DD240543A5 - Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-benzoyl-acrylsaeurederivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-benzoyl-acrylsaeurederivate der Formel I, in der R1, R2, R3, X, X1, X2 und X3 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, indem man Benzoylhalogenide der Formel II mit 3-Aminoacrylsaeurederivaten der Formel III umnsetzt. Die Verbindungen der Formel I sind Zwischenprodukte fuer die Herstellung antibakterieller Arzneimittel. Das erfindungsgemaesse Verfahren hat gegenueber den durch den Stand der Technik bekannten Verfahren den Vorteil, dass nur die C-Acylierung des Enamin-Systems erfolgt, was zu einer betraechtlichen Ausbeuteerhoehung fuehrt. Formeln I, II, III
Description
oderCarbonamidgruppe —CON
steht, wobei
R4 C1-C6-AIkYl bedeutet und
R6 und R6 für Wasserstoff, C1-C3-AIkYl oder Phenyl stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und für einen C-|-C6-Alkylrest stehen und weiterhin gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der als Ringglied zusätzlich die Atome oder Gruppen-O-,-S-,-SO-oder-SO2-enthalten kann,
für Halogen steht,
Wasserstoff, Methyl, Nitro oder Halogen bedeutet.
Halogen, Methyl und
Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
gekennzeichnet dadurch, daß man Benzoylhalogenide der Formel Il
ff
C - Hai
II
in welcher Hai Halogen bedeutet und X, X1, X2 und X3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 3-Aminoacrylsäurederivaten der Formel III
HO - R1
Il
GH
in
R2. R3
in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 2,4-DichIor-5-fluor-benzoylchlorid mit3-Dimethylaminoacrylsäuremethylester umsetzt.
3. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnetdadurch,daß man 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid mit3-Dimethylaminoacrylsäureethylester umsetzt.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid mit3-Dimethylaminoacrylnitril umsetzt.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Säureakzeptor eine organische Base oder Natriumhydrid verwendet.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-benzoyl-acrylsäurederivaten, die wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von hochwirksamen antibakteriellen Arzneimitteln sind.
Es ist bereits bekannt geworden, daß man Monoalkyl-amino-acrylsäurederivate III (R1 = COOR4, R2 = HJmitBenzoylhalogeniden-Il acyliert, siehe europäische Patentschrift 4279, wobei teilweise N-Acylierung eintritt.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-benzoylacrylsäurederivaten zu schaffen, das eine gute Ausbeute ergibt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-benzoylacrylsäurederivaten zu schaffen, bei dem die N-Acylierung des Enamin-Systems ausgeschaltet wird.
Es wurde gefunden, daß man 3-Amino-2-benzoyl-acrylsäurederivate der Formel I
R1 fürdieNitrilgruppe, eineEstergruppe-COOR4oderCarbonamidgruppe
-GOH c steht, wobei
• . "^- R .'- . · .' '
R4 CHVAlkyl bedeutet und
R5 und R6 fürWasserstoff, C1-C3-AIkYl oder Phenyl stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und für einen C1-C6-AIkYl rest stehen und weiterhin gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der als Ringglied zusätzlich die Atome oder Gruppen-0-,-5-,-SO-OdBr-SO2-enthalten kann
X für Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor, steht,
XI Wasserstoff, Methyl, Nitro oder Halogen, bevorzugt Fluor, bedeutet, X2 Halogen,bevorzugtChloroderFluor,oderMethylseinkann und
X3 Wasserstoff oder Halogen, bevorzugt Fluor, darstellt,
erhält, wenn man Benzoylhalogenide der Formel II, in welcher Hai bevorzugt Chlor oder Brom bedeutet und X, X1, X2 sowie X3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 3-Amino-acrylsäurederivaten der Formel III, in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart einer §ase, umsetzt:
C - Hal. HO - R1
2/\
II .. III
Verwendet man 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid (1) und S-Dimethylamino-acrylsäuremethylester (2) als Ausgangsstoffe, so kann der erfindungsgemäße Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
COOl , HC - COOCH3
CH
3 0H3
| HEt, P | Cl | C-C | CH3 | - 00OCH3 | 1 |
| -HClT | Il | \ CH3 | |||
| TT | |||||
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen 3-Amino-2-benzoyl-acrylsäurederivate I können mit Cyclopropylamin IV in die teilweise bekannten, bereits auf anderem Wege synthetisierten S-Cyclopropylamino^-benzoyl-acrylsäurederivate V überführt werden:
R.
'BH
-C-R1
Bei der weiteren Umsetzung von (3) mitCyclopropylamin entsteht der 3-Cyclopropylamino-acrylsäureester (4), derdann in das antibakterielle Breitbandchemotherapeutikum Ciprofloxacin überführt werden kann.
- C - COOCH
COOH
Ciprofloxaoin
Dieser Reaktionsablauf wirdz. B. in der DE-Offenlegungsschrift 3142854 beschrieben.
Die erfindungsgemäß verwendbaren fluor- und chlorhaltigen Benzoylhalogenide Il oder die entsprechenden Carbonsäuren sind, z.B. aus der DE-Offenlegungsschrift 3142856 bekannt.
Als Beispiele für Verbindungen, die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können, seien genannt:
2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid, 2,4,5-Trifluorbenzoylchlorid, 2,3,4,5-Tetrafluor-benzoylchlorid, 2,4,5-Trichlorbenzoylchlorid, 2,3,4,5-Tetrachlorbenzoylchlorid, 2,4,5-Trifluor-3-chlorbenzoylchlorid.
Gleichfalls sind Verfahren zur Herstellung für die 3-Amino-acrylsäurederivate III bekannt. Als Beispiele seien genannt:
3-Dimethylaminoacrylsäuremethylester, 3-Dimethylaminoacrylsäureethylester, S-Dimethylamino-acrylsäurenitril^-
Dimethylamino-acrylsäureamid, 3-Dimethylamino-acrylsäure-methylamid, 3-Dimethylamino-acrylsäure-demethylamid,
3-Dimethylamino-acrylsäureanilid.
Die Umsetzung der halogenierten Benzoylhalogenide Il mit den 3-Aminoacrylsäurederivaten III wird vorzugsweise in einem
inerten Verdünnungsmittel vorgenommen. In Frage kommen Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, Tetrahydrofuran und
Dioxan.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 10 und 200°C, vorzugsweise zwischen 20 und 11O0C, durchgeführt. Es wird bevorzugt bei Normaldruck gearbeitet. Die Reaktionspartner Ii und III werden bevorzugt im stöchiometrischen Verhältnis 1:1 eingesetzt.
Als Säureakzeptor werden bevorzugt Pyridin, Triethylamin, N-Methylpiperidin sowie Natriumhydrid verwendet.
Die Umsetzung der 3-Amino-benzoyl-acrylsäurederivate I mit Cyclopropylamin IV zu V wird bevorzugt in einem Verdünnungsmittel wie z. B. Cyclohexan, Toluol, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol bei Temperaturen von 10 bis 2000C, bevorzugt 20 bis 1200C vorgenommen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von hochwirksamen antibakteriellen Arzneimitteln, die beispielsweise in den DE-Offenbarungsschriften 3033157 und 3142854 beschrieben werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber den durch den Stand derTechnik bekannten Verfahren den Vorteil, daß nur die C-Acylierung des Enamin-Systems erfolgt, was zu einer beträchtlichen Ausbeuteerhöhung führt.
3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäuremethylester
COOGH3
Eine Lösung von 22,75g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid in 80ml wasserfreiem Dioxan wird unter Eiskühlung und Rühren zunächst tropfenweise mit einer Lösung von 12,9 g 3-Dimethylamino-acrylsäuremethylesterin 25 ml Dioxan und anschließend 10,5g Triethylamin versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt 1 Stunde auf 50-600C, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid/H2O auf. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid im Vakuum abgezogen. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Es werden 28,5g 3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl)-acrylsäuremethylestervom Schmelzpunkt 107-1090C erhalten.
3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester
Il C
COOC0H-
Cl-^^-Cl CH
Eine Lösung von 22,75g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid in 100ml wasserfreiem Dioxan wird bei 10 bis 2O0C unter Rühren tropfenweise mit 14,3g 3-Dimethylamino-acrylsäureethylester und 10,5g Triethylamin versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt 1 Stunde auf 40-500C, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid/H2O auf. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die CH2CI2-Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der kristalline Rückstand wird aus Cyclohexan/Leichtbenzin umkristallisiert. Es werden 27,8g 3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylestervom Schmelzpunkt 94-95°C erhalten.
Die nachstehend beschriebene Umsetzung dieser Verbindung mit Cyclopropylamin führt zum 3-Cyclopropylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester:
-5- Z40 543
33,4g 3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester werden mit7gCyclopropylamin und 120 ml Toluol eine Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die zunächst stürmisch einsetzende Gasentwicklung ist dann beendet. Man destilliert das Toluol im Vakuum ab und kristallisiert den festen Rückstand aus Leichtbenzin um. Es werden 32,5g 3-Cyclopropylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester vom Schmelzpunkt 89-910C erhalten.
3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäurenitril
-CN
Eine Lösung yon 22,75g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid in 100ml wasserfreiem Dioxan wird unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 9,6g 3-Dimethylamino-acrylnitril und 10,5g Triethylamin versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid/Wasser aufgenommen. Die Methylenchlorid-Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 22,2g 3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäurenitril vom Schmelzpunkt 138-139°C erhalten. Die nachstehend beschriebene Umsetzung dieser Verbindung mit Cyclopropylamin führt zum 3-Cyclopropylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäurenitril:
-C-CN
HN<]
14,35g 3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäurenitril werden mit 3,2g Cyclopropylamin und 60ml Toluol refluxiert. Wenn die Gasentwicklung nach ca. 30 Minuten beendet ist, wird das Toluol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol/Leichtbenzin umkristallisiert. Es werden 13,8g 3-Cyclopropylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl)-acrylsäurenitril vom Schmelzpunkt 94-95°C erhalten.
3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäure-dimethyIamid
Eine Lösung von 22,75g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid in 100 ml wasserfreiem Dioxan wird unter Eiskühlung und Rühren zunächst portionsweise mit 14,3g 3-Dimethylaminoacrylsäuredimethylamid und dann tropfenweise mit 10,5g Triethylamin versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt dann weitere 3 Stunden auf 50-600C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der kristalline Rückstand wid aus Ethanol/Wasserumkristallisiert. Es werden 21,5 g 3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäuredimethylamid vom Schmelzpunkt 124-126°C erhalten.
3-(1-Pyrrolidinyl)-2-(2,4-dichlor-5-fluor-ben2oyl)-acrylsäuremethylester
Eine Lösung von 22,75g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid in 80ml wasserfreiem Dioxan wird unter Eiskühlung und Rühren zunächst tropfenweise mit einer Lösung von 15,5g 3-(1-Pyrrolidinyl)-acrylsäuremethylesterin 25 ml Dioxan und anschließend mit 10,5g Triethylamin versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, erhitzt 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid/H2O auf. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid im Vakuum abgezogen. Der kristalline Rückstand wird aus Cyclohexan umkristalliert. Es werden 19,6g 3-(1-Pyrrolidinyl)-2-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl)-acrylsäuremethylestervom Schmelzpunkt 74-760C erhalten. - .
Die nachstehend beschriebene Umsetzung dieser Verbindung mit Cyclopropylamin führt zum 3-Cyclopropylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyD-acrylsäuremethylester
C-COOCH.
3,5g 3-(1-Pyrrolidinyl)-2-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl)-acrylsäuremethylester werden mit 0,8g Cyclopropylamin und 50ml Toluol eine Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man destilliert das Toluol im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um. Es werden 2,5g 3-Cyclopropylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl)-acrylsäuremethylestervom Schmelzpunkt 150-1510C erhalten.
3-Diethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester
C-COOC2H5
Eine Lösung von 22,75g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid in 80ml wasserfreiem Dioxan wird unter Eiskühlung und Rühren., zunächst stropfenweise mit 17,1g 3-Diethylamino-äcrylsäureethylester und anschließend mit 10,5g Triethylamin versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, erhitzt 45 Minuten unter Rückfluß zum Sieden, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den öligen Rückstand in Methylenchlorid/Wasser auf. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid im Vakuum abgezogen. Es werden 29 g 3-Diethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester als braunes Öl erhalten.
Die nachstehend beschriebene Umsetzung dieser Verbindung mit Cyclopropylamin führt zum 3-Cyclopropylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester:
HN-
17,5g 3-Diethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester werden mit 2.£s Cycioproylamin und 50ml Toluol 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Toluol wird im Vakuum abdestilliert und der kristallin erstarrende Rückstand aus Cyclohexan/Leichtbenzin umkristallisiert. Es werden 12,9g 3-rycJopröpyl-amino-2-(2/4-diehlof-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester vom Schmelzpunkt 89-900C erhalten
3-Dimethylamino-2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzoyl)-acrylsäurenitril
C-CN
Eine Lösung von 21,25g 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoylchlorid in 75ml wasserfreiem Dioxan wird unter Eiskühlung nach Rühren bei etwa 10-15 0C zu nächst tropfenweise mit 9,7 g 3-Dimethylamino-acrylnitril und anschließend mit 10,5g Triethylamin versetzt. Man erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid/Wasser auf. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid im Vakuum abgezogen. Nach Umkristallisation des kristallinen Rückstands aus Ethanol werden 23,5g 3-Dimethylamino-2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzoyl)-acrylsäurenitril vom Schmelzpunkt 149-151 °C erhalten.
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von S-Amino^-benzoylacrylsäurederivaten der Formel ICH
,U
R4Vin welcherR1 fürdieNitrilgruppe, eineEstergruppe-COOR4
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