 1785Cm"1.
NMR (DMSOd6) δ - 1,09(d,J = 6,3H); 2,02(s,3H); 2,26(s,3H); 3,36(s,3H); 3,38 und 3,59 (ABq, J = 18,2H); 3,74-3,84 (m, 4H); 3,96-4,00 (m, 1 H); 4,29-4,35 (m, 1 H); 4,65 und 4,95 (ABq, J = 14, 2H); 5,06 (s, 1 H); 8,25 (d, J = 7, NH); 9,17 (s, 1 H).
(d) 3-[(1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-7ß-[(2R,3S)-3-hydroxy-2-(2-oxo-3-methansulfonylimid-azolidin-1-ylcarbonylaminoibutanamidol^a-methylthioceph-S-em^-carbonsäure
Das Produkt aus dem vorhergehenden Beispiel (69 [c]) (426 mg) wurde mit 1-Carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-thiol (134mg) wie in Beispiel9(a) umgesetzt, um die Titelverbindung als hell braungelben Feststoff nach Verreiben mitEthylether(20ml) (310mg)zu
_Hefem. =. __:
IR(KBr) 1780cm"1.
NMR (DMSOd6) δ = 1,08 (d, J = 6, 3H);, 2,23 (s, 3H); 3,20-3,49 (m, 5H); 3,73-3,79 (m, 4H); 3,97 (m, 1 H); 4,16 und 4,45 (ABq, J = 14, 2H); 4,27-4,28 (m, 1 H); 4,98 (s, 1 H); 5,04-5,05 (m, 1 H Aust.); 5,29-5,30 (m, 2H); 8,23 (d, J = 6, NH); 9,17 (s, 1 H, Aust).
(e) 7a-(t-Butyldiphenylsilyloxyamino)-3-[{1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-7ß-[{2R,3S)-3-hydroxy-2-(2-oxo-3-methansulfonylimidazolidin-i-carbonylaminoJ-butanamidolceph-S-em^-carbonsäure Eine Lösung des 7a-Methylthiocephem (aus Beispiel 69[d]) (310mg) in Dimethylformamid (5ml) wurde auf -30cC gekühlt und mit Quecksilber(ll)acetat (280 mg) behandelt, gefolgt von O-t-Butyldiphenylsilylhydroxylamin (143 mg). Die klare Lösung wurde 0,5h auf 0°C erwärmt, zu 0,5m Salzsäure (25ml) gegeben und mit 2 x 20ml-Portionen Ethylacetat/Tetrahydrofuran (2:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 3 x 20 ml Wasser, 1 x 20 ml Salzsäure gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um einen heilbraunen Feststoff zu ergeben. Verreiben mit Diethylether lieferte die Titelverbindung (210 mg)
IR (KBr)I 785cm"1.
NMR (DMSOd6) δ = 0,96 (s, 9H); 1,08 (d, J =6, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,37-3,79 (m, 6H); 4,02 (brs., 1 H); 4,19 und 4,38 (ABq, J =12, 2H); 4,34(m,1 H); 4,99 (s,1 H); 5,00 (brs.,1 H Aust.); 5,27 (s,2H); 6,98 (s, 1H); 7,35:7,66(m, 10H); 8,24(d, J = 7, NH); 9,33 (s, 1 H).
(f) 3-[{1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-7a-hydroxyamino-7ß-[{2R,3S)-3-hydroxy-2-[2-oxomethansulfonyiimidazolidin-i-ylcarbonylaminolbutanamidolceph-S-em^-carbonsäure Das geschützte Hydroxylamin-Derivat aus der vorhergehenden Stufe (69 [e]) (205 mg) in Acetonitril/Tetrahydrofuran (4ml 1:1) wurde auf 0 bis 50C gekühlt und dann mit 40%igem wäßrigem Fluorwasserstoff (0,25 ml) behandelt. Nach 0,5 h wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 1:1 Isopropanol/Methanol (20 ml) gelöst und wieder eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Methanol (10 ml) gelöst, filtriert und die Lösung auf etwa 2 ml eingedampft. Sie wurde dann zu gerührtem Diethylether (25ml) getropft, was die Titelverbindung als weißen Feststoff nach Filtrieren und Trocknen im Vakuum (137 mg) ergab.
IR (KBr) 1780cm"1.
NMR (DMSOd6) δ = 1,08 (d, J = 6,3H); 3,35 (s, 3H); 3,42-3,89 (m, 6H); 4,02-4,03 (m, 1 H); 4,15 und 4,41 (ABq, J = 15, 2H); 4,32-4,34 (m, 1 H); 5,03 (s, 1 H); 5,30 (s, 2H); 8,26 (d, J = 6, CHNH); 8,92 (s, 1 H).
3-Acetoxymethyl-7ß-[(2R,3S)-3-hydroxy-2-{2-oxo-3-methansuIfonyiimidazolidin-1-ylcarbonyIamino)butanamido3-7ahydroxyaminoceph-S-em^-carbonsäure
(a) 3-Acetoxymethyl-7a>{t-butyldiphenylsilyloxyamino)-7ß-[(2R,3S)-3-hydroxy-2-(2-oxo-3-methansulfonylimidazolidin-1-ylcarbonylaminojbutanamidolceph-S-eni-^carbonsäure
Die Titelverbindung (315 mg) wurde durch Umsetzen des7a-Methylthiocephems (aus Beispiel 69 [c]) (305 mg) mit O-t-Butyldiphenylsilylhydroxylamin und Quecksilber(ll)acetat, wie zuvor in'Beispiel 69(e) beschrieben, hergestellt.
NMR(DMSOd6)O = 0,99 (s,9H); 1,11 (d,J = 6,3H); 2,02 (s, 3 H); 3,33 und 3,52 (ABq, J = 18,2H); 3,34(s,3H); 3,67-3,78 (m,4H); 4,01-4,05 (m, 1 H); 4,34-4,37 (m, 1 H + 1 H Aust.); 4,66 und 4,93 (ABq, J = 12,2H); 5,03 (s, 1 H); 7,02 (s, 1 H);.7,31-7,69 (m, 10H); 8,27 (d, J = 8, CHNH); 9,33 (s, 1 H).
(b) 3-AcetoxymethyI-7ß-[(2R,3S)-3-hydroxy-2-(2-oxo-3-methan-sulfonylimidazolidin-1-ylcarbonylamino)butanamido]-7ahydroxyaminoceph-S-em-^carbonsäure
Das geschützte 7a-Hydroxyaminocephem.aus dem vorhergehenden Beispiel (70[a]) (310mg) wurde mit 40%iger wäßriger Flußsäure nach der zuvor in Beispiel 69 (f) angegebenen Arbeitsweise behandelt. Verreiben des Rohprodukts mit Dichlormethan (10ml) bei O0C ergab die Titelverbindung als nahezu weißen Feststoff (205mg).
IR (KBr) 1785cm"1 ' ' ,
NMR (DMSOd6) δ = 1,09 (d, J = 6, 3H); 2,02 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,32 und 3,52 (ABq, J = 18, 2H); 3,77-3,83 (m, 4H); 4,02rA05 <n% 1 H); 4,31-4,35 (m, 1 H); 4,61 und 4,90 (ABq, J = 14, 2H); 5,10 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 7, CHNH); 8,90 (s, 1 H Äust).
Beispiel 71 .,.-
7ß-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1- ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-3-[(5-carboxymethyl-4-methylthioazol-2-ylJthiomethylJ^a-hydroxyaminoceph-S-em^-carbonsäure
(a) 7ß-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-3-[(5-carboxymethyl-4-methylthiazol-2-yl)thiomethyl]-7a-methylthioceph-3-em-4-carbonsäure
Die Titelverbindung (155 mg) wurde durch Umsetzen des entsprechenden 3-Acetoxymethylcephems (Beispiel 59 [a]) (204mg) mitö-Carboxymethyl^-methylthiazol^-thiol (85mg) nach der zuvor in Beispiel 9Ja) beschriebenen Methode hergestellt. 1R(KBr) 1785cm"1. .".-.' -
NMR (DMSO-de) δ = 2,19 (s, 6H, 2 x CH3); 3,22-3,58 (m, 4H); 3,73 (s, 2H); 3,86-3,87 (m, 2H); 3,98 und 4,46 (ABq, J = 16, 2H); 4,58 (s, 2H); 5,02 (s, 1 H); 5,62 (d, J = 7, CHNH); 7,25-7,44 (m, 10H); 9,66 (s, 1 H); 9,82 (d, J = 7, NH).
(b) 7ß-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-t-butyldiphenylsilyloxyamino-3-[(5-carboxymethyl-4-methylthiazol-2-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure
Das7a-Methylthiocephem aus dem vorhergehenden Beispiel (71 [a]) (280mg) wurde mit Quecksilber(ll)acetat und Ot-Butyldiphenylsilylhydroxylamin behandelt, wie zuvor für Beispiel 69 (e) beschrieben. Verreiben des Rohprodukts mit
Diethylester ergab die Titelverbindung (255mg). . .
IR(KBr) 1785crrr1.
NMR (DMSO-de) δ = 0,96 (s, 9H); 2,19 (s, 3H); 3,11-3,45 (m, 4H);,3,72 (s, 2H),; 3,86 (m, 2H); 4,00 und 4,46 (ABq, J = 16,2H); 4,58 (s, 2H); 4,98 (s, 1 H); 5,71 (d, J 5= 7, CHNH); 7,02 (s, 1 H); 7,29-7,68 (m, 20H); 9,84-9,88) (m, 2H).
yOthiomethyll^a-hydroxyaminoceph-S-em^-carbonsäure
Schutzgruppenentfernung des im obigen Beispiel (71 [b]) erhaltenen 7a-t-Butyldiphenylsilyloxyaminocephems (250mg) mit 40%iger wäßriger Flußsäure, wie zuvor für Beispiel 69 (f) beschrieben, lieferte die Titel verbindung als weißen Feststoff
(172mg). ,
IR(KBr) 1785cm"1.
NMR (DMSO-de) δ = 2,19 (s, 3H); 3,15 und 3,56 (ABq, J = 18, 2H); 3,47 (m, 2H); 3,73 (s, 2H); 3,86-3,87 (m, 2H); 3,96 und 4,42 (ABq, J = 16, 2H); 4,57 (s, 2H); 4,98 (s, 1 H); 5,66 (d, J = 7, CHNH); 7,30-7,45 (m, 10H); 9,53 (s, 1Ή); 9,87 (d, J = 7, CHNH).
7ß-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-3-[(5-carboxymethyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylJthiomethyn^a-hydroxyaminoceph-S-em^-carbonsäure
(a) 7ß-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1 -ylcarbonylaminol^-phenylacetamidol-S-KB-carboxymethyl^ H-1,2,4-triaEol-3-yl)thiomethyl]-7a-methylthioceph-3-em-4-carbonsäure
Das in Beispiel 59(a) erhaltene 3-Acetoxymethylcephem (204mg) wurde in Wasser (7ml) und Aceton (3ml) suspendiert und mit S-Carboxymethyl^H-I^Atriazol-S-thiol (57mg) behandelt. Natriumbicarbonat (55mg) wurde zugesetzt, um eine klare Lösung (pH 6,5) zu ergeben, die unter einer Stickstoffatmosphäre 5 h unter Zugabe von 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat, um den pH bei 6,0 bis 6,5 zu halten, auf 6O0C erwärmt wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Phase wurde dann mit einer konzentrierten Salzsäure angesäuert (pH 2) und der ausgefallene ölige Feststoff mit 2 χ 20ml-Portionen Ethylacetat/Tetrahydrofuran extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknetundeingedampft,waseinen blaßgelben Feststoff ergab, der beim Verreiben mit Ethylacetat (5 ml) die Titelverbindung als weißen Feststoff (115 mg) ergab.
IR (KBr) 1780cm-1. ' ·
NMR(DMSOd6)O = 2,20 (s,3H), 3,23-4,27 (m, 11 H, 2 x Piperazin-CH^Cr-^H^H^-Het-O^CC^H undTriazol-NH),4,59(s,2H), 5,01 (s, 1 H), 5,62 (d, J = 7, CHNH), 7,32-7,45 (m, 10H, 9,67 (s, 1 H), 9,83 (d, J = 7, NH).
jb) 7ß-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-t-butyldiphenylsilyloxyamino-3-[(5-
carboxymethyl^H-I^Atriazol-S-yllthiomethynceph-S-em^-carbonsäure
Das Produkt aus dem vorhergehenden Beispiel (72[a]) (100mg) wurde mitQuecksilber(ll)acetatundO-t-Butyldiphenylsilylhydroxylamin behandelt, wie zuvor für Beispiel 69 (e) beschrieben. Verreiben des Rohprodukts mit Diethylether (5ml) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (87mg).
NMR (DMSO-ds) δ = 0,95 (s, 9H); 3,09-3,45 (m, 6H, C2-2H, Piperazin-CH2 und Het-CH2CO2H); 3,73 (s, 1 H); 3,83-3,86 (m, 2 H); 3,95 und 4,21 (ABq, J = 16, 2H); 4,57 (s, 2H); 4,97 (s, 1 H); 5,70 (d, J = 7, CHNH); 7,00 (s, 1 H); 7,27-7,67 (m, 20H); 9,85 (d, J = 7, NH);
(c) 7ß[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenyiacetamido]-3-[(5-carboxymethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yOthiomethy^a-hydroxyaminoceph-S-em^-carbonsäure
Schutzgruppenabspaltung des im vorhergehenden Beispiel (72[b]) erhaltenen 7a-t-Butyldiphenylsilyloxyamino-cephems (80 mg) mit 40%iger wäßriger Flußsäure, wie für Beispiel 69 (f) beschrieben, ergab die Titelverbindung (47 mg).
NMR (DMSOd6) δ = 3,11-4,35 (m, 11 H, C2-2H, 2 x Piperazin-CH2, CH2S-Het-CH2CO2H und Triazol-NH);4,57 (s, 2H); 4,96 (s, 1 H); 5,65 (d, J = 6, CHNH); 6,45 (s, 1 H); 7,25-7,44 (m, 10H); 8,13 (s, 1 H); 9,53 (s, 1 H); 9,86 (d, J = 6, CHNH).
(a) 7ß-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthio-3-[(1-kaliumsulfomethyl-1H-tetrazol-B-yOthiomethyflceph-S-em^-carbonsäure
7ß-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-methylthiocephalosporansäure (Beispiel 59 [a]) (306 mg) wurde mit 1-Sulfomethyl-i H-tetrazol-5-thiol-Natriumsalz (196 mg) in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 36 (a) beschrieben, behandelt, um die Titelverbindung (278mg) zu ergeben.
IR (KBr) 1780cm-1. : .
NMR(DMSO-d6)5 = 2,18(s,3H); 3,16und3,56(ABq, J = 9,2H); 3,41-3,55(m,2H); 3,80-3,97 (m,2H); 4,05und4,43(ABq, J = 9, 2H); 4,57 (s, 2H); 4,88-5,13 (m, 3H); 5,61 (d,J = 6,1 H); 7,16-7,62,(m, 10H); 9,65 (s, 1 H); 9,80 (d, J = 6,NH).
(b) 7ß[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarabonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-(t-butyldiphenylsilyloxyamino)-3-[(1-sulfomethyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyi]ceph-3-em-4-carbonsäure
Die Titelverbindung (208mg) wurde aus dem 7a-Methylthiocephem (Beispiel 73[a]) (272mg) nach der in Beispiel 61 (b)
beschriebenen Methode hergestellt.
IR (KBr) 1785cnrr1. , ' . .
NMR (DMSO-d6) δ = 0,96 (s, 9H); 3,09-3,62 (m, 4H); 3,78-3,97 (m, 2H); 4,07 und 4,38 (ABq, J = 12, 2H); 4,58 (s, 2H); 4,88-5,10 (m, 3H); 5,71 (d, J = 6,1 H); 7,02 (s, 1 H); 7,16-7,82 (m, 20H); 9,86 (d, J = 6, NH); 9,92 (s, 1 H).
(c) 7ß-[D-2-(4-Benzyl-2,3-dioxopiperazin-yIcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1 -sulfomethyl-1 H-tetrazol-S-yOthiomethyflceph-S-em^-carbonsäure
Die Titelverbindung (58mg) wurde aus dem Produkt von Beispiel 73(b) (200mg) nach der in Beispiel 59(d) beschriebenen Methode hergestellt.
IR(KBr) 1790cm""1.
NMR (DMSO-d6) δ = 2,95-3,78 (m, 4H + HOD); 3,79-3,96 (m, 2H); 4,02 und 4,41 (ABg, J = 12, 2H); 4,58 (s, 2H); 4,87-5,13 (m,
3H); 5,67 (d, J = 6,1 H); 7,01-7,62 (m, 10H); 9,56 (s, 1 H); 9,86 (d, J = 6, NH). - '
7ß-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-S-yOthiomethyllceph-S-em^-carbonsäure
(a) 7ß-[D-2-{4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylac8tamido]-7a-methylthio-3-[(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-S-yOthiomethyllceph-S-errM-carbonsäure
Diese Verbindung wurde aus den geeigneten Ausgangsmaterialien nach der Methode von Beispiel 9(a) hergestellt.
IR (KBr) 1770cm"1. . ·..,·'
NMR(DMSO-d6)ö = 1,05(t;J = 7,3H); 2,25(s,3H); 2,9-3,9(m,8H + HOD); 3,95 und 4,25 (2 H, ABq, J = 12); 5,1 (s, 1 H); 5,65 (d, J = 6,1H); 7,2-7,5 (m, 5H); 9,65 (s, NH); 9,8 (d, J = 6, NH).
(b) 7ß-[D-2-{4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-t-butyldiphenylsilyloxyamino-3-[{4-carboxy-S-hydroxyisothiazol-B-yO-thiomethyflceph-S-em^-carbonsäure
Die obige Verbindung wurde aus dem Produkt der vorhergehenden Stufe (74[a]) nach der Methode von Beispiel 59 (c) hergestellt.
IR (KBr) 1770cm""1. -
NMR (DMSO-d6) δ = 0,95 (s, 9H); 1,05 (t, J = 7, 3H); 3,1-4,3 (m, 10 + HOD); 4,81 (s, 1 H); 5,75 (d, J = 6,1 H); 6,95 (s, NH-OH); 7,2-7,8 (m, 15H); 9,75 (s, NH).; 9,85 (d, J = 6, NH).
(c) 7ß-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbony|amino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-[{4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure
Die obige Verbindung wurde aus dem Produkt der vorhergehenden Stufe (74[b]) nach der Methode von Beispiel 59 (d) hergestellt.
IR (KBr) 1780cm"·1. ' -
NMR (DMSO-d6) δ = 1,03 (t, J = 7, 3H); 3,1-3,7 (m, 6H); 3,85-3,90 (m, 2H); 3,95 und 4,2 (2H, ABq, J = 12); 5,03 (s, 1 H); 5,66 (d, J = 6,1 H); 6,5 (brs, NH-OH); 7,1-7,5 (m, 5H); 8,18 (s, NHOH); 9,54 (s, NH); 9,86 (d, J = 6, NH).
7ß-[2-(R)-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-hydroxybutanamido]-7ahydroxyamino-3-[(1-kaliumsulfomethyl-1 H-tetrazol-S-ylJthiomethyllceph-S-em-^carbonsäure
(a) 7ß-[(2-(R)-{4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-t-butyldimethylsilyloxybutanamido]-7amethylthiocephalosphoransäure
Eine Suspension von 7ß-[(2-(R)-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-hydroxybutanamido]-7amethylthiocephalosporansäure (2,0g) in Methylenchlorid (50ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und mit 2,6-Lutidih (1,19 ml) behandelt, um eine klare Lösung zu ergeben. Zu dieser Lösung wurde t-Butyldimethylsilyltrifluormethylsulfonat (2,35ml) gegeben und das Gemisch 5min gerührt, mit 1 m Salzsäure gewaschen, (über MgSOJ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und filtriert, um die Titelverbindung (1,56g) zu ergeben
IR (KBr) 1786crrT1.
NMR(DMSO-d6)5 = 0,05(s,6H);0,85(s,9H);1,08(t,3H,J = 6);1,14(d,3H,J=.6);2,02(s,3H);2,24(s,3H);3,29-3,62(m,6H); 3,91 (m, 2H); 4,20 (m, 1 H); 4,41 (m, 1 H); 4,64 und 4,94 (ABq, 2H, J = 12); 5,02 (s, 1 H); 9,03 (s, .1 H); 9,30 (d, 1 H, J = 6).
(b) 7ß-[2-{R)-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-t-butyldimethylsilyloxybutanamido]-7a-methylthio-3-[(1-kaliumsulfomethyl-1 H-tetrazol-B-yOthiomethyll-ceph-S-em^-carbonsäure
Diese Verbindung wurde aus dem Produkt der vorhergehenden Stufe nach der Methode von Beispiel 36 (a) unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt»
1 '
NMR(DMSO-d6)ö = 0,04(s,6H); 0,83(s,9H); 1,07(t,3H); J = 6); 1,14(d,3H, J = 6); 2,23(s,3H);3,29-3,72 (m,6H); 3,88(m,2H); 4,05 und 4,47 (ABq, 2H, J = 15); 4,19 (m, 1 H); 4,40 (m, 1 H); 4,95 (m, 2H); 4,99 (s, 1 H); 9,05 (s, 1 H); 9,27 (d, 1 H, J = 9).
(c) 7ß-[2-(R)-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-{S)-t-butyldimethylsilyloxybutanamidd]-7a-hydroxyamino-3-[(i-kaHumsulfomethyl-IH-tetrazol-B-yO-thiomethyfl-ceph-S-em^-carborisäure Diese Verbindung wurde aus dem Produkt der vorhergehenden Stufe nach der Methode von Beispiel 9(b) hergestellt.
IR (KBr) 1780cm-1/
NMR (DMSO-d6) δ = 0,03 (s, 6H); 0,84 (S, 9H); 1,08 (t, 3H, J = 6); 1,18 (d, 3H, J = 6); 3,21-3,63 (m, 6H); 3,90 (m,- 2H); 4,08-4,48 (m, 4H); 4,99 (m, 3H); 6,38 (brs, 1 H); 7,95 (s, 1 H); 8,83 (brs, 1 H); 9,31 (d, 2H, J = 6).
(d) 7ß-[2-(R)-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-(S)-hydroxybutanamido]-7a-hydroxyamino-3-[(1-kaliumsulfomethyl-1 H-tetrazol-B-yO-thiomethyll-ceph-S-em^-carbonsäure
Eine Suspension dessilylierten Cephems von Teil (c) (80mg) in Acetonitril (5cm3) wurde mit wäßrigem Fluorwasserstoff (2 ml 40%iger HF) tropfenweise über 2min behandelt, um eine klare Lösung zu ergeben. Das Gemisch wurde 5min gerührt, zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methanol (5 cm3) aufgenommen, filtriert, zur Trockne eingedampft, mit Methylenchlorid verrieben und der Feststoff durch Filtrieren abgetrennt, um die Titelverbindung (38mg) zu ergeben.
IR (KBr) 1785cm"1. . .
NMR (DMSO-d6) δ = 1,06 (m, 6H), 3,36-4,40 (m, 12 H), 4,98 (m, 3H), 8,96 (s, 1 H), 9,26 (d, 1 H, J = 6).
Beispiel 76
3-Acetoxymethyl-2ß-[DL-2-[3-(2-hydroxyethyl)-2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonylamino]-2-phenylacetamido]-7ahydroxyaminoceph-3-em-4-carbonsäure
(a) 1-(2-t-Butyldiphenylsilyloxyethyl)-2-oxoimidazolidin
Eine Lösung von 1-(2-Hydroxyethyl)-2-oxoimidazolidin (13g) in Dimethylformamid (50ml), Imidazol (7,5g) enthaltend, wurde mitt-Butylchloridphenylsilan (28,6ml) behandelt, und die klare Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete weiße Suspension wurde in Wasser (200 ml) und Ethylacetat (500 ml) gelöst. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (100 ml) rückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 3 x 100ml-Portionen Wasser, 1 χ 100ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Verreiben des Feststoffs mit Diethylether (100 ml) lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (33,7 g). *
NMR(CDCI3)O = 1,08 (s, 9H), 3,35-3,42 (m, 4H), 3,57-3,62 (m, 2H), 3,81 (t,J = s, 2H), 4,47 (brs, 1 H), 7,38-7,69 (m, 10H). (b) 3-(2-t-Butyldiphenylsilyloxyethyl)-2-oxoimidazolidin-1-carbony!chlorid
Das Produkt aus der vorhergehenden Stufe (736g) in 1,2-Dichlorethan (50 ml) wurde mit N-Trimethylsilyldiethylamin (7,6 g) behandelt und die Lösung 0,5h auf Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand erneut mit 2 χ 50 ml-Portionen Tetrachlorkohlenstoff eingedampft, um das 1 -Trimethylsilyl-Derivat als hell-orangefarbenes Öl (8,8g) zu ergeben. Dieses wurde in trockenem Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat (1,33ml) behandelt.
Die Lösung wurde 18h bei Raumtemperatur gerührt, zurTrockne'eingedampft und der Rückstand erneut mit 2 χ 50 ml-Portionen Dichlormethan/Tetrachlorkohlenstoff (1:1) eingedampft, um die Titelverbindung alsorgange-braunen Schaum (8;45g)zu liefern.
NMR(CDCI3)O= 1,05 (s, 9 H), 3,27-3,96 (m, 8 H), 7,15-7,60 (m, 10H). , -
(c) D-2-[3-(2-t-Butyldiphenylsilyloxyethyl)-2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonylamino]-2-phenylessigsäure D-Phenylglycin (3,02g) und N,N-Diethyltrimethylsilylamin (15,1 ml) wurden 5h bei Rückfluß gerührt und die anfallende klare Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2 χ 40 ml-Portionen Tetrachlorkohlenstoff erneut eingedampft, was ein viskoses Öl ergab. Dieses Öl wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und über 2 min zu einer vorgekühlten (-200C) Lösung von 3-(2-t-Butyldiphenylsilyloxyethyl)-2-oxoimidazolidin-1-carbonylchlorid aus Teil (b) (8,45g) in Dichlorethan (30ml) getropft. Die Lösung wurde über 1 h auf 200C erwärmt, 18 h gerührt, dann mit Wasser (3 χ 20 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie (Dichlormethan/ Isopropanol-Gradient) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Schaum (8,7 g) zu ergeben.
IR (KBr) 1740cm-1. ,
NMR (CDCI3) δ = 1,07 (s, 9H), 3,35-3,50 (m, 4H), 5,54 (d, J = 7, CHNH), 7,32-7,68 (m, 15H), 8,95 (brs, 1 H), 9,16 (d, J = 7, NH).
(d) Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7ß-[DL-2-[3-(2-t-butyldiphenylsilyloxyethyl)-2-oxoimidazlidin-1-carbonylaminoi-2-phenylacetamido]-7a-methylthioceph-3-em-4-carboxylat
Das Produkt aus der vorhergehenden Stufe (1,09g) wurde mit Benzhydryl^ß-amino^a-methylthiocephalosporanat (968 mg) nach der in Beispiel 50 (a) beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt. Kieselgelchromatographie (Dichlorethan/Ethylacetat-Gradient) ergab die Titelverbindung als blaßgelben Schaum (840mg)
IR(KBr)I 785cm-1..
NMR(CDCI3) δ = 1,05und1,06(2 χ s,9H); 2,02,2,03,2,14und2,27(4 χ s,6H,OCOCH3undSCH3); 3,31-3,54(m,6H); 3,69-3,83 (m,4H); 4,86 und 5,11,4,88 und 5,12 (2 χ ABq, J = 14,2H); 4,91 und4,92 (2 x s, 1 H); 5,60 und 5,62 (2 χ d,J = 7,CHNH); 6,88 (s, TH); 6,92 und 6,93 (2 xs,1 H); 7,25-7,68 (m, 25H); 9,19-9,23 (m, NH).
(e) Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7ß-[DL-2-[3-{2-hydroxyethyI)-2-oxoimidaz6lidin-1-ylcarbonylamino]-2-phenylacetamido]-7amethylthioceph-S-em^-carboxylat .
Dast-Butyldiphenylsilyloxyethyl-Derivataus dem vorhergehenden Teil (Beispiel 76[d]) (650mg) in Acetonitril (10ml) wurde bei
0 bis 50C mit 40%iger wäßriger Flußsäure (2 ml) behandelt. Die Lösung wurde 3 h bei dieser Temperatur und dann weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe zu überschüssigem gesättigtem wäßrigem Nätriumbicarbonat wurde das Gemisch mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert und der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft. Reinigen des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie (Ethylacetat'/Isopropanol-Gradient) ergab die Titelverbindung (340mg).
JR (KBr) 1785cm-1. '
NMR (CDCI3) δ = 1,98, 2,00 und 2,22 (3 x s, 6H, SCH3 und OCOCH3); 2,97 (brs., 1 H); 3,17-3,46 (m, 6H); 3,72-3,84 (m, 4H); 4,81 und 5,04,4,81 und 5,05 (2 χ ABq, J = 14,2 H); 4,86 und 4,90 (2 x s, 1 H); 5,80 und 5,82 (2 x d,J = 7,CHNH); 6,86 und 6,87 (2 χ s,
1 H); 7,22-7,50 (m, 15H); 7,64 und 7,68 (2 χ s, 1H); 9,28 und 9,29 (2 x d, J = 7, NH). ä
(f) 3-Äcetoxymethyl-7ß-[DL-243-(2-hydroxyethyi)-2-oxo-imid-azolidin-1-ylcarbonylamino]-2-phenylacetamido]-7amethylthioceph-S-em^-carbonsäure
Behandeln des Benzhydrylesters aus der vorhergehenden Stufe (340 mg) mitTrifluoressigsäure, wie in Beispiel 57 (a) beschrieben,ergabdieTitelverbindung (215mg).
IR (KBr) 1780Cm-1; NMR (DMSO-d6) δ = 1,88,1,98, 2,00 und 2,18 (4 χ s, 6H, SCH3 und OCOCH3); 3,19-3,72 (m, 10H); 4,60 und 4,91, 4,64 und 4,97 (2 χ ABq, J = 13, 2H); 4,76 (brs., OH); 5,03 und 5,04 (2 x s, 1 H); 5,59 und 5,61 (2 x d,J = 7, CHNH); 7,24-7,41 (m, 5H); 9,02 und 9,11 (2 x d, J = 7, NH); 9,57 und 9,60 (2 χ s, 1 H).
(g) 3-Acetoxymethyl-7ß-[DL-2-[3-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-imidazolidin-1-ylcarbonylamino]-2-phenylacetamido/-7ahydroxyaminoceph-S-em-^-carbönsäure
Die Titelverbindung (53 mg) wurde durch Behandeln des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 7a-Methylthiocephems (210 mg) mit Quecksilber(ll)acetat und Hydroxylamin-Hydrochlorid und Triethylamin hergestellt, wie zuvor in Beispiel 9(b) beschrieben.
IR (KBr) 1785cm"1. . ' .
NMR(DMSO-d6)« = 1,98 und 2,00 (2 χ s, 3H); 3,13-3,66 (m, 10H); 4,56 und 4,86, 4,60 und 4,90 (2 x ABq, J = 13, 2H); 5,00 und 5,06 (2 x s, 1 H); 5,62-5,64 (m, CHNH); 7,24-7,41 (m, 5H); 8,07-8,15 (brm., 1 H); 9,05-9,10 (m, NH); 9,35 und 9,45 (2 x s, 1 H).
7ß-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-carbamoyloxymethyi-ceph-3-em-4-carbonsäure
(a) Natrium^ß-ID^^-ethyl-^^-dioxopiperazin-i-ylcarbonylaminoJ^-phenylacetamidol^a-methylthio-S-hydroxymethylceph-S-em^-carboxylat
Die 3-Acetoxymethyl-Verbindung von Beispiel 6(a) (1,5g) in Wasser (60ml) wurde mit Nätriumbicarbonat (0,2g) behandelt, gefolgt von einer Lösung von Weizenkeim-Lipase (Sigma L 3001 [Warenzeichen]; 1,0g) in Wasser (15ml), und das Gemisch wurde auf pH 7,0 eingestellt und 3,5 h auf 37°C erwärmt, während die Lösung bei pH 7,0 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 00C gekühlt, mit Ethylacetat/Tetrahydrofuran (1:1) (100 ml) überschichtet, mit 2 m Salzsäure auf pH 2 behandelt und dann durch „Hyflo" filtriert. Das Filtrat wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Natriumchlorid gesättigt und mit dem Lösungsmittelgemisch rückexträhiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (50 ml) unterschichtet und mit wäßrigem Nätriumbicarbonat auf pH 7,0 basisch gemacht. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und das Wasser im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Aceton (50 ml), dann mit Ether (100 ml) verrieben und filtriert, um die Titelverbindung (1,03 g) als nahezu weißes Pulver zu ergeben
IR (KBr) 1765cm"1. ·
NMR (DMS0-de) δ = 1,07 (t, J = 7,3H); 1,6 (s, 2H, H2O); 2,25 (s, 3H); 2,95 und 3^25 (2H, ABq, J = 17); 3,3-3,7 (m, 4H); 3,75 und 4,1 (2H, ABq, J = 12); 3,8-4,0 (m,2H); 4,78 (s,1 H); 5,65 (d, J = 6,1 H); 7,2-7,5 (m, 5H); 7,58 (s, NH); 9,8 (d, J = 6, NH).
(b) Natrium-7ß-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbon-ylamino)-2-phenyl-acetamido]-7amethylthio-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylat
Das Produkt aus Teil (a) (1,0g), suspendiert in trockenem Acetonitril (50ml) wurde unter.Stickstoff auf 00C gekühlt und mit Chlorsulfonylisocyanat(1 ml) behandelt. Nach 2 h wurde das Gemisch zu 2 m Salzsäure (100 ml) und Ethylacetat/Tetrahydrofuran (150ml) gegeben und rasch 10min bei 00C gerührt. Die organische Phase wurde getrennt, mit Salzlösung (100ml) gewaschen, mit Wasser (100 ml) unterschichtet und mit wäßrigem Nätriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt. Diese wäßrige Phase wurde gefriergetrocknet und lieferte 1,86g eines weißen Pulvers, das die rohe Titelverbindung war. IR (KBr) 1770cm"1
NMR(DMSO-d6)ö = 1,06(t,J = 7,3H); 1,63(s,2H, H2O); 2,25(s.3H); 2,95und3,18(2H,ABq, J = 17); 3,2-3,7 (m,4H und HOD); 3,85 (m, 2H); 4,65 (m, 2H); 4,85 (s, 1 H); 5,65 (d, J = 6,1 H); 6,3-6,8 (brs, NH2); 7,2-7,5 (m, 5H); 9,6 (brs., NH); 9,8 (d, J = 6, NH).
(c) 7ß-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-t-butyldiphenylsilyloxyamino-3-carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
Das Rohprodukt aus Teil (b) (1,86g) wurde mit Dimethylformamid (20 ml) aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wurde auf-500C unter Stickstoff gekühlt und nacheinander mit einer Lösung von Quecksilber(ll)-acetat (0,61 g) in Dimethylformamid (2ml), dann mit einer Lösung von 0-(t-Butyldipnenylsilyl)hydroxylamin (0,52g) in Dimethylformamid (2ml) behandelt. Das Gemisch wurde
über 30 mifi auf 2O0C erwärmt und zu Ethylacetat/Tetrahydrofuran (1:1,200ml) gegeben. Diese Lösung wurde mit 2 m Salzsäure (4 χ 100ml), Salzlösung (100ml) gewaschen, (über Na2SO4) getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromotographie (Kieselgel, Aceton/2% Essigsäure) gereinigt, um 160 mg der Titelverbindung zu liefern.
NMR(DMSO-d6)5 = 0,97(s,9H); 1,04 (t, J = 7,3H); 3,05 und 3,3 (2H, ABq, J = 17); 3,2-3,45 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,56 und 4,75 (2H, ABq, J - 13); 4,99 (s, 1 H); 5,69-5,74(m, 1 H); 6,4-6,8 (Brs, NH2); 7,25-7,55 (m, 11 H); 7,67 (d, J = 4H); 9,81-9,86 {m, NH).' . .
(d) 7ß-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyamino-3-carbamoyloxy-methylceph-S-em^-carbonsäure
Das Produkt aus Teil (c) (160 mg) in Acetonitril (1,51 ml) und Tetrahydrofuran (1,5 ml) wurde auf O0C gekühlt und mit wäßriger Flußsäure (40%) (0,5ml) behandelt. Nach 45min wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und Toluol (3ml) und Methanol (2 ml) wurden zugegeben. Die anfallende Lösung wurdeim Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methanol (2 ml) gelöst, filtriert und Diethylether (50ml) wurde unter raschem Rühren zu dem Filtrat getropft. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether (25ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (14mg) zu liefern. IR (KBr) 1780cm-1.
NMR(DMSO-d6)5 = 1,05 (t,J = 7,3H);3,10und3,42(2H,ABq,J = 17,5); 3,36 (q, J = 6,2H);3,52(m,2H);3,86(m,2H);4,50und 4,73 (2H, ABq, J = 12,5); 5,01 (s, 1 H); 5,65 (d, J = 7,5,1 H); 6,4-6,8 (brs, NH2); 7,2-7,5(m, 5H); 9,51 (s, NH); 9,85 (d, J = 7,5,NH).
(Alternativweg zu Beispiel 2) ' .
7ß-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyaminocephalosporansäure
(a) Benzhydryl-7ß-[3,5-Di-t-butYl-4-hydroxyphenyl)methylen-ämino]cephalosporanat
Benzhydryl-7ß-aminocephalosporanat (4,38g) und 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzaidehyd (2,34g) wurden in Tetrahydrofuran (25ml) gelöst und die Lösung im Vakuum nach 10min zurTrockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 1:1 Dichlormethan/ Tetrachlorkohlenstoff (50ml) gelöst und erneut eingedampft. Das Verfahren wurde wiederholt, um die Titelverbindung als gelbbraunen Schaum (6,54g) zu ergeben.
IR(KBr) 1775cm~1.
NMR(CDCI3)O= 1,46(s,18H);2,02(s;3H);3,36und3,56(ABq,J = 18,2H); 4,75 und 5,00 (ABq, J = 13,2H); 5,16(d, J = 5,1 H); 5,45 (d, J = 5,1 H); 5,56 (s, OH); 6,97 (s, 1 H);.7,29-7,73 (m, 12H); 8,54(s, 1 H).
(b) Benzhydryl-TtO.S-di-t-butyl^-oxo^^-cyclohexadien-i-ylidenlmethyliminolcephalosporansäure
Eine Lösung des Imins aus der vorhergehenden Stufe (78a) (6,54g) in Dichlormethan (100 ml), wasserfreies Magnesiumsulfat (9,6g) enthaltend, wurde mit Nickelperoxid (6,6g) behandelt und die Suspension 1 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt.
Filtrieren und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Titelverbindung als dunkelroten Schaum
IR(KBr) 1775cm-1. .
NMR(CDCI3)δ = 1,32(s,9H); 1.34(s,9H); 2,04(s,3H);3,46und3,65(ABq,J = 18,2H);4,79und5,03(Abq,J = 13,2H); 5,40(brs., 1 H); 7,00 (s, 1 H); 7,02 (s, 1 H); 7,30-7,50 (m, 10H); 7,90 (s, 1 H); 8,03 (brs., 1 H).
(c) Benzhydryl-7ß-amino-7a(t-butyldiphenylsilyloxyamino)-cephalosporanat '
Das Produkt aus der vorhergehenden Stufe (78 b) (2,53 g) in Dichlormethan (15 ml) wurde mit O-t-Butyldiphenylsilylhydroxylamin (1,16g) behandelt und die Lösung 18h bei 250C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Methanol (25ml) gelöst, mit Girard-T-Reagens (2-Hydrazino-N,N,N-trimethyl-2-oxoethanaminiumchlorid) (975g) behandelt und 18h bei 00C gehalten. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen roten Schaum, der in Ethylacetat (25ml) und Wasser (25 ml) gelöst wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (25 ml) rückextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Kieselchromatographie (Dichlormethan/Ethylacetat-Gradient) ergab die Titelverbindung als blaßgelben Schaum (515 mg)
IR (KBr) 1780cm-1.
NMR(CDCI3) δ = 1,05 (s, 9H); 2/00 (brs., 5H, OCOCH3 und NH2; 3,24 (s, 2H); 4,47 (s, 1 H); 4,73 und 4,90 (ABq, J = 13, 2H); 5,53 (s, 1 H); 6,95 (s, 1 H); 7,26-7,69 (m, 2OH).
(d) Benzhydryl-7a-(t-butyldiphenylsilyloxyamino)-7/3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-cephalosporanat
Die Titelverbindung (415mg) wurde durch Umsetzen des 7/3-Aminocephems aus der vorhergehenden Stufe [78(c>] (500 mg) mit lD-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)^2-phenylessigsäure (250mg) nach der für Beispiel (45a) beschriebenen Methode hergestellt.
IR (KBr) 1790cm-1. . '
• NMR (CDCI3S = 0,95 (s, 9H); 1,12 (t, J = T1, 3H); 1,96 (s, 3H); 3,04 und 3.12 (ABq, J = 17, 2H); 3,32-3,50 (m, 4H, CH2CH3und Piperazin-CH2); 3,85-4,06 (m, 2H); 4,35 (s, 1 H); 4,80 und 4,97 (ABq, J = 14, 2H); 5,44 (d, J = 7, CHNH); 6,53 (s, 1 H); 6,84 (s, 1 H); 6,85 (s, 1 H); 7,12-7,62 (m, 25H); 9,86 (d, J = 7, NH)!
(e) 7a-(t-Butyldiphenylsilyloxyamino)-7/3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2 phenylacetamido]-cephalosporansäure
Das Produkt aus der vorhergehenden Stufe (Beispiel [78(d)] (200mg) wurde mit Trifluoressigsäure/Anisol nach der in Beispiel 57(a) beschriebenen Methode behandelt, um die Titelverbindung (95mg) zu ergeben.
IR (KBr) 1785crrr1. '
NMR(DMSO-de) 8 = 0.96 (s, 9H); 1.06 (t, J = 7, 3H); 1.96 (s, 3H); 3.09-3.38 (m, 4H); 3.45-3.51 (m, 2H); 3.82-3.86 (m, 2H); 4.60 und4.88 (ABq, J = 13,2H); 4;99(s, 1 H); 5.69 (d, J = 7,CHNH); 7.01 (s, 1 H); 7.25-7.66(m, 15H); 9,81 (d, J = 7, NH); 9,86 (s, 1 H).
(f) [D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-2-phenylacetamido]-7a-hydroxyaminocephalosporansäure
Die Titelverbindung (54 mg) wurde durch Behandeln des 7a-t-Butyldiphenylsilyloxyaminocephems aus der vorhergehenden Stufe [78(e)] (90 mg) mit 49%iger wäßriger Flußsäure, wie für Beispiel 69 (f) beschrieben, hergestellt.
IR (KBr) 1780cm"1.
NMR (DMSO-d6) δ = 1,09 (t, J = 7, 3H); 2,04 (s, 3H); 3,16-3,56 (m, 6H); 3,89-3,93 (m, 2H); 4,60 und 4,91 (ABq, J = 13, 2H); 5,06 (s, 1 H); 5,69 (d, J = 7, CHNH); 6,50 (brs., 1 H); 7,30-7,49 (m, 5H); 8,21 (brs., 1 H); 9,86 (d, J = 7, NH).
Claims (9)
- Erfindungsanspruch:COOH .oder eines Salzes oder Esters hiervon, worin R Phenyl, substituiertes Phenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, CH3-CH(OHKCh3-CH(OSO3H)-, CH3-CH(OCH3)- oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, jedes unabhängig ausgewählt unter O, S und N; R2-CH2OCOCH3, -CH2OCONH2,-Cl,-F,-OCH3,-CH2N3 oder eine Gruppe der Formel-CH.-CH2Y~\Ci, -Alkyl) Q061- -CH2S.Het ist-C^-Alkyl)worin jeweils R3 unabhängig H oder Ci-C4-Alkyl ist, m 1 oder 2 ist, η 3 oder 4 ist und Het eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit bis zu 4 Heteroatomen ist, ausgewählt unter O, S und N, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einen gegebenenfalls substituierten Benzolring oder an eine weitere 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit bis zu 4 Heteroatomen, ausgewählt unter O, S und N, kondensiert ist, und R1 eine Gruppe der Formel-CONR4R5 oder-COR6 ist, worin entweder
(a) R4 und R5 jeweils unabhängig H oder C1-C4AIkYl sind,R4 H oder Ci-C4-Alkyl und R5 eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Stickstoffatomen ist oderR4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 N-Atomen bilden undR6 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine substituierte oder unsubstituierte, gegebenenfalls Benzo-kondensierte 5-oder6gliedrige heterocyclische Gruppe oder die Gruppe-CH2NH-Cf=NH) (4-pyridyl) ist, gekennzeichnet durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)R-CH-CONH* NH(II)y?oder eines O-geschützten oder Carboxy-geschützten Derivats hiervon, worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind und X Ci-C4-Alkylthio, Phenylthio oder Benzylthio ist, mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz oder O-geschützten Derivat hiervon und in Gegenwart von Quecksilber-, Silber-, Thallium-, Blei- oder Kupferionen, dem gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Stufen folgt bzw. folgen:(a) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I)2, worin R2-CH2OCOCH3 ist, in eine Verbindung, in der R2-CH2SHetist, worin „Het" wie oben definiert ist, durch Umsetzen mit einem Thiol der Formel HSHet oder mit einem Salz hiervon;(b) Umwandlung einer Verbindung, worin R2-CH2OCOCH3 ist, in eine Verbindung, in der R2-CH-CH-C4-Alkyl).ist, worin R3, m und η wie oben definiert sind, durch Umsetzen mit dem geeigneten tertiären Amin;(c) Umwandlung einer Verbindung, worin R2-CH2-OCOCH3 ist, in eine Verbindung, in der R2 oder-CH2N® (CrC4-Alkyl)3 ist, durch Umsetzen mit Pyrrolidin, Piperidin oder einem sekundären Amin der Formel (C1-C4--CHAlkyl)2NH, gefolgt von einer Quaternisierung mit einem CrC4-Alkylhalogenid;(d) Umwandlung einer Verbindung, worin R2—CH2OCOCH3ISt, in eine Verbindung, worin R2-CH2N3 ist, durch Umsetzen mit einem Alkalimetallazid;(e) Entfernen irgendwelcher O-oder Carboxy-Schutzgruppen;(f) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein Salz und(g) Umwandlung einer Säure der Formel (I) in einen Ester durch Verestern. , - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Carboxy-geschützte Derivat der Verbindung der Formel (II) ein Benzhydryl- odert-Butylester hiervon ist.
- 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß entweder die Benzhydryi-Gruppe in Stufe (e) durch Behandeln mit Anisol und Aluminiumchlorid oder mit Trifluoressigsäure entfernt wird oder daß die t-Butylgruppe durch Behandeln mitTrifluoressigsäure entfernt wird. . .
- 4. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß ein O-geschütztes Derivat von Hydroxylamin verwendet wird, wobei das O-geschützte Derivat die Formel H2N-OSiIvIe3, H2N-0SiMe2tBu, H2N-0SiPh2tBu, H2N-0Si(CrC4-Alkyl)3, H2N-O-Benzyl, H2N-O-COO-Benzyl, H2N-O-COOtBu, H2N-O-COOCH2CCI3, H2N-O-COOCH2CH=CH2, H2N-OCH2CH=CH2, __. .__.ο-,H2N-O-COOCH2OCH.oderH2N-O-COOCH2CH2Si(CH3)3 hat. .
- 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß das Derivat H2N-OSiMe2t-8u oder H2N-0SiPh2t-Bu ist.
- 6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß die O-Schutzgruppe in Stufe (e) durch Behandeln mit wäßriger Salzsäure entfernt wird.
- 7. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß (a) X Methylthio ist und (b) die Verbindung der Formel (II) mit Quecksilber(ll)-ionen und dann mit dem Hydroxylamin oder dessen Säureadditionssalz oder O-geschütztem Derivat umgesetzt wird.
- 8. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß es zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) herangezogen wird, worin(a) R Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Benzyloxycarbonyl-oxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, CH3CH(OH)-, CH3CH(OCH3)-oder CH3CH(OSO2OH)-ist,R1 .C=O , I worin R . ci~ca~10 oder · .V-O worin R H, C1-C-Al)CyI,-so (C -C-Alkyl) oder-(CH2) 2oh ; ist, und(c) R2-CH2OCOCH3,-CH2OCONH2, -CH2N3, oder eine Gruppe der Formel:^2oder-CH2SHet ist, worin „Het" eine Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazinyl-, Thiadiazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl- oder Tetrazolopyridazinyl-Gruppe ist, alle gegebenenfalls substituiert durch Ci-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy, Halogen, Oxo oder eine Gruppe der Formel -(CH2) PR16, worin ρ 0,1, 2 oder 3 und R16-COOH, -OSO2OH, -SO2OH, -PO3H2 oder-OH ist, mit der Maßgabe, daß ρ nicht Null ist, wenn Het Tetrazolyl ist. 9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß Het am benachbarten S-Atom über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings hängt und (i) Thiadiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C4-AIkYl oder 2-Hydroxyethyl (ii) ' Tetrazolyl, gegebenenfalls substituiert durch Ci-C4-Alkyl, Carboxymethyl, Sulfomethyl, 2-Hydroxyethyl oder 2-(Hydroxysulfonyloxy)ethyl, (iii) Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten, jeweils ausgewählt unter C1-C4-AIkYl und Carboxymethyl, (iv) Isothiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten, jeweils ausgewählt unter Hydroxy und Carboxy, (ν) Benzothiazolyl oder Benzoxazolyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, C1-C4-AIkOXy oder Halogen, (vi) Tetrazolopyridazinyl, gegebenenfalls substituiert durch Carboxy, (vii) Triazinyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C4-AIlCyI und/oder durch 1 oder 2 Oxo- oder Hydroxygruppen, oder (vii) Triazolyl, gegebenenfalls substituiert durch Carboxymethyl, ist.
- 10. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß es zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) herangezogen wird, worin(a) Runsubstituiertes Phenyl oder CH3CH(OH)-ist,(b) R1 eine Gruppe der FormelC=OIO O worin R-C H oder-so CH ist,und (c) R2 eine Gruppe der Formel:-CV- -sN — N //. N — N. //CHCH COOHN — N
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