DD240888A5

DD240888A5 - Verfahren zur herstellung weiterer resorcinaether

Info

Publication number: DD240888A5
Application number: DD28178885A
Authority: DD
Inventors: Andreas Beck; Alfred Sallmann; Paul Wenk
Original assignee: Ciba-Geigy Ag,Ch
Priority date: 1985-10-16
Filing date: 1985-10-16
Publication date: 1986-11-19

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Acylresorcinaether fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer 4-Acylresorcinaether mit antiallergischer Wirkung. Erfindungsgemaess werden neue 4-Acylresorcinaether der Formel hergestellt, worin R1 Niederalkyl bedeutet, alk einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Hydroxyalkylenrest darstellt und R2 5-Tetrazolyl bedeutet, wobei der Ring A zusaetzlich durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxy und/oder Halogen und der Ring B zusaetzlich durch Niederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Cyano, Carbamyl, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und ihre Salze. Formel I

Description

^R3 ^R6

worin R, für Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen steht, R₂ 5-Tetrazolyl bedeutet, R₃ Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen darstellt, R₄ für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen oder Halogen der Atomnummer bis und mit 35 steht, R₅ für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Halogen der Atomnummer bis und mit 35 oderTrifluormethyl steht, R₆ Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit4C-Atomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, Cyano oder Halogen der Atomnummer bis und mit 35 darstellt und R₇ Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 5 C-Atomen, Carboxy, Cyano oder Niederalkanoyl mit bis und mit 7 C-Atomen bedeutet und alk für terminal gebundenes Hydroxyniederalkylen mit 3 oder 4 C-Atomen, worin die freien Valenzen von zur Hydroxygruppe ß-ständigen C-Atomen ausgehen, steht, oder ihre Salze herstellt.

5. Verfahren gemäß Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel la, worin R₁ Niederalkyl mit bis und mit4 C-Atomen bedeutet, R₃ geradkettiges Niederalkyl mit bis und mit4 C-Atomen bedeutet R₂ 5-Tetrazolyl darstellt, R₄ für Wasserstoff steht, R5 Niederalkyl bedeutet, R₆ Wasserstoff darstellt, R₇ Wasserstoff, für Halogen der Atomnummer bis und mit 35 oder Cyano steht und alk geradkettiges, terminal gebundenes Hydroxyniederalkylen mit 3 oder 4 C-Atomen, worin die freien Valenzen von zur Hydroxygruppe ß-ständigen C-Atomen ausgehen, bedeutet, oder ihre Salze mit Basen herstellt.

6. Verfahren gemäß Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-brom-6-methyl-phenyl}-1H-tetrazol-5-carboxamid oder ein Salz davon herstellt.

7. Verfahren gemäß Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-2-cyano-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid oder ein Salz davon herstellt.

8. Verfahren gemäß Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-6-methyl-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid oder ein Salz davon herstellt.

9. Verfahren gemäß Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-chlor-6-methyl-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid oder ein Salz davon herstellt.

10. Verfahren gemäß Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-fluor-6-methylphenyl}-tetrazol-5-carboxamid oder ein Salz davon herstellt.

11. Verfahren gemäß Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxyM-cyano-B-methyl-phenylJ-tetrazol-B-carboxamid oder ein Salz davon herstellt.

12. Verfahren gemäß Punkt 1 oder2, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung, erhältlich gemäß einem der Punkte 1 bis 11, in Form des Natrium-, Kalium-, Triäthanolammonium-, Diäthylammonium-, Diathanolammoniunvwder Tris(hydroxymethyl)methylammoniumsalzes herstellt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Acylresorcinäther mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften,

insbesondere mit ausgeprägter antiallergischer Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere als Antiallergika.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind keine Angaben bekannt über Verbindungen, die antiallergische Wirkung aufweisen. Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von 4-Acylresorcinäther.

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antiallergischer Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

" Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 4-Acylresorcinäther mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden

Erfindungsgemäß werden neue 4-Acylresorcinäther der Formel

l| _A j (j B -4"- NH-C-R₂

hergestellt, worin Ri Niederalkyl bedeutet, alk einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Hydroxyalkylenrest darstellt und R₂ 5-Tetrazolyl bedeutet, wobei der Ring A zusätzlich durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxy und/oder Halogen und der Ring B zusätzlich durch Niederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Carbamyl, Cyano, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und ihrer Salze.

Gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene Hydroxyalkylenreste sind beispielsweise vorzugsweise geradkettige Hydroxyniederalkylenreste bzw. Hydroxy-(oxa)alkylen- bzw. Hydroxy-(dioxa)alkylenreste, worin die Hydroxygruppe in höherer als der α- und in niedrigerer als der ω-Stellung zu den freien Valenzen sowie in höherer als der ß-Stellung zu(m) gegebenenfalls vorhandenen, in höherer als der ß- und in niedrigerer als der (ω-1 )-Stellung zu den freien Valenzen befindlichen Oxaglied(ern) gebunden ist. Solche Reste sind insbesondere Reste der Formel

worin η und n' unabhängig voneinander 2,3 oder 4 bedeutet und ο sowie ρ unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, vor

Hydroxyniederalkylen- bzw. Hydroxy-(oxa)niederalkylenreste der Formel Ib, worin die Indizes ο und ρ 0 bedeuten bzw. einer der Indizes ο und ρ für 1 und der andere für 0 und η bzw. n' für 2 steht.

Vor-und nachstehend sind unter „niederen" organischen Verbindungen und davon abgeleiteten Gruppen beispielsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, insbesondere bis und mit 4 Kohlenstoff atome (C-Atome) aufweisen.

Niederalkyl bedeutet beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, ferner Sekundär- oder Tertiärbutyl im Falle von Ri insbesondere Methyl und im Falle eines Niederalkylsubstituenten des Ringes A insbesondere Propyl.

Niederalkoxy bedeutet beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy und Butyloxy.

Halogen weist beispielsweise die Atomnummer bis und mit 53, insbesondere 17 bis und mit 53 auf und bedeutet beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Niederalkenyl ist beispielsweise Allyl, ferner Methallyl oder But-4-enyl.

Niederalkinyl ist beispielsweise Propargyl.

Niederalkanoyl ist beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeroyl oder Pivaloyl.

Hydroxyniederalkylen, worin die Hydroxygruppe in höherer als der α- und in niedrigerer als der ω-Stellung gebunden ist, bedeutet beispielsweise 1,3-(2-Hydroxy)propylen, kann aber auch 1,4-(2-Hydroxy)butylen oder 1,5-(3-Hydroxy)pentylen sein.

Hydroxy-(oxa)niederalkylen, worin die Hydroxygruppe in höherer als der α- und in niedrigerer als der ω-Stellung zu den freien Valenzen sowie in höherer als der ß-Stellung zum Oxaglied, welches sich seinerseits in höherer als der ß- und in niedrigerer als der ω-1 !-Stellung zu den freien Valenzen befindet, gebunden ist, bedeutet beispielsweise 1,7-(2-Hydroxy-4^;oxa)heptylen, kann aber auch 1,6-(2-Hydroxy-4-oxa)hexylensein.

Niederalkoxycarbonyl ist beispielsweise Methoxy-, Aethoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy- oder Butyloxycarbonyl.

Als Salze von Verbindungen der Formel I kommen vorzugsweise pharmazeutisch verwendbare Salze in Frage, wie Metallsalze, Ammoniumsalze oder Salze mit organischen Basen. Metallsalze sind beispielsweise entsprechende Alkali-, Erdalkalimetallsalze,

z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner pharmazeutisch verwendbare Übergangsmetall-, wie Zink- oder Kupfersalze. Salze mit organischen Basen werden beispielsweise von Verbindungen der Formel I, worin R₂ Carboxy oder 5-Tetrazolyl ist, mit mono-, di- odertrisubstituierten organischen Arninen, wie entsprechenden Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, geeigneten, mindestens ein N-Atom aufweisenden Heterocyclen, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin oder Pyrrolidin, gegebenenfalls N-substituierten Amino-sacchariden, z. B. mit N-Methyl-D-glucamin oder basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Histidin oder Ornithin, wobei jene mit L-Konfiguration bevorzugt sind, gebildet. Als Alkylamine kommen z. B. Mono-, Di- oder Triniederalkylamine, wie Aethyl-, tert-Butyl-, Diäthyl-, Diisopropyl-, Trimethyl- oder Triethylamin, in Betracht. Hydroxyalkylamine sind beispielsweise Mono-, Di- oderTrihydroxyalkylamine, wie Mono-, Di-,Triäthanolamin oder Diisopropanolamin, oder Hydroxyniederalkyl-niederalkylamine, wie Ν,Ν-Dimethyl-, Ν,Ν-Diäthylaminoäthanol oder Tri-(hydroxymethyl)methylamin, in Betracht.

Als weitere Salze sind pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, wie Hydrohalogenide, Methansulfonate, N-Cyclohexylsufaminate, Maleinate, Maleate oder Fumarate von Verbindungen der Formel I, worin der Rest R₂ zur Bildung entsprechender Salze befähigt ist, zu nennen.

Die Verbindungen der Formel I mitchiralen C-Atomen können je nach der Anzahl derselben in zueinander enantiomeren bzw. diastereomeren Formen oder als Gemische derselben, wie Diastereomerengemische, Racemate oder Racematgemische vorliegen.

Die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften aus. Insbesondere besitzen sie eine ausgeprägte antiallergische Aktivität, die sich aufgrund eines deutlichen LTD₄-Antagonismus sowie eines PAF-Antagonismus (PAF-acether antogonism, in vitro) ableiten läßt, da die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro im Bereich von etwa 0,005 bis etwa 0,05μΜοΙ/Ι durch LTD₄ induzierte Kontraktionen hemmen. Der LTD₄-Antagonismus kann z. B. am isolierten Meerschweinchen-Ileum nachgewiesen werden. Hierzu werden an lleumsegmenten, die aus Meerschweinchen von 300 bis400g Körpergewicht entnommen, in einem Organbad in Tyrodelösung(38°C), Begasung mit 95% O₂ und 5% CO₂) befestigt und mit Ip belastet wurden, durch synthetisches LTD₄ (Leukotrien D₄, Kaliumsalz) Kontraktionen ausgelöst, deren Ausmaß registriert wird. Das Ausmaß der auf die LTD₄-antagonistischen Wirkung der Testsubstanz zurückzuführende Hemmung dieser Kontraktionen wird gemessen. Man ermittelt diejenige, als IC₅₀ bezeichnete Konzentration der Testsubstanz, die durch LTD₄ induzierte Kontraktionen auf 50% des Ausgangswertes reduziert. In dieser Versuchsanordnung wurde beispielsweise für das Triäthanolammoniumsalz von N-{3-[-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-2-hydroxypropyloxy]-4-brom-6-methyl-phenyl}-1H-tetrazolyl-5-carboxamid ein IC₅₀-WeIi von 0,0054μΜοΙ/Ι bzw. für das Triäthanolammoniumsalz von N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-2-cyano-phenyl}-tetrazol-5-carboxamid ein IC₅₀-Wert von 0,03μΜοΙ/Ι und für N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-phenyl}-oxaminsäureäthylester bzw. das Natriumsalz von N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-2-hydroxypropyloxy]-2-cyano-phenyl}-oxaminsäure, beide gemäß US-Patentschrift Nr.4448729 ein IC₅o-Wert von 0,087 μΜοΙ/Ι erhalten. Die LTD₄-antagonistische Wirkung der neuen Verbindungen kann auch in vivo anhand der Hemmung experimenteller LTD₄-Bronchospasmen des Meerschweinchens nachgewiesen werden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R-i Niederalkyl bedeutet, alk für Hydroxyniederalkylen, Hydroxy(oxa)niederalkylen oder Hydroxy(dioxa)niederalkylen, worin die Hydroxygruppe in höherer als der α- und in niedrigerer als der ω-Stellung zu den freien Valenzen sowie in höherer als der ß-Stellung zu(m) gegebenenfalls vorhandenen, in höherer als der ß-und in niederer als der (ω-1 !-Stellung zu den freien Valenzen befindlichen, Oxaglied(ern) gebunden ist, steht und R₂ 5-Tetrazolyl bedeutet, wobei der Ring A zusätzlich durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxy und/oder Halogen und.der Rest B zusätzlich durch Niederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, Carboxy, Cyano, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze

Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von Verbindungen der Formeln

^r YV

Y Y

ferner

worin R₁ für Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, steht, R₂ 5-Tetrazdyl bedeutet, R₃ Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Propyl darstellt, R₄ für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy oder Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder Brom steht, R₅für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder Brom oder Trifluormethyl steht, R₆ Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-AtomenvWe Methoxy, Cyano oder Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder Brom, darstellt und R₇ Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder Brom, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 5 C-Atomen, wie Aethoxycarbonyl, Catboxy, Cyano oder Niederalkanoyl mit bis und mit 7 C-Atomen, wie Formyl, Acetyl oder Pivaloyl, bedeutet und alk für insbesondere geradkettiges, terminal gebundenes Hydroxyniederalkylen mit 3 oder 4 C-Atomen, worin die freien Valenzen von zur Hydroxygruppe ß-ständigen C-Atomen ausgehen, wie 1,3-(2-Hydroxy)propylen, steht,und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel ia, worin R-i Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeutet R₃ geradkettiges Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Propyl, bedeutet, R₂ 5-Tetrazolyl darstellt, R₄ für Wasserstoff steht, R₅ Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl bedeutet, R₆Wasserstoff darstellt, R₇ für Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder Brom, oder Cyano steht und alk geradkettiges, terminal gebundenes Hydroxyniederalkylen mit 3 oder 4-C-Atomen, worin freie Valenz von einem zur Hydroxygruppe ß-ständigen C-Atom ausgeht, wie 1,3-(2-Hydroxy)-propylen, bedeutet, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze mit Basen. Die Erfindung betrifft namentlich die Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze, mit Basen.

Das auf an sich bekannten Methoden beruhende Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel

/s /s

l'l Al Tl B 4 NH-C-R₂ (II)

umlagert oder

b) eine Verbindung der Formel

/s .A.

HAI H B H—NH-C-R₂ (HI),

χ/Walk-/V

worin Xi gegebenenfalls veräthertes Hydroxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R1-X2 (IV), worin X₂ gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy bedeutet, umsetzt oder c) in einer Verbindung der Formel

Il A I

A I Il B +-NH-C-R₂ (V) ,

yV<V ö

worin X₃ einen in die Gruppe der Formel R₁-Cf=O)-Uberführbaren Rest bedeutet, X₃ in diese Gruppe überführt oder d) in einer Verbindung der Formel

ff

/ν Vaik-/v'

ff τ

/\A A

^Ri Il A I Il B +-NH-C-R₂ (VI),

' ^ö

worin X₄ einen in Hydroxy überführbaren Rest bedeutet, X₄ in Hydroxy überführt, oder e) Verbindungen der Formeln

ff

• · •%.

^Rl S A i (VII) und i B 4—NH-C-Rz (VIII)

miteinander umsetzt, worin einer der Reste X₅ und X₆ gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Hydroxy und der andere einen durch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy substituierten, gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Hydroxyalkoxyrest oder einen durch Sauerstoff unterbrochenen Epoxyalkoxyrest darstellt, oder f) in einer Verbindung der Formel _

„ /\ A A.

^Ri Tl A ί HB H NH-C-R₂ (IX),

worin alk' eine in einen Rest alk überführbare Gruppe bedeutet, alk' in einen Rest alk überführt, oder

g) eine Verbindung der Formel

fl .

Ri Γ, Al Il B f-NH₂ (X)

oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

X₇-R₂ (Xl)

umsetzt, worin X₇ eine gegebenenfalls veresterte, amidierte, anhydridisierte oder in Salzform vorliegende Carboxygruppe bedeutet, oder

h) in einer Verbindung der Formel

/\ Ss Ss

^Ri it A J - Il B +-Xa

worin X₈ einen in die gewünschte Gruppe der Formel -NH-Cf=O)-R₂ überführbaren Rest bedeutet, X₈ in diese überführt und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäß erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/oder eine verfahrensgemäß erhältlichefreie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in diefreie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

Gegebenenfalls veräthertes Hydroxy X₁ in Formel III bedeuetet beispielsweise freies oder aliphatisch veräthertes Hydroxy, wie Hydroxy oder Niederalkoxy, z. B. Methoxy, kann aber auch araliphatisch, cycloaliphatisch oder aromatisch veräthertes Hydroxy, wie gegebenenfalls substituiertes Phenylalkoxy, z. B. Benzyloxy, Cycloalkoxy, z. B. Cyclohexyloxy oder Cyclopentyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Phenoxy sein.

Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy X₂ in Formel IV bedeutet beispielsweise freies, verestertes oder anhydridisiertes Carboxy, wie Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Halogencarbonyl oder anhydridisiertes Carboxy der Formel -CI=O)-O-CI=O)-R₁.

In die Gruppe R₁-CI=O)- überführbare Reste X₃ in Formel V sind beispielsweise Gruppen der Formel R₁-CH(X₉)-, worin X₉ Wasserstoff oder gegebenenfalls mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy ist, oder Gruppen der Formel R₁-CI=NH)-, ferner gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie freies, in Salzform vorliegendes oder verestertes Carboxy oder Cyano. Mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, kann aber auch gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy sein. Als Salzform von Carboxy X₃ kommen beispielsweise Alkalimetall-, Erdalkalimetall-oder Ammoniumsalzformen in Betracht, z. B. Natrium-oder Ammonumsalzformen oder Halogenmagnesiumsalzformen. Verestertes Carboxy X₃ ist beispielsweise Niederalkoxycarbonyl, kann aber auch gegebenenfalls substituiertes Phenoxycarbonyl bzw. Phenylniederalkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, sein.

In Hydroxy überführbare Reste X₄ in Formel Vl sind beispielsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppen. Als veräthertes Hydroxy X₄ kommen beispielsweise aliphatisch veräthertes Hydroxy, ζ. B. Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Niederalkenyloxy, insbesondere Niederalk-2-enyloxy, z. B. Allyloxy, Phenylniederalkoxy, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, fernerTetrahydropyran-2-yloxy oder Silyloxy, insbesondereTriniederalkylsilyloxy, z.B.

Trimethylsilyloxy, in Betracht. Verestertes Hydroxy X₄ ist beispielsweise mit einer Carbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure oder mit einem aliphatischen oder aromatischen Halbester der Kohlensäure verestertes Hydroxy, wie Niederalkanoyloxy, ζ. B. Acetoxy, gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy,z. B. der Formel R₁-CI=O)-O-, gegebenenfalls halogeniertes Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxy-, Aethoxy- oder Tertiärbutyloxycarbonyl, 2,2,2-Trijodäthoxy- oder 2,2,2-Trichloräthxycarbonyl, gegegenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, insbesondere 1-Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Benzyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenoxycarbonyl.

la.Salzform vorliegendes Hydroxy X₅ in Formel VII bzw. X₆ in Formel VIII bzw. Carboxy in Formel Xl liegt insbesondere in einer Alkalimetallsalzform, z. B. als Natrium- oder Kaliumsalz, vor.

Gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene, durch reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen substituierte Hydroxyalkoxyreste bzw. ggf. durch Sauerstoff unterbrochene Epoxyalkoxyreste X₅ in Formel VII bzw. X₆ in Formel VIII sind beispielsweise Epoxyniederalkyl- bzw. Epoxy(oxa)niederalkylreste, insbesondere der Formel

-0-P-(CH₂) -0-4-CH₂-X¹ bzw. X'-CH₂-f-O-(CH₂)—A-O- ,'. η ^J ο ^u n^Jp

reaktionsfähige monoveresterte Dihydroxyniederalkylreste, in denen die freie Hydroxygruppe in höherer als der α-Stellung zur freien Valenz und zur reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe gebunden ist, oder entsprechende reaktionsfähige monoveresterte Dihydroxyfmono- oder dioxa)alkylreste, insbesondere der Formel

-O-f-(CH₂)—0-3-CH₂-CH(OH)-CH₂-[-0-(CH₂)-η]—X bzw.

-CH₂-£-C-( CH₂ )^τ

worin X jeweils reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, X' 1,2-Epoxyäthyl, η und n' 2,3 oder4, ο 0 oder 1 und ρ 0 oder 1 bedeuten. Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist dabei beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, oder organisches Sulfonyloxy, wie Niederalkansulfonyloxy, z. B. Methansufonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Benzolsulfonyloxy, Z..B. Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonyloxy. Vorzugsweise steht η bzw. n' für 2, ο bzw. ρ für 0 und ρ bzw. ο für 0 oder in zweiter Linie für 1.

In Reste -alk- überführbare Reste -alk'- in Formel IX sind beispielsweise entsprechende Oxoniederalkylenreste bzw. 0xo(mono- oder dioxa)alkylenreste, insbesondere der Formeln

-£-CH₂ )_;i0-4^-CH₂-C( =0) -CH₂-E-C-( CH₂ );^

oder verätherte bzw. veresterte Hydroxyniederalkylen- bzw. Hydroxy-(mono- oder dioxa)alkylenreste, insbesondere der Formel

-£-CH ₂ )^0-4^-CH ₂-CH( X" )-

worinX" veräthertes oder verestertes Hydroxy, η und η' 2,3 oder 4, ο 0 oder 1 und ρ 0 oder 1 bedeuten.

Veräthertes Hydroxy X" ist dabei beispielsweise mit einem a-Aralkanol oder einem Silanol veräthertes Hydroxy, wie gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy oder Triniederalkylsilyoxy, z. B. Trimethylsilyloxy.

Verestertes Hydroxy X" ist beispielsweise mit einer Carbonsäure, wie einer Niederalkansäure oder einem Halbester der Kohlensäure verestertes Hydroxy, wie Niederalkanolyloxy, z. B. Acetoxy oder Pivaloyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B.

Tertiärbutoxycarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonat, z.B. Carbobenzoxy.

Gegebenenfalls verestertes, amidiertes oder anhydridisiertes Carboxy X₇ in Formel Xl ist beispielsweise freies Carboxy,, verestertes Carboxy R₂ oder mit einem gegebenenfalls substituierten Phenol verestertes Carboxy, wie Phenoxy-, 4-Nitrophenoxy- oder 2,4-Dinitrophenoxycarbonyl, amidiertes Carboxy R₂ oder aktiviertes Carbamyl, wie 1-lmidazolyl- bzw. 1-(2,5-Dimethylimidazolyl)-carbonyl, oder mit einer Halogenwasserstoffsäure anhydridisiertes Carboxy, wie Halogencarbonyl,

z. B. der Formel HaI-Cf=O)-, worin Hai Chlor, Brom oder Jod, vor allem Chlor, ist.

Als Ausgangsstoffe Xl kommen insbesondere in Metallsalzform, z. B. in Kaliumsalzform, vorliegende Carboxygruppen oder Reste der Formel HaI-CI=O)-R₂ (XIb) in Betracht. In geschützter Form vorliegende 5-Tetrazolylreste sind beispielsweise gegebenenfalls im Arylteil substituierte 1-(a-Aralkyl)-tetrazolyl-(5)-reste, wie 1-Benzyl-tetrazolyl-(5) oder i-(p-Methoxybenzyl)-tetrazolyl-(5).

Ein in die Gruppe der Formel -NH-C-(=0)-R₂ überführbarer ReStX₈ in Formel XII ist beispielsweise die Gruppe der Formel -NH-Cf=O)-CN.

Die Durchführung der verfahrensgemäßen Reaktionen sowie die Herstellung neuer Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte erfolgt in Analogie zur Reaktions- und Bildungsweise bekannter Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte. Dabei werden, auch wenn nachstehend nicht ausdrücklich erwähnt, die jeweils üblichen Hilfsmittel, wie Katalysatoren, Kondensations-sowie Solvolysemittel und/oder Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, und Reaktions-, wie Temperatur- und Druckbedingungen, sowie gegebenenfalls Schutzgase verwendet.

Die Umlagerung von Verbindungen Il gemäß Verfahrensvariante a) erfolgt beispielsweise photochemisch oder in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete saure Kondensationsmittel sind beispielsweise Lewissäuren, insbesondere komplexe Metallhalogenide der Formel MⁿY_n (XIX), worin M ein n-wertiges, koordinativ ungsättigtes Metallatom der Gruppe Il b. III a, III b, IVb, Va oder VIII b des Periodischen Systems der Elemente, z. B. ein Zink"-, Bor¹"-, Aluminum"¹-, Gallium¹"-, Zinn^iv-, Titan^lv-, Antimon⁷- oder Eisen'"-atom und Y ein Halogenatom, insbesondere der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor, Chlor oder Brom darstellt. Vorzugsweise verwendet man Bortrifluorid,Aluminiumtriorid, Galliumchlorid, Zinntetrachlorid oder Zinkchlorid. Weitere geeignete saure Kondensationsmittel sind komplexe Sauerstoffsäuren, vor allem des Schwefels oder Phosphors, wie Schwefelsäure, Pyroschwefelsäure, Phosphorsäure, PyrophosphorsäureoderPolyphosphorsäure. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrachlormethan, Tetrachloräthan, Trichloräthylen, Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol. Erforderlichenfalls arbeitet man unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. bei etwa -10 bis etwa 4O⁰C, insbesondere bei +5 bis +30⁰C.

Ausgangsstoffe Il können ζ. B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formeln Ii A I (XIII) und l'l B 4 NH-C-R₂ (VIII) ,

worin X₆ einen durch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy substituierten, gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Hydroxyalkyl rest oder einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Epoxyalkylrest, z. B. eine Gruppe der Formel

X'-CH₂-O-E-(CH₂) -^jjO- bzw.

X-f-(CH₂)-rO-l—CH₂-CH(OH)-CH₂-E-O-(CH₂)- * η ρ n

bedeutet, in der X reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, ζ. B. Halogen und X' Epoxyäthyl darstellt in üblicherweise miteinander umsetzt und das Reaktionsprodukt der Formel

/\ Λ

f, a I Il B H NH-(J-R₂ (HD,

worin X, Hydroxy ist, in üblicherweise, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung R₁-X₂(IV)₁WoMnX₂Z₁B. Halogencarbonyl oder anhydridisiertes Carboxy der Formel -C(=0 J-O-Cf=O)-R₁ bedeutet, O-acyliert. Die Herstellung von Verbindungen VIII ist unter der Verfahrensvariante e) beschrieben.

Die Umsetzung von Verbindungen III und IV gemäß Verfahrensvariante b) erfolgt üblicherweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, beispielsweise bei etwa -10 bis+100⁰C, vor allem bei +5 bis +65⁰C. Als saure Kondensationsmittel und inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise die für Verfahrensvariante a) angegebenen in Betracht.

Ausgangsstoffe III können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formeln

IJ A I (XIV) und H B 4—NH-C-R₂ (VIII) ,

miteinander umsetzt, worin einer der Reste X₅ und X₆ gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Hydroxy und der andere einen durch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy substituierten, gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Hydroxyalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Epoxyalkylrest, z. B. eine Gruppe der Formel

X'-CH₂-O

~ bzw.

CH₂-CH(OH)-CH₂-^ 0

bedeutet, in der X reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, ζ. B. Halogen und X' Epoxyäthyl darstellt. Ausgangsstoffe IV sind bekannt.

Die Überführung von X₃ in eine Gruppe R₁-Cf=O)-gemäß der Verfahrensvariante c) erfolgt in üblicherweise, ausgehend von Verbindungen V, worin X₃ eine Gruppe der Formel R₁-CH(X₉)- bedeutet, beispielsweise durch Oxydation, ausgehend von Verbindungen V, worin X₃ eine Gruppe der Formel R₁-Cf=NH)- bedeutet, beispielsweise durch Solvolyse und ausgehend von Verbindungen V, worin X₃ gegebenenfalls funktionell abgewandeltes oder in einer Salzform vorliegendes Carboxy ist, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R₁-M (XV), worin M ein metallischen Rest, z.B. der Formeln -Mⁱ,-M"/2 oder M"-Hal, -M¹ ein AlkalirrTetallatom, z. B. Lithium, M" ein Erdalkali- oder Erdmetallatom, z. B. Magnesium, Zink oder Cadmium, und ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom oder Jod, bedeutet.

Für die Oxydation von Gruppen X₃ der Formel R₁-CH(X₉)- geeignete Oxydationsmitel sind beispielsweise oxidierende Schwermetallverbindungen wie Cr'"-, Cr^vl-, Mn^iv-, Mn^vn- Fe'"-, Sn^lv- oder V^v-Verbindungen, z.B. Chromtrioxid, Kaliumchromat bzw. -dichromat. Mangandioxid, Kaliumpermanganat, Eisentrichlorid, Zinntetrachlorid oder Vanadiumpentoxid, ferner oxidierende Sauerstoffsäuren des Stickstoffs, Wismuts, Selens oder der Halogene bzw. deren Salze oder Anhydride, wie Stickstoffdioxid, Wismutoxid, Selendioxid, Natriumhypochlorit, Kaliumchlorat oder Kaliumperjodat. Für die Oxydation von Gruppen X₃ der Formel R₁-CH(X₉)-, worin X₉ Hydroxy bedeutet, besonders geeignet ist z. B. Kaliumpermanganat in wäßriges Pyridin oder wäßrigem Aceton bzw. Pyridiniumdichromat in Dichlormethan.

Die Solvolyse von Gruppen X₃ der Formel R₁-Cf=NH)-erfolgt insbesondere durch milde Hydrolyse, d.h. Einwirkung von Wasser, erforderlichenfalls in Gegenwart eines milden Hydrolysemittels. Als solche kommen beispielsweise Protonensäuren, wie Mineralsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder organische Sulfon- oder Carbonsäuren, wie Niederalkan- bzw. gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren oder Niederalkansäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure, in Betracht.

Die Umsetzung von Verbindungen V, worin X₃ eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte oder in eine Salzform vorliegende Carboxygruppe ist, mit einer Metallverbindung XV erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise in einem Diniederalkyl- oder Alkylenäther, wie Diäthyläther, Tertiärbutloxymethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, erforderlichenfalls unter Kühlen oder gelindem Erwärmen, z.B. bei -60 bis +4O⁰C, vor allem bei 20 bis +25⁰C

Ausgangsstoffe V können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formeln

NH-C-R₂ (VIII) ,

^x\	.A.	(XVI)	und	X₆'	.A
	Il A I			Il B ·
H₀/				'¹V

miteinander umsetzt, worin einer der Reste X₅ und X₆ gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Hydroxy und der andere einen durch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy substituierten, gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Hydroxyalkyl rest oder einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Epoxyalkylrest, z. B. eine Gruppe der Formel

X'-CH₂-O-£-( CHa)_n-^O- bzw.

X-f-( CH₂ )pO-3 CH₂-CHi OH)-CH₂-£-O-( CH₂ )^-^O-

bedeutet, in der X reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, ζ. B. Halogen und X' Epoxyäthyl darstellt.

AusgangsstoffeV,worinX₃eine Gruppe R₁-(CH(X₉)-bedeutet, können ferner hergestellt werden, indem man Verbindungen XVI (X₃ = Formyl) und VIII miteinander umsetzt und das Reaktionsprodukt V (X₃ = Formyl) mit einer Metallverbindung XV weiterumsetzt.

Ausgangsstoffe V, worin X₃ eine Gruppe R₁-(Cf=NH)- bedeutet, können ferner hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

^xl ^N O-alU-0

NH-C-R₂

worin X₁ die eingangs angegebene Bedeutung hat und z. B. für Niederalkoxy steht, in Gegenwart einer Lewissäure, z. B. eines komplexen Metallhalogenides der Formel MⁿX_n (XIX), worin M, η und Y die für die Verfahrensvariante a) angegebenen Bedeutungen haben, insbesondere von Aluminiumchlorid, mit einem Nitril der Formel R₁-CN (XVII) umsetzt. Das Zwischenprodukt V braucht dabei nicht isoliert zu werden; es reagiert unter den Aufarbeitungsbedingungen im allgemeinen erfindungsgemäß weiter. Diese Variante ist besonders für die Herstellung und Weiterumsetzung von Verbindungen V geeignet, worin alk einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Hydroxyalkylenrest darstellt.

Die Überführung von Gruppen X₄ in Hydroxy gemäß der Verfahrensvariante d) erfolgt in üblicherweise, beispielsweise durch Behandeln mit einem komplexen Metallhalogenid der Formel IVTY_n (XIX), worin M ein n-wertiges, koordinativ ungesättigtes Metallkation der Gruppe Ha, lib, HIa, IHb, IVb, Va oder VIIIb des periodischen System der Elemente, z. B. Magnesium-, Zink"-, Bor"¹-, Aluminium¹"-, Gallium"¹-, Zinn^lv-, Titan^lv-, Antimon⁷- oder Eisen¹"- bzw. Eisen^vi-ion, Y ein Halogenatom der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor bedeutet, z. B. Aluminiumtrichlorid oder mit einem tertiären organischen Ammoniumsalz, wie einem Pyridinium- oder Triniederalkylammoniumhalogenid, z. B. mit Pyridiniumchlorid oder -brom oder Triäthylammoniumchlorid, kann aber auch durch Solvolyse, insbesondere durch Hydrolyse, erforderlichenfalls in Gegenwart eines, vorzugsweise sauren, Hydrolysemittels, erfolgen. Hydrolysemittel sind neben basischen Hydrolysemitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, als saure Hydrolysemittel beispielsweise Mineralsäuren, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure, ebenso komplexe Metallsäuren, z. B. Hexachloroantimonsäure, Tetrafluorborsäure und dergleichen, im Falle von mit organischen Carbonsäuren veresterten Hydroxylgruppen X₄ferner Niederalkansäuren, wie Essigsäure. Lösungsmittel sind bei der Hydrolyse beispielsweise mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel. Vorzugsweise arbeitet man jeweils in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels bzw. eines Lösungsvermittlers, unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. im Temperaturbereich von etwaO bis 12O⁰C, und/oder unter Inertgas. So kann man verätherte Hydroxygruppen beispielsweise durch Behandeln mit wäßriger Jodwasserstoffsäure, Pyridiniumhydrochlorid, z. B. in Dichlormethan, mit Bromwasserstoffsäure in hochkonzentrierter, z. B. 98%iger Essigsäure oder durch Behandeln mit Bortribromid oder Aluminiumtrichlorid zu Hydroxy spalten. In einer Abwandlung dieses Verfahrens kann man z. B. Verbindungen der Formeln

•Π A j HB 4—NH-C-R₂ (III) und R_x-X₂ (IV)

worin X₁ veräthertes Hydroxy und X₂ anhydridisiertes Hydroxy, wie Halogen oder eine Gruppe der Formel R₁-Cf=0)-0-bedeutet, mit eienr Lewissäure, wie mit einem komplexen Metallhalogenid der Formel MⁿY_n (XIX), z. B. Aluminiumtrichlorid, behandeln, wobei aus der primär gebildeten Verbindung Vl, worin X₄ veräthertes Hydroxy bedeutet, die Hydroxygruppe freigesetzt wird. In einer anderen Abwandlung dieser Verfahrensvariante kann man eine Verbindung Vl, worin X₄ Niederalk-2-enyloxy bedeutet und der Ring A in o-Stellung zu X₄ unsubstituiert ist, durch Erwärmen auf etwa 150 bis 250^CC, vorzugsweise auf etwa 190 bis 220⁰C, vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie Diphenyläther oder N,N-Dimethyl-N,N-diäthylamin, zu einer Verbindung I umlagern, worin der Ring A in o-Stellung zur Hydroxygruppe durch Niederalk-2-enyl substituiert ist.

In als Gruppe X₄ eine gegebenenfalls substituierte α-Phenylniederalkoxygruppe oder eine andere übliche durch Reduktion spaltbare geschützte Hydroxygruppe aufweisenden Verbindungen Vl kann die Hydroxygruppe vorteilhaft reduktiv freigesetzt werden. So kann man beispielsweise hydrieren, d. h. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. eines Palladium-, Platin-, Nickel-oder Rhodiumkatalysators, z.B. von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, reduzieren. Ferner kann man ausgehend von Verbindungen Vl, worin X₄ mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy ist, die Hydroxygruppe durch Umesterung, d. h. durch Behandlung mit einem Alkohol, z. B. Niederalkanol, in Gegenwart eines sauren oder basischen Mittels, wie einer Mineralsäure, ζ. B. vqn Schwefelsäure oder eines Alkalimetallhydroxides oder -alkoholates, z. B. von Natriumhydroxid oder eines Natriumniederalkanolates, freisetzen

Ausgangsstoffe Vl werden beispielsweise hergestellt, indem man Verbindungen der Formeln

Rx f| _A ^N| (XVIII) Tl B 4 NH-C-R₂ (VIII) ,

X'-CH₂-O-F-(CH₂) -4-0- bzw.

^L η ο

X-P-(CH₂)-t<H CH₂-CH(0H)-CH₂-£~C-(CH₂)-H-O-

^L _ η ^Jp _ _ ⁿ 9

bedeutet, in der X reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, ζ. B. Halogen und X' Epoxyäthyl darstellt oder zur Herstellung von Verbindungen Vl, worin X₄ veräthertes Hydroxy Xi bedeutet, eine entsprechende Verbindung der Formel

|| A 1 ^v [1 B-I-NH-C-R₂ (III),

Unter schonenden Bedingungen, ζ. B. bei -10 bis +10⁰C oder unter Verwendung einer mildwirkenden Lewissäure, z. B. von Zinkchlorid oder Galliumchlorid, mit einer Verbindung der Formel Ri-X₂[IV, X₂ = Halogencarbonyl oder-0-C(=0)-Ri]zur Reaktion bringt.

Die Umsetzung von Verbindungen VII und VIII gemäß Verfahrensvariante e) erfolgt in üblicherweise, ausgehend von Ausgangstoffen, worin X₅ bzw. X₆ einen durch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy substituierten Rest-O-alkH bedeutet, beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Hydroxides oder Carbonates eines Alkali- oder Erdalkalimetall, wie von Natrium- oder Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat, vorteilhaft in einem Niederalkanol, z. B. Methanol oder Amylalkohol, Diniederalkylketon, z. B. in Aceton oder Diäthylketon, oder N,N-Diniederakylniederalkansäureamid oder N^Niederalkylniederalkansäurelactam, z. B. in Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidinon.

Die Ausgangsstoffe VII werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel

(XIII)

HO

in Gegenwart einer Lewissäure, z. B. von Aluminiumtrichlorid oderZinkchloricE mit einer Verbindung der Formel R₁-X₂[IV; X₂ = Halogencarbonyl OdBr-O-C-I=O)-R₁] umsetzt und gewünschtenfallsin der erhaltenen Verbindung VII, worin X₅ Hydroxy ist, die Hydroxygruppe in p-Stellung zu Ri-C(=O)-durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Dihalogenalkanol oder Halogenalkanpoxid in einen durch Halogen substituierten, gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Hydroxy- bzw. Epoxyalkoxyrest überführt

Verbindungen VIII können beispielsweise erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel

I B 4—NO₂ (XX)

x/V

die Nitrogruppe zu Amino reduziert, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, und die Verbindung der Formel

I B -H—NH₂ (XXI)

in Gegenwart einer Base, ζ. B. vonTriäthylamin oderPyridin, mit einer Verbindung der Formel HaI-Cf=O)-R₂(XIb; Hai = Halogen) umgesetzt und gewünschtenfalls in der erhaltenen Verbindung VII, worin X₅ Hydroxy ist, die Hydroxygruppe in p-Stellung zu R₁-Cf=O)- durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Dihalogenalkanol oder Halogenalkanepoxid in einen durch Halogen substituierten, gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Hydroxyalkoxyrest bzw. Epoxyalkoxy überführt.

Die Überführung von Hydroxy X₅ bzw. X₆ in einen durch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy substituierten, gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Hydroxyalkoxyrest oder einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Epoxyalkylrest kann dabei jeweils auch stufenweise durchgeführt werden. So kann man eine Verbindung VII bzw. VIII mit freier Hydroxygruppe X₅ bzw. X₆ zunächst mit einer Verbindung der Formel X-(CH₂I_n-OH (XXII) zu der entsprechenden Verbindung VII bzw. VIII umsetzen, worin X₅ bzw. X₆ eine Gruppe der Formel

und ο 1 bedeutet. Dieses Zwischenprodukt kann man dann a) mit einer Verbindung der Formel X-CH₂-X' (XXIV) oder b) zunächst mit einer Verbindung XXIV und dann mit einer Verbindung XXIl umsetzen, um zu einer entsprechenden Verbindung VII oder VIII zu gelangen, worin X₅ bzw. X₆ eine Gruppe der Formeln

a) -0-P-(CH₂)—0-^—CH₂-X' oder

b) -O-f-(CH₂)—<H CH₂-CH(OH)-CH2-O-f-(CH₂)-4-X

^u no η ρ

worin ο und ρ für 1 stehen; bedeutet.

Man kann aber auch mit einer Verbindung der Formel X-CH₂-CH(X¹¹J-CH₂X (XXV), worin X reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, wie Chlor, Brom oder Jod, mit X" mit einer Carbonsäure verestertes Hydroxy, wie Niederalkanoyloxy, z. B. Acetoxy, bedeutet, zu einer Verbindung VII bzw. VIII, worin X₅ bzw. X₆ eine Gruppe der Formel -CH₂-CH(X")-CH₂X bedeutet, umsetzen und diese Gruppe durch Behandeln mit einem Alkalimetallhydroxid, z. B. mit Natriumhydroxid in Methanol, in eine Gruppe der Formel -CH₂-X' überführen.

Die Überführung des Restes alk'einer Verbindung IX gemäß der Verfahrensvariante f) erfolgt in üblicher Weise, ausgehend von Verbindungen IX, worin alk' einen durch Oxo, mit einem a-Alkanol veräthertes oder einem Kohlensäuremono-a-aralkylrest verestertes Hydroxy substituierten Alkylenrest bedeutet, beispielsweise reduktiv und ausgehend von Verbindungen IX, worin alk' einen durch andere verätherte oder veresterte Hydroxygruppen als die vorstehend genannten substituierten Rest alk bedeutet, solvolytisch.

Als Reduktionsmittel für die Reduktion von durch Oxo substituierten Resten alk' zu den entsprechenden Resten alk kommen beispielsweise Alkalimetallborhydride, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, oder sekundäre Alkohole, wie sekundäre Niederalkanole oder Cycloniederalkanole, z. B. Isopropanol oder Cyclohexanol, in Gegenwart eines Aluminiumalkoholate, insbesondere Isopropanol in Gegenwart von Aluiniumisopropanolat, in Betracht. Die Umsetzung mit den genannten Alkalimetallborhydriden wird vorteilhaft in einem Niederalkanol, einem Diniederalkyläther oder Niederalkylenäther oder Gemischen dieser Lösungsmittel, z.B. in Äthanol, durchgeführt. Bei der Umsetzung mit Alkoholen in Gegenwart eines Aluminiumalkoholate arbeitet man zweckmäßigerweise in einem Überschuß des als Reduktionsmittel verwendeten Alkohols. Die reduktive Spaltung von a-Aralkoxy bzw. a-Aralkoxycarbonyloxy zu Hydroxy erfolgt vorzugsweise durch Hydrogenolyse, d.h. Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium-, Platin-, Iridium- oder Nickel-Katalysators, z. B. von Palladium auf Kohle, Platinoxid oder Raney-Nickel, vorteilhaft in einem Niederalkohol, z. B. in methanolischer Lösung, erforderlichenfalls unter Überdruck und/oder Erwärmen, z. B. bei etwa 1 bis 10 bar und 20⁰C bis 60°C. Die solvolytische Freisetzung von Hydroxy aus anderen als den genanten verätherten oder veresterten Hydroxygruppen, wie aus Silyloxy, Niederalkanoyloxy oder Niederalkoxycarbonyloxy, erfolgt beispielsweise durch Hydrolyse (Umsetzung mit Wasser), Alkoholyse (Umsetzung mit einem Alkohol) oder Ammono-bzw. Aminolyse (Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein freies Wasserstoff aufweisendes Amin), erforderlichenfalls in Gegenwart eines sauren oder basischen Mittels und/oder unter Erwärmen, z.B. bei etwa 20⁰C bis 100⁰C. Geeignete saure Mittel sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, oder Sauerstoffsäuren des Schwefels oder Phosphors, z. B. Schwefeloder Phosphorsäure, oder organische Sulfon- oder Carbonsäuren, wie Niederalkansulfonsäuren oder gegebenenfalls substituierte Benzolsufonsäuren bzw. Niederalkansäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure. Basische Hydrolysemittel sind beispielsweise Hydroxide oder Carbonate von Alkalimetallen, z. B. Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, für die Alkoholyse ferner entsprechende Alkoholate, wie Alkalimetallniederalkanolate, z. B. Natriummethanolat. Ausgangsstoffe IX werden beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formeln

O	ii	a i	N_x	(VII) und	X
ii

¹V.
HO'

JVIII)

miteinander umsetzt, worin einer der Reste X₅ und X₆ gegebenenfalls in Salzform vorliegende Hydroxy und der andere einen reaktionsfähiges verestertes Hydroxy X aufweisender Rest-O-alk'-X, d. h. einen durch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy und zusätzlich durch Oxo oder veräthertes bzw. verestertes Hydroxy substituierten, gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Alkoxyrest, bedeutet. Dieser hat beispielsweise eine der Formeln

0Η₂-0(=0)-0Η₂-£-ο-0Α₂)_η-τ^ X oder

(CH₂)_n- O

Die Umsetzung der entsprechenden Verbindungen VII und VIII sowie deren Herstellung erfolgt z. B. in analoger Weise wie für die Verfahrensvariante e) angegeben.

Die Umsetzung von Verbindungen X und Xl gemäß Verfahrensvariante g) kann in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Umsetzungen, bekannten Weise erfolgen, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, bei der Umsetzung mit einem gegebenenfalls in 1-Stellung geschützten 5-Halogencarbonyltetrazol beispielsweie eines basischen Kondensationsmittels, wie einer tertiären organischen Stickstoffbase, ζ. B. von Triäthylamin oder Pyridin. In 1 -Stellung geschützte 5-Halogencarbonyltetrazole werden vorzugsweise in situ hergestellt, z. B. durch Umsetzung eines Alkalimetall-, z. B. des Kaliumsalzes einer in 1-Stellung geschützten,z.B. a-aralkyliertenTetrazol-S-carbonsäuremitOxalylchlorid in Gegenwart von Pyridin. Die 1-Schutzgruppe von 5-Tetrazolylresten R₂ kann anschließend z.B. durch Behandeln mitTrifluoressigsäure/ Antisol oder hydrogenolytisch, insbesondere mittels Wasserstoff und Palladium auf Kohle, abgespalten werden. Ausgangsstoffe X können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formeln

^Rl HAI (VII) und 8 B 4—NO₂ (XX) ,

h/V\₅ x/^s·'.

miteinander umsetzt, worin einer der Reste X₅ und X₆ gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Hydroxy und der andere einen durch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy substituierten, gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Hydroxyalkyl rest oder einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Epoxyalkyrest, z. B. eine Gruppe der Formel

X'-CH₂-O-E-(CH₂) -3-0- bzw.

η ^Jo

X-£-(CH₂)-r0-3 CH₂-CH(OH)-CH₂-Jf-O-(CH₂)-

bedeutet, in der X reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, z.B. Halogen und X' Epoxyäthyl darstellt, und in der erhaltenen Verbindung der Formel

iiV·+—NO₂

_H0/\

die Nitrogruppe zu Amino reduziert, beispielsweise durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie von Palladium auf Kohle oder vor allem Raney-Nickel, beispielsweise in Tetrahydrofuran.

Die Überführung der Gruppe Xe in Verbindungen XII in solche der Formel -NH-Cf=O)-R₂ gemäß Verfahrensvariante h) erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit Stickstoffwasserstoffsäure.

Die Umsetzung von Gruppen X₃ der Formel -NH-Cf=O)-CN mit Stickstoffwasserstoffsäure erfolgt vorzugsweise unter Bildung derselben in situ durch Behandeln eines Alkalimetallazides mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise in Toluol oder ähnlichen Lösungsmitteln.

Die Ausgangsstoffe XII werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel

II

Η A j |j B_f..-NH2_(X)

oder ein Säureadditionsalz davon mit Cyanameisensäure der Formel NC-COOH (XXVII a) oder einem vorzugweise funktionellen Derivat davon umsetzt. Funktionelle Derivate von Säuren XXVII a sind vor allem eine veresterte oder anhydridisierte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl oder Halogencarbonyl, z. B. Chlor- oder Bromcarbonyl enthaltende Säurederivate. Als funktioneile Derivate von Säuren XXVII a seien z. B. Cyanoformylchlorid oder Cyanogen genannt.

Die Umsetzung von Verbindungen X mit Säuren XXVIIa bzw. deren Derivate kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie eines Säureanhydrides, z. B. von Phosphorpentoxid, oder von Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines z. B. sauren oder basischen Kondensationsmittels, wie einer Mineralsäure, z. B. von Chlorwasserstoffsäure, oder eines Alkalimetallhydroxides oder -carbonates, ζ. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder einer organischen Stickstoffbase, ζ. B. von Triäthylamin oder Pyridin. Bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, wie Säurechlorid, verwendet man vorzugsweise eine organische Stickstoffbase als Kondensationsmittel 1. Die Umsetzung mit Carbonsäuren führt man vorzugsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels durch. Erforderlichenfalls arbeitet man jeweils in einem inerten Lösungsmittel, bei normaler Temperatur oder unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa O⁰C bis etwa 100⁰C, in einem geschlossenen Gefäß und/oder unter Inertgas, z. B. Stickstoff.

Eine erfindungsgemäß erhältliche Verbindung der allgemeinen Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.

So kann man beispielsweise eine freie Carboxylgruppe in üblicherweise, z. B. durch Behandeln mit einem Diazoniederalkan oder Triniederalkyloxonium-, Triniederalkylcarboxonium- oder Diniederalkylcarboniumsalz, wie -hexachloroantimonat oder -hexafluorophosphat, oder vor allem durch Umsetzung mit einem Niederalkanol oder einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Carbon-, Phosphorig-, Schweflig- oder Kohlensäureester davon, z. B. Niederalkancarbonsäureester, TriniederalkylphosphitoderDiniederalkylsulfit, in Niederalkoxycarbonyl oder durch Umsetzung mit Ammoniak, Dehydratisierung der primär gebildeten Ammoniumsalzform und gewünschtenfalls Carbamylgruppe in Carbamyl oder Cyano überführen.

Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl oder Cyano kann in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines basischen oder sauren Mittels, wie einer starken Base, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, zur freien Carboxylgruppe hydrolysiert werden. In einer erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung kann man weiterhin in den Phenylring A und/oder B Substituenten einführen und/oder vorhandene Substituenten in andere Substituenten umwandeln. So kann man durch Umsetzung mit einem Niederalkylhalogenid oder Niederalken bzw. einem Niederalkansäurehalogenid oder -anhydrid, jeweils in Gegenwart einer Lewissäure, wie Aluminiumtrichlorid, in den Ring A und/oder B Niederalkyl bzw. in den Ring B Niederalkanoyl einführen. Ferner kann man Halogen einführen, beispielsweise durch Behandeln mit einem Halogen in Gegenwart einer Lewissäure, wie Eisen-Illchlorid, oder durch Umsetzung mit N-Chlorsuccinimid. Ferner kann man Niederalkenyl- bzw. Niederalkinylreste zu Niederalkyl reduzieren, beispielsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. von Palladium auf Kohle. Weiterhin kann man Halogen, insbesondere Jod, durch Umsetzung mitTrifluorjodmethan in Gegenwart von Kupfer durch Trifluormethyl bzw. durch Umsetzung mit einem Alkalimetallcyanid durch Cyano ersetzen. Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben, z. B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, wie Antipoden oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen. Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die.optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzung eines sauren Endstoffes mit einer mit der racemischen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Erhaltene freie Verbindungen der Formel I, z.B. solche, worin Rafür Carboxy steht, können in an sich bekannter Weise in Salze überführt werden, z. B. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.

Die Verbindungen einschließlich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschließen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn-und zweckgemäß gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die bei den erfindungsgemäßen Verfahren und ihren Vorstufen auftretenden neuen Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte bilden ebenfalls Gegenstand der Erfindung. ·

Vorzugsweise wenden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, daß man zu den vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche eine der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche, die zur topischen und lokalen sowie enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an und zur Inhalation durch Warmblüter, bestimmt sind und den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alterund dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab. Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z. B. von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate sind z. B. solche in Aerosol- oder Sprayform oder in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister, z. B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärkekleister, Gelatine, Tragaganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fließregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee — Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidone, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder MagnesiUmstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole.

Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wäßrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wäßrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose. Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren, enthalten. Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z. B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder verteilenden Eigenschaften enthalten außer dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten außer diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs-und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann. Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z. B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen/die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-ÖI-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wäßriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wäßriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragaganth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der neuen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze als pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere als Antiallergikum vorzugsweise in der Form von pharmazeutischen Präparaten. Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt von etwa 200 mg bis etwa 120 mg.

Ausführungsbeispiel

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1:

Eine Lösung von 12,8g (19,1 mMol) N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-brom-6-methylphenyl}-1-(4-methoxybenzyl)-tetrazol-5-carboxamid in 250ml Trifluoressigsäure und 25ml Anisol wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit etwa 300 ml Äther sowie 400 ml Petroläther versetzt und die Kristalle abfiltriert. Das so erhaltene N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxypropyloxy]-4-brom-6-methylphenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid vom Smp. 155-158°C; 1H-NMR-Spektrum (δ gegen TMS, DMSO-d₆) : 0,85 (Triplett,3H); 1,45 (Multiple«, 2H); 2,25 (Singulett, 3H); 2,55 (Multiple«, 2H); 2,60 (Singulett, 3H); 4,0-4,7 (Multiple«, 4H); 5,90 (Multiple«, 1 H); 6,65 (Dublett, 1 H);

7,30 (Singulett, 1 H); 7,55 (Singulett, 1 H); 7,85 (Dublett, 1 H), 10,75 (Singulett, 1 H); 12,80 (Singulett, 1 H); wird in 100 ml Aceton gelöst und mit einem Äquivalent Triethanolamin in 10 ml Aceton versetzt. Nach Zugabe von Äther setzt Kristallisation ein. Man erhält so das Triäthanolammoniumsalz von N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-N-propyl-phenoxy)-2-hydroxy~propyloxy]-4-brom-6-methyl-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid vom SMp. 76⁰C (Zers.).

In analoger Weise erhält man ausgehend von N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-chlor-6-methylphenyl}-1-(4-methoxybenzyl)-etrazol-5-carboxamid das N-fS-IS-Acetyl-S-hydroxy^-n-propyl-phenoxyt^-hydroxypropyloxy]-4-chlor-6-methyl-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid; Öl; 1 H-NMR-Spektrum (δ gegen TMS, DMSOd₆): 0,85 (Triplett, 3H); 1,45 (Multiple«, 2H); 2,25 (Singulett, 3H); 2,55 (Multiple«, 2H); 2,60 (Singulett, 3H); 4,0-4,7 (Multiple«, 4H); 5,90 (Multiple«, 1 H); 6,65 (Dublett, 1 H); 7,25 (Singulett, 1 H); 7,35 (Singulett, 1 H); 7,85 (Dublett, 1 H), 10,70 (Singulett, 1 H), 12,80 (Singulett, 1 H); und dessen Triäthanolammoniumsalz.

Das Ausgangsmaterial kann manz. B. wie folgt herstellen:

Eine Lösung von 16,2g (7OmMoI) 2-Brom-4-methyl-5-nitro-phenol in 130ml Äthanol wird mit 0,32g (7,4mMol) einer 55%igen Natriumhydrid-Dispersion in Öl versetzt. Unter Rückfluß wird anschließend innerhalb von zwei Stunden eine Lösung von 18,4g (73,5mMol) 4-(2,3-Epoxypropoxy)-2-hydroxy-3-propyl-acetophenon in 150 ml Äthanol zugetropft. Danach erhitzt man noch weitere 8 Stunden zum Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, im Vakuum auf ca. 100 ml eingeengt und auf Eis gegossen. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Kristallisation aus Äther ergibt das 3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-brom-6-methylnitrobenzol vom Smp. 104°C-106°C.

In analoger Weise erhält man 3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-chlor-6-methyl-nitrobenzol vom Smp. 103°C-105°C (ausgehend vom 2-Chlor-4-methyl-5-nitro-phenol).

Eine Lösung von 23,3g (48,3mMol) 3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-brom-6-methylnitrobenzol in 240ml Tetrahydrofuran wird mit 2,0g Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden wird im Vakuum eingeengt, mit Äther versetzt und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Man erhält so 3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxypropyloxy]-4-brom-6-methyl-anilin vom Smp.78°C-80°C.

In analoger Weise erhält man ausgehend von 3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-chlor-6-methyl-nitrobenzol3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-chlor-6-methyl-anilin vom Smp.

Zu einer Suspension von 10,6g (38,8mMol) Kalium-[1-(4-methoxy-benzyl)-tetrazol]-5-carboxylat in 170 ml Benzol und 1,5ml Pyridin gibt man bei 0°C-5°C 3,38ml (38,8mMol) Oxalychlorid und läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und erneut unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 135ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C-5°C innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 12,85g (28,4mMol) 3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-brom-6-methyl-anilin und 2,7ml (33mMol) Pyridin in 100ml Dichlormethan zugetropft.

Anschließend wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Dichlormethan/Äthylacetat (6:1) über 400g Kieselgel filtriert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Man erhält so das N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxypropyloxy]-4-brom-6-methyl-phenyl}-1-(4-methoxybenzyl)-tetrazol-5-carboxamid vom Smp. 114°C-116°C.

In analoger Weise erhält man ausgehend von 3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-chlor-6-methyl-anilin N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-chlor-6-methyl-phenyl}-1-(4-methoxybenzyl)-tetrazol-5-carboxamid.

Beispiel2: Eine Lösung von7,1 g (11,SmMqI) N-iS-IS-f-l-Acetyl-S-hydroxy^-n-propyl-phenoxyJ^-hydroxy-propyloxy] -2-cyano-

phenylj-i-K-methoxybenzyO-tetrazol-B-carboxamid in 150 ml Trifluoressigsäure und 15 ml Anisol wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit etwa 200 ml Äther sowie 300 ml Petroläther versetzt und die Kristalle abfiltriert. Das so erhaltene N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxypropyloxy]-2-cyano-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid vom Smp. 210°C-213°C wird in 50 ml Aceton heiß gelöst und mit einem

Äquivalent Triäthanolamin in 20 ml Aceton versetzt. Nach Zugabe von Äther setzt Kristallisation ein. Man erhält so das Triäthanolammoniumsalz von N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-2-cyano-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid vom Smp. 80°C-82°C.

Die Ausgangsmaterialien erhält man beispielsweise wie folgt:

Zur Lösung von 34g (207 mMol) 2-Hydroxy-6-nitro-benzonitril und 60g 4-[(2,3-Epoxy)propyloxy]-2-hydroxy-3-propylacetophenon in 450ml Dimethylformamid gibt man 30Tropfen Triton B. Die Lösung wird 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, vom

Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 500 ml Äthylacetat aufgenommen. Nach Waschen mit 500 ml 0,5-n Natronlauge und mit 500 ml Wasser wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Äthylacetat (95:5) an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxy-propoxy]-6-nitro-benzonitril vom Smp. 117°C-119°C.

Zur Lösung von 10g (24,2mMol) 2-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxy-propoxy]-6-nitro-benzonitril und 10g Cyclohexan in 500ml Äthanol gibt man 2,5g 10% Palladium auf Kohle und erhitzt 30 Minuten zum Rückfluß. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-2-cyano-anilin vom Smp. 123°C-125°C.

Zu einer Suspension von 5,8g (21,5mMol) KaIium-{1-(4-methoxybenzyl)-tetrazol}-5-;carboxylat in 110ml Benzol und 1,0ml Pyridin gibt man bei 0-5⁰C 1,84ml (21,5mMol)Oxaiylch!oridund läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und erneut unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 80 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0-5⁰C innerhalb von etwa 10 Minuten zu einer Lösung von 5,87 g (17,2 mMol) 3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-2-cyano-anilin und 1,72ml (21,5mMol) Pyridin in 40ml Methylenchlorid zugetropft. Anschließend wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Essigsäureäthylester (6:1) an Kieselgel chromatographiert. Man erhält N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-cyano-phenyl}-1-(4-methoxybenzyl)-tetrazoI-5-carboxamid als farbloses Öl.

Beispiel 3: In analoger Weise.wie in Beispiel 1 bzw. 2 beschrieben, erhält man ausgehend von 2-Fluor-4-methyl-5-nitro-phenol, 4-Methyl-5-nitro-phenol bzw. 2-Hydroxy-5-methyl-4-nitro-benzonitril N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-fluor-6-methyl-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid 1 H-NMR-Sepktrum (δ gegen TMS, DMSO-d₆): 0,85 (Triplett, 3H); 1,45 (Multiple«, 2H); 2,25 (Singulett, 3H); 2,55 (Multiple«, 2H); 2,60 (Singulett, 3H); 4,0-4,7 (Multiple«, 4H); 5,90 (Multiple«, 1 H); 6,65 (Dublett, 1 H); 7,25 (Singulett, 1 H); 7,85 (Dublett, 1 H), 10,70 (Singulett, 1 H) 12,80 (Singulett, 1 H); und sein Triäthanolammoniumsalz, N-iS-IS-I^Acetyl-S-hydroxy^-n-propyl-phenoxyl^-hydroxy-propyloxyl-e-methyl-phenyla-i H-tetrazol-5-carboxamid 1 H-NMR-Sepktrum (δ gegen TMS, DMSOd₆): 0,85 (Triplett, 3H); 1,45 (Multiple«, 2H); 2,25 (Singulett, 3H); 2,55 (Multiple«, 2H); 2,60 (Singulett, 3H); 4,0-4,7 (Multiple«,4H); 5,90 (Multiple«, 1 H); 6,60 (Multiple«, 2H); 7,10 (Dublett, 1 H); 7,80 (Multiple«, 2 H); 10,70 (Singulett, 1 H) 12,80 (Singulett, 1 H); und sein Triäthanolammoniumsalz sowie N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-cyano-6-methyl-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid-i H-NMR-Sepktrum (δ gegen TMS, DMSO-d₆): 0,85 (Triplett, 3H); 1,45 (Multiple«, 2H); 2,25 (Singulett, 3H); 2,55 (Multiple«, 2H); 2,60 (Singulett, 3H); 4,0-4,7 (Multiple«, 4H); 5,90 (Multiple«, 1 H); 6,65 (Dublett, 1 H); 7,30 (Singulett, 1 H); 7,45 (Singulett, 1 H); 7,65 (Singulett, 1 H); 7,85 (Dublett, 1 H), 10,70 (Singulett, 1 H) 12,80 (Singulett, 1 H); und sein Triäthanolammoniumsalz.

Beispiel 4: 4,9g N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl)-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-6-methyl-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid werden in 45ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 1,0g Diäthanolamin in 5ml Aceton versetzt. Nach Zugabe von Diäthyläther setzt Kristallisation ein. Man läßt 30 Minuten bei 5-1O⁰C stehen, saugt ab, wäscht mit Diäthyläther nach und läßt an der Luft trocknen. Man erhält das Diäthanoiammoniumsalz von N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl)-phenoxy)-2-hydroxypropyloxy]-6-methyl-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid. In analoger Weise kann man auch dessen Natrium-, Kalium-, Diäthylammonium- und Tris(hydroxymethyl)-methylammoniumsalz herstellen.

In analoger Weise erhält man ferner jeweils das Natrium-, Kalium-, Diäthanoiammonium-, Diäthylammonium- und Tris(hydroxymethyl)methylammoniumsalzvon N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-2-cyano-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid, N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-brom-6-methyl-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid, N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-chlor-6-methyl-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid, N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-fluor-6-methyl-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid und N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-cyano-6-methyl-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid.

Beispiel 5: Tabletten, enthaltend 25 mg Wirkstoff, z. B. Triäthanolammoniumsalz von N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-brom-6-methyl-phenyl5-1 H-tetrazol-5-carboxamid, können folgendermaßen hergestellt werden:

bestandteile (für 1000 Tabletten): Wirkstoff 25,0 g

Lactose 100,7 g

Weizstärke 7,5 g

Polyäthylenglykol 6000 5,0 g

Talkum 5,0 g

Magnesiumstearat 1,8g

entmineralisiertes Wasser q.s.

Herstellung: Sämtliche festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite getrieben. Dann wird der Wirkstoff, die Lactose, das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu einer siedenden Lösung des Polyäthylenglykols in 100ml Wasser hinzugegeben und das Gemisch, wenn nötig unter Hinzufügen von Wasser, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35⁰C getrocknet durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 6 mm Durchmesser verpreßt.

In analoger Weise können auch Tabletten, enthaltend jeweils 25 mg einer anderen der in den Beispielen 1 bis 4 genannten Verbindungen der Formel I hergestellt werden.

Beispiel 6: Kautabletten, enthaltend 30 mg Wirkstoff, z. B. Triäthanolammoniumsalz von N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-brom-6-methyl-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid, können z.B.folgendermaßen hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 1000Tabletten):

Wirkstoff 30,0 g

Mannit 267,0 g

Lactose 179,5 g

Talkum 20,0 g .

Glycin 12,5 g

Stearinsäure 10,0 g

Saccharin 1,0 g

5%ige Gelatinelösung q. s.

Herstellung: Alle festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb mit 0,25 mm Maschenweite getrieben. Der Mannit und die Lactose werden gemischt, unter Hinzufügen von Gelatinelösung granuliert, durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite getrieben, bei 50⁰C getrocknet und nochmals durch ein Sieb mit 1,7mm Maschenweite getrieben. Der Wirkstoff, das Glycin und das Saccharin werden sorgfältig vermischt, der Mannit, das Lactosegranulat, die Stearinsäure und das Talkum hinzugegeben, das Ganze gründlich vermischt und zu beiseitig konkaven Tabletten von etwa 10mm Durchmesser mit Bruchrille auf der Oberseite verpreßt.

In analoger Weise können auch Tabletten, enthaltend jeweils 30 mg einer anderen der in den Beispielen 1 bis 4 genannten Verbindungen der Formel I, hergestellt werden.

Beispiel 7: Tabletten, enthaltend 100 mg Wirkstoff, z. B. Triäthanolammoniumsalz von N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-brom-6-methyl-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid, können folgendermaßen hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 1000Tabletten):

Wirkstoff 100,0 g

Lactose 248,5 g

Maisstärke 17,5 g

Polyäthylenglykol6000 5,0 g

Talkum 15,0 g

Magnesiumstearat 4,0g

entmineralisiertes Wasser q.s.

Herstellung: Die festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6mm Maschenweite getrieben. Dann werden Wirkstoff, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke innig vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu einer siedenden Lösung desPolyäthylenglykolsin 260 ml Wasser hinzugegeben. Der erhaltene Kleister wird zu den pulverförmigen Substanzen hinzugefügt, das Ganze vermischt und granuliert, erforderlichenfalls unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35⁰C getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 10 mm Durchmesser mit Bruchkerbe auf der Oberseite verpreßt.

In analoger Weise können auch Tabletten, enthaltend 100 mg einer anderen Verbindung der Formel I gemäß den Beispielen 1 bis 4 hergestellt werden.

Beispiel 8: Einetreibmittelhaltige, feststoffaerosolbildende Inhalationssuspension enthaltend 0,1 Gew.-% N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-brom-6-rnethyl-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid (Wirkstoff), kann zum Beispiel folgendermaßen hergestellt werden.

Zusammensetzung:

Wirkstoff, mikroisiert 0,1 Gew.-%

„Sorbitantrioleate" 0,5 Gew. -%

Treibmittel A

(Trichlortrifluoräthan) 4,4Gew.-%

Treibmittel B (Gemisch aus 15Teilen Dichlor-

difluormethan und 80 Teilen symm. Dichlortetra-

fluoräthan) q.s.

Herstellung: Der Wirkstoff wird unter Feuchtigkeitsausschluß mit Hilfe eines üblichen Homogenisators unter Zusatz des Sorbitantrioleats in dem Trichlortrifluoräthan suspendiert, die Suspension in einer Dosieraerosolbehälter abgefüllt, dieser verschlossen und unter Druck mit dem Dichloridifluormethan-Dichlortetrafluoräthan-Gemisch aufgefüllt.

In analoger Weise können auch Inhalationssuspensionen enthaltend eine andere Verbindung der Formel I gemäß den Beispielen 1 bis 4 hergestellt werden.

Beispiel 9: Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wäßrige Lösung des Triäthanolammoniumsalzes von N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-brom-6-methyl-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid als Wirkstoff, kann z.B.

in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

Wirkstoff 2000 mg

Stabilisator, z. B. Ethylendiamintetraessigsäure-

dinatriumsalz 10 mg

Konservierungsmittel,z. B. Benzalkoniumchlorid 10 mg

Wasser,frisch destilliert ad 100 ml

Herstellung: Der Wirkstoff wird in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllten Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.

In analoger Weise können auch 2%ige Inhalationslösungen enthaltend einen anderen Wirkstoff eines der Beispiele 1 bis 4 hergestellt werden.

Beispiel 10: Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg Triäthanolammoniumsalz von N-{3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxy-propyloxy]-4-brom-6-methyl-phenyl}-1 H-tetrazol-5-carboxamid als Wirkstoff enthaltende Kapseln können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

Wirkstoff 25 g

Lactose,fein gemahlen 25g

Herstellung: Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.

In analoger Weise können auch Insufflationskapseln enthaltend jeweils einen Wirkstoff gemäß einem der Beispiele 1 bis 4 hergestellt werden.

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung neuer «l-Acylresorcinäther der Formel

O -

u

HO ^ fe^ \ y ^

¹ O-alk-0 (I).

worin Ri Niederalkyl bedeutet, alk einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Hydroxyalkylenrest darstellt und R₂ 5-Tetrazolyl bedeutet, wobei der Ring A zusätzlich durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxy, und/ oder Halogen und der Ring B zusätzlich durch Niederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Cyano, Carbamyl, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, gnd ihre Salze, gekennzeichnet dadurch, daß

a) eine Verbindung der Formel

- NH-C-Rp

R₁-C-O O-alk-0

umlagert oder

b) eine Verbindung der Formel

j| B^f- NH-C-R₂

χ O-alk-0

worin X₁ gegebenenfalls veräthertes Hydroxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R₁-X₂ (IV), worin X₂ gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy bedeutet, umsetzt oder
c) in einer Verbindung der Formel

^x\/\ A

H Al HB 4—NH-C-R₂ (V) ,

worin X₃ einen in die Gruppe der Formel R_rC(=0)- überführbaren Rest bedeutet, X₃ in diese Gruppe überführt oder d) in einer Verbindung der Formel

" f "

r/V\ s\

Il A I Il B 4—NH-C-R₂ (VI),

worin X4 einen in Hydroxy überführbaren Rest bedeutet, X₄ in Hydroxy überführt, oder

e) Verbindungen der Formeln

ϊ
¹ 1*1 A ! (VII) und ί B 4 NH-C-R₂ (VIII)

miteinander umsetzt, worin einer der Reste X₅ und X₆ gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Hydroxy und der andere einen durch reaktionsfähiges verestertes Hydroxy substituierten, gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Hydroxyalkoxyrest oder einen durch Sauerstoff unterbrochenen Epoxyalkoxyrest darstellt, oder

f) in einer Verbindung der Formel

ft. .

¹ H Al Il B ·+—NH-C-R₂ (IX),

HO''^ VaIk'-0⁷V" ^Ö

worin alk' eine in einen Rest alk überführbare Gruppe bedeutet, alk' in einen Rest alk überführt, oder

g) eine Verbindung der Formel

I/

- Il AJ ., HB -' " * ^(X)

HO'^ ^⁴ O-alk-0 ~

oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

X₇-R₂ (Xl)

umsetzt, worin X₇ eine gegebenenfalls veresterte, amidierte anhydridisierte oder in Salzform vorliegende Carboxygruppe bedeutet, oder
h) in einer Verbindung der Formel

II- A I |j B 4-^ X₈ (XII).

worin X₈ einen in die gewünschte Gruppe der Formel -NH-Cf=O)-R₂ überführbaren Rest bedeutet, X₈ in diese überführt und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäß erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/oder eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.
2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältliche Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
3. Verfahren gemäß Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel I, worin RTNiederalkyl bedeutet, alk für Hydroxyniederalkylen, Hydroxy(oxa)niederalkylen oder Hydroxy(dioxa)niederalkylen, worin die Hydroxygruppein höherer als der α-und in niedrigerer als der ω-Stellung zu den freien Valenzen sowie in höherer als der ß-Stellung zu(m) gegebenenfalls vorhandenen, in höherer als der ß- und in niederer als der (ω-1 !-Stellung zu den freien Valenzen befindlichen, Oxaglied(ern) gebunden ist, steht und R₂ 5-Tetrazolyl bedeutet, wobei der Ring A zusätzlich durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxy und/oder Halogen und der Rest B zusätzlich durch Niederalkyl, Niederalkanöyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, Carboxy, Cyano, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und ihre Salze herstellt.
4. Verfahren gemäß Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formeln

_(Ia)

bzw.

H Ra ρ NH-C-R₂

/'-V^-' ⁴ ^^W ö (Ib)

R₁ Il I Μ 1

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HO I ^NO-alk-0 ί ^Κ5