JPS61100568A - ベンゾヘテロ環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌｌ」」ソＬ１度！ 本発明は、新規なベンゾヘテロ環化合物又はその塩に関
する。

１１皮１ｊ 本発明のベンゾヘテロ環化合物は、文献未載の新規化合
物であって、下記一般式（１）で表わされる。。

（Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基）を、Ｒ１は水酸
基又は低級アルコキシ基を、Ｘはハロゲン原子をそれぞ
れ示す。〕 上記一般式（１）で表わされるベンゾヘテロ環化合物及
びその塩は、広くグラム陰性菌及びグラム陰性菌に対し
て優れた抗菌活性を発揮し、各種病’ａｍ菌に起因する
人、動物、魚類等の疾病の治療薬として有用であり、ま
た医療用器具等の外用殺菌剤や消毒剤としても有用であ
る。

上記一般式（１）において示される各基は、より具体的
にはそれぞれ次の通りである。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分校状アルキル
基を例示できる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎮又は分校状のアルコキシ基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原子
を示す。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、種々
の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれ
ば例えば下記に示す方法により製造される。

〔反応行程式−１〕 ｔ） （ｌＯ） （１＆） 〔式中Ｒ３、ＲＡ　、Ｒ５、Ｒｅ　、Ｒ７及びＲ８はそ
れぞれ低級アルキル基を示す。ＸＩ、Ｘ２及びｘ３はそ
れぞれハロゲン原子を示す。Ｒ１及びＸは前記に同じ。

〕 一般式（２）の化合物のハロゲン化反応は、適当な溶媒
の存在下又は非存在下ハロゲン化剤と反応させることに
より行われる。ここで使用される溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル等のエーテル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられ
る。ハロゲン化剤としては、カルボキシ基の水酸基をハ
ロゲンに変え得る通常のハロゲン化剤を使用でき、例え
ば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五
塩化リン、五臭化リン【 等が例示される。化合物（２）とハロゲン化剤との使用
割合としては、特に限定されず広い範囲から適宜選択さ
れるが、無溶媒下で反応を行う場合には、通常前者に対
して後者を大過剰量、また溶媒中で反応を行う場合には
、通常前者に対して後者を少なくとも等モルｍ１好まし
くは２〜４倍モル量を用いる。その反応温度及び反応時
間も特に限定されないが、通常室温〜１００℃程度にて
３０分〜６時間程度で行われる。

一般式（３）の化合物と一般式（４）の化合物との反応
は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行なわれる。

ここで使用される溶媒としては、反応に影響を与えない
ものであればいずれも使用できるが、例えば水、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグ
ライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、ヘ
プタン、シクロヘキサン、リグロイン等の脂肪族炭化水
素類、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン
類、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、ＤＭＦ。

ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）
等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が
挙げられる。また使用される塩基性化合物としては、金
属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、ナト
リウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の
無礪塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
ト等の金属アルコラード類、ピリジン、とへリジン、キ
ノリン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
等の有橢塩基等を例示できる。反応温度は、通常Ｏ〜１
５０℃、好ましくはＶ温〜１２０℃付近とするのがよく
、一般に０．５〜１５時間程度で反応は終了する。一般
式（３）の化合物に対する一般式（４）の化合物の使用
口としては、通常前者に対して後者を少なくとも等モル
塁、好ましくは等モルへ２倍モルｍとするのがよい。塩
基性化合物の使用量としては、一般式（５）の化合物に
対して少なくとも等モル、好ましくは等モル−２倍モル
量とするのがよい。

一般式（５）の化合物の脱Ｃ０ＲＧ化反応は、適当な溶
媒中塩基性化合物の存在下に行なわれる。

ここで使用される溶媒としては、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、
ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、
シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ＯＭＦ、ＤＭＳ
Ｏｌｌ−ＩＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げら
れる。ｍ基性化合物としては、アンモニア（ガス）、塩
化アンモニウム等のアンモニウム塩、エチルアミン、ジ
エチルアミン、ピペリジン等の１級又は２級アミン等を
例示できる。反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましく
は室温〜１００℃付近であり、該反応は一般に１〜２０
時間程度にて終了する。

次いで得られる脱Ｃ０Ｒａ化された化合物と一般式（６
）の化合物との反応は、両者を適当な溶媒中にて反応さ
せることにより行なわれる。ここで使用される溶媒とし
ては、前記脱Ｃ０ＲＧ化の反応に使用されるものをいず
れも使用できる。反応温度は、通常０〜１５０’Ｃ１好
ましくは０〜１００℃付近であり、該反応は一般に０．
５〜１０時間程度にて終了する。一般式（６）の化合物
の使用ｍとしては、一般式（５）の化合物に対して通常
等モルへ大過剰、好ましくは等モル〜２倍モル量使用す
るのがよい。

一般式（７）の化合物と一般式（８）の化合物との反応
は、適当な溶媒中にて両者を反応させることにより行な
われる。ここで使用される溶媒としては、反応に影響を
与えないものであればいずれも使用でき、例えばジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグ
ライム、ジグ　　　　　′ライム等のエーテル類、ｎ−
へキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン等の
脂肪族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯｌ
ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。

反応濃度は、通常Ｏ〜１５０℃、好ましくは室温〜１０
０℃付近がよく、一般に０．５〜５時間程度にて反応は
終了する。一般式（８）の化合物の使用量としては、一
般式（７）の化合物に対して少なくとも等モル、好まし
くは等モル２倍モル量とするのがよい。

一般式（９）の化合物の環上反応は、適当な溶媒中塩基
性化合物の存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒
としては、反応に影響を与えないものであればいずれも
使用でき、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテ
ル類、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族
炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯｌＨＭＰ
Ａ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。また使用
される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カ
リウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の無線塩基、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラー
ド類、１゜８−ジアザビシクロ（５，４，Ｏ）ウンデセ
ン−７（ＤＢＵ）、Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウ
ムハイドロオキシド、テトラブチルアンモニウムハイド
ロオキシド等の有機塩基等を例示できる。

反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは空温〜１２
０℃付近がよく、該反応は一般に０．５〜５時間程度に
て終了する。塩基性化合物の使用量としては、一般式（
９）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましく
は等モル２倍モル量とするのがよい。

一般式（１０）の化合物の加水分解反応としては、通常
の加水分解の反応条件をいずれも適用でき、具体的には
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム等の塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢
酸、芳香族スルホン酸等の有ｉｌ１等の存在下、水、メ
タノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコー
ル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジ
オキサン、エチレングリフール等のエーテル類、酢酸等
の溶媒又はそれらの混合溶媒中にて行なわれる。該反応
は、通常室ｉ〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃付
近にて進行し、一般に０．５〜６時間程度にて終了する
。斯くして一般式（１ａ）の化合物が製造される。

〔反応行程式−２〕 ＜ＩＬ） 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＸｌは前記に同じ。〕一般式
（１ａ）の化合物と一般式（１１）の化合物との反応に
おいて、両者の使用割合は特に限定がなく広い範囲から
適宜選択できるが、通常前者に対して後者を少なくとも
等モル程度、好ましくは等モル−５倍モル程度使用する
のがよい。該業 反応は不活性溶媒、具体的には水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパツール、ブタノール、アミルアルコー
ル、イソアミルアルコール等のアルコール類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、
ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，Ｈ，ＭＰＡ、Ｎ−メチルピロリドン
等の溶媒中で行なわれる。これらのうちＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ。

ＨＭＰＡ及びＮ−メチルピロリドンは好ましい。

また反応は脱酸剤、具体的には炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無
機炭酸塩類、ピリジン、キノリン、トリエチルアミン等
の第３級アミン類等の存在下に行なうこともできる。反
応は通常１〜２０気圧、好ましくは１〜１０気圧の圧力
下、１００〜２５０℃程度、好ましくは１００〜２００
℃の温度下にて行なわれ、一般に１〜２０時間程時間路
了する。

〔反応行程式−３〕 〔式中Ｒ及びＸは前記に同じ、Ｒ１′は低級アルコキシ
基を示す。〕 一般式（１Ｃ）の化合物を一般式（１ｄ）の化合物に導
く反応は、無溶媒又は適当な溶媒中酸を作用させること
により行なわれる。溶媒としては、例えば水、ニトロベ
ンゼン、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ヘ
キサン、オクタン等の飽和炭化水素類、メタノール、エ
タノール、イソプロパツール等の低級アルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセト
ン等のケトン類、酢酸、アセトニトリル及びそれらの混
合溶媒等が挙げられる。酸としては、例えば塩酸、硫酸
、臭化水素酸等の鉱酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、ピ
リジンｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸、プロピオン酸
等のカルボン酸類、塩化アルミニウム、塩化スズ、フッ
化ホウ素、塩化亜鉛、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素等を
挙げることができる。斯かる酸の使用量としては、化合
物（１Ｃ）に対して少なくとも等モル以上、通常大過剰
全使用するのがよい。反応温度は、通常−３０〜２００
℃、好ましくは一３０〜１５０℃程度とするがよく、一
般に０．５〜８時間程度で反応は終了する。

また反応行程式−１における一般式（１０）の化合物の
うちＲ１が低級アルコキシ基である化合物は、上記と同
様の反応条件下に対応するＲ１が水Ｉｌ！基である化合
物に誘導され得る。

（反応行程式−４〕 〔式中Ｒ１及びＸは前記に同じ。Ｒ２１は低級アルキル
基を、×４はハロゲン原子を示す。〕一般式（１ｅ）の
化合物と一般式（１２）の化合物との反応は、適当な溶
媒中、脱ハロゲン化水素剤の存在下に行なわれる。１媒
としては水、メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類等を、脱ハロゲン化水素剤としては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の無機塩基、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
氏及びピリジン、ピペリジン等の有様塩基を夫々使用で
きる。一般式（１ｅ）の化合物は、一般式（１２）の化
合物に対して通常等モル〜大過剰口、好ましくは約１〜
３倍モルｍ用いられる。反応は通常室温〜１５０℃、好
ましくは５０〜１２０℃付近で、約１〜１２時間で終了
する。

〔反応行程式−５〕 （ＩＩ） 〔式中Ｒ１及びＸは前記に同じ。Ｒ９及びＲＩＩｌはそ
れぞれ水素原子又は低級アルキル基を示す。〕一般式（
１ｅ）の化合物と一般式（１３）の化合物との反応は、
無溶媒又は適当な溶媒中還元剤の存在下に行なわれる。

ここで使用される溶媒としては、例えば水、メタノール
、エタノール、イソプロパツール等のアルコール類、酢
酸、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグライム、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、キシレン、
トルエン等の芳香族炭化水素類等を例示できる。

還元剤としては、ギ酸、水酸化硼素ナトリウム、水酸化
シアノホウ素ナトリウム、水酸化アルミニウムリチウム
等の水酸化還元剤、パラジウム黒、パラジウム炭素、酸
化白金、白金黒、ラネーニッケル等の接触還元剤等を例
示できる。還元剤としてギ酸を使用する場合、反応温度
は通常室温〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃付近
が適当であり、該反応は１〜１０時間程度にて終了する
。

ギ酸の使用口としては、一般式（１ｅ）の化合物に対し
て大過剰量使用するのがよい。また水素化還元剤を使用
する場合、反応温度は通常−３０〜１００℃、好ましく
はＯ〜７０’Ｃ程度が適当であり、３０分〜１２時間程
度で反応は完結する。還元剤の使用口としては、一般式
（１ｅ）の化合物に対して通常等モルへ２０倍モル、好
ましくは１〜５倍モル量用いるのがよい。特に還元剤と
して水素化アルミニウムリチウムを使用する場合、溶媒
としてジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類等を使用するのが好ま
しい。接触還元剤を用い”る場合には、通常矯正〜２０
気圧、好ましくは常圧〜１０気圧の水素雰囲気中、通常
−３０〜１ｏＯ℃、好ましくは０〜６０℃の温度で反応
を行なうのがよく、通常１〜１２時間にて反応は終了す
る。

触媒の使用量としては、一般式（１ｅ）の化合物に対し
て、通常０．１〜４０重量％、好ましくは１〜２０重量
％用いるのがよい。また一般式（１３）の化合物の使用
量としては、一般式（１ｅ）の化合物に対して通常少な
（とも等モル、好ましくは等モル−大過剰量使用するの
がよい。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、医薬的に
許容される酸又は塩基性化合物を作用させることにより
容易に塩を形成させることができる。該酸としては、例
えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュ
ウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、安息■ モロ等の有ｔｉａを例示でき、塩基性化合物としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を例示で
きる。

斯くして得られる本発明の化合物は、通常の分離手段に
より容易に単！［１！１ｍできる。該分離手段としては
、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマ
トグラフィー、プレバラテイプＷｉ層クロマトグラフィ
ー等を採用できる。

本発明化合物のうち特に一般式（１ｂ）の化合物又はそ
の塩は、緑膿菌、嫌気性菌、 ５ｔａｐｈＶｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓやｓｔａ
ｐｈｙｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ等のグラム陰
性及びグラム陽性菌に対して顕著な抗菌活性を有してお
り、これらに起因する疾病に対する抗菌剤として有用で
あり、またこれらの化合物は低毒性であり且つ副作用が
弱いという特徴をも有している。

一般式（１ｂ）の本発明化合物のうち、Ｒ２で示される
低級アルキル基がメチル基又はエチル基のものは好まし
く、メチル基のものは最も好ましい。またＸで示される
ハロゲン原子は塩素原子及び弗素原子が好ましく、弗素
原子が最も好ましい。

本発明の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤
、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤ある
いは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては
各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的な
ものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、全開、注射剤（液剤、懸濁剤等）等
が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体
としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デン
プン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケ
イ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール、単シ
ロップ、ブドウ粘液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース
、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、
乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラ
ミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デン
プン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑ＩＩＩ剤、第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリ
セリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に
応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン
被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二
重錠、多β錠とすることができる。乳剤の形態に成形す
るに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを
広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカ
オ脂１．硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、ア
ラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等
の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示でき
る。全開の形態に成形するに際しては、担体として従来
公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコ
ール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエ
ステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げるこ
とができる。注射剤としてＥ１ｍ製される場合には、液
剤、乳剤及び！！？！濁剤は殺菌され、かつ血液と等張
であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及びｆｆ１ｉ剤
の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野に
おいて慣用されているものをすべて使用でき、例えば水
、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ
化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキジエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類等を挙げることができる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖ある
いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、！！！！剤、無痛化剤等を添加し
てもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風
味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめ
てもよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態に成形す
るに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラ
フィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレン
グリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化
合物又はその塩の量は、特に限定されず広範囲に適宜選
択されるが、通常全組成物中１〜７０１ｉ量％とするの
がよい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等
に応じた方法で投与される。例えば錠剤、火剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投
与される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され
、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしく
は腹腔内投与される。全開の場合には直腸内投与される
。

本発明の医薬製剤の投与ｍは用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通
常有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り
体重１　ｋｇ当り約０．２〜１ｏｏｎとするのがよく、
該製剤は１日に２〜４回に分けて投与することができる
。

九−皇−１ 以下に参考例、実施例、抗菌試験結果及び製剤例を掲げ
る。

参考例１ ２−プロモー４．５−ジフルオロ安息香酸３９．５Ｑに
チオニルクロライド７０ｍＩＱを加え、室温で１時間放
置後、１時間加熱還流する。反応終了後過剰のチオニル
クロライドを減圧留去し、残渣の油状物を減圧蒸留して
、ｂｐ１２１〜１２３’Ｃ（３２ｍｍＨ１の淡黄色油状
の２−プロモー４．５−ジフルオロベンゾイルクロライ
ド３７．８０を得る。

参考例２ エチルアセトアセテート１３．Ｏａ、リグロイン１６−
及び水３２−の混合溶液を水冷下撹拌しながら、３３％
水酸化ナトリウム水溶液４．４ｍ１２を加える。更に２
−プロモー４，５−ジヒドロベンゾイルクロリド２５．
６Ｇをリグロイン１４−に溶解した液及び３３％水酸化
ナトリウム水溶液１８−を水冷撹拌下体々に加える。添
加終了後、室温で１４時間撹拌する。析出品を枦取、水
洗侵、炉液を塩化アンモニウムで弱酸性とした後、ジク
ロロメタンで抽出する。枦取した析出晶は、メタノール
２００ＷＩＪに溶解させ、塩化アンモニウム２０Ｑを加
えて室温で１時間撹拌後、ジクロロメタンにて抽出する
。先のジクロロメタン抽出液と合せて、硫酸ナトリウム
乾燥する。溶媒を留去して、３０．１Ｇｌの黄色油状の
エチル　２−アセチル−２−（２−プロモー４．５−ジ
フルオロベンゾイル゛）アセテートを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ　）δ： １７．２０（ｂｓ、ＩＨ） ７．３８　（ｄｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ−９Ｈｚ　、７Ｈｚ　）
７、１０　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ−９，５Ｈｚ　、　８
．５Ｈｚ） ３．９７　（Ｑ、２Ｈ％Ｊ−６Ｈ２） ２．５３　（ｓ、３Ｈ） １．９３　（ｔ、３８％Ｊ−６Ｈｚ　）参考例３ と エチル　２−７セチルー２−（２−プロモー４゜５−ジ
フルオロベンゾイル）アセテート２４．３０を無水エー
テル５０１９に溶解し、水冷下アンモニアガスをゆっく
りと４５分間通じる。その後室温で１７時間放置する、
反応混合物にジクロロメタン及び水を加え、１Ｎ−塩酸
で酸性とし、ジクロロメタン層を分取、ジクロロメタン
溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒留去後、得られた残渣に無水ベンゼ
ン６５ｍＩＱを加え、次にＤＭＦジメチルアセタール１
１−を加えて２時間加熱還流する。溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液ニジクロロメタン：メタノール−８０：　１　’）で
分離１製して、９．０ｇのオレンジ油状のエチル　２−
（２−プロモー４，５−ジフルオロベンゾイル）−３−
ジメチルアミノアクリレートを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ　）δニ ア、８３　（ｓ、ＩＨ） ７．３３　（ｄｄ、１Ｈ１Ｊ−９Ｈｚ　、８．５Ｈｚン
７．１９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１１Ｈｚ　、８．５Ｈｚ
） ３．９４　　（Ｑ、２Ｈ，Ｊ−７Ｈ２）３．３０（ｂｓ
、３Ｈ） ３．０２　　（ｂｓ、３Ｈ） １．９５　　（ｔ、３Ｈ，Ｊ−７Ｈ２）参考例４ エチル　２−（２−プロモー４，５−ジフルオロベンゾ
イル）−３−ジメチルアミノアクリレート２．１８ａ及
びｐ−アニシジン０．９ａを無水ベンゼン１２ｍに溶解
し、室温で２時間撹拌する。

反応終了後、ベンゼン層を分取し、希塩酸、飽和食塩水
の順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。

溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液ニジクロロメタン）で分離ｍ製し
て、２．０９Ｇの黄色固体、ｍｐ。

９８〜１０４℃のエチル　２−（２−プロモー４゜５−
ジフルオロベンゾイル）−３−ｐ−７ニシジニルアクリ
レートをトランス：シス■３：１の割合の混合物として
得る。

参考例５ 参考例４で得られたシス−トランスの混合物エチル　２
−（２−プロモー４．５−ジフルオロベンゾイル）−３
−ｐ−７ニシジニルアクリレート２．０４０を無水ジオ
キサン４ｏ−に溶解し、６０％水素化ナトリウム０．２
４０を加え、室温で１時間撹拌する。更に１時間加熱還
流する。放冷後、水冷下、反応液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液に注ぎ込み、析出晶をか取、水洗後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液ニジクロロメタン
：メタノール−８０：１）でＮ製する。

その後エタノールより再結晶して、エチル　６゜７−ジ
フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート
１．４０ａを得る。

ｍｐ、２１２〜２１４℃ 無色針状晶 実施例１ エチル　６．７−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボキシレート０．６１ａに、９０％酢駿ｓ、ｏａ
ｔ及ヒ濃塩１！！２．０１１２１０え、１１０℃で２時
間加熱撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣
を水で十分に、洗浄して、０、５４Ｑ（１）６．７−シ
７／Ｌ＋オ０−１−（４−メトキシフェニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸を
得る。

ｒｒｌ、２５６〜２５８℃ 無色針状晶 実施例２ エチル　６．７−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルホキシレー）−０，７０ｃ＋に　　　　　１４８
％臭酸８鵬を加え、１００〜１１０℃で３時間撹拌する
。放冷後、析出品を枦取、水洗する。

ジクロロメタン−エタノールより再結晶して、０．５７
ｇの６，７−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸を得る。

ｆｆ１．２８８〜２９０℃ 無色針状晶 実施例３ ６．７−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸０．２２０をＤＭＳＯ１０或に懸濁させ、Ｎ−メ
チルビペラジン０．３９１１１２を加え、１１０℃で３
．５時間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残
渣をエタノールで洗浄後ＤＭＦより再結晶して、０．２
３ｇの６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−カルボン酸を得る。

ｍｌ）、３００℃以上 淡黄色プリズム状晶 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＦ　３　ＣＯＯＨ）δ：９．２２　（ｓ
ｌｌＨ） ８．３４　（ｄ、１Ｈ１Ｊ−１２Ｈｚ　）７゜４８　（
ｄ、２Ｈ，Ｊ−９Ｈｚ　）７．３２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−
９Ｈｚ　＞６．９０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−６Ｈ２） ４．２０〜３．２６　（ｍ、８Ｈ） ３．１６　（ｄ、３Ｈ，Ｊ−５Ｈｚ　）実施例３と同様
の条件下に適当な出発原料を用いて以下の化合物を得る
。

実施例７ ローフルオロー１−（４−メトキシフェニル）−７−（
１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−カルボン酸４．１４ｇ及びＤＭＦ２９ｍ１２に、沃
化メチル７．７ｇを含むＤＭＦ溶液２０１１１１１１を
加える。混合物をステンレススチール製オートクレーブ
中、油浴上で１１０〜１２０℃で５時間加熱する。ＤＭ
Ｆを減圧留去し、残渣に１０％水酸化ナトリウム水溶液
を加えてｐＨを１３に調整する。不溶物を枦去後、酢酸
を加えてｐＨを８に調整し、析出結晶を枦取し、水洗、
乾燥し、エタノールより再結晶して、６−フルオロ−１
−（４−メトキシフェニル）−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
カルボン酸を１．８０Ｉる。

ｍｐ、２３６〜２３８℃ 無色針状晶 実施例７と同様にして適当な出発原料を用いて、前記実
施例３の化合物を得る。

実施例８ ６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−７−（
１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−カルボン！１０．７７０に４８％臭化水素１８脱を
加え、１００〜１１０℃で３時間撹拌する。放冷後、析
出品をか取、水洗後、飽和炭酸水素ナトリウム１５ｔｌ
１２にｆｌ濁させ、堅温で３０分子ｇＪ撹拌する。析出
晶を炉底、水洗し、ＤＭＦより再結晶して、６−フルオ
ロ−１−（４−とドロキシフェニル）−７−（１−ピペ
ラジニル）−１２４−ジヒドロ−４−オキソ−３−カル
ボンｉｕ０．５ａを得る。

ｍｐ、３０２〜３０４℃ 淡黄色プリズム状晶 実施例８と同様にして適当な出発原料を用いて、前記実
施例３の化合物を得る。

実施例９ ６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−７−（
１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−カルボン酸０．７９Ｑを、水冷下、４ｖＡの９０％
ギ酸、及び３７％ホルマリン４ｍ１ｌｌの混合溶液中に
ゆっくり加え、添加終了後５時間加熱還流する。反応液
を減圧乾固し、残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水？１
１１５−に懸回させ、空温で３０９撹拌する。析出結晶
を炉底、水洗後、乾燥する。エタノールより再結晶して
、６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−カルボン１１０．５０を得る。

ｍｐ、２３６〜２３８℃ 無色針状晶 実施例９と同様にして適当な出発原料を用いて、前記実
施例３の化合物を得る。

〔抗菌試験〕

下記に示す供試化合物についての種々の菌に対する抗菌
作用を調べるため、寒天希釈平板法により最少増殖阻止
濃度を求めた ＣＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ、２２．１１２６〜１１２
８（１９７４）参照〕、得られる結果を第１表に示す。

尚各種菌は１　Ｘ　１０１１菌数／ｍｆＪ（０，Ｄ、６
６０ｍμ、０．０７〜０．１６）及びｌＸ１０Ｂ菌数／
ｍ（１００倍希釈）に調製した。

（供試化合物） Ｎｏ、１　６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−カルボン酸 製剤例１ 実施例６の化合物　　　　　　　　２００１１１！ブド
ウ糖　　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ射　、留水
　　　　　　　　　　　　　壷金　　ｆｉｔ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５１１１９注射用蒸留
水に実施例６の化合物及びブドウ糖を溶解させた後５１
１１Ｑのアンプルに注入し、窒素置換後１２１℃で１５
分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得る。

製剤例２ 実施例３の化合物　　　　　　　　１００ａアビセル（
商標名、旭化成（株）製）４０Ｑコンスターチ　　　　
　　　　　　　３（１ステアリン駿マグネシウム　　　
　　　２ｇＴＣ−５（商標名、信越化学工業　　１０Ｑ
（株）製、ヒドロキシプロピル メチルセルロース） ポリエチレングリコール−６０００３Ｑヒマシ油　　　
　　　　　　　　　　４０ｇエタノール　　　　　　　
　　　　　４Ｃ１実施例３の化合物、アビセル、コンス
ターチ及びステアリン喰マグネシウムを取り混合研磨後
糖衣Ｒ１０ｗｍ＋のキネで打錠する。得られた錠剤をＴ
Ｃ−５、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマシ油
及びエタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆
を行ない上記組成のフィルムコーティング錠を製造する
。

製剤例３ 実施例５の化合物　　　　　　　　　　２Ｑ精製ラノリ
ン　　　　　　　　　　　　５ｇサラシミツロウ　　　
　　　　　　　　５ｇワセリン　　　　　　　　　　　
８８ｇ全　　ｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　１
　００ＣＪサラシミツロウを加温して液状となし、次い
で　　　　・実施例５の化合物、精製ラノリン及び白色
ワセリンを加え、液状となるまで加温後、固化し始める
まで撹拌して、上記組成の軟膏剤を得る。

製剤例４ 実施例３の化合物（塩酸塩）　　　　２００ｍ。

ブドウ糖　　　　　　　　　　　　２５０ｇ。

注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　　壷金　　１１
５ＩＩ２ 注射用蒸留水に実施例３の化合物及びブドウ糖を溶解さ
せた後５戒のアンプルに注入し、窒素置換後１２１℃で
１５分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得る。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはハロゲン原子又はＲ＾２▲数式、化学式、表
   等があります▼基（Ｒ＾２は水素原子又は低級アルキル
   基）を、Ｒ＾１は水酸基又は低級アルコキシ基を、Ｘは
   ハロゲン原子をそれぞれ示す。〕 で表わされるベンゾヘテロ環化合物又はその塩。