DD241545A5

DD241545A5 - Mittel zur bekaempfung von schaedlingen

Info

Publication number: DD241545A5
Application number: DD28430685A
Authority: DD
Inventors: Bruno Frei; Hari B Mereyala; Anthony C O'sullivan; Kazuo Sato; Toshiaki Yanai
Original assignee: Ciba-Geigy Ag,Ch
Priority date: 1984-12-14
Filing date: 1985-12-13
Publication date: 1986-12-17
Also published as: ZA859551B; MA20592A1

Abstract

Die Erfindung betrifft Mittel zur Bekaempfung von Schaedlingen fuer die Anwendung in der Land- und Vorratswirtschaft, auf dem Hygienesektor sowie in der Human- und Veterinaermedizin. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Mitteln mit starker pestizider Wirkung. Erfindungsgemaess enthalten die neuen Schaedlingsbekaempfungsmittel neue Verbindungen der Formel, in welcher R1 Wasserstoff, eine Silyl- oder Acylgruppe, R2 Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek. Butyl und R Wasserstoff, unsubstituierte oder stubstituierte gerad- oder verzweigtkettige C1-C18-Alkyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte cycloaliphatische Gruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, unsubstituierte oder substituierte C2-C6-Alkenyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte C2-C6-Alkinyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte Phenyl-Gruppen oder unsubstituierte oder substituierte Benzylgruppen bedeuten. Formel

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel zur Bekämpfung von Schädlingen mit einem Gehaltan neuen 13ß-Milbemycin-Derivaten der Formel I, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schädlingen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß Avermectin-Aglykone (mit einer OH-Gruppe in 13a-Position gemäß US-PS 4173571 in Milbemycin-Homologe sich überführen lassen.

In natürlich vorkommenden Milbemycinen (R₁ = H; R₂ = CH₃, C₂H₅ oder iso C₃H₇) ist die 13-Position anstelle der Estergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ausschließlich mit Wasserstoff besetzt, wie die nachstehende Formel zeigt:

CH

R₂ = CH₃ MilbemycinA₃

R₂ = C₂H₅ MilbemycinA»

R₂ = isoC₃H₇ Milbemycin D

R₂ = sec.C₄H₉ 13-Deoxi-22,23-dihydro-C-076-Bla-aglycon.

Bei Avermectinen dagegen steht in der 13-Position ein α-L-Oleandrosyl-a-L-oleandrose-Rest, der über Sauerstoff in a-Konfigurationmitdem Makrolid-Moleküi verknüpft ist. Avermectine unterscheiden sich strukturell außerdem durch eine 23-OH-Gruppe oder A^22l23-Doppelbindung und in der Regel durch einen Substituenten R₂ = sek.C₄H₉ von den Milbemycinen. Durch Hydrolyse des Zuckerrestes der Avermectine gelangt man leicht zu den entsprechenden Avermectin-Aglykonen, die eine in Nachbarstellung zu einer C = C-Doppelbindung befindliche 13a-Hydroxy-Gruppe besitzen. DieAvermectin-Aglykone sind, wie vorstehend angegeben, in die Miibemycin-Homologen umwandelbar. Bei den Milbemycin-Derivaten der vorliegenden Anmeldung liegt die A²²'²³-Doppelbindung stets in hydrierter Form vor, und der Substituent in 13-Position ist immer ß-ständig.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Schädlingsbekämpfungsmitteln mit starker pestizider Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die starke pestizide Wirkung aufweisen und die als Wirkstoff in den neuen Schädlingsbekämpfungsmitteln geeignet sind.

Erfindungsgemäß werden als Wirkstoff in den neuen Schädlingsbekämpfungsmitteln neue Verbindungen der allgemeinen Formel I

RCO.

- ^R2

H ^

angewandt, in welcher

R₁ Wasserstoff, eine SiIyI- oder Acylgruppe,

R₂ Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek. Butyl und

R Wasserstoff, unsubstituierte oder substituierte gerad- oder verzweigtkettige C_rC_ls-Alkyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte cycloaliphatische Gruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, unsubstituierte oder substituierte C₂-C₆-Al keny I-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte C₂-C₆-Alkinyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte Phenyl-Gruppen oder unsubstituierte oder substituierte Benzylgruppen bedeuten.

Unter den vorgenannten Bedeutungen sind als bevorzugt anzusehen:

unsubstituiertes oder halogeniertes C,-C₈-Alkyl, unsubstituiertes oder durch Methyl ein- oder mehrfach substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, Adamantyl, unsubstituiertes oder halogeniertes C₂-C₆-Alkenyl und C₂-C₆-Alkinyl.

Als Substituenten der Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen kommen beispielsweise 1 bis 7 Halogenatome oder 1 bis 6 Ci-Ce-Alkoxygruppen und als Sustituenten der Phenyl- und Benzyl-Gruppen 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C₁-C₆-Alkyl, C_rC₆-Alkoxy, Ci-C₄-Alkylthio oder Nitro in Betracht. Als Substituent der mit dem Carboxylsäurerest unmittelbar verbundenen Alkylgruppe kommt außerdem auch eine unsubstituierte oder substituierte Phenoxygruppe in Frage, wie beispielsweise eine halogenierte, insbesondere eine durch 1 bis 3 Halogenatome substituierte Phenoxygruppe. Bei den Cycloalkylgruppen können als Substituenten auch C₁-C₄-Alkylgruppen vorliegen.

Unter dem Begriff Alkyl als Substituent oder Teil eines Substituenten sind je nach Zahl der angegebenen Kohlenstoffatome beispielsweise folgende Gruppen zu verstehen: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl, sowie die Isomeren, wie beispielsweise Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder Isopentyl. Haloalkyl steht für einen einfach bis perhalogenierten Alkylsubstituenten, wie beispielsweise CHCI₂, CHF₂, CH₂CI, CCI₃, CF₃, CH₂F, CH₂CH₂CI, CHBr₂. Unter Halogen soll hierund im folgenden Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, verstanden werden. Als cycloaliphatische Gruppen kommen mono- bis tetracyclische Gruppen in Betracht, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,' Cyclopentyl, Cyclohexyl, Decalin, Hydrindan, Bicycloheptan, Bicyclooctan, Norbornan, Bornan oder Adamantyl. Diese cycloaliphatischen Gruppen sind vorzugsweise unsubstituiert oder durch Methyl ein- oder mehrfach substituiert. Alkenyl steht für einen mindestens durch eine C=C-Doppelbindung charakterisierten aliphatischen, acyclischen Kohlenwasserstoffrest,

wie beispielsweise für Vinyl, Propenyl-(1), Allyl, Butenyl-(1), Butenyl-(2) oder Butenyl-(3). Haloalkenyl bedeutet dementsprechend einen derartigen Alkenyl rest, der ein-oder mehrfach halogeniert ist. Alkinyl steht für eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette, die durch mindestens eine C=C Dreifachbindung charakterisiert ist. Typische Vertreter sind beispielsweise Ethinyl, Propionyl-(1), Propargyl oder Butinyl-(1). Alkoxyalkyl steht für eine unverzweigte oder verzweigte, durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Alkylgruppe, beispielsweise für CH₂OCH₃, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH(CH₃)OCH₃, CH₂OC₂H₅, C(CH₃J₂OCH₃, CH₂OC₃H₇-I oder CH₂CH₂CH₂OCH₃.

Als substituiertes Phenyl kommen beispielsweise 2,4-Dichlorphenyl, 2,3,6-Trichlorphenyl, p-Bromphenyl, 2,4-Xylyl, 3-Nitrophenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl, 4-Methyl-2-methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl oder p-Methylthiophenyl in Betracht.

Als Beispiele für R, die keine Limitierung darstellen, sind zu nennen Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.Butyl, tert.Butyl, Neopentyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Trichlorethyl, Trichlor-tert.Butyl, 1,2,2,2-Tetrachlorethyl, 1,3,3,3-Tetrachlorpropyl, 3-Chlorpropyl, Ethenyl, Propenyl, Propinyl, Methoxymethyl, Isopropoxymethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl,2,2-Dimethylvinyl, 1,2,2-Trichlorvinyl, 1,3,3,3-Tetrachlorpropyl, IJ-Dichlor^^-trifluorethyl, 1,3-Pentadienyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 1-Butinyl, Cyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 1-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyD-cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl, Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, p-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl oder2,4-Dinitrophenyl oder4-Fluorphenoxymethyl.

Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff bedeutet, sind bevorzugt. Acyl- und Silylgruppen als R₁ sind im allgemeinen als Schutzgruppen aufzufassen. Geeignete Acylgruppen sind beispielsweise die Reste R₅-C(O)-, wobei R₅für C_rC₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Haloaikyl oder einen unsubstituierten oder durch Substituenten der Gruppe bestehend aus Halogen, C₁-C₃-AIkYl, C_rC₃-Haloall<yl, C₁-C₃-AIkOXy, C₁-C₃-HaIOaIkOXy, Cyano und Nitro substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl und Benzyl steht und vorzugsweise C₁-C₆-AIlCyI, Ci-C₆-Haloalkyi oder unsubstituiertes oder durch Halogen, C₁-C₃-AIkYl, CF₃ oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet. Besonders bevorzugt ist die Acetylgruppe. Als Acylverbindung ist beispielsweise 5-0-Acetyl-13ß-Formyloxy-milbemycin A₄ zu nennen. Als geeignete Silylgruppen für R₁ kommt der Rest -Si(Re)(R₇)(Rs) in Frage, wobei R₆, R₇ und R₈ vorzugsweise unabhängig voneinanderfür C₁-C₄-AIkYl, Benzyl oder Phenyl stehen und beispielsweise eine der Gruppen Trimethylsilyl, Diphenyltert.butylsilyl, bis (Isopropyl)methylsilyl oderTriphenylsilyl und vorzugsweise tert. Butyldimethylsilyl bilden. Verbindungen, worin R₂ sek. Butyl darstellt, sollen hier und im folgenden gleichfalls zu den Milbemycin-Derivaten gerechnet werden, obwohl sie nach der üblichen Systematik von Avermectin-Derivaten abgeleitet sind. Avermectin-Aglykone (mit einer OH-Gruppe in 13a-Position) lassen sich jedoch gemäß US-PS 4.173.571 in Milbemycin-Homologe überführen. Folgende Untergruppen von Verbindungen der Formel I sind auf Grund ihrer ausgeprägten parasitiziden und Insektiziden Wirkung besonders bevorzugt:

Gruppe la: Verbindungen der Formel !,worin R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

— Wasserstoff, unsubstituiertes oder durch 1 bis 4 Halogenaiöme oder G₁-C₄-AIkOXy substituiertes C₁-C₆-AIlCyI, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl oder C₃-C₆-Cycloalkyi;

— unsubstituiertes oder ein- bis dreifach durch Halogen, C_rC₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Ci-C^AIkylthio oder Nitro substituiertes Phenyl; ~>

Gruppe Ib: Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

— Wasserstoff unsubstituiertes oder durch 1 bis 4 Chlor- oder Fluoratome odeA/Iethoxy substituiertes Ci-C₄-Alkyl, C₂-C₃-Alkenyl, C₂-C₃-Alkinyl oder C₃-C₆-CyCloaIkyI;

— unsubstituiertes oder durch Chlor, Fluor, C_rC₂-Alkyl, C_rC₂-Alkoxy, CrC₂-Alkylthio oder Nitro substituiertes Phenyl; Gruppe I c: Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl oder Ethyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

— Wasserstoff, unsubstituiertes oder durch 1 bis 4 Chlor- oder Fluoratome oder Methoxy substituiertes C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₃-Alkenyl, C₂-C₃-Alkinyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl;

— unsubstituiertes oder durch Chlor, Fluor, C_rC₂-Alkyl, C₁-C₂-AIkOXy, C-|-C₂-Alkylthio oder Nitro substituiertes Phenyl; Gruppeid: Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Isopropyl oder sek.Butyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

— Wasserstoff, unsubstituiertes oder durch 1 bis 4 Chlor- oder Fluoratome oder Methoxy substituiertes Ci-C₄-Alkyl, C₂-C₃-Alkenyl, C₂-C₃-Alkinyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl;

— unsubstituiertes oder durch Chlor, Fluor, CrC₂-Alkyl, C₁-C₂-AIkOXy, C-i-CrAlkylthio oder Nitro substituiertes Phenyl; Gruppe Ie: Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek. Butyl steht und-R folgende Bedeutung hat:

— Wasserstoff, unsubstituiertes oder durch 1 bis 3 Chloratome oder Fluoratome oder Methoxy substituiertes C₁-C₄-A^yI, C₂-C₃-Alkenyl, Cr-Cy-Aikinyl oder C₃-C₆-CyClOaIkYl;

— unsubstituiertes oder durch Chlor, Fluor, C₁-C₂-AIkYl, C-|-C₂-Alkoxy, C₁-C₂-Alkylthio oder Nitro substituiertes Phenyl; Gruppe If: Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl oder Ethyl steht und R folgende Bedeutung hat:

— Wasserstoff, unsubstituiertes oder durch 1 bis 3 Chloratome oder Fluoratome oder Methoxy substituiertes C-|-C₄-Alkyl, C₂-C₃-AIkBnYl, C₂-C₃-AIkInYl oder C₃-C6-Cycloalkyl.

Gruppe Ig: Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Isopropyl oder sek. Butyl steht und R folgende Bedeutungen hat: ;

— Wasserstoff, unsubstituiertes oder durch 1 bis 3 Chloratome oder Fluoratome oder Methoxy substituiertes C₁-C₄-AIkYl, C₂-C₃-Alkenyl, C₂-C₃-AIkJnYl oder C₃-C₆-CyClOaIkYl.

Gruppe lh: Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Ethyl oder Isopropyl steht und R folgende Bedeutungen hat: Wasserstoff, C₁-C₈-AIkYl, welches unsubstituiert oder durch C₁-C₄-AIkOXy oder ein- bis dreifach halogeniertes Phenoxy monosubstituiert oder durch 1 bis 5 Halogenatome substituiert ist, eine unsubstituierte oder durch Substituenten der Gruppe_tbestehend aus C₁-C₄-A^yI und halogeniertem C₂-C₄-Alkenyl ein- oder mehrfach substituierte, mono- bis tetracyclische, aliphatische Gruppe mit insgesamt 3 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ring oder Ringsystem, ein- bis dreifach halogeniertes C₂-C₄-Alkenyl, Cy-d-Alkinyl oder ein- bis dreifach durch Substituenten der Gruppe,bestehend aus Halogen, C₁-C₄-AIkYl und Nitro substituiertes Phenyl.

Gruppe Ii: Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Ethyl oder Isopropyl steht und R folgende Bedeutungen hat: Wasserstoff, C-i-Cg-Alkyl, welches unsubstituiert oder durch Substituenten der Gruppe,bestehend aus Chlor und Fluor ein- bis dreifach substituiert ist, Fluorphenoxymethyl, unsubstituiertes oder durch eine Methylgruppe substituiertes QHV-Cycloalkyl, Adamantyl, Trichlorvinyl oder Monochlorphenyl.

Besonders bevorzugte 5-Hydroxy-Derivate der Formel I sind beispielsweise:

13ß-Formyloxy-milbemycin D

13ß-Acetoxy-milbemycin D

13ß-Pivaloyloxy-milbemycin D

13ß-Formyloxy-milbemycin A₃

13ß-Acetoxy-milbemycin A₃

13ß-Pivaloyloxy-milbemycin A₃

13ß-Formyloxy-milbemycin A₄

13ß-Acetoxy-milbemycin A₄

13ß-Pivaloyloxy-milbemycin A₄.

13ß-(2'-Methoxy-2'-methylpropionyloxy)-milbemycin D 13ß-(2'-Methoxy-2'-methylpropionyloxy)-milbemycin A₄ 13ß-Trichloracetoxy-milbemycin D 13ß-(4'-Chlor-Butanoyloxy)milbemycin D ISß-Trichloracryloyloxy-milbemycin D 13ß-Cyclopropancarbonyloxy-milbemycin D 13ß-Cyclobutancarbonyloxy-miibemycin D 13ß-Heptanoyloxy-milbemycin D

13ß-(3'-Chlor-2'2'-dimethyl-propionyloxy)-milbemycin A₄ 13ß-(3'-Chlor-2'2'-dimethyl-propionyloxy)-milbemycin D 13ß-(1'-Methyl-cyclopropancarbonyloxy)-milbemycin A₄ 13ß-(1'-Methyl-cyclopropancarbonyloxy)-milbemycin D 13ß-(1-Adamantancarbonyloxy)-milbemycin D 13ß-(p-Fluorphenoxyacetoxy)-milbemycin A₄ 13ß-(2'-Chlor-2'-methyl-propionyloxy)-milbemycin A₄ 13ß-(2',2'-Dichlorpropionyloxy)-miibemycin A₄ 13ß-(2',2'-Dimethylbutanoyloxy)-milbemycin A₄ 13ß-(3',3'-Dimethylbutanoyloxy)-milbemycin A₄ 13ß-(2',2',3',3'-Tetramethylbutansylo)ry)-miibemycinⁱA₄ -13ß-(p-Chlorbenzoyloxy)-milbemycin A₄ 13ß-(3',3',3'-Trifluorpropionyloxy)-milbemycin A₄

13ß-(Chloracetoxy-milbemycin A₄ ~-

13ß-(2'-Chlor-3',3',3'-Trifluorpropionyloxy)-milbemycin D 13ß-(3',3',3'-Trifluorpropionyloxy)-milbemycin D.

Bevorzugte an der 5-Hydroxygruppe mit einer Schutzgruppe versehene Verbindungen der Formel I sind z. B.:

5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-Formyloxy-milbemycin D S-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-Acetoxy-milbemycin D B-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-Pivaloyloxy-milbemycin D S-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-Formyloxy-milbemycin A₃ B-O-tert.Butyldimethylsilyl-lSß-Acetoxy-milbemycin A₃ 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-Pivaloyloxy-milbemycin A₃ 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-Formyloxy-milbemycin A₄ 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-Acetoxy-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-Pivaloyloxy-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(2'-lvlethoxy-2'-methylpropionyloxy)-milbemycin D 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(2'-Methoxy-2'-methylpropionyloxy)-milbemycin A₄ S-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-Trichloracetoxy-milbemycin D 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(4'-Chlor-butanoyloxy)milbemycin D S-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-Trichloracryloyloxy-milbemycin D 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-Cyclopropancarbonyloxy-milbemycin D B-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-Cyclobutancarbonyloxy-milbemycin D B-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-Heptanoyloxy-milbemycin D B-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-IS'-Chlor^^'-dimethyl-propionyloxyl-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(3'-Chlor-2'2'-dimethyl-propionyloxy)-milbemycin D 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(1'-Methyl-cyclopropancarbonyloxy)-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(1'-Methyl-cyclopropancarbonyloxy)-milbemycin D 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(1-Adamantancarbonyloxy)-milbemycin D 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(p-Fluorphenoxyacetoxy)-milbernycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(2'-Chlor-2'-methyl-propionyloxy)-milbemycin A₄ 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(2',2'-Dichlorpropionyloxy)-milbemycin A₄ 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(2',2'-Dimethylbutanoyloxy)-milbemycin A₄ 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(3',3'-Dimethylbutanoyloxy)-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(2',2',3',3'-Tetramethylbutanoyloxy)-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(p-Chlorbenzoyloxy)-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-i3ß-(3',3',3'-Trifluorpropionyloxy)-milbemycin A₄

B-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-Chloracetoxy-milbemycin A₄

5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(2'-Chlor-3',3',3'-Trifluorpropionyloxy)-milbemycin D 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(3',3',3'-Trifluorpropionyloxy)-milbemycin D.

Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel I, in denen Rfürtert.Butyl steht und Ri und R₂ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und von diesen insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen Ri Wasserstoff und R₂ Ethyl oder Isopropyl bedeutet.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren, die es erlauben, in der 13-Position von Milbemycin- oder 13-Deoxy-22,23-dihydro-Avermectinaglykon-Derivaten eine ß-Acyloxy-Gruppe gezielt einzuführen und damit zu den hochwirksamen neuen Parasitiziden und Insektiziden der Formel I zu gelangen, die gleichzeitig auch für weitere Derivatisierungen verwendet werden können.

Zur Herstellung von Estern der Formel !,worin RCOO-in der ß-Position steht, geht man von einer Verbindung der Formel Il

ie /\.-^CH3 i

H₃C* ^Ν· ; 1 (II)

ν α Λ

i I Il

6ri

worin A für eine der Gruppen a oder b

?H₃ CH₃

oder CIT CKT ¹ OH

U) . (b)

[- 13B-Hydroxy-A¹⁴'¹⁵} [= A^13>14-15-hydroxy]

steht, worin Ri und R₂ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, aus.

Eine Verbindung der Formel II, in welcher R₁ eine Schutzgruppe bedeutet und R₂ die unter Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, wird mit einem zur Einführung einer 13ß-Estergruppe geeigneten Reagenz behandelt. Danach kann die R_rSchutzgruppe, sofern eine freie 5-Hydroxy-Verbindung erwünscht ist, hydrolytisch abgespalten werden.

Verbindungen der Formel II, worin Afür die Gruppe a steht, werden hier und im folgenden mit Il a und die Verbindungen mit der Gruppe b mit Il b bezeichnet.

Zur Einführung der 13ß-Estergruppe in Verbindungen der Formel Il geeignete Reagenzien sind beispielsweise:

a) Säuren der Formel III

RCOOH . (Ill)

b) Säureamideder Formel IV

RCON(Alkyl)₂, (IV)

worin die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassen und vorzugsweise Methyl bedeuten,

c) Säurehalogenide der Formel V

RCOhal, (V),

worin hai Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet,

d) Säureanhydride der Formel Vl

(RCO)₂O₁ (Vl),

wobei sich die Säuren und Säureamide für alle Verbindungen der Formel Il eignen, vorzugsweise aber für Verbindungen der Formel Hb verwendet werden, während Säurehalogenide und Säureanhydride bei Verbindungen der Formel Il a zum Einsatz gelangen.

In den vorstehend angegebenen Formel IH-VI besitzt R die unter Formel I angegebenen Bedeutungen.

Die Reaktionen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise mit Verbindungen der Formel Il a oder Hb durchgeführt, deren reaktive 5-Hydroxy-Gruppe geschützt ist.

Verbindungen der Formel I, worin R-i eine Schutzgruppe darstellt, lassen sich durch einfache, beispielsweise hydrolytische Abspaltung der Schutzfunktion in die hochaktiven freien 5-Hydroxy-derivate (Ri=H) überführen und haben somit Zwischenprodukte-Charakter. Im übrigen wird der biologische Wert dieser Verbindungen durch die Schutzgruppe nicht gemindert.

Das Verfahren wird im allgemeinen in einem reaktions-inerten Lösungsmittel oder in einem der beteiligten Reaktanden, sofern diese flüssig sind, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Ether und etherartige Verbindungen wie Dialkylether (Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Anisol); halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Methyienchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrachlorethylen; oder Sulfoxyde wie Dimethylsulfoxyd; ferneraromatische oderaliphatische Kohlenwasserstoffe,wie Benzol, Toluol, Xylole, Petrolether, Ligroin oder Cyclohexan. In manchen Fällen kann es von Vorteil sein, wenn die Reaktionen unter

Schutzgasatmosphäre (beispielsweise Argon, Helium oder Stickstoff) und/oder in absoluten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Gewünschtenfalls können die Endprodukte auf übliche Art und Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Waschen, Digerieren, Extraktion, Umkristallisation oder Chromatographie.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel Ha oder Hb mit Säuren oder Säureamiden der Formeln Ml bzw. !Verfolgt in Gegenwart von Orthoestern sowie in Gegenwart katalytischer Mengen einer weiteren Säure. Als dafür geeignete Säuren können Protonensäuren oder Lewis-Säuren eingesetzt werden. Beispiele derartiger Säuren sind anorganische Säuren: Halogenwasserstoffsäure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure sowie Schwefelsäure und organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Ameisensäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure sowie Lewis-Säuren, wie BF₃, AICI₃ oder ZnCI₂. Besonders bevorzugt sind p-Toluolsulfonsäure (auch als TsOH bezeichnet) und Schwefelsäure. Die bei dieser Reaktion benötigten Orthoester haben die Formel VII

R₃C(OR₄)₃ (VII),

worin R3 Wasserstoff oder Ci-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl, und R₄ Ci-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl bedeuten. Bei Verwendung von Säuren oder Säureamiden der Formeln III bzw. IV zur Herstellung von Verbindungen derFormetl liegen die Reaktionstemperaturen im allgemeinen im Bereich von O⁰C bis 15O⁰C, bevorzugt von 20°Cbis 130⁰C. Die Reaktion von Verbindungen der Formel Ha mitSäurehalogeniden oder Säureanhydriden der Formeln V bzw. Vl wird normalerweise in den obengenannten reaktionsinerten Lösungsmitteln im allgemeinen bei Temperaturen von -20°C bis 100⁰C, vorzugsweise von 0⁰C bis 70°C, durchgeführt. Zum Abfangen der dabei als Nebenprodukt gebildeten Säuren findet die Reaktion zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Neutralisationsmittels statt.

Als solche kommen organische Basen in Betracht, beispielsweise tertiäre Amine,wie Trialkylamine (Trimethylamin, Triethylamin, Diisopropylmethylamin oderTripropylamin), Pyridin und Pyridinbasen (4-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidylaminopyridin), bevorzugt ist Pyridin. Das Neutralisationsmittel wird üblicherweise in mindestens äquimolarer Menge in bezug auf die Ausgangsstoffe eingesetzt. Bei der Reaktion von Verbindungen der Formel Il b mit Säuren oder Säureamiden der Formeln III bzw. IV in Gegenwart von Orthoestern der Formel VII sowie einer katalytisch wirksamen Säure können neben den-Verbindungen der Formel I als Nebenprodukte auch Verbindungen der Formel VIII

ί 13 ξ 17 T f.. /jv

R J_n \ VATl₂

/M

1 I

< >—

a γ ⁿch₃

ORi

worin R₁, R₂ und R die unter Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, gebildet werden.

Die erhaltenen Reaktionsprodukte lassen sich durch übliche Trennungsmethoden, wie beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, voneinander trennen. Unter Chromatographie werden Säulen-, Dickschicht- oder Dünnschicht-Chromatographie sowie bevorzugt Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie an mineralischen Trägermaterialien wie Silicagel oder an organischen Austauscherharzen verstanden.

In einer anderen Verfahrensvariante setzt man Säuren der Formel III als solche ein und führt die Reaktion in Gegenwart wasserabspaltender Reagenzien durch. Beispielsweise arbeitet man in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid und Pyridin oder in Gegenwart von Azodicarbonsäuredialkylester und Triphenylphosphin.

Die zur Gewinnung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mittels der hierin beschriebenen Verfahren benötigten Ausgangsverbindungen der Formel Ha werden erhalten durch Reaktion von Verbindungen der Formel Hb mit Chromat-, Halochromat- oder Dichromat-Ionen, insbesondere mit Pyridiniumdichromat [= (Pyr)₂Cr₂07] oder mit Pyridiniumchlorochromat [= (Pyr)⁺CICr0₃].

Es werden inerte wasserfreie, vorzugsweise polare Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid (= DMF) verwendet. Die Reaktion wird bei Temperaturen von -10⁰C bis +6O⁰C, bevorzugt +1O⁰C bis +40°C, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel Hb [= A¹³'¹⁴-15-Hydroxy] lassen sich aus 14,15-Epoxy-Milbemycinen der Formel IX

CH₃ ·. .CH₃

O H 0 · ·*

·—O · H 0 \Y/ \T/^U

♦ ·

1 7 ·

\, Y (ix)

W I

Il

0 Ϊ.

worin Ri und R₂ die für die Formel I genannten Bedeutungen haben, mit Hilfe des Komplex-Reagenzes [HN₃]_m/[AI(Ethyl)₃]_m worin m und η unabhängig voneinander die Zahl 1 oder 2 oder einen Zahlenwert zwischen 1 und 2 darstellen, in inerten trockenen Lösungsmitteln im Temperaturbereich von -30⁰C bis +1O⁰C, vorzugsweise -20°C bis -5°C, herstellen.

Als inerte Lösungsmittel kommen dafür vorzugsweise aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe,wie Benzol, Toluol,

Xylol, Petrolether; Ether,wie Diethylether, tert.Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Anisol in Frage.

Die Reaktion wird vorteilhaft unter Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt.

Stickstoffwasserstoffsäure HN₃ läßt sich in statu nascendi in den [HN₃]_m/[AI(Et)₃]_n-Komplex überführen, indem man im vorgesehenen trockenen Lösungsmittel oder Lösungsmittel-Gemisch Na-Azid suspendiert und daraus mit einer stärkeren Säure, beispielsweise H₂SO₄ (bevorzugt Oleum, um absolut trockene Reaktionsbedingungen zu gewährleisten), HN₃ in der Lösung in Freiheit setzt. AI(Et)₃ sollte in der Lösung bereits vorliegen oder kurz danach zugegeben werden. Die zur Reaktion vorgesehene Epoxy-Verbindung kann gleichfalls bereits vorliegen oder zu einem geeigneten Zeitpunkt zur Lösung dosiert werden.

Die für die Verbindungen Il b verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel IX lassen sich leicht herstellen durch Epoxydierung der aus der US-PS 3,950,360 bekanntgewordenen und ursprünglich als „Antibiotika B-41-A", später als „Milbemycin-A"-Verbindungen und der aus der US-PS 4,346,171 bekanntgewordenen und als „B-41-D" oder „Milbemycin-D" bezeichneten Verbindungen sowie der aus der US-PS 4,173,571 und aus Tetrahedron Letters, Vol. 24, No.48, pp. 5333-5336

(1983) bekanntgewordenen 13-Deoxy-22,23-dihydro-Avermectine (R₂ = sec.Butyl) der Formel

CH₃

i^{13 17}I i

•\ \ Z

CH₃' ^N _f Y

• · H

i oh!'

i I Il

⁰—Jn⁵Zn

Hj ^NCH₃ OH

R₂ = CH₃ MilbemycinA₃

R₂ = C₂H₅ Milbemycin A₄

R₂ = ISoC₃H₇ Milbemycin D

R₂ = sec.CHg IS-Deoxy^

Die Epoxidierung wird in einer Lösungsmittelphase im Temperaturbereich von -10⁰C bis +20⁰C, vorzugsweise -5°Cbis +5⁰C, durchgeführt.

Die Epoxidierung wird mit PersäurenjWie beispielsweise Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Perbenzoesäure oder

Chlorperbenzoesäure durchgeführt.

Die 13ß-Hydroxy-u^l4'¹⁵-Verbindungen der Formel Ha lassen sich aus Verbindungen der Formel Mb, worin R₁ für eine Schutzgruppe steht, durch Reaktion mit Pyridiniumdichromat [= (Pyr)₂ ⁺Cr₂0₇] herstellen. Man arbeitet hierbei in Dimethylformamid und bei Temperaturen zwischen ca. -10⁰C und +60⁰C. Die R,-Schutzgruppe wird, sofern gewünscht, anschließend hydrolytisch abgespalten.

Durch Acylierung oder Silylierung der 5-OH-Gruppe werden alle jene Derivate der Formeln I, Il a, Il b und IX hergestellt, bei denen R₁ eine andere Bedeutung als Wasserstoff (R₁ = OH-Schutzgruppe) hat. Die Einführung der Acylgruppe erfolgt üblicherweise mit den entsprechenden Acylhalogeniden oder Acylanhydriden und wird vorzugsweise zur Einführung der eingangs definierten R₅C(O)-Gruppe benutzt. Zur Silylierung. verwendet man zweckmäßigerweise ein Silan der Formel Y-SI(R₆)(R₇)(R₈), worin R₆, R₇ und R₈ einen der eingangs genannten Reste darstellen, wobei der Begriff Acylhalogenid für Acylchlorid oder Acylbromid steht und wobei Y eine Silylabgangsgruppe bedeutet. Zu den Silylabgangsgruppen Y zählen beispielsweise Bromid, Chlorid, Cyanid, Azid, Acetamid, Trifluoracetat oder Trifluormethansulfönat. Diese Aufzählung stellt keine Limitierung dar, der Fachmann kennt weitere typische Silylabgangsgruppen.

5-O-Acylierungen und 5-O-Silylierungen werden in wasserfreiem Milieu, vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln und besonders bevorzugt in aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Reaktion läuft vorteilhaft im Temperaturbereich von 0⁰C bis +80⁰C, bevorzugt bei +1O⁰C bis +40⁰C, ab. Vorzugsweise wird eine organische Base zugegeben. Es kommen als solche beispielsweise tertiäre Amine wie Triethylamin, Triethylendiamin, Triazol und bevorzugt Pyridin, Imidazol oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en (DBU) in Frage.

Die Entfernung dieser SiIyI- und Acylreste Ri in der 5-Position geschieht durch selektive milde Hydrolyse (—> Ri = H) beispielsweise mit Arylsulfonsäure in alkoholischer Lösung oder nach einer anderen dem Fachmann geläufigen Methode.

Das beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist in allen Teilschritten ein Bestandteil vorliegender Erfindung.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich ausgezeichnet zur Bekämpfung von Schädlingen an Tieren und Pflanzen, darunter insbesondere von tierparasitären Ekto-Parasiten. Zu letzteren zählen unter der Ordnung Acarina insbesondere Schädlinge der Familien Ixodidae, Dermanyssidae, Sarcoptidae, Psoroptidae; die Ordnungen Mallophaga; Siphonaptera, Anoplura (z. B.

Familie der Haemotopinidae); unter der Ordnung Diptera insbesondere Schädlinge der Familien Muscidae, Calliphoridae, Oestridae, Tabanidae, Hippoboscidae, Gastrophilidae.

Die Verbindungen I sind auch einsetzbar gegen Hygiene-Schädlinge, insbesondere der Ordnungen Diptera mit den Familien Sarcophagidae, Anophilidae, Culicidae; der Ordnung Orthoptera, der Ordnung Dictyoptera (z.B. Familie Blattidae) und der Ordnung Hymenoptera (z.B. Familie Formicidae).

Die Verbindungen I besitzen auch nachhaltige Wirksamkeit bei pflanzenparasitären Milben und Insekten. Bei Spinnmilben der Ordnung Acarina sind sie wirksam gegen Eier, Nymphen und Adulte von Tetranychidae (Tetranychus spp. und Panonychus spp.).

Hohe Aktivität besitzen sie bei den saugenden Insekten der Ordnung Homoptera, insbesondere gegen Schädlinge der Familien Aphididae, Delphacidae, Cicadellidae, Psyllidae, Coccidae, Diaspididae und Eriophydidae (z. B. die Rostmilbe auf Citrusfrüchten):

der Ordnungen Hemiptera; Heteroptera und Thysanoptera; sowie bei den pflanzenfressenden Insekten der Ordnungen Lepidoptera; Coleoptera; Diptera und Orthoptera.

Sie sind ebenfalls als Bodeninsektizid gegen Schädlinge im Erdboden geeignet.

Die Verbindungen der Formel I sind daher gegen alle Entwicklungsstadien saugender und fressender Insekten an Kulturen,wie Getreide, Baumwolle, Reis, Mais_; Soja, Kartoffeln, Gemüse, Früchten, Tabak, Hopfen, Citrus, Avocados und anderen wirksam.

Die Verbindungen der Formel I sind auch wirksam gegen Pflanzen-Nematoden der Arten Meloidogyne, Heterodera, Pratylenchus, Ditylenchus, Radopholus, Rhizoglyphus und andere.

Ferner sind die Verbindungen gegen Helminthen wirksam, unter denen die endoparasitären Nematoden die Ursache schwerer Erkrankungen an Säugetieren und Geflügel sein können, z. B. an Schafen, Schweinen, Ziegen, Rindern, Pferden, Eseln, Hunden, Katzen, Meerschweinchen, Ziervögeln. Typische Nematoden dieser Indikation sind: Haemonchus,Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris und Parascaris. Der besondere Vorteil der Verbindungen der Formel I ist ihre Wirksamkeit gegen solche Parasiten, die gegen Wirkstoffe auf Benzimidazol-Basis resistent sind.

Gewisse Spezies der Arten Nematodirus, Cooperia und Oesophagostomum greifen den Intestinaltrakt des Wirtstiers an, während andere der Arten Haemonchusund Ostertagia im Magen und solche der Art Dictyocaulus im Lungengewebe parasitieren. Parasiten der Familien Filariidae und Setariidae finden sich im internen Zellgewebe und den Organen, z. B. dem Herzen, den Blutgefäßen, den Lymphgefäßen und dem subcutanen Gewebe. Hier ist vor allem der Herzwurm des Hundes, Dirofilaria immitis, zu nennen. Die Verbindungen der Formel I sind gegen diese Parasiten hoch wirksam.

Weiter sind die Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von humanpathogenen Parasiten geeignet, unter denen als typische, im Verdauungstrakt vorkommende Vertreter solche der Arten Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris und Enterobius zu nennen sind. Wirksam sind die Verbindungen vorliegender Erfindung auch gegen Parasiten der Arten Wuchereria, Brugia, Onchocerca und Loa aus der Familie der Filariidae, die im Blut, im Gewebe und verschiedenen Organen vorkommen, ferner gegen Dracuncuius und Parasiten der Arten Strongyloides und Trichinella, die speziell den Gastro-Intestinalkanal infizieren.

Die Verbindungen der Formel I werden in unveränderter Form oder vorzugsweise zusammen mit den in der Formulierungstechnik üblichen Hilfsmitteln eingesetzt und werden daher z. B. zu Emulsionskonzentraten, direkt versprühbaren oder verdünnbaren Lösungen, verdünnten Emulsionen/Spritzpulvern', löslichen Pulvern, Stäubemitteln, Granulaten, auch Verkapselungen in z.B. polymeren Stoffen in bekannter Weise verarbeitet. Die Anwendungsverfahren.wie Versprühen, Vernebeln, Verstäuben, Verstreuen oder Gießen werden gleich wie die Art der Mittel den angestrebten Zielen und den gegebenen Verhältnissen entsprechend gewählt.

Die Verbindungen der Formel I werden bei Warmblütern in Aufwandmengen von 0,01 bis 10mg/kg Körpergewicht dosiert. Über geschlossenen Kultur-Anbauflächen werden sie in Mengen von 10g bis 1 000g pro Hektar angewendet. Sie kommen ferner in Pferchen, Gehegen, Stallungen oder sonstigen Räumen zur Anwendung.

Die Formulierungen, d. h. die den Wirkstoff der Formel I enthaltenden Mittel, Zubereitungen oder Zusammensetzungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch inniges Vermischen und/oder Vermählen der Wirkstoffe mit Streckmitteln, wie z. B. mit Lösungsmitteln, festen Trägerstoffen, und gegebenenfalls oberflächenaktiven Verbindungen (Tensiden).

Als Lösungsmittel können in Frage kommen: Aromatische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt die Fraktionen Cg bis C-12, wie z.B.

Xylolgemische oder substituierte Naphthaline, Phthalsäureester wie Dibutyl- oder Dioctylphthalat, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan oder Paraffine, Alkohole und Glykole sowie deren Ether und Ester, wie Ethanol, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonomethyl- oder-ethylether, Ketone.wie Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel,wie N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, sowie gegebenenfalls epoxidierte Pflanzenöle, wie epoxidiertes Kokosnussöl oder Sojaöl; oder Wasser.

Als feste Trägerstoffe, z. B. für Stäubemittel und dispergierbare Pulver, werden in der Regel natürliche Gesteinsmehle verwendet, wie Calcit, Talkum, Kaolin, Montmorillonit oder Attapulgit. Zur Verbesserung der physikalischen Eigenschaften können auch hochdisperse Kieselsäure oder hochdisperse saugfähige Polymerisate zugesetzt werden. Als gekörnte, adsorptive Granulatträger kommen poröse Typen₍wie z. B. Bimsstein, Ziegelbruch, Sepiolit oder Bentonit, als nicht sorptive Trägermaterialien z. B. Calcit oder Sand in Frage. Darüber hinaus kann eine Vielzahl von vorgranulierten Materialien anorganischer oder organischer Natur wie insbesondere Dolomit oder zerkleinerte Pflanzenrückstände verwendet werden.

Als oberflächenaktive Verbindungen kommen je nach der Art des zu formulierenden Wirkstoffes nichtionogene, kation- und/oder anionaktive Tenside mit guten Emulgier-, Dispergier- und Netzeigenschaften in Betracht. Unter Tensiden sind auch Tensidgemische zu verstehen.

Geeignete anionische Tenside können sowohl sog. wasserlösliche Seifen als auch wasserlösliche synthetische oberflächenaktive Verbindungen sein.

Als Seifen seien die Alkali-,, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (C10-C22), wie

z. B. die Na- oder K-Salze der OeI- oder Stearinsäure, oder von natürlichen Fettsäuregemischen, die z. B. aus Kokosnuss- oder Talgöl gewonnen werden können, genannt. Ferner sind auch die Fettsäure-methyl-taurinsalze zu erwähnen.

Häufiger werden jedoch sogenannte synthetische Tenside'verwendet, insbesondere Fettsulfonate, Fettsulfate, sulfonierte Benzimidazolderivate oder Alkylarylsulfonate.

Die Fettsulfonate oder-sulfate liegen in der Regel als Alkali-, Erdalkali-oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze vor und weisen einen Alkyl rest mit 8 bis 22 C-Atomen auf, wobei Alkyl auch den Alkylteil von Acylresten einschließt, z. B. das Na- oder Ca-SaIz der Ligninsulfonsäure, des Dodecylschwefelsäureesters oder eines aus natürlichen Fettsäuren hergestellten Fettalkoholsulfatgemisches. Hierher gehören auch die Salze der Schwefelsäureester und Sulfonsäuren von Fettalkohol-Aethylenoxyd-Addukten. Die sulfonierten Benzimidazolderivate enthalten vorzugsweise 2-Sulfonsäuregruppen und einen

Fettsäurerest mit 8 bis 22C-Atomen. Alkylarylsulfonate sind z. B. die Na-, Ca- oder Triäthanolaminsalze der Dodecylbenzolsulfonsäure, der Dibutylnaphthalinsulfonsäure oder eines Naphthalinsulfonsäure-Formaldehydkondensationsproduktes.

Ferner kommen auch entsprechende Phosphate,wie z. B. Salze des Phosphorsäureesters eine p-Nonylphenol-(4-14)-Aethylenoxyd-Adduktes oder Phospholipide in Frage.

Die in der Formulierungstechnik gebräuchlichen Tenside sind u.a. in folgender Publikation beschrieben:

„Mc Cutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual"

MC Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, 1982.

Die pestiziden Zubereitungen enthalten in der Regel 0,01 bis 95%, insbesondere 0,1 bis 80%, Wirkstoff der Formel 1,5 bis 99,99 % eines festen oder flüssigen Zusatzstoffes und 0 bis 25%, insbesondere 0,1 bis 25%, eines Tensides.

Während als Handelsware eher konzentrierte Mittel bevorzugt werden, verwendet der Endverbraucher in der Regel verdünnte Mittel mit 1-10000ppm Wirkstoffgehalt.

Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung betrifft daher Schädlingsbekämpfungsmittel, die neben üblichen Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I enthalten.

Die Mittel können auch weitere Zusätze.wie Stabilisatoren, Entschäumer, Viskositätsregulatoren, Bindemittel, Haftmittel sowie Dünger oder andere Wirkstoffe zur Erzielung spezieller Effekte enthalten.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

Herstellungsbeispiele

1. Herstellung von Ausgangs- und Zwischenprodukten

Beispiel 1.1: Herstellung von 14,15-Epoxy-Milbemycin D (Formel IX)

Zu einer Lösung von 550mg Milbemycin D in 5ml Dichlormethan wird unter Eiskühlung eine Lösung von 170mg Chlorperbenzoesäurein 5ml Dichlormethan gegeben. Nach einstündigem Rühren bei O⁰C bis +5⁰C werden nochmals 170mg des Oxydationsmittels hinzugefügt und weitere 30min gerührt. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung in eine eisgekühlte Lösung von Natriumsulfit gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographierung über eine Silicagel-Säule(Elutionsmittel n-Hexan/Essigsäureethylester 20:15) gereinigt. Es werden 450 mg 14,15-Epoxy-Milbemycin D als amorphe, weiße Substanz erhalten.

Beispiel 1.2: Herstellung von 15-Hydroxy-A¹³'¹⁴-Milbemycin D (Formel Hb)

Zu einer Lösung von 2,1 ml (1,75g, 15,3mmol)Triethylaluminium in 8,5ml abs. Diethylether werden bei -2O⁰C 9,5ml (0,41 g, 9,53 mmol) einer 6,96%igen Lösung von HN₃ in Diethylether gegeben. Diese Mischung wird dann bei -10⁰C unter stark exothermer Reaktion zu 1,8g (3,15 mmol) 14,15-Epoxy-Milbemycin D (in Substanz) gegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur werden 4ml absoluter Ether zugegeben und das gallertartige Reaktionsgemisch wird kräftig gerührt. Nach 4 Stunden wird wie im Beispiel 1.1 aufgearbeitet. Chromatographische Reinigung an 70g Kieselgel (CH₂CI₂/Aceton 10:1) ergibt 200mg (10%) 14-Azido-15-hydroxy-Milbemycin D und 820mg (45%) 15-Hydroxy-A¹³'¹⁴-Milbemycin D, Smp.: 151-153°C (aus Methanol).

Beispiel 1.3: Herstellung von 5-O-t-Butyldimethylsilyl-14,15-epoxy-Milbemycin D (Formel IX)

Eine Lösung von 2,21 g (3,86mmol) 14,15-Epoxy-Milbemycin D, 757mg (5,02 mmol) t-Butyl-dimethylchlorsilan und 342 mg (5,02 mmol) Imidazol in 4ml Dimethylformamid wird 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 80 ml Diethylether zugegeben, und das Gemisch wird über 20g Kieselgel filtriert und eingeengt. Es werden 2,65g (100%) 5-O-t-Butyldimethylsilyl-14,15-epoxy-Milbemycin D erhalten.

¹H-NMR (300 MHz. Lösungsmittel CDCI₃. Meßwerte 5₍bezogen auf Si(CH₃J₄ (= Tetramethylsilan = TMS)).

0,12ppm (S)(CH₃₂Si-O-;

0,92ppm (s) (t.-C₄H₉)Si-O-;

1,23ppm (breites s) C₁₄CH₃, d.h. Signal derCH₃-Gruppe in 14-Position); 2,56ppm (d; J = 9Hz) (C₁₅H, d.h. Signal des Protons in 15-Position).

Ähnlich läßt sich durch Reaktion mitTrimethylsilyl-trifluor-methansulfohat das entsprechende S-O-Trimethylsilyl-^iö-epoxy-Milbemycin D herstellen, Smp. 92-97⁰C.

Beispiel 1.4: Herstellung von 5-O-t-Butyldimethylsi!yl-15-hydroxy-A¹³'¹⁴-Milbemycin D (Formel Mb)

Eine Lösung des HN₃/Et₃AI-Komplex-Reagenz (hergestellt aus einer Lösung von 4,97ml Triethylaluminium in 7ml abs. Tetrahydrofuran (THF) und 9,15ml einer 2,39 M Lösung von HN₃ (21,9 mmol) in abs. Diethylether) wird unter Argon zu einer Lösung von 5,0g (7,29mmol) S-O-t-Butyldimethylsilyl-^iö-epoxy-Milbemycin D in ca. 20ml abs. Tetrahydrofuran (THF) gegeben, und das Gemisch wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend werden bei Raumtemperatur 250 ml Ether, 2 ml Methanol und schließlich ein Gemisch von 10g Na₂SO₄ 10 H₂O und 10g Celite zugegeben. Das Gemisch wird filtriert und eingeengt. Die chromatographische Reinigung des Rohproduktes an 160g Kieselgel (0 bis 30% Essigsäureethylester in Hexan) ergibt 2,37g (47%) 5-O-t-Butyldimethylsilyl-15-hydroxy-A¹³'¹⁴-Milbemycin D.

¹H-NMR (300WIHz, CDCI₃):

1,59ppm (d; J = 1 Hz), (C₁₄CH₃);

4,06ppm (dd; J₁ = 11 Hz; J₂ = 4Hz) (C₁₅H);

5,15ppm(d; J = 8Hz) (C₁₃H): Daneben werden 109mg (2%) 13ß-Azido-5-O-t-butyldimethylsilyl-Milbemycin D gewonnen. ·

Beispiel 1.5: Herstellung von 14,15-Epoxy-Milbemycin A₄(R₂ = C₂H₅) [Formel IX] ~

Zu einer Lösung von 5,7g (10,5mmol) Milbemycin A₄In 140ml Dichlormethan und 120ml 0,5M NaHCO₃-Lösung wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,43g (14,08 mmol) m-Chlorobenzopersäure in 70 ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur kräftig gerührt und dann mit 300ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wird mit wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Es werden 5,7 g Epoxyd als Rohprodukt erhalten.

Beispiel 1.6: Herstellung von 5-0-t-Butyldimethylsilyl-14,15-epoxy-Milbernycin A₄ (Formel IX)

5,7g 14,15-Epoxy-Milbemycin A₄ werden in 10ml trockenem Dimethylformamid (DMF) gelöst. Bei Raumtemperatur werden 0,63g (9,16mmol) Imidazol und 1,4g (9,34mmol)t-Butyldimethylchlorsilan zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und an 150g Kieselgel Chromatographien (Hexan/Ether 4:1), wobei 2,84g (40% d.Th. Ausbeute, bezogen auf Milbemycin A₄) des silylierten Epoxi-Derivats erhalten werden.

Beispiel 1.7: Herstellung von 5-O-t-ButYldimethylsilyl-15-hydroxy-A^13#14-Milbemycin A₄ (Formel Hb)

Das Komplex-Reagenz HN₃/AI(Ethyl)₃ wird wie folgt hergestellt: 2,8ml (12,2 mmol) AI(C₂H₅J₃ in 4m I abs.Tetrahydrofuran (THF) werden unterArgon bei ca. -2O⁰C langsam mit 5,28 ml (20,4mmol) einer 10%igen Lösung von HN₃ in abs. Diethylether versetzt. Zu dieser Lösung wird unter Argon eine Lösung von 2,84g (4,25mmol) S-O-t-Butyldimethylsilyl-Mjiö-epoxy-milbemycin A₄ (Bsp. 1.6) in ca. 12 ml abs.Tetrahydrofuran gegeben, und das so erhaltene Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Bei Raumtemperatur werden 500 ml Diethylether, 10g Na₂SO₄- 10H₂O und 10g Celite zugegeben, und das Gemisch wird filtriert und eingeengt. Die Chromatographie des Rohproduktes an 100g Kieselgel (Hexan/Diethylether7:2) ergibt 1,72g (60% d.Th.) der Titel-Verbindung.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃):

1,59ppm (br. s) (C₁₄CH₃);

4,05 ppm (br. S)(C₁₅H);

5,15ppm(d; J = 6Hz) (C₁₃H)

Daneben werden 0,1 g ISß-Azido-ö-O-t-butyldimethylsilyl-Milbemycin A₄ erhalten.

Beispiel 1.8: Herstellung von 15-Hydroxy-A¹³-¹⁴-Milbemycin A₄ (Formel Hb)

Die Hydrolyse von 5-0-t-Butyldimethylsilyl-15-hydroxy-A^u14-Milbemycin A₄ (Beispiel 1.7) mit einer 1%igen Lösung von p-Toluoisulfonsäure in Methanol und die Aufarbeitung in Diethylether mit 5%iger wäßriger Na-Hydrogencarbonat-Lösung ergibt die Titel-Verbindung.

Beispiel 1.9: Herstellung von 14,15-Epoxy-Milbemycin A₃ (R₂=CH₃) (Formel IX)

Nach der Vorschrift des Beispiels 1.1 werden aus 220mg Milbemycin A₃ in 5 ml Dichlormethan und 320 mg Benzoepersäurein 5 ml Dichlormethan bei -2 bis +5°C während 1,5 Stunden und Reinigung über eine Silicagel-Säule 190 mg 14,15-Epoxy-Milbemycin A₃ gewonnen.

Beispiel 1.10: Herstellung von S-O-tert.-Butyldimethylsilyl-M.IS-epoxy-Milbemycin A₃ (Formel IX)

Nach der Vorschrift des Beispiels 1.3 werden aus 190 mg 14,15-Epoxi-Milbemycin A₃ und 120 mg tert.-Butyldimethylchlorsilan in Gegenwartvon Imidazol 217mg der Titel-Verbindung erhalten.

Beispiel 1.11: Herstellung von 5-0-tert.-Butyldimethylsilyl-15-hydroxy-A¹³'¹⁴-MiIbemycin A₃ (Formel Hb)

Analog zur Epoxyd-Spaltung des Beispiels 1.2 werden aus 210mg ö-O-tert.-Butyldimethylsilyl-MJS-epoxy-Milbemycin A₃ in absolutem Diethylether mit Hilfe des Komplex-Reagenz HN₃/et₃AI unter Argon nach anschließender Reinigung 203mg der Titelverbindung erhalten..

¹H-NMR (300HMz, CDCI₃):

1,58ppm (br. S)(C₁₄CH₃);

4,05ppm (br. S)(C₁₅H);

5,15ppm(d;J = 6Hz) (C₁₃H).

Beispiel 1.12: Herstellung von 15-Hydroxy-A¹³'¹⁴-Miibemycin A₃(Formel Hb)

Analog zu Beispiel 1.4 wird das Reagenz HN₃/AI(C₂H₅)₃frisch hergestellt und bei -1O⁰C zu einer Lösung von 830mg (3,05mmol) 14,15-Epoxy-Milbemycin A₃ in 7 ml trockenem Diethylether getropft. Nach der Aufarbeitung werden 385 mg 15-Hydroxy-A¹³'¹⁴-Milbemycin A₃ und 92mg M-Azido-iö-hydroxy-Milbemycin A₃ erhalten.

Beispiel 1.13: Herstellung von 13-Deoxy-14,15-epoxy-22,23-dihydroavermectin-Bla-aglykon (R₂ = sec. C₄H₉) (Formel IX) Analog zu Beispiel 1.1 erhält man aus 520 mg 13-Deoxi-22,23-dihydroavermectin-Bla-aglykon [US-PS 4,173,571 und Tetrahedron Letters, Vol. 24, No. 48, pp. 5333-5336 (1983)] und 210 mg m-Chlorbenzoepersäure in 20 ml Dichlormethan 510mg der Titelverbindung.

Beispiel 1.14: Herstellung von 5-0-t.Butyldimethylsilyl-13-deoxi-14,15-epoxy-22,23-dihydro-avermectin-Bla-aglykon (Formel IX) Analog zu Beispiel 1.3 erhält man aus 220mg 13-Deoxy-14,15-epoxy-22,23-dihydro-avermectin-Bla-aglykon (Beispiel 1.13) und 55mg tert.Butyldimethylchlorsilan in Gegenwartvon 25mg Imidazol in 5ml trockenem DMF 108mg derTitelverbindung.

Beispiel 1.5: Herstellung von 13-Deoxy-15-hydroxy-A^13r14-22,23-dihydro-avermectin-Bla-aglykon (Formel Hb) Analog zu Beispiel 1.4 erhält man aus 220mg 13-Deoxy-14,15-epoxi-22,23-dihydro-avermectin-Blä-aglykon (Beispiel 1.13) mit dem Komplex-Reagenz, bestehend aus 320mg AI(C₂H₅)₃ und 110 mg einer 6,96%igen Lösung von HN₃ in total 16ml trockenem Diethylether 112mg derTitelverbindung. Daneben werden 61 mg IS-Deoxi-M-azido-IS-hydroxy^^S-dihydro-avermectin-Blaaglykon erhalten.

Beispiel 1.16: Herstellung von S-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-hydroxy-milbemycin D und von 13ß-Hydroxy-milbemycin D (Formel Ha)

Eine Lösung bestehend aus 286mg (0,41 mmol) 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-15-hydroxy-A¹³-¹⁴-milbemycin D und 209mg (0,56mmol) Pyridiniumdichromat (PDC) in 3 ml Dimethylformamid (DMF) wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 1 ml Isopropanol zugegeben, 5min weitergerührt und dann mit 50ml Ether verdünnt. Nach weiteren 10min wird das Gemisch durch Kieselgel filtriert und eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes an 20g Kieselgel (Ether/Hexan 1:2) werden 165 mg (57%)5-0-t-Butyldimethylsilyl-13ß-hydroxy-Milbemycin D erhalten.

¹H-NMR(SOOMHZICDCI₃JTIvIS):

1,59ppm (br. S)(C₁₄CH₃) 3,70ppm (d; J = 10Hz) (C₁₃H).

mg (0,153 mmol) der so gewonnenen Verbindung werden mit 1 ml einer 1%igen Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Methanol Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 20 ml Ether verdünnt, durch Kieselgel filtriert, eingeengt. Der Rückstand wird an ca. 10g Kieselgel Chromatographien (Aceton/Dichlormethan 1:4), wobei 73 mg (83%) 13ß-Hydroxy-Milbemycin D erhalten werden.

¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃; TMS):

1,58 ppm (br. S)(C₁₄CH₃) 3,71 ppm (d; J = 10Hz)(C₁₃H).

Beispiel 1.17: Herstellung von 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-hydroxy-milbemycin A₄

Eine Lösung bestehend aus 1,06g (1,59mmol) 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-15-hydroxy-A^13f14-milbemycin A₄ und 383mg (1,02mmol) Pyridiniumdichromat (PDC) in 5ml Dimethylformamid (DMF) wird 30min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 1 ml Isopropanol zugegeben, 5 min weitergerührt und dann mit 50 ml Ether verdünnt. Nach weiteren 10min wird das Gemisch durch Kieselgel filtriert und eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes an 20g Kieselgel (Ether/Hexan 1:2) werden 625mg (59%) 5-0-t-Butyldimethylsilyl-13ß-hydroxy-Milbemycin Anhalten.

¹H-NMR(SOOMHZiCDCI₃TMS):

0,98ppm (t; J = 7Hz (CH₃CH₂) 1,95 ppm (br. S)(C₁₄CH₃) 3,69ppm(d; J = 9Hz) (C₁₃H)

2. Herstellung der Endprodukte

Beispiel 2.1t Herstellung von 13ß-Pivaloyloxy-milbemycin D und 15-Pivaloyloxy-A¹³'¹⁴-milbemycin D.

Eine Lösung von 278mg (0,40mmol) 5-0-tert.ButyldimethylsiIyl-15-hydroxy-A¹³'¹⁴-milbemycin D, 208mg (2,04mmol) Pivalinsäure und 129mg (0,80mmol) Essigsäure-triethylorthoester in 2ml abs. Toluol wird in einem Kolben mit Claisen-Aufsatz während 5 min auf 130°C erhitzt. Die Aufarbeitung und chromatographische Reinigung an 100g Kieselgel (Laufmittel Hexan/ Diethylether 5:1) ergibt 200mg (64%) 5-0-tert.-Butyldimethylsilyl-13ß-pivaloyloxy-milbemycin D und 100mg (32%) 5-0-tert.Butyldimethylsiiyl-15-pivaloyloxy-A¹³ⁱ¹⁴-milbemycin D. Diese beiden Silylether werden während 2Std. bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 3 ml 1 %p-Toluolsulfonsäure (TsOH) in Methanol (MeOH) behandelt, wobei 165 mg (96%) 13ß-Pivaloyloxymilbemycin D

¹H-NMR (300MHz; CDCI₃; TMS):

1,19ppm (S) ((CH₃J₃C) 1,56ppm (br. S)(C₁₄CH₃)

4,90ppm (d; J = 10,6Hz) (C₁₃H) und 82mg (95%) 15-Pivaloyloxy-A¹³'¹⁴-rnilbemycin D erhalten werden.

¹H-NMR (300MHz; CDCI₃; TMS):

1,18ppm(s) ((CHs)₃C) 1,53 ppm (br. S)(C₁₄CH₃) 5,16ppm (dd; J = 9 und 5Hz) (C₁₅H)

Analog zu Beispiel 2.1 werden ausgehend von S-O-tert.Butyldimethylsilyl-IS-hydroxy-milbemycin A₄ die folgenden Verbindungen hergestellt:

2.1.1 13ß-(2',2'-Dimethyl-butanoyloxy)-milbemycin A₄

¹H-NMROOOMHz₁CDC^TMS): 1,13ppm (s) (CH₃CH₂C(CH₃I₂CO) 4,91 ppm (d, J = 10,5Hz) (C₁₃H)

2.1.2 13ß-(3',3'-Dimethyl-butanoyloxy-milbemycin A₄)

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃, TMS): .1,01 ppmm (S)(C(CH₃I₃CH₂CO) 1,58ppm (br. S)(C₁₄CH₃) 4,95 ppm (d, J = 10,5Hz) (C₁₃H)

2.1.3 13ß-(3'-Chlor-2',2'-dimethyl-propionyloxy)-milbemycin A₄

¹H-NMROOOMHz₁CDCI^TMS): 1.27,1.28ppm (2s) (ClCH₂C[CH₃I₂CO) 1.55 ppm (s) (C₁₄CH₃) 3.60 ppm (br.s) (CICH₂C[CH₃I₂CO) 4.94ppm (d, J = 10.5Hz) (C₁₃H)

2.1.4 13ß-(2'-Ch!oro-2'methyl-propionyloxy)-milbemycin A₄

¹H-NMR (30OMHz₁CDCI₃₇TMS): 1,51 ppm (s) (2CH₃-CCI-CO) 4,92ppm (d, J = 10Hz)(C₁₃H)

2.1.5 13ß)2'2'-Dichlorpropionyloxy)-milbemycin A₄ ¹H-NMROOOIVIHz₁CDCI₃₁TIVIS):

1,53 ppm (s) (CH₃-CCl₂-CO)

4,94ppm (d, J = 10Hz) (C₁₃H)

Beispiel 2.2: Herstellung von 13ß-Pivaloyloxy-milbemycin

Zu einer Lösung von 200mg (0,29mmol) S-O-tert.-Butyldimethylsilyl-ISß-hydroxymilbemycin D in 5ml trockenem Chloroform werden 0,4 ml (2,9 mmol) Triethylamin und 0,18 ml (1,45 mmol) Pivaloylchlorid zugegeben und das Gemisch wird unter Stickstoff 2Std. unter Rückfluß erhitzt. Die Behandlung des Rohprodukts (200 ml) mit 3 ml einer 1 % Lösung von p-TsOH in MeOH während 2Std. bei Raumtemperatur ergibt 166mg (86%) 13ß-Pivaloyloxy-milbemycin D.

Analog zu Beispiel 2.2 werden ausgehend von 5-0-tert. Butyl-dimethylsilyl-13ß-hydroxy-milbemycin D oder A₄ die folgenden Verbindungen hergestellt:

2.2.1 13ß-{2',2',3',3'-Tetramethylbutanoyloxy)-milbemycin A₄

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃,TMS): 0,92 ppm (S) (C(CH₃)₃C(CH₃)₂CO) 1,13,1,14ppm (2s) (C(CH₃)₃C(CH₃)₂CO) 1,54ppm(br.s) (C₁₄CH₃) 4,96ppm (d, J = 10,5Hz) (C₁₃H)

2.2.2 13ß-(2'-Methoxy-2'-methylpropionyloxy)-milbemycin D

¹H-NMROOOMHz^DCI₃₁TMS): 1,41 ppm (s) (CH₃OC(CHs)₂CO) 3,25 ppm (s) (CH₃OC(CHa)₂CO) 4,97ppm (d, J = 10,4Hz) (C₁₃H)

2.2.3 13ß-(2'-Methoxy-2'-methyl-propionyloxy)-milbemycin A₄

¹H-NMROOOMHz₁CDCI₃₁TMS):

1,41 ppm (s) (CH₃OC(CH₃J₂CO) 3,26ppm (s) (CH₃ OC(CH₃J₂CO)

4,97ppm (d, J = 10,5Hz) (C₁₃H) 2.2.413ß-Trichloracetoxy-milbemycin D

¹H-NMR (250MHz, CDCI₃,TMS):

1,62 ppm (s) (C₁₄CH₃)

4,99ppm (d, J = 10Hz) (C₁₃H) 2.2.513ß-(cis/trans-2',2'-Dimethyl-3'-[2",2"-Dichlorvinyl]-cyclopropancarbonyloxy)-milbemycinD ¹H-NMR (300MHz, CDCI₃,TMS):

1,55 ppm (br. S)(C₁₄CH₃)

1,87 ppm (br. S)(C₄CH₃)

4,91 ppm (d,J = 10,2Hz) (C₁₃H) 4,94ppm (d, J = 10,7Hz) (C₁₃H) 6,20 ppm (d, J = 8,8Hz) (CI₂C=CH) 6,24ppm (d, J = 8,8Hz) (CI₂C=CH)

Beispiel 2.3: Herstellung von 13ß-Pivaloyloxy-milbemycin A₄ Zu einer Lösung von 100 mg (0,15 mmol) 5-0-tert. Butyldimethylsilyl-13ß-hydroxymilbemycin A₄ in 2,5ml trockenem Chloroform werden 0,2 ml (1,5 mmol) Triethylamin und 0,09 ml (0,07 mol) Pivaloylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird dann unter Stickstoff 2Std. unter Rückfluß erhitzt. Die Behandlung des Rohprodukts (100 mg) mit 3 ml einer 1 % Lösung von p-TsOH in MeOH während 2Stch bei Raumtemperatur ergibt 82mg (85%) 13ß-pivaloyloxy-milbemycin A₄.

¹H-NMROOOMH^CDCi₃₁TMS): • 1,20 ppm (S) ((CH₃J₃C)

0,98ppm (t, J = 7Hz), (CH₃CH₂) 1,53ppm (br. S)(C₁₄CH₃)

4,90 ppm (d, J = 10,5 Hz) (C₁₃H)

Beispiel 2.4: Herstellung von 13ß-Acetoxy-milbemycin D Eine Lösung von 200ml (0,29mmol) 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-hydroxymilbemycin D und 1 ml Pyridin in 2ml Essigsäureanhydrid wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung in Diethylether liefert 212 mg Rohprodukt, welches mit einer 1% Lösung von p-TsOH in Methanol 1 Std. bei Raumtemperatur behandelt wird. Es werden 162 mg (90%) 13ß-Acetoxy-milbemycin D erhalten.

¹H-NMROOOMHz₁CDC^TMS):

1,56ppm (br. S)(C₁₄CH₃)

1,87 ppm (br. S)(C₄CH₃)

2,04(S)(CH₃COO)

4,94ppm (d, J = 10,5Hz) (C₁₃H)

Beispiel 2.5: Herstellung von 5-0-tert.-Butyldimethyisilyl-15-acetoxy-A¹³-¹⁴-rnilbemycin D.

Eine Lösung von 627mg (0,914mmol) 5-0-tert. Butyldimethylsilyl-14-hydroxy-A^l3ll4-milbemycin D in 2ml Essigsäureanhydrid und 2ml Pyridin wird 0,5Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung in Diethylether mit 5% wäßriger NaHCO₃-Lösung und 1 MHCI und Filtration durch Kieselgel ergibt 624mg (94%) 5-0-tert.Butyl-dimethylsilyl-15-acetoxyA¹³'¹⁴-miIbemycin D.

¹H-NMROOOMHz₁CDCI₃₁TMS): 1,58ppm (br. S)(C₁₄CH₃) 1,79 ppm (br. S)(C₄CH₃) 2,02 ppm (S)(CH₃COO) 5,12-5,26ppm (m) (C₁₀H; C₁₃H; C₁₅H)

Beispiel 2.6: Herstellung von 13ß-Formyloxy-milbemycin D

Eine Lösung von 136mg (0,198mmol) 5-0-tert.-Butyldimethylsilyl-15-hydroxy-A¹³'^l4-milbemycin D und 0,1 ml Essigsäuretriethylorthoesterin3ml H₂S0₄/Diisopropylether/Dimethylformamid (1:10:90) wird 10Min. bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung in Hexan mit 5% wäßriger NaHCO₃-Lösung und Wasser und die chromatographische Reinigung des Rohprodukts an 20g Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat: Hexan 1:4) lieferte 80 mg (57%) 5-0-tert. Butyldimethylsilyl-13ß-formyloxymilbemycin D.

Die Behandlung von 155mg (0,217mmol) ö-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-formyloxy-milbemycin D mit 2ml einer40% wäßrigen Lösung von HF und Actonitril (1:99) während 2Std. bei Raumtemperatur ergibt nach der Aufarbeitung in Diethylether mit 5% wäßriger NaHCO₃-Lösung und der chromatographischen Reinigung an 20 g Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan 2:3) 105 mg (81 %) 13ß-Formyloxy-milbemycin D.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃, TMS):

1,56ppm (br. S)(C₁₄CH₃) 1,87 ppm (br. s) (C₄CH₃) 5,05ppm(d,J = 10,5Hz) (C₁₃H) 8,08ppm (s) (OCHO) Massenspektrum m/e:

600 (M⁺, C₃₄H₄₈O₉), 472,426, 293, 209,181,151.

Beispiel 2.7: Herstellung von 13ß-Pivaloyloxy-milbemycin A₄

Eine Lösung von 100mg (0,149mmol) 5-0-tert. Butyldimethylsilyl-15-hydroxy-A^13l14-miIbemycin A₄,100g (1,02mmol) Pivalinsäure und 65mg (0,40mmol) Essigsäure-triethylorthoester in 2ml abs. Toluol wird in einem Kolben mit Claisen-Aufsatz während 5min. auf 13O⁰C erhitzt. Die Aufarbeitung und chromatographische Reinigung an 100g Kieselgel (Laufmittel Hexan/ Diethylether 5:1) ergibt 73mg (65%) 5-0-tert. Butyldimethylsilyl-13ß-pivaloyloxy-milbemycin A₄.

Der Silylether wird während 2Std. bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 3 ml 1%igerToluolsulfonsäure in Methanol behandelt, wobei 60mg (96%) 13ß-Pivaloyloxy-milbemycin A₄ erhalten werden.

Beispiel 2.8: Herstellung von 13ß-Heptanoyioxy-milbemycin D-

Zu einer Lösung von 120mg (0,175mmol) 5-0-tert. Butyldimethylsilyl-13ß-hydroxy-milbemycin D in 2mi Pyridin werden bei 0⁰C vorsichtig 31 mg (0,21 mmol) Heptanoylchlorid in 0,5ml Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wird dann aufgearbeitet, und die Behandlung des Rohproduktes mit 3ml einer Lösung von 1%p-TsOH in MeOH während 2Std. bei Raumtemperatur ergibt 115mg (96%) 13ß-heptanoyloxy-milbemycin D.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃,TMS):

1,53ppm (br. S)(C₁₄CH₃) 1,87ppm (br. S)(C₄CH₃) 4,95ppm (d. J ='10,5Hz) (C₁₃H)

Beispiel 2.9: Herstellung von 13ß-(4'-Chlor-butanoyloxy)-milbemycin D

Zu einer Lösung von 100mg (0,145mmol) 5-0-tert. Butyldimethylsilyl-13ß-hydroxy-milbemycin Din 1 ml Pyridin und 2ml Dichlormethan werden bei 0⁰C vorsichtig 24,5mg (0,174mmol) 4-Chlorbuttersäurechlorid in 0,5ml Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wird dann aufgearbeitet, und die Behandlung des Rohproduktes mit 3 ml einer Lösung von 1%p-TsOH in MeOH während 2Std. bei Raumtemperatur ergibt 92,6mg (94%) 13ß-(4'-Chlor-butanoyloxy)-milbemycin D.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃, TMS):

1,54ppm (br. s) (C₁₄CH₃) 1,82 ppm (br. S)(C₄CH₃)

.3,58ppm (d, J = 6,3Hz) (2H-C₄') 4,96ppm (d, J = 10,5Hz)(C₁₃H)

Beispiel 2.10: Herstellung von 13ß-(3'-Chlor-2',2'-dimethyl-propionyloxy)-rnilbemycin D Eine Lösung von 100mg (0,145mmol) 5-0-tert. Butyldimethylsilyl-15-hydroxy-A¹³'¹⁴-milbemycin D, 78mg (0,57 mmol) 3-Chlor-2,2-dimethyl-propionsäure und 47mg (0,29mmol) Essigsäure-triethylorthoester in 3m! abs. Toluol wird in einem Kolben mit Claisen-Aufsatz 5min. auf 100°C erhitzt. Die Aufarbeitung und chromatographische Reinigung an 60g Kieselgel (Laufmittel Hexan/Diethylether 5:1) ergibt 50mg 5-0-tert. Butyldimethylsilyl-13ß-(3'Chlor-2',2'-dimethyl-propionyloxy)-milbemycin D. Der Silylether wird während 2Std. bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 3ml 1%igerTsOH in MeOH behandelt, wobei 41 mg (41 %) 13ß-(3'-Chlor-2',2'-dimethyl-propionyloxy)-milbemycin D erhalten werden.

¹H-NMR(SOOMHz₁CDCI₃₁TMS):

1,27 ppm (s, 2CH₃-C₂') 1,54ppm (br. S)(C₁₄CH₃) 1,87 ppm (br. S)(C₄CH₃) 4,96ppm(d, J = 10,5Hz)(C₁₃H)

Beispiel 2.11: Herstellung von 13ß-Cyclopropancarbonyloxy-milbemycin D

Eine Lösung von 150mg (0,215mmol) 5-0-tert. Butyldimethylsilyl-15-hydroxy-A¹³-¹⁴-milbemycin D, 94mg (1,075mmol) Cyclopropancarbonsäureund71 mg (0,47mmol) Essigsäure-Triethylorthoester in 2ml abs. Toluol wird in einem Kolben mit Claisen-Aufsatz während 5 min. auf 100⁰C erhitzt. Die Aufarbeitung und chromatographische Reinigung an 80g Kieselgel ' (Laufmittel Hexan/Diethylether 5:1) ergibt 100mg 5-0-tert. Butyldimethylsilyl-13ß-Cyclopropancarbonyloxy-milbemycin D. Der Silylether wird während 2Std. bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 3ml 1%igerTsOH in MeOH behandelt, wobei 75mg (53%) 13ß-Cyclopropancarbonyloxy-milbemycin D erhalten werden.

¹H-NMR(SOOMHz₁CDCI^TMS):

1,55ppm (br. s) (C₁₄CH₃) 1,87 ppm (br. S)(C₄CH₃) 4,95ppm (d, J = 10,5Hz) (C₁₃H)

Beispiel 2.12: Herstellung von 13ß-(1'-Methyl-cyclopropariCarbonyl-oxy)-milbemycin D

Eine Lösung von 278mg (0,40mmol) 5-0-tert. Butyldimethylsilyl-15-hydroxy-A-milbemycin D, 204mg (2,04mmol) 1-Methylcyclopropancarbonsäure und 132mg (0,82mmol) Essigsäure-triethyl-orthoesterin 5ml abs. Toluol wird in einem Kolben mit Claisen-Aufsatz während 5min. auf 100⁰C erhitzt. Die Aufarbeitung und chromatographische Reinigung an 100g Kieselgel (Laufmittel Hexan/Diethylether 5:1) ergibt 150mg 5-0-tert. Butyldimethylsilyl-ISß-O'-Methyl-cyclopropancarbonyloxy)-milbemycin D. Der Silylether wird während 2Std. bei Raumtemperaturmiteiner Lösung von 3 ml 1%igerTsOH in MeOH behandelt, wobei 127mg (48%) 13ß-(1'-Methyl-cyclo-propancarbonyloxy)-milbemycin D erhalten werden.

¹H-NMR(SOOMH^CDCi₃₁TMS):

1,28PPm(S)(C₁XH₃) 1,52 ppm (br. S)(C₁₄CH₃) 1,87 ppm (br. S)(C₄CH₃) 4,91 ppm (d, J = 10,5 Hz) (C₁₃H)

Beispiel 2.13: Herstellung von 13ß-(1'-Methy!-cyclopropancarbonyl-oxy)-mi!bemycin A₄

Eine Lösung von 140mg (0,206mmol) 5-0-tert. Butyldimethylsilyl-15-hydroxy-A^l3f14-milbemycin A₄,102mg (1,01 mmol) 1-Methyl-cyclopropancarbonsäure und 66mg (0,41 mmol) Essigsäure-triethylorthoester in 5ml abs. Toluol wird in einem Kolben mit Claisen-Aufsatz während 5min. auf 100⁰C erhitzt. Die Aufarbeitung und chromatographische Reinigung an 40g Kieselgel (Laufmittel Hexan/Diethylether 5:1) ergibt 58mg 5-0-tert. Butyldimethylsilyl-ISß-O'-Methyl-cyclopropancarbonyloxy)-milbemycin A₄. Der Silylether wird während 2 Std. bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 3 ml 1%igerTsOH in MeOH behandelt, wobei 47mg (35%) 13ß-(1'-Methyl-cyclopropancarbonyloxy)-milbemycin A₄ erhalten werden.

IH-NMR(SOOMHz₁CDCI₃₁TIVIS): » "

1,33PPm(S)(C₁ ¹CH₃)

1.52 ppm (br. S)(C₁₄CH₃) 1,87 ppm (br. S)(C₄CH₃) 4,90ppm (d, J = 10,5Hz) (C₁₃H)

Beispiel 2.14: Herstellung von 13ßrCyclobutancarbonyloxy-milbemycin D

Zu einer Lösung von 100mg (0,145mmol) 5-0-tert. Butyldimethylsilyl-13ß-hydroxy-milbemycin D in 2ml Pyridin werden bei O⁰C vorsichtig 20,6mg (0,174mmol) Cyclobutancarbonsäurechlorid in 0,5ml Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wird dann aufgearbeitet, und die Behandlung des Rohproduktes mit 3ml einer Lösung von 1 % p-TsOH in MeOH während 2Std. bei Raumtemperatur ergibt 45 mg (89%) 13ß-Cyclobutancarbonyloxy-milbemycin D. IH-NMR(SOOMHz₁CDCI₃₁TMS):

1.53 ppm (br. s) (C₁₄CH₃)

1,87 ppm (br. S)(C₄CH₃)

4,94ppm (d, J = 10,5Hz) (C₁₃H)

Beispiel 2.15: Herstellung von 13ß-(1-Adamantancarbonyloxy)-milbemycin D Eine Lösung von 278mg (0,40mmol) 5-0-tert. Butyldimethylsilyl-15-hydroxy-A¹³'^u-milbemycin D, 367mg (2,03 mmol) 1-Adamantancarbonsäure und 133mg (0,82mmol) Essigsäure-triethylorthoester in 5ml abs. Toluol wird in einem Kolben mit. Claisen-Aufsatz während 5 min auf 100⁰C erhitzt. Die Aufarbeitung und chromatographische Reinigung an 120g Kieselgel (Laufmittel Hexan/Diethylether5:1) ergibt 140mg 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-l-Adamantancarbonyloxy-milbemycin D. Der Silylether wird während 2Std. bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 3 ml 1%igerTsOH in MeOH behandelt, wobei 113mg (38%) 13ß-(1-Adamantancarbonyloxy)-milbemycin D erhalten werden.

¹H-NMR(SOOMHZjCDCI₃JTMS):

1,53 ppm (br. S)(C₁₄CH₃) 1,88ppm (br. S)(C₄CH₃) 4,90ppm(d, J = 10,5Hz) (C₁₃H)

Beispiel 2.16: Herstellung von ISß-Trichloracryloyloxy-mübemycin D Zu einer Lösung von 120mg (0,175mmol) 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-hydroxy-milbemycin D in 2ml Dichlormethan werden 34mg (0,337 mmol) Triethylamin und bei 0⁰C vorsichtig 44,0mg (0,225mmol)Trichloracryloylchlorid in 0,5 ml Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wird dann aufgearbeitet und die Behandlung des Rohproduktes mit 3 ml einer Lösung von 1 % p-TsOH in MepH während 2Std. bei Raumtemperatur ergibt 60mg (47%) 13ß-Trichloracryloyloxy-milbemycin D.

Smp. 160-163°C ¹H-NMR(SOOMHZjCDCI₃JTMS):

1,54ppm (br.S)(C₁₄CH₃) 1,87ppm (br. S)(C₄CH₃)

5,04ppm (d, J = 10,6Hz) (C₁₃H) Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren lassen sich beispielsweise auch folgende Verbindungen der Formel I herstellen:

13ß-(p-Chlorbenzoyloxy)-milbemycin A₄:

IR v^KBr cm"¹:3470,1720,1595 max

Massenspectrum (m/e): 696 (M⁺), 568,522 ¹H-NMR (270MHz, CDCI₃, TMS) 5_ppm: 3,97 (d, 1 H, C₆H, J = 6,2Hz),

5,19 (d, 1 H, C₁₃H, J = 10,3 Hz), 7,42 (d, 2 H, aromatisch, J = 8,8 Hz), 7,97 (d, 2 H, aromatisch, J = 8,8 Hz) 13ß-(p-Fluorphenoxyacetoxy)-milbemycin A₄:

IR v^KBr cm"¹:3460,1760,1735,1720 max

Massenspectrum (m/e): 540 (M⁺ -170), 522, ¹H-NMR (270MHz, CDCI₃, TMS) 5_ppm: 3,96 (d, 1 H, C₆H, J = 6,2 Hz), 4,95 (br.s, 2H, OCH₂COO), 5,05 (d, 1 H, C₁₃H,

J = 10,6Hz), 6,75-6,85 (m,2H, aromatisch), 6,9-7,05 (m, 2H, aromatisch) B-O-AcetyMSß-Formyloxy-milbemycin A₄:

IR v^KBr cm"¹: 3450,1730 max

Massenspectrum (m/e): 628 (M⁺), 570,522,458 ¹H-NMR (270MHz, CDCI₃, TMS) 5_ppm: 2,16 (s, 3H, OCOCH₃),4,07 (d, 1 H, C₆H, J = 6,2 Hz), 5,05 (d, 1 H, C₁₃H, J = 10,3 Hz), 8,09 (s, 1 H, OCHO)

13ß-(p-[tert.Butyljbenzoyloxy)-milbemycin A₄

Massenspectrum (m/e): 718 (M⁺), 700, 590,540,522. 1H-NMR (270MHz, CDCI₃, TMS): 1,33 ppm(s)([CH₃])₃CC₆H4) 5,19 ppm (d, J = IOHz) (C13H) 7,35 ppm (d, J = 9 Hz) (2H aromat.) 7,96 ppm (d, J = 9 Hz) (2H aromat.)

13ß-(3'-Chlorpropionyloxy-milbemycin A₄

Massenspectrum (m/e): 648 (M⁺), 612, 540, 522. ¹H-NMR (270MHz, CDCI₃, TMS): 2,80 ppm (t, J = 7 Hz) (CICH₂CH₂) 3,77ppm (t, J = 7Hz) (CICH₂CH₂)

5.00 ppm (d, J = 10Hz)(C₁₃H)

13ß-Propionyloxy-milbemycin A₄

Massenspektrum (m/e): 614 (M⁺) 540, 522,486. ¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): 4,96 ppm (d,J= 10Hz)(Ci₃H)

13ß-(3',3',3'-Trifluorpropionyloxy)-milbemycin D:

¹H-NMR (250MHz, CDCI₃, TMS): 3,17ppm (q) (CF₃CH₂) 5,10ppm(d,J = 10Hz)(C₁₃H)

13ß-(3',3',3'-Trifluorpropionyloxy)-milbemycin A₄:

¹H-NMR(SOOMh^CDCI₃₇TMS): 3,15 ppm (q) (CF₃CH₂)

5.01 ppm (d, J = 10Hz)(C₁₃H)

13ß-(2'-Chlor-3',3',3'-trifIuorpropionyloxy)-milbemycin D:

¹H-NMR (250MHz, CDCI₃, TMS): 4,60ppm(q) (CF₃CHCI) 5,02ppm(d,J = 10Hz)(C₁₃H)

ISß-Chloracetyl-milbemycin A₄:

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃, TMS):

4,06 ppm (S)(CICH₂) 5,02ppm (d, J = 10Hz)(C₁₃H)

Analog zu den beschriebenen Arbeitsweisen werden auch die nachfolgend zusammen mit Verbindungen der vorgängigen Beispiele genannten Verbindungen der Formel I hergestellt:.

Tabelle I

Typische Vertreter von Verbindungen der Formel I, worin R¹ Wasserstoff ist.

Verb

Nr.

R₂

1.1	CH₃
1.2	C2H5
1.3	C3H7-1SO
1.4	C₄H₉-sek
1.5	CH₃
1.6	C2H5
1.7	C₃H₇-ISO
1.8	CjHg-sek
1.9	CH₃
1.10	C₂H₅
1.11	C₃H₇-ISO
1.12	C₄H₉-sek
1.13	CH₃
1.14	C₂H₅
1.15	C₃H₇-ISO
1.16	C₄H₉-sek
1.17	CH₃
1.18	C₂H₅
1.19	C₃H₇-ISO
1.20	C₄H₉-sek
1.21	CH₃
1.22	C₂H₅
1.23	C₃H₇-ISO
1.24	C₄H₉-sek
1.25	CH₃
1.26	C₂H₅
1.27	C₃H₇-ISO
1.28	C₄H₉-sek
1.29	CH₃
1.30	C₂H₅
1.31	C₃H₇-ISo
1.32	C₄H₉-sek
1.33	CH₃
1.34	C₂H₅
1.35	C₃H₇-ISO
1.36	C₄H₉-sek
1.37	CH₃
1.38	C₂H₅
1.39	C₃H₇-ISO
1.40	C₄H₉-sek
1.41	CH₃
1.42	C₂H₅
1.43	C₃H₇-ISO
1.44	C₄H₉-sek
1.45	CH₃
1.46	C₂H₅
1.47	C₃H₇-ISO
1.48	C₄H₉-sek
1.49	CH₃
1.50	C₂H₅
1.51	C₃H₇-ISO
1.52	C₄H₉-sek
1.53	CH₃
1.54	C₂H₅
1.55	C₃H₇-ISO
1.56	C₄H₉-sek
1.57	CH₃
1.58	C₂H₅
1.59	C₃H₇-ISO
1.60	C₄H₉-sek
1.61	CH₃
1.62	C₂H₅
1.63	C₃H₇-ISO
1.64	C₄H₉-sek

CH₃

C(CH₃I₃

C(CH₃J₃

CH₃OCH₂

CH₃OC(CH₃J₂

(CH₃J₂CH

(CH₃₂CH

CCI₃

CCI₃ .

CF₃

CF₃CHCI

CF₃

C(CI₃)CHCI

CF₃CH₂

C(CI₃)CHCI

CICH₂CH₂CH₂

CH₂=CH

CH2~CH

CH₂=CH

CH2~ CH-CH2

Cn2⁼⁼CH-CH2

CH₂=-CH₂

CH₂=CH-CH₂

CH=C-CH₂

(CH₃J₂C=CH

(CH₃)₂C=CH

(CI)₂C=C(CI)

CF₃CCI₂

Verb.	R₂
Nr.
1.65	CH₃
1.66	C₂H₅
1.67	C₃H₇-ISO
1.68	GjHg-sek
1.69	CH₃
1.70	C₂H₅
1.71	C₃H₇-ISO
1.72	C₄Hg-sek
1.73	CH₃
1.74	C₂H₅
1.75	C₃H₇-iso
1.76	C₄H₉-sek
1.77	CH₃
1.78	C₂H₅
1.79	C₄H₉-sek
1.81	CH₃
1.82	C₂H₅
1.83	C₃H₇-ISO
1.84	C₄Hg-sek
1.85	CH₃
1.86	C₂H₅
1.87	C₃H₇-ISO
1.88	C₄H₉-sek
1.89	CH₃
1.90	C₂H₅
1.91	C₃H₇-ISO
1.92	C₄H₉-sek
1.93	CH₃
1.94	C₂H₅
1.95	C₃H₇-ISO
1.96	C₄H₉-sek
1.97	CH₃
1.98	C₂H₅
1.99	C₃H₇-ISO
2.00	C₄Hg-sek
2.1	CH₃
2.2	C₂H₅
2.3	C₃H₇-ISo
2.4	C₄H₉-sek
2.5	CH₃
2.6	C₂H₅
2.7	C₃H₇-ISO
2.8	C₄H₉-sek
2.9	CH₃
2.10	C₂H₅
2.11	C₃H₇-ISO
2.12	C₄H₉-sek
2.13	CH₃
2.14	C₂H₅
2.15	C₃H₇-ISO
2.16	C₄H₉-sek
'2.17	C₂H₅
2.18	C₂H₅
2.19	C₂H₅
2.20	C₂H₅
2.21	C₂H₅
2.22	C₂H₅
2.23	C₂H₅
2.24	C₂H₅
2.25	C₂H₅
2.26	C₂H₅
2.27	C,H_S

Cyclopropyl

2,2-Dimethylcyclopropyl

2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)-

cyclopropyl

2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)-

cyclopropyl

2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)-

cyclopropyl

2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)-

cyclopropyl

Cyclobutyl

Cyclohexyl

Phenyl

p-Chlorphenyl

p-Tolyl

p-Nitrophenyl

n-Hexyl

CICH₂C(CH₃)₂

CICH₂C(CH₃I₂

CICH₂C(CHs)₂

CICH₂C(CH₃)₂

1-Methylcyclopropyl

1 -Methylcyclopropyl

1-Methylcyclopropyl

Adamantyl

p-Fluorphenoxymethyl

CIC(CH₃J₂

CH₃CCI₂

CH₃CH₂C(CHs)₂

C(CH₃I₃CH₂

C(CH₃)SC(CHs)₂

CICH₂

CF₂CH₂

1-Methylcyclobutyl

1-Methylcyclopentyl

FCH₂C(CHs)₂

	R₂	R
Verb.
Nr.	C₂H₅	CH₂=C(CH₃)
2.28	C₂H₅	CICH₂CH₂
2.29	C₂H₅	p-(tert.C₄H₉)phenyl
2.30	C₂H₅	CH₃CH₂CH₂
2.31	C₂H₅	CH₃CH₂
2.32

a)	b)	O
25%	50%	75°/
5%	5% :	—
3%	—	5°/
—	6%	10°/
—	2%	—
5%	10%	10°/
62%	27%	—

Der Inhalt der Tabelle besitzt illustrativen Charakter und stellt keine Begrenzung dar.

Formulierungsbeispiele für den Wirkstoff der Formel I

(% = Gewichtsprozent) Spritzpulver

Wirkstoff aus Tabelle I

Na-Ligninsulfonat

Na-Laurylsulfat

Na-Diisobutylnaphthalinsulfonat

Octylphenolpolyethylenglykolether (7-8 Mol AeO) — Hochdisperse Kieselsäure

Kaolin

Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen gut vermischt und in einer geeigneten Mühle gut vermählen. Man erhält Spritzpulver, die sich mit Wasser zu Suspensionen jeder gewünschten Konzentration verdünnen lassen.

Emulsions-Konzentrat

Wirkstoff aus Tabelle I 10%

Octylphenolpolyethylenglykolether (4-5 Mol AeO) 3%

Ca-Dodecylbenzosulfonat 3%

Ricinusölpolyglykolether(26MolAeO) 4%

Cyclohexanon 30%

Xylolgemisch 50%

Aus diesem Konzentrat können durch Verdünnen mit Wasser Emulsionen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden.

Stäubemittel a) b)

Wirkstoff aus Tabelle I 5% 8%

Talkum 95% —

Kaolin — 92%

Man erhält anwendungsfertige Stäubemittel, indem der Wirkstoff mit dem Träger vermischt und auf einer geeigneten Mühle vermählen wird.

Extruder-Granulat

Wirkstoff aus Tabelle I 10%

Na-Ligninsulfonat 2%

Carboxymethylcellulose 1 %

Kaolin 87%

Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen vermischt, vermählen und mit Wasser angefeuchtet. Dieses Gemisch wird extrudiert und anschließend im Luftstrom getrocknet.

Tabletten, Pellets

I Wirkstoff aus Tabelle I 33,0% Methylcellulose 0,80% Kieselsäure hochdispers 0,80% Maisstärke 8,40%

Methylcellulose in Wasser einrühren und quellen lassen; Kieselsäure in die Quellung einrühren und homogen suspendieren. Wirkstoff und Maisstärke mischen. In diese Mischung die wäßrige Suspension einarbeiten und zu einem Teig kneten. Diese Masse durch ein Sieb (Maschenweite 12M) granulieren und dann trocknen.

II Milchzucker krist. 22,50% Maisstärke 17,00% mikrokrist. Cellulose 16,50% Magnesiumstearat 1,00% Alle 4 Hilfsstoffe gut mischen

Phasen I und Il mischen und zu Tabletten und Pellets verpressen.

Bei einer Verwendung von Verbindungen der Formel I oder entsprechender Mittel zur Bekämpfung von endoparasitären Nematoden, Cestoden und Trematoden bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Katzen und Hunden, können die Verbindungen oder Mittel der Tieren sowohl als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg pro kg Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Der Wirkstoff bzw. die ihn enthaltenden Mittel können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Wirkstoffkombinationen vorzugsweise in einer Konzentration von 0,005 bis 0,1 Gew.-%. Die Mittel können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver, Tabletten, Pellets, Bolussen oder Kapseln peroral den Tieren verabreicht werden. Soweit die

physikalischen und toxikologischen Eigenschaften von Lösungen oder Emulsionen dies zulassen, können die Verbindungen der Formel I bzw. die sie enthaltenen Mittel den Tieren auch beispielsweise subcutan injiziert, intraruminal verabreicht oder mittels der Pour-on-Methode auf den Körper der Tiere appliziert werden. Ferner ist eine Verabreichung des Wirkstoffs an die Tiere auch durch Lecksteine (Salz) oder Molasse-Blöcke möglich

Biologische Beispiele

1. Insektizide Frassgift-Wirkung bei Spodoptera littoralis

Eingetopfte Baumwollpflanzen im 5-Blatt-Stadium werden mit einer acetonisch/wäßrigen Versuchslösung besprüht, die 1,3,12, 5oder50ppm der zu prüfenden Verbindung enthält.

Nach dem Antrocknen des Belags werden die Pflanzen mit ca. 30 Larven (L_rStadium) von Spodoptera littoralis besetzt. Pro Versuchsverbindung und pro Test-Spezies verwendet man zwei Pflanzen. Der Versuch wird bei ca. 24°C und 60% relativer Luftfeuchtigkeit durchgeführt. Auswertungen und Zwischenauswertungen auf moribunde Tiere, Larven und Fraßschäden erfolgen nach 24 Stunden, 48 Stunden und 72 Stunden. ..

Die Verbindungen der Formeln I erzielen bereits bei einer Wirkstoffkonzentration von3ppm eine vollständige Abtötung nach 24 Stunden. Besonders bemerkenswert sind hierbei die Verbindungen Nr. 1.7,1.10,1.31,1.35,1.79, 2.6, 2.7 und 2.11.

2. Wirkung gegen pflanzenschädigende Akariden OP-sensible Tetranychus urticae

Die Primärblätter von Bohnenpflanzen (Phaseolus vulgaris) werden 16 Stunden vor dem Versuch mit einem durch T. urticae infestierten, aus einer Massenzucht stammenden Blattstück belegt. Die.so mit allen Milben-Stadien infestierten Pflanzen werden nach Entfernung des Blattstücks mit einer Versuchslösung bis zur Tropf nässe besprüht, die wahlweise 0,2 ppm, 04 ppm oder 1,6ppm der zu prüfenden Verbindung enthält. Die Temperatur in der Gewächshauskabine beträgt ca. 25°C.

Nach sieben Tagen wird unter dem Binokular auf den Prozentsatz mobiler Stadien (Adulte und Nymphen) und auf vorhandene Eier ausgewertet.

Die Verbindungen der Formel I erzielen bei einer Wirkstoffkonzentration von 0,4ppm vollständige Abtötung. Besonders bemerkenswert sind hierbei die Verbindungen Nr. 1.11 und 2.11.

3. Wirkung gegen L_rLarven von Lucilia sericata

1 ml einer wäßrigen Suspension der zu prüfenden Aktivsubstanz werden so mit 3 ml eines speziellen Larvenzuchtmediums bei ca. 5O⁰C vermischt, daß ein Homogenisat von wahlweise 250 ppm oder 100ppm Wirkstoffgehalt entsteht. In jede Reagenzglas-Probe werden ca. 30 Lucilia-Larven (L-i) eingesetzt. Nach 4Tagen wird die Mortalitätsrate bestimmt. Die Verbindungen der Formel I erzielen mit 250ppm, die nachfolgend genannten Verbindungen Nr. 1.10,1.11,1.31,1.39,1.59,1.67,1.75,1.79,1.90,2.3, 2.7, 2.10, 2.11 und 2.15 bereits mit 100 ppm, eine Wirkung von 100%.

4. Akarizide Wirkung gegen Boophilus microplus (Biarra-Stamm)

Auf einer PVC-Platte wird waagerecht ein Klebstreifen so befestigt, das darauf 10 mit Blut vollgesogene Zecken-Weibchen von Boophilus microplus (Biarra-Stamm) nebeneinander in einer Reihe mildern Rücken aufgeklebt werden können. Jeder Zecke wird mit einer Injektionsnadel 1 μΙ einer Flüssigkeit injiziert, die eine 1:1-Mischung von Polyethylenglykol und Aceton darstellt und in der eine bestimmte Wirkstoffmenge von wahlweise 1,0,5,0,1 oder 0,01 \ig pro Zecke gelöst ist. Kontrolltiere erhalten eine wirkstofffreie Injektion. Nach der Behandlung werden die Tiere unter Normalbedingungen in einem Insektarium bei ca. 28°C und 80% relativer Luftfeuchtigkeit gehalten, bis die Eiablage erfolgt und die Larven aus den Eiern der Kontrolltiere geschlüpft sind. Die Aktivität einer geprüften Substanz wird mit der IRg₀ bestimmt, d. h. es wird jene Wirkstoffdosis ermittelt, bei der noch nach 30 Tagen 9 von 10 Zeckenweibchen (= 90%) Eier ablegen, die nicht schlupffähig sind.

Die Verbindungen der Formeln I erzielen eine IRgo von 0,5μg. Besonders erwähnenswert sind hier die Verbindungen Nr. 1.3,1.7, 1.10,1.11,1.59,1.75und2.7.

5. Versuch an mit Nematoden (Haemonchus concortus und Trichostrongylus colubriformids) infizierten Schafen

Der Wirkstoff wird als Suspension formuliert mit einer Magensonde oder durch Injektion in den Pansen eines Schafes gegeben, das mit Haemonchus concortus und Trichostrongyluscolubriformis künstlich infiziert worden ist. Pro Dosis werden 1 bis 3 Tiere verwendet. Jedes Schaf wird nur einmal mit einer winzigen Dosis behandelt, und zwar mit 0,5 mg/kg Körpergewicht. Die Evakuierung erfolgt durch Vergleich der Anzahl der vor und nach Behandlung im Kot der Schafe ausgeschiedenen Wurmeier. Gleichzeitig und gleichartig infizierte aber unbehandelte Schafe dienen als Kontrolle. Schafe, die mit einer der Verbindungen der Formel I bei 0,5mg/kg behandelt werden, zeigen im Vergleich zu unbehandelten, aber infizierten Vergleichsgruppen keinen Nematodenbefall (= komplette Reduktion der Wurmeier im Kot). Besonders bemerkenswert sind hierbei die Verbindungen Nr.1.10,1.11,1.31,2.7und2.11.

6. Kontaktwirkung auf Aphis craccivora

Erbsenkeimlinge, die mit sämtlichen Entwicklungsstadien der Laus infiziert sind, werden mit einer aus einem Emulsionskonzentrat hergestellten Wirkstofflösung besprüht, die wahlweise 50 ppm, 25 ppm, oder 12,5ppm Wirkstoff enthält. Nach 3 Tagen wird auf mehr als 80% tote bzw. abgefallene Blattläuse ausgewertet. Nur bei dieser Wirkungshöhe wird ein Präparat als wirksam eingestuft.

Die Verbindungen der Formell erzielen bei einer Konzentration von 12,5ppm eine vollständige Abtötung (= 100%). Besonders bemerkenswert sind hierbei die Verbindungen Nr. 1.10,1.11,1.39,1.75,1.79,2.3,2.6,2.7,2.11 und 2.15.

7. Larvizidwirkung gegen Aedes aegypti

Auf die Oberfläche von 150 ml Wasser, das sich in einem Behälter befindet, wird soviel einer 0,1 %igen acetonischen Lösung des Wirkstoffes pipettiert, daß Konzentrationen von wahlweise 10 ppm, 3,3 ppm und 1,6 ppm erhalten werden. Nach Verdunsten des Acetons wird der Behälter mit ca. 30—40 3 Tage alten Aedes-Larven beschickt. Nach 1,2 und 5 Tagen wird die Mortalität geprüft. Die Verbindungen der Formeln I bewirken.in diesem Test bei einer Konzentration von 1,6ppm bereits nach einem Tag eine vollständige Abtötung sämtlicher Larven. Besonders hervorzuheben sind hierbei die Verbindungen Nr. 1.11,1.31,1.35,1.39, 1.59,1.67,1.75,1.79,2.3,2.6,2.7,2.10,2.11 und 2.15.

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Mittel zur Bekämpfung von Schädlingen, gekennzeichnet dadurch, daß es neben Trägermitteln, Verteilungsmittein oder Träger-und Verteilungsmitteln als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I

in welcher

R₁ Wasserstoff, eine SiIyI-oder Acylgruppe, R₂ Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek. Butyl und

R Wasserstoff, unsubstituierte oder substituierte gerad-oderverzweigtkettige Ci-C₁S-AI kyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte cycloaliphatische Gruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, unsubstituierte oder substituierte C₂-C_e-Alkenyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte CrCe-Alkinyl-Gruppen oder unsubstituierte oder substituierte Phenyl-Gruppen oder unsubstituierte oder substituierte Benzylgruppen bedeuten, enthält.
2. Mittel nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es eine Verbindung der Formel I enthält, in welcher für R stehende Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen mit 1 bis 7 Halogenatomen oder 1 bis 6 Ci-C₆-Alkoxygruppen und die Phenyl-Gruppen mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C₁-Ce-Alkyl, C₁-C₆-AIkOXy, CrC₄-Alkylthio oder Nitro substituiert sind und R₁ und R₂ die unter Formel I in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
3. Mittelnach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es eine Verbindung der Formel I enthält, worin R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek-Butyl steht und R Wasserstoff, unsubstituiertes oder durch 1 bis 4 Halogenatome oder C₁-C₄-AIkOXy substituiertes C₁-C₆-AIkYl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Al kinyl oder Cs-Cg-Cycloalkyl; oder unsubstituiertes oder ein-bis dreifach durch Halogen, C₁-C₄-AIkVl, CrC₄-AIkOXy, C_rC₄-Alkylthio oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet.
4. Mittel nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es eine Verbindung der Formell enthält, worin Ri Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek. Butyl steht und R Wasserstoff, unsubstituiertes oder durch 1 bis 4 Chlor- oder Fluoratome oder Methoxy substituiertes C₁-C₄-AIkYl, C₂-C₃-Alkenyl, C₂-C3-Alkinyl oder C3-C₆-Cycloalkyl; oder unsubstituiertes oder durch Chlor, Fluor, Ci-C₂-Alkyl, C₁-C₂-AIkOXy, C₁-C₂-Alkylthio oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet.
5. Mittel nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es eine Verbindung der Formel I enthält, worin R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Ethyl oder Isopropyl steht und R Wasserstoff, C₁-C₈-AIkYl, welches unsubstituiert oder durch C₁-C₄-AIkOXy oder ein- bis dreifach halogeniertes Phenoxy monosubstituiert oder durch 1 bis 5 Halogenatome substituiert ist, eine unsubstituierte oder durch Substituenten der Gruppe, bestehend aus C-|-C₄-Alkyl und halogeniertem C₂-C₄-Akenyl ein- oder mehrfach substituierte, mono- bis tetracyclische, aliphatische Gruppe mit insgesamt 3 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ring oder Ringsystem, ein- bis dreifach halogeniertes C₂-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkinyl oder ein- bis dreifach durch Substituenten der Gruppe, bestehend aus Halogen, C₁-C₄-AIkYl und Nitro substituiertes Phenyl bedeutet.
6. Mittel nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es eine Verbindung der Formel I enthält, worin R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Ethyl oder Isopropyl steht und R Wasserstoff, C₁-C₈-AIkYl, welches unsubstituiert oder durch Substituenten der Gruppe, bestehend aus Chlor und Fluor ein- bis dreifach substituiert ist, Fluorphenoxymethyl, unsubstituiertes oder durch eine Methylgruppe substituiertes C₃-C₄-Cycloalkyl, Adamantyl, Trichlorvinyl oder Monochlorphenyl bedeutet.
7. Mittel nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß es eine Verbindung der Formel I enthält, worin R₁ den ReSt-Si(R₆) (Rt)(R₈) darstellt, wobei R₆, R7 und R₃ unabhängig voneinander C₁-C₄-AIkYl, Benzyl oder Phenyl bedeuten, und R und R₂ die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
8. Mittel nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es eine Verbindung der Formel I enthält, worin R-i einen Rest der Gruppe Trimethylsiiyl, Diphenyl-tert.butylsilyl, bis(lsopropyl)-methylsilyi, Triphenylsilyl und tert.Butyl-dimethylsilyl bedeutet.
9. Mittel nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es eine Verbindung der Formel I enthält, worin R₁ den Rest R₅-C(O)-. darstellt, wobei R₅ C₁-C₁₀-AIkYl, Ci-C₁₀-Haloalkyl oder einen unsubstituierten oder durch Substituenten der Gruppe, bestehend aus Halogen, CrC₃-Alkyl, C₁-C₃-AIkOXy, C₁-C₃-HaIOaIkYl, C₁-C₃-HaIOaIkOXy, Cyano und Nitro substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl und Benzyl bedeutet, und R und R₂ die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben.
10. Mittel nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß es eine Verbindung der Formel I, ausgewählt aus der Gruppe: 13ß-Formyloxy-milbemycin D
13ß-Acetoxy-miIbemycin D
13ß-Pivaloyloxy-milbemycin D
13ß-Formyloxy-milbemycin A₃
13ß-Acetoxy-milbemycin A₃
13ß-Pivaloyloxy-milbemycin A₃
13ß-Formyloxy-milbemycin A₄
13ß-Acetoxy-miIbemycin A₄
13ß-Pivaloyloxy-milbemycin A₄

13ß-(2'-Methoxy-2'-methylpropionyloxy)-milbemycin D 13ß-(2'-Methoxy-2'-methylpropionyloxy)-milbemycin A₄ 13ß-Trichloracetoxy-milbemycin D 13ß-{4'-Chlor-butynoyloxy)-milbemycin D ISß-Trichloracryloyloxy-milbemycin D 13ß-Cyclopropancarbonyloxy-milbemycin D ' 13ß-Cyclobutancarbonyloxy-milbemycin D 13ß-Heptanoyloxy-milbemycin D

13ß-(3'-Chlor-2'2'-dimethyl-propionyloxy)-milbemycin A₄ 13ß-(3'-Chlor-2'2'-dimethyl-propionyloxy)-milbemycin D 13ß-(1'-Methyl-cyclopropancarbonyloxy)-milbemycin A₄ 13ß-(1'-Methyl-cyclopropancarbonyloxy)-milbemycin D 13ß-(1-Adamantancarbonyloxy)-milbemycinD 13ß-(p-Fluorphenoxyacetoxy)-milbemycin A ₄ __

13/3-(2'-Chlor-2'-methyl-propionyloxy)-milbemycin A₄ 13/3-(2',2'-Dichlorpropionyloxy)-milbemycin A₄ 13ß-(2',2'-Dimethylbutanoyloxy)-milbemycin A₄ 13ß-(3',3'-Dimethylbutanoyloxy)-milbemycin A₄ 13ß-(2',2',3',3'-Tetramethylbutanoyloxy)-milbemycin A₄ 13ß-(p-Chlorbenzoyloxy)-milbemycin A₄ 13ß-(3',3',3'-Trifluorpropionyloxy)-milbemycin A₄ 13ß-Chioracetoxy-milbemycin A₄... . 13ß-(2'-ChIor-3',3',3'-Trifluorpropionyloxy)-milbemycin D 13ß-(3',3',3'-Trifluorpropionyloxy)-milbemycin D enthält.
11. Mittel nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es eine Verbindung der Formel I, ausgewählt aus der Gruppe: 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-Formyloxy-milbemycin D S-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-Acetoxy-milbemycin D B-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-Pivaloyloxy-milbemycin D S-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-Formyloxy-milbemycin A₃ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-Acetoxy-miibemycin A₃ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-Pivaloyloxy-milbemycin A₃ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-Formyloxy-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-Acetoxy-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-Pivaloyloxy-milbemycin A₄.

5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(2'-Methoxy-2'-methylpropionyloxy)-milbemycin D 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(2'-Methoxy-2'-methylpropionyloxy)-milbemycin A₄ B-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-Trichloracetoxy-milbemycin D 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(4'-Chlor-butanoyloxy)milbemycin D 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-i 3ß-Trichloracryloyloxy-mi!bemycin D B-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-Cyclopropancarbonyloxy-rnilbemyctn D B-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-Cyclobutancarbonyloxy-milbemycin D B-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-Heptanoyloxy-milbemycin D 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(3'-Chlor-2'2'-dimethyl-propionyloxy)-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(3'-Chlor-2'2'-dimethyl-propionyloxy)-milbemycin D 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(1'-Methyl-cyclopropancarbonyloxy)-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-{1'-Methyl-cyclopropancarbonyloxy)-milbemycin D B-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-li-Adamantancarbonyloxyi-milbemycin D B-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-tp-FluorphenoxyacetoxyJ-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(2'-Chlor-2'-methyl-propionyloxy)-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(2',2'-Dichlorpropionyloxy)-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(2',2'-Dimethylbutanoyloxy)-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(3',3'-Dimethylbutanoyloxy)-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(2',2',3',3'-Tetramethylbutanoyloxy)-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(p-Chlorbenzoyloxy)-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(3',3',3'-Trifluorpropionyloxy)-milbemycin A₄ B-O-tert.Butyldimethylsilyl-ISß-Chloracetoxy-milbemycin A₄ 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(2'-Chlor-3',3',3'-Trifluorpropionyloxy)-milbemycin D 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ß-(3',3',3'-Trifluorpropionyloxy)-milbemycin D enthält.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
O

η CH,

RCO '

Ύ ^H :

H I . ^CH

OR₁

in welcher .

Ri Wasserstoff, eine SiIyI-oder Acylgruppe,

R₂ Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl und

R Wasserstoff, unsubstituierte oder substituierte gerad- oder verzweigtkettige Ci-Cie-Alkyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte cycloaliphatische Gruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, unsubstituierte oder substituierte C₂-C₆-Alkenyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte C₂-C6-Alkinyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte Phenyl-Gruppen oder unsubstituierte oder substituierte Benzy Ig ruppen bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel Il

16
A

\ νΧ ^(ΙΙ)

OH ( H

0 j 5 Ii

* i C

worin A für eine Gruppe a oder b

CH₃ . CH.

C - C

un

= . l3ß-Wydroxy-4 ""'^ J (= Δ ~" ' ""--^-Hydroxy J

steht, Ri eine Schutzgruppe bedeutet und R₂ die unter Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem zur Einführung einer 13ß-Estergruppe geeigneten Reagens behandelt, woraufhin die R_rSchutzgruppe, sofern freie 5-Hydroxy-Verbindungen erwünscht sind, abgespalten wird.
13. Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß zur Einführung einer 13ß-Estergruppe in Verbindungen der Formel Il als Reagens eingesetzt wird

i) bei Verbindungen der Formeln Ha oder Mb:

a) eine Säure der Formel III

RCOOH (III)

b) ein Säureamid der Formel IV

RCON(Alkyl)₂, (IV),

worin die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassen und vorzugsweise Methyl darstellen, oder
ii) bei Verbindungen der Formel Ha:

c) ein Säurehalogenid der Formel V

RCOhal, (V)

worin hai Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet,
oder

d) ein Säureanhydrid der Formel Vl

(RCO)₂O₁ (Vl)

in welchen R die unter Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt.
14. Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion von Verbindungen der Formel Ma oder lib mit einer Säure der Formel Hl oder einem Säureamid der Formei IV in Gegenwart eines Orthoesters der Formel VII

R₃C(OR₄I₃. (VII)

worin R₃ Wasserstoff oder Ci-C₄-Alkyl und R₄ CrC₄-Alkyl bedeuten und zusätzlich ih Gegenwart einer katalytisch wirkenden Säure bei Temperaturen im Bereich von O⁰C bis 150⁰C durchgeführt wird.
15. Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion von Verbindungen der Formel Ha mit einem Säurechlorid oder Säurebromid der Formel V oder einem Säureanhydrid der Formel Vl in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Temperaturen von -2O⁰C bis 100⁰C durchgeführt wird.
16. Verfahren nach Punkt 15, gekennzeichnet dadurch, daß als Neutralisationsmittel eine Base eingesetzt wird.
17. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß sie zur Bekämpfung von Schädlingen eingesetzt werden.
18. Verwendung nach Punkt 17, gekennzeichnet dadurch, daß sie zur Bekämpfung von Schädlingen, welche Endo-oder Ektoparasiten an Tieren sind, eingesetzt werden.
19. Verwendung nach Punkt 17, gekennzeichnet dadurch, daß sie zur Bekämpfung von Schädlingen, welche pflanzenschädigende Parasiten sind, eingesetzt werden.
20. Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen, gekennzeichnet dadurch, daß man eine pestizid-wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß Punkt 1 auf oder in die Wirtstiere, Wirtspflanzen oder sonstigen Lebensräume der Schädlinge appliziert.