DD243284A1 - Verfahren zur herstellung von 1-(1-(4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl)-4-piperidyl)-2-benzimidazolinon - Google Patents
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Abstract
1-1-(4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl)-4-piperidyl-2-benzimidazolinon kann technisch einfach und oekonomisch dadurch hergestellt werden, dass man 1-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan mit 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon in Gegenwart von Halogenwasserstoffacceptoren wie Alkalikarbonaten in Abwesenheit von Kaliumjodid in hoeheren Alkoholen unter Erwaermen auf etwa 130 bis 200C unter azeotroper Abdestillation von Wasser durchgefuehrt wird.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-{1-[4,4-Bis-(4-fluorphenyi)-butyl]-4-piperidyl}-2-benzimidazolinon (I), das ein in der medizinischen Praxis allgemein anerkanntes Neuroleptikum (Pimozid) darstellt.
Es ist bekannt, I durch Umsetzung von 1-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan und 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon in Gegenwart eines halogenwasserstoffacceptors wie Alkalikarbonaten oder tertiären Aminen und von KJ als Katalysator herzustellen (US-PS 3196157, DE-OS 1470124).
Eine Ausbeute wird in der US-PS 3196157 nicht angegeben. Der Nachteil dieser Arbeitsweise besteht in der langen Reaktionszeit (65 Stunden), der niedrigen Konzentration der eingesetzten Komponenten, dem erheblichen Überschuß des schwierig herstellbaren 1-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan, der Verwendung des teuren 4-Methyl-2-pentanons als Lösungsmittel sowie dem zur Reinigung des Rohproduktes erforderlichen aufwendigen Prozeß, der eine Behandlung mit dem stark zur Peroxidbildung neigenden, technisch schwierig handhabbaren Diisopropylether einschließt.
Durch die Erfindung ist es möglich, I auf technisch einfache Weise ökonomisch in hoher Reinheit herzustellen.
Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, das Verfahren zur Herstellung von I aus 1-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan und 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon so zu verbessern, daß es technisch und ökonomisch gut durchführbar ist.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man 1-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan mit 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon in Gegenwartvon Halogenwasserstoffacceptoren wie Alkalikarbonaten und in Abwesenheit von Kaliumiodid in höheren Alkoholen auf Temperaturen von etwa 130bis200°C unter azeotroper Abdestillation von Wasser erhitzt.
Als höhere Alkohole eignen sich insbesondere solche mit etwa 6 bis 9 C-Atomen, die erwünschtenfalls auch im Gemisch miteinander eingesetzt werden können, zum Beispiel PC-Alkohol.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise pro Mol 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon 4 bis 4,51 an höheren Alkoholen eingesetzt, wenn es prinzipiell auch möglich ist, ein anderes Verhältnis zu wählen.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man das 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon in Form seiner Salze, insbesondere seines Hydrochlorid-Monohydrates, in die Reaktion einsetzt. Bei dieser Ausführungsform der Erfindung ist es zweckmäßig, die Menge des eingesetzten Alkalikarbonats höher zu halten als wenn man das freie 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolon einsetzt.
Das hat aber den Vorteil, daß letzteres nicht erst aus ersterem freigesetzt werden muß.
Zweckmäßig verfährt man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren so, daß man die Reaktionskomponenten etwa 6 Stunden in Gegenwart eines Alkalikarbonates in einem technischen Alkoholgemisch der vorzugsweisen C-Zahl von 6-9 (zum Beispiel PC-Alkohol) reagieren läßt und das Reaktionswasser ständig azeotrop abdestilliert. Nach Abkühlen auf 1000C läßt sich durch Wasserzugabe das Alkalikarbonat bequem abtrennen. Das Produkt kristallisiert beim weiteren Abkühlen aus, wird durch Absaugen bzw. Zentrifugieren abgetrennt und durch einmalige Umkristallisation aus n-Butanol auf einfache Weise gereinigt.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man bei einer sehr kürzet Reaktionszeit eine hohe Raum-Zeit-Ausbeute erreicht. Bei einem Zehntel der Reaktionszeit und einem dreißigfachen Raum-Zeit-Durchsatz (bezogen auf die eingesetzte Aminkomponente) gegenüber der US-PS 3196157 erreicht man Reinausbeuten von 75-80% der Theorie, wobei die Verwendung eines Katalysators nicht erforderlich ist
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens gehen auch aus folgender Gegenüberstellung hervor:
Parameter US-PS erfindungsgemäßes
Verfahren
| Reinausbeute | nicht angegeben | 75-80% |
| Katalysator | KJ | nicht erforderlich |
| Lösungsmittel | 4-Methyl-pentanon-2 | höherer Alkohol, z. B. PC-Alkohol |
| Molverhältnis | ||
| Amin:Chlorid | 1:1,375 | 1:1 |
| Konzentration | ||
| Amin:(Mol/kg) | ||
| Lösungsmittel | 0,1 | 0,27 |
| Reaktionszeit | 65 Stunden | 6 Stunden |
| Raum-Zeit-Du rchsatz (+) | 0,00154 | 0,045 |
| 1 | 30 | |
| MolAmin |
kg Lösungsmittel x Zeit(h)
In 3,151 PC-Alkohol werden nacheinander 190g i-W-PiperidyO^-Benzimidazolinon-Hydrochlorid-Monohydrat, 196,5g 1-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan und 450g wasserfreie Soda eingetragen. Unter Rühren heizt man auf 13O0C, wobei ein Wasser-PC-Alkohol-Azeotrop abdestilliert. Danach erhöht man auf ca. 155°C Innentemperatur und rührt 6 Stunden. Nach Kühlung auf 9O0C läßt man 21 Wasser mit 80-900C unter Rühren einfließen. Die noch warme organische Phase wird abgetrennt, nochmals mit 0,51 heißem Wasser gewaschen und zur Kristallisation unter Rührung gekühlt. Man saugt vom ausgefallenen Rohprodukt ab und engt die Mutterlauge ein, wobei weiteres Produkt anfällt. Die gesamte Menge wird aus 1,81 Butanol umkristallisiert. Ausbeute 242g (75% der Theorie), Fp. 217-220°C
Claims (5)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von 1-{1-[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidyl}-2-benzimida2olinon durch Umsetzung von 1-Chlor-4,4-fc>is-(4-fluorphenyl)-butan mit 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon in Gegenwartvon Halogenwasserstoffacceptoren in einem Lösungsmittel unter Erwärmen, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Abwesenheit von Kaliumiodid in höheren Alkoholen unter Erwärmen auf etwa 130 bis 2000C unter azeotroper Abdestillation von Wasser durchgeführt wird.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als höhere Alkohole solche mit 6 bis 9 C-Atomen eingesetzt werden.
- 3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die höheren Alkohole im Gemisch eingesetzt werden.
- 4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon4bis4,5l an höheren Alkoholen eingesetzt werden.
- 5. Verfahren nach den Punkten 1 bis4, dadurch gekennzeichnet, daß das 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon in Formseiner Salze, insbesondere seines Hydrochlorid-Monohydrates, eingesetzt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD28424185A DD243284A1 (de) | 1985-12-13 | 1985-12-13 | Verfahren zur herstellung von 1-(1-(4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl)-4-piperidyl)-2-benzimidazolinon |
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| DD243284A1 true DD243284A1 (de) | 1987-02-25 |
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|---|---|
| DD (1) | DD243284A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2357172A1 (de) * | 2006-12-28 | 2011-08-17 | Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. | Verfahren zur Herstellung von Pimozid |
-
1985
- 1985-12-13 DD DD28424185A patent/DD243284A1/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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