EP0812821B1 - Kohlensäureesterbetaine und deren Herstellung und Verwendung - Google Patents

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EP0812821B1
EP0812821B1 EP97109372A EP97109372A EP0812821B1 EP 0812821 B1 EP0812821 B1 EP 0812821B1 EP 97109372 A EP97109372 A EP 97109372A EP 97109372 A EP97109372 A EP 97109372A EP 0812821 B1 EP0812821 B1 EP 0812821B1
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EP
European Patent Office
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choline
process according
reaction
value
atoms
Prior art date
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EP97109372A
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English (en)
French (fr)
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EP0812821A1 (de
Inventor
Klaus Dr. Ihrig
Manfred Dr. Bergfeld
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Akzo Nobel NV
Original Assignee
Akzo Nobel NV
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Publication date
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Publication of EP0812821B1 publication Critical patent/EP0812821B1/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/16—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by an inorganic acid or a derivative thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins

Definitions

  • the invention relates to carbonic acid ester betaines and their preparation and use, especially for the production of choline salts, especially of choline salts that are practically free of By-products are.
  • French patent 736 107 already mentions the use of choline salts in pharmaceutical and cosmetic Creams, as well as additives in coloring or finishing processes in the leather and textile industry.
  • DE-A1 3 135 671 describes a process for continuous Preparation of salts of choline described in the trimethylamine, Ethylene oxide and an acid in the presence of water at a pH above 9 to 12 and a temperature from 50 to 80 ° C can be implemented.
  • the salts thus obtained can used as starting materials for pharmaceuticals and animal feed become.
  • EP-A-0 400 435 discloses betaine-like carbonic acid semiesters of the formula wherein R 1 and R 2 are the same or different and are, inter alia, a C 1 to C 25 alkyl group, R 3 is, inter alia, a C 1 to C 10 alkyl group and R 4 is, inter alia, a C 1 to C 25 alkylene group , which are produced from alkanolamines and carbonic acid diesters with a yield of 40 to 42%.
  • Choline is generally made by that trimethylamine in the presence of water with ethylene oxide implements. Doing the implementation of trimethylamine and ethylene oxide in the presence of carbon dioxide and water directly choline bicarbonate or choline carbonate, i.e. choline salts carbonic acid. By adding acids such as hydrochloric acid or organic acids such as Then you get the tartaric acid corresponding choline salts.
  • choline chloride One of the most important choline salts, namely choline chloride, can won according to the procedures described above, but also how in French Pat. No. 1,458,127, by reacting trimethylammonium chloride can be obtained with ethylene oxide. But also There are problems with the by-products in this process.
  • the object of the invention is therefore to provide a process for the preparation of a specific compound which is practically free from oligomers and other by-products and can be converted directly into salts of the formula (III). It is another object of the invention to provide a process for the preparation of salts of the formula (III) in which the salts are obtained directly without corresponding impurities, so that the cleaning processes and the disposal of by-products or the processing of previously required There is no mother liquor.
  • Another object of the invention is to provide a method for To provide such a connection, that works economically, where the yield is very high, i.e. is almost quantitative and operates with less effort must be, both when processing the product itself as well as in the isolation of the derived products made from it, especially the salts.
  • Ethylene oxide is preferred as the alkylene oxide. It is advantageous to use the alkylene oxide and carbon dioxide in excess, based on the amine, the excess alkylene oxide preferably being 1 to 200 mol%. The excess of carbon dioxide is preferably ensured by setting an excess pressure of carbon dioxide in the reaction vessel, which is preferably constant during the entire reaction.
  • the temperature at which the reaction is carried out can be varied within wide ranges, e.g. of Room temperature up to 150 ° C. However, the reaction is preferred performed at a temperature of 40 - 80 ° C.
  • the pressure which is preferably set with carbon dioxide is preferably in a range from 1 to 5 bar.
  • the reaction is carried out in the absence of water
  • the absence of water means that there is essentially no water is available; so there is no addition of water instead of.
  • Small amounts of water in the solvent used or moisture in the reagents used are up to harmless to a certain degree.
  • the amount of water should be however not more than 0.1 mol%, based on the amount used Amine.
  • the reaction is carried out in the presence of solvents, methanol being particularly suitable as solvent.
  • solvents methanol being particularly suitable as solvent.
  • Other useful solvents are e.g. n-propanol, isopropanol and n-butanol.
  • polar and protic aprotic solvents suitable under the reaction conditions essentially inert to the chemicals used and the corresponding product.
  • Solvents which are suitable under the reaction conditions are suitable with the chemicals used and the corresponding Product as little or as little or very little as possible Respond.
  • an inert gas in the reaction space is possible.
  • the reaction chamber first with an inert gas rinsed, e.g. Nitrogen or argon. That in the reaction vessel existing inert gas after the purging process during the Reaction remain in it.
  • an inert gas rinsed e.g. Nitrogen or argon. That in the reaction vessel existing inert gas after the purging process during the Reaction remain in it.
  • the preparation of the carbonic ester betaines can e.g. on the following Way done.
  • a suitable reaction vessel is first filled with an inert gas, e.g. Flushed with nitrogen or argon. Then the solvent submitted, especially methanol, and the amine either metered into the solvent in gaseous or liquid form. Then gaseous carbon dioxide is injected onto the system.
  • the reaction vessel is expediently an autoclave, so that Prints e.g. of 2 bar and more can be set. Then a temperature of, for example, 40 to 80 ° C. is set and metered in with stirring alkylene oxide, which in liquid or can also be introduced in gaseous form. While the temperature of the feed of the alkylene oxide is checked, whereby the reaction temperature by removing the heat of reaction preferably keeps constant.
  • the reaction can also be continuous, i.e. especially continuously be performed.
  • the salts of the formula (III) can be prepared by the action of acids with pK s ⁇ 6.46 on the ester betaines of the formula (I).
  • choline bitartrate Like most of the choline salts mentioned above, e.g. B. choline chloride, choline bitartrate (see formula IV) is mainly used as an additive in animal feed, especially in cat and chicken feed. In addition, choline bitartrate is also used for pharmaceutical purposes for the therapy of patients with cirrhosis or other liver diseases. A larger amount of choline bitartrate is also used in soft drinks and in so-called power drinks.
  • a product accessible in the form of a carbonic acid monocholine ester betaine is that itself has a very high degree of purity has, i.e. practically no oligomers and other by-products contains.
  • the degree of purity of this substance is special Advantageously noticeable if one from the carbonic acid monocholine ester betaine descendants of the Want to make cholins, such as Salts, especially that already mentioned choline bitartrate or choline citrate.
  • Another object of the invention is therefore the use of carbonic acid monocholine ester betaine for the production of Salts of formula (III) e.g. for the production of choline salts.
  • the method according to the invention runs considerably faster, than the known methods for producing, for example Choline or choline carbonates.
  • Example 1 The mother liquor obtained in Example 1 (339.5 g) was up to evaporated to a total weight of 210 g and as a solvent used for 158.4 g tartaric acid. This solution was then for the production of choline bitartrate starting from carbonic acid monocholine ester betaine used that previously in a like in Example 1 described, batch was prepared. In this In this case, 266.8 g (99.6%) choline bitartrate could be obtained.
  • choline salts tricholine citrate, Bis-choline tartrate, bis-choline hydrogen phosphate, choline dihydrogen phosphate, Choline dihydrogen citrate, bis-choline hydrogen citrate, Choline gluconate, choline salicylate, choline carboxymethyl cellulose and choline ascorbate.
  • the CO 2 consumption during the reaction was measured and regulated using a flow controller. After a total reaction time of about 1.5 hours, the theoretical amount of CO 2 (28.6 g corresponds to 0.65 mol) was absorbed by the reaction solution and no additional consumption could be determined. After a total of 2 hours of reaction time, the reactor was cooled, the solution was removed from the reactor and completely evaporated on a rotary evaporator. A yellowish viscous oil was obtained as residue, which gradually crystallized after standing for a long time. The yield of product (A) determined by GPC and NMR analysis was 94%.
  • a 1000 ml Büchi reactor was flushed with nitrogen and then filled with 400 ml of methanol and 37.46 g (0.2 mol) of N, N-dibutyl-N- (2-hydroxypropyl) amine (DBHPA). After the reactor had been closed, the DBHPA solution was heated to 55 ° C. and 19.44 g (0.4 mol) of ethylene oxide were metered in by means of a membrane pump within 10 minutes. A total pressure of about 2 bar was then set with CO 2 . The reaction was allowed to proceed with the CO 2 valve open. After a total reaction time of about 31 hours, the reaction was terminated, the solvent was evaporated off completely at 50 ° C. in vacuo and the product (D) was obtained in a yield of 91.2%.
  • DBHPA N, N-dibutyl-N- (2-hydroxypropyl) amine
  • a 1000 ml Büchi reactor was flushed with nitrogen and then filled with 250 ml of methanol and 40.27 g (0.2 mol) of N, N-dibutyl-N- (2-hydroxybutyl) amine (DBHBA). After the reactor had been closed, the DBHBA solution was heated to 55 ° C. and 17.6 g (0.4 mol) of ethylene oxide were metered in by means of a membrane pump within 10 minutes. A total pressure of 2 bar was then set with CO 2 . With the CO 2 valve open, the reaction was allowed to run overnight. After a total reaction time of about 31 hours, the reaction was terminated and the solvent was completely evaporated off at 50 ° C. in vacuo. The yield of product (E) determined by GPC analysis was 74.8%.
  • DBHBA N, N-dibutyl-N- (2-hydroxybutyl) amine

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Description

Die Erfindung betrifft Kohlensäureesterbetaine und deren Herstellung und Verwendung, vor allem zur Herstellung von Cholinsalzen, insbesondere von Cholinsalzen, die praktisch frei von Nebenprodukten sind.
Cholin, mit welcher Bezeichnung man vielfach die Verbindung 2-Hydroxyethyl-trimethyl-ammoniumhydroxid benennt (s. Römpp "Chemie Lexikon" 9. Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Band 1 (1989), Seite 719 oder Kirk-Othmer "Encyclopedia of Chemical Technology" 3. Ausgabe, Band 6, Seite 19), sowie Salze von Cholin sind bereits seit langem bekannte Verbindungen, die auf den verschiedensten Gebieten eingesetzt werden können.
Bisweilen wird mit Cholin auch das Kation [2-Hydroxy-ethyl]trimethyl-ammonium bezeichnet (s. Beilstein E IV 4, Seite 1443).
Schon die französische Patentschrift 736 107 erwähnt die Verwendung von Cholinsalzen in pharmazeutischen und kosmetischen Cremes, sowie als Zusatzmittel bei Färbe- oder Ausrüstungsverfahren in der Leder- und Textilindustrie.
In der deutschen Offenlegungsschrift 28 49 065 wird die Verwendung von quartären Choliniumsalzen als Leitsalze bei der Elektrolyse gelehrt.
In der DE-A1 3 135 671 wird ein Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Salzen des Cholins beschrieben, bei dem Trimethylamin, Ethylenoxid und eine Säure in Gegenwart von Wasser bei einem pH-Wert von oberhalb 9 bis 12 und einer Temperatur von 50 bis 80 °C umgesetzt werden. Die so erhaltenen Salze können als Ausgangsstoffe für Pharmazeutika und Futtermittel verwendet werden.
EP-A- 0 400 435 offenbart betainartige Kohlensäurehalbester der Formel
Figure 00020001
wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und u.a. für eine C1- bis C25- Alkylgruppe stehen, R3 u.a. eine C1- bis C10-Alkylgruppe und R4 u.a. eine C1- bis C25-Alkylengruppe ist, die aus Alkanolaminen und Kohlensäurediestern mit einer Ausbeute von 40 bis 42 % hergestellt werden.
Bei der Herstellung von Cholin geht man im allgemeinen so vor, daß man Trimethylamin in Gegenwart von Wasser mit Ethylenoxid umsetzt. Führt man die Umsetzung von Trimethylamin und Ethylenoxid in Gegenwart von Kohlenstoffdioxid und Wasser durch, erhält man direkt Cholinbicarbonat bzw. Cholincarbonat, also Cholinsalze der Kohlensäure. Durch Zusatz von Säuren wie Salzsäure oder organischen Säuren wie z.B. Weinsäure erhält man dann die entsprechenden Cholinsalze.
Von Nachteil bei diesen Verfahren ist, daß sich dabei eine Reihe von Nebenprodukten bildet, z.B. Oligomere, d.h. Verbindungen, bei denen mehr als 1 Molekül Ethylenoxid angelagert ist. Weitere Nebenprodukte sind Ethylenglykol, Polyethylenglykol, Chlorhydrine u.a.m.
Derartige Nebenprodukte machen die so erhaltenen Cholinsalze für viele Anwendungen ungeeignet. Es sind deshalb z.T. sehr aufwendige Reinigungsschritte erforderlich.
Eines der wichtigsten Cholinsalze, nämlich Cholinchlorid, kann nach den oben geschilderten Verfahren gewonnen, aber auch, wie in der FR-PS 1 458 127 angegeben, durch Umsetzung von Trimethylammoniumchlorid mit Ethylenoxid erhalten werden. Aber auch bei diesem Verfahren gibt es Probleme mit den Nebenprodukten.
Meistens werden diese Verunreinigungen erst bei der Herstellung von Folgeprodukten entfernt, z.B. bei der Überführung von Cholinmono- oder Cholinbicarbonat in Cholinbitartrat. Die Salze werden durch Kristallisation gereinigt, wobei sich die Mutterlauge immer mehr mit Oligomeren und sonstigen Nebenprodukten anreichert, was u.a. den Nachteil mit sich bringt, daß man die Mutterlauge nur bedingt im Kreislauf fahren kann. Man muß entweder die Mutterlauge separat aufarbeiten oder stets einen nicht unbeträchtlichen Teil, wenn man doch im Kreislauf arbeiten will, entnehmen und separat aufarbeiten, um das Nebenproduktniveau konstant zu halten.
Die oben beschriebenen Nachteile treten auch auf, wenn man Ethylenoxid mit Aminen der Formel (II)
Figure 00040001
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 C-Atomen und Z eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist, r, p und q ganze Zahlen darstellen, r+p+q=3 ist, r Werte von 0 bis 3, p Werte von 3 bis 0 und q Werte von 0 bis 2 aufweist, umsetzt.
Es besteht deshalb noch ein Bedürfnis nach Verfahren, bei welchen die oben erwähnten Nachteile nicht auftreten, bzw. nach einer Verbindung, welche zur Herstellung von Salzen der Formel (III)
Figure 00040002
worin R eine oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 18 C-Atomen, R' eine Alkylengruppe mit 2 bis 12 C-Atomen und Z eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen ist, m und n ganze Zahlen darstellen, m Werte von 0 bis 3 und n Werte von 3 bis 0 aufweist, m+n=3 ist, X das Anion einer organischen oder anorganischen Säure darstellt, und a ganze Zahlen von 1 bis 3 bedeutet, eingesetzt werden kann, wobei die anfallenden Salze als im wesentlichen reine Produkte anfallen, die nicht noch aufwendig gereinigt werden müssen. Es besteht ferner ein Bedürfnis auch nach einer solchen Verbindung, die selbst bereits weitgehend frei von Oligomeren oder sonstigen Verunreinigungen ist. Aufgabe der Erfindung ist es somit, ein Verfahren zur Herstellung einer spezifischen Verbindung zur Verfügung zu stellen, die praktisch frei von Oligomeren und sonstigen Nebenprodukten ist und direkt in Salze der Formel (III) übergeführt werden kann. Aufgabe der Erfindung ist es weiterhin, ein Verfahren zur Herstellung von Salzen der Formel (III) zur Verfügung zu stellen, bei dem die Salze bereits direkt ohne entsprechende Verunreinigungen anfallen, so daß die bisher notwendigen Reinigungsverfahren und die Entsorgung von Nebenprodukten bzw. die Aufarbeitung von Mutterlaugen entfällt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Verbindung zur Verfügung zu stellen, das wirtschaftlich arbeitet, bei dem die Ausbeute sehr hoch, d.h. nahezu quantitativ ist und bei dem weniger Aufwand betrieben werden muß, sowohl bei der Aufarbeitung des Produkts selbst als auch bei der Isolierung der daraus hergestellten Folgeprodukte, insbesondere der Salze.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Kohlensäureesterbetainen der Formel (I)
Figure 00050001
worin R eine oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 18 C-Atomen, R' eine Alkylengruppe mit 2 bis 12 C-Atomen und Z eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen ist, m und n ganze Zahlen darstellen, m Werte von 0 bis 3 und n Werte von 3 bis 0 aufweist, und m+n=3 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel (II)
Figure 00060001
in der R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, r, p und q ganze Zahlen darstellen, r+p+q=3 ist, r Werte von 0 bis 3, p Werte von 3 bis 0 und q Werte von 0 bis 2 aufweist, mit einem Alkylenoxid mit 2 bis 12 C-Atomen in Gegenwart von Kohlendioxid in einem im wesentlichen inerten Lösungsmittel und in Abwesenheit von Wasser umsetzt. Als Alkylenoxid wird Ethylenoxid bevorzugt. Es ist vorteilhaft, das Alkylenoxid und Kohlendioxid im Überschuß, bezogen auf das Amin einzusetzen, wobei der Überschuß an Alkylenoxid vorzugsweise 1 - 200 Mol% beträgt. Der Überschuß an Kohlendioxid wird vorzugsweise dadurch gewährleistet, daß man im Reaktionsgefäß einen Überdruck an Kohlendioxid einstellt, der vorzugsweise während der gesamten Reaktion konstant ist.
Die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgeführt werden kann, läßt sich innerhalb weiter Bereiche variieren, z.B. von Zimmertemperatur bis 150 °C. Vorzugsweise wird jedoch die Reaktion bei einer Temperatur von 40 - 80 °C durchgeführt.
Der Druck, welcher vorzugsweise mit Kohlenstoffdioxid eingestellt wird, liegt vorzugsweise in einem Bereich von 1 bis 5 bar.
Die Reaktion wird in Abwesenheit von Wasser durchgeführt, wobei Abwesenheit von Wasser bedeutet, daß im wesentlichen kein Wasser vorhanden ist; es findet also kein Zufügen von Wasser statt. Geringe Restmengen an Wasser im eingesetzten Lösungsmittel oder Feuchtigkeit in den verwendeten Reagenzien sind bis zu einem gewissen Grade unschädlich. Die Menge an Wasser sollte jedoch nicht mehr als 0,1 Mol%, bezogen auf das eingesetzte Amin betragen.
Die Umsetzung wird in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt, wobei als Lösungsmittel Methanol besonders geeignet ist. Weitere brauchbare Lösungsmittel sind z.B. n-Propanol, Isopropanol und n-Butanol. Im allgemeinen sind polare, protische und aprotische Lösungsmittel geeignet, die unter Reaktionsbedingungen im wesentlichen inert gegenüber den eingesetzten Chemikalien und dem entsprechenden Produkt sind. Mit anderen Worten: Es sind solche Lösungsmittel geeignet, die unter den Reaktionsbedingungen mit den eingesetzten Chemikalien und dem entsprechenden Produkt möglichst keine oder nur geringe oder sehr geringe Reaktionen eingehen.
Die Verwendung von einem Inertgas im Reaktionsraum ist möglich. So kann u.a. die Reaktionskammer zunächst mit einem Inertgas gespült werden, z.B. Stickstoff oder Argon. Das im Reaktionsgefäß nach dem Spülprozeß vorhandene Inertgas kann während der Reaktion darin verbleiben.
Die Herstellung der Kohlensäureesterbetaine kann z.B. auf folgende Weise geschehen.
Ein geeignetes Reaktionsgefäß wird zunächst mit einem Inertgas, z.B. Stickstoff oder Argon gespült. Sodann wird das Lösungsmittel vorgelegt, insbesondere Methanol, und das Amin entweder gasförmig oder flüssig in das Lösungsmittel eindosiert. Sodann wird auf das System Kohlendioxid gasförmig aufgedrückt. Zweckmäßigerweise ist das Reaktionsgefäß ein Autoklav, so daß Drucke z.B. von 2 bar und mehr eingestellt werden können. Sodann wird eine Temperatur von beispielsweise 40 bis 80 °C eingestellt und unter Rühren Alkylenoxid zudosiert, das in flüssiger oder auch in gasförmiger Form eingebracht werden kann. Während der Zuleitung des Alkylenoxids wird die Temperatur kontrolliert, wobei man durch Abführung der Reaktionswärme die Reaktionstemperatur vorzugsweise konstant hält.
Nach vollständiger Umsetzung des eingesetzten Amins wird entspannt und unter Unterdruck mit Inertgas gestrippt, wobei überschüssiges Alkylenoxid und Kohlendioxid entfernt werden. Man enthält eine klare farblose Lösung des Produkts, in der sich die Reinheit und der Gehalt an Kohlensäureesterbetain durch Flüssigkeitschromatographie eindeutig bestimmen lassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels, was vorzugsweise unter Unterdruck geschieht, erhält man das Betain, das zunächst in Form eines zähen farblosen Öls anfällt, das nach einer bestimmten Zeit zu einem farblosen Feststoff erstarrt. Beim Einsatz von längerkettigen Epoxiden können auch flüssige Betaine entstehen.
Die Reaktion kann auch kontinuierlich, d.h. insbesondere vollkontinuierlich durchgeführt werden.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden erstmalig Kohlensäureesterbetaine der Formel (I)
Figure 00080001
hergestellt, worin R, R', Z, m und n die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit Ausnahme der Verbindungen für welche n = 3 ist.
Durch Einwirkung von Säuren mit pKs <6,46 auf die Esterbetaine der Formel (I) lassen sich die Salze der Formel (III) herstellen.
Verwendung der Salze der Formel (III) am Beispiel von Cholinbitartrat:
Wie die meisten der bereits genannten Cholinsalze z. B. Cholinchlorid, so findet auch Cholinbitartrat (s. Formel IV) hauptsächlich Verwendung als Zusatz in Tierfuttern, insbesondere in Katzen- und Hühnerfuttern. Daneben wird Cholinbitartrat aber auch für pharmazeutische Zwecke zur Therapie von Patienten mit Leberzirrhose oder anderen Lebererkrankungen verwendet. Eine größere Menge an Cholinbitartrat geht außerdem in Softdrinks und in sog. Powerdrinks.
Figure 00100001
Es war besonders überraschend, daß gemäß der Erfindung ein Produkt in Gestalt eines Kohlensäuremonocholinesterbetains zugänglich ist, das selbst bereits einen sehr hohen Reinheitsgrad aufweist, d.h. praktisch keine Oligomere und sonstige Nebenprodukte enthält. Der Reinheitsgrad dieser Substanz macht sich besonders vorteilhaft bemerkbar, wenn man aus dem Kohlensäuremonocholinesterbetain in an sich bekannter Weise Abkömmlinge des Cholins herstellen möchte, wie z.B. Salze, insbesondere das bereits erwähnte Cholinbitartrat oder Cholincitrat.
Deshalb ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung des Kohlensäuremonocholinesterbetains zur Herstellung von Salzen der Formel (III), z.B. zur Herstellung von Cholinsalzen.
Bei der Herstellung von beispielsweise Cholinbitartrat mußte man bisher bei der Kristallisation stets die Mutterlauge in besonderen Schritten reinigen oder sogar verwerfen, wenn sich die Reinigung nicht lohnte, da sich in der Mutterlauge Oligomere und sonstige Nebenprodukte anreicherten. Aufgrund der Erfindung ist es möglich, Cholinbitartrat kristallin zu gewinnen und die dabei anfallende Mutterlauge im Kreislauf zu fahren, ohne daß Oligomere oder sonstige Nebenprodukte abgetrennt werden müßten. Dies bringt erhebliche Vorteile bei der Verfahrensdurchführung, insbesondere höhere Ausbeuten, reinere Produkte, Energieeinsparung usw.
Das erfindungsgemäße Verfahren läuft erheblich schneller ab, als die bekannten Verfahren zur Herstellung beispielsweise von Cholin oder von Cholincarbonaten.
Zur Erläuterung der Erfindung dienen folgende Beispiele:
Herstellung von Cholinbitartrat:
  • 1. Klassische Route
    Zunächst erfolgt die Umsetzung von Trimethylamin und Ethylenoxid in wasserfreiem Methanol zu (CH3)3N+CH2CH2O-. Diese Lösung wird anschließend durch Zugabe einer stöchiometrischen Menge an Weinsäure (gelöst in Methanol) in Cholinbitartrat überführt, welches aus der methanolischen Lösung auskristallisiert.
  • 2. Route über das erfindungsgemäße Kohlensäuremonocholinesterbetain
    Die Lösung des Kohlensäuremonocholinesterbetains wird bei ca. 40 °C mit einer Lösung von Weinsäure in Methanol versetzt wobei es zu einer starken CO2-Entwicklung kommt. Gleichzeitig kühlt sich die Lösung ab und nach ca. 50 % Zugabe der Gesamtmenge an Weinsäure beginnt das Cholinbitartrat zu kristallisieren. Nach beendeter Zugabe von Weinsäure wird noch ca. 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Die Mutterlauge wird auf ca. 50 eingedampft und als Lösungsmittel für die Weinsäure verwendet, die im nächsten Versuch eingesetzt wird. Die Ausbeuten können durch diese Verfahrensweise von ca. 93 ohne Mutterlaugenrecycling auf >99 % mit Mutterlaugenrecycling gesteigert werden.
    • Ausführungsbeispiele: Beispiel 1: Kohlensäuremonocholinesterbetain
    In einem 1 1 Stahlautoklaven, der zuvor mit Stickstoff inertisiert wurde, löste man 62,3 g (1,054 mol) gasförmiges Trimethylamin in 246 g technischem Methanol (Wassergehalt <0,05 %). Diese Lösung wurde anschließend unter Rühren auf Reaktionstemperatur (43-48 °C) gebracht und mit 2 bar Kohlendioxid beaufschlagt; dieser Druck wurde über die gesamte Reaktionszeit konstant gehalten. Danach wurden über einen Zeitraum von 30 min 51,2 g (1,162 mol) flüssiges Ethylenoxid zudosiert. Nach beendeter Zudosierung wurde noch 45 min bei ca. 45 °C nachreagiert. Insgesamt wurden 48,3 g (1,096 mol) Kohlendioxid aufgenommen. Anschließend wurde die Mischung zum Entfernen von überschüsssigem Trimethylamin und Kohlendioxid für 1 Stunde im Vakuum bei 30 °C mit Stickstoff gestrippt. Durch quantitative Flüssigkeitschromatographie wurden der Gehalt und die Reinheit des erhaltenen Kohlensäuremonocholinesterbetains bestimmt. Bei praktisch quantitativer Ausbeute betrug die Reinheit >99 %; es konnten keine höheren Ethoxylate und keine Reaktionsprodukte zwischen dem Lösungsmittel und Ethylenoxid (z.B. Ethylenglykolmonomethylether) nachgewiesen werden.
    In einem zweiten Reaktionsgefäß wurden 158,4 g (1 eq.) Weinsäure in 210 g Methanol bei 40 °C gelöst. Diese Lösung wurde sodann langsam in die 30 °C warme Reaktionslösung des Kohlensäuremonocholinesterbetains eindosiert, wodurch eine kräftige CO2-Entwicklung und eine Abkühlung der Reaktionslösung eintrat. Nach ca. 50 % Zugabe der Gesamtmenge an Weinsäure setzte die Kristallisation von Cholinbitartrat ein. Dieses wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 245,3 g (91,9 % d.Th.) Cholinbitartrat mit Schmelzbereich 146,5-147,5 °C.
    Beispiel 2:
    Die in Beispiel 1 angefallene Mutterlauge (339,5 g) wurde bis auf ein Gesamtgewicht von 210 g eingedampft und als Lösungsmittel für 158,4 g Weinsäure verwendet. Diese Lösung wurde dann zur Herstellung von Cholinbitartrat ausgehend von Kohlensäuremonocholinesterbetain verwendet, das zuvor in einem, wie in Beispiel 1 beschriebenen, Ansatz hergestellt wurde. In diesem Fall konnten 266.8 g (99,6 %) Cholinbitartrat erhalten werden.
    Vergleichsbeispiel unter Standardbedingungen ohne CO2-Beaufschlagung:
    In einem 1 l Stahlautoklaven, der zuvor mit Stickstoff inertisiert wurde, löste man 63,09 g (1,067 mol) gasförmiges Trimethylamin in 246 g technischem Methanol. Diese Lösung wurde anschließend unter Rühren auf Reaktionstemperatur (43-48 °C) gebracht und mit 2 bar Stickstoff beaufschlagt. Danach wurden über einen Zeitraum von 30 min 51,6 g (1,171 mol) flüssiges Ethylenoxid zudosiert. Nach beendeter Zudosierung wurde noch 45 min bei ca. 45 °C nachreagiert. Anschließend wurde die Mischung zum Entfernen von überschüsssigem Trimethylamin für 1 Stunde im Vakuum bei 30 °C mit Stickstoff gestrippt. Durch quantitative Flüssigkeitschromatographie konnte gezeigt werden, daß die Reaktionslösung etwa 86% (CH3)3N+CH2CH2O-, ca. 4,4 % (CH3)3N+CH2CH2O-CH2CH2O- und ca. 2 % 2-Methoxyethanol enthielt. Die restlichen 7,6 % setzten sich aus einer Reihe von Produkten zusammmen, die nicht näher identifiziert wurden. In einem zweiten Reaktionsgefäß wurden 159,3 g (1 eq.) Weinsäure in 214 g Methanol bei 40 °C gelöst. Diese Lösung wurde sodann langsam in die 30 °C warme Reaktionslösung eindosiert. Das gebildete Cholinbitartrat wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 221,1 g (81,8 % d.Th.) Cholinbitartrat mit Schmelzbereich 146,5 - 147,2 °C.
    Verwendung anderer Alkohole als Lösungsmittel
    Neben den bereits oben näher beschriebenen Versuchen mit Methanol als Lösungsmittel wurden zusätzlich noch einige Versuche mit Isopropanol, n-Propanol und n-Butanol in Gegenwart von CO2 und Abwesenheit von Wasser durchgeführt.
    Die Reaktionsbedingungen waren analog zu denen, die bereits in Beispiel 1 beschriebenen wurden. Ein Recycling der Mutterlaugen wurde bei diesen Ansätzen jedoch nicht durchgeführt. In allen Fällen war die Reinheit des erhaltenen Kohlensäuremonocholinesterbetains laut präparativer Flüssigkeitschromatographie >99 %. Im Gegensatz zu den Versuchen mit Methanol als Lösungsmittel, setzte in diesen Fällen die Kristallisation von Cholinbitartrat bereits nach Zugabe von ca. 20 der benötigten Weinsäuremenge ein. Die Ausbeuten an Cholinbitartrat in Abhängigkeit vom verwendeten Lösungsmittel waren dabei wie folgt.
    Methanol 91,9 %; Fp.: 146,5-147,5 °C
    Isopropanol 89,7 %; Fp.: 147,2-147,9 °C
    n-Propanol 93,3 %; Fp.: 147,3-148,2 °C
    n-Butanol 95,4 %; Fp.: 147,9-148,3 °C
    In analoger Weise lassen sich durch Zugabe entsprechender Mengen an Säure u. a. folgende Cholinsalze herstellen: Tricholincitrat, Bis-cholintartrat, Bis-cholinhydrogenphosphat, Cholindihydrogenphosphat, Cholindihydrogencitrat, Bis-cholinhydrogencitrat, Cholingluconat, Cholinsalicylat, Cholincarboxymethylcellulose und Cholinascorbat.
    Beispiel 3: N,N-Dimethyl-N-(2-hydroxyethyl)-N-(1-yl-ethan-2-monocarbonat)-ammonium (A)
    In einem 1 1 Büchi-Stahlautoklaven mit Innenthermometer, Gasturbine, Amin-Zuleitung, Ethylenoxid (EO)-Zuleitung und CO2-Zuleitung, der zuvor mit Stickstoff inertisiert wurde, wurden zunächst 550 ml Isopropanol (Wassergehalt <0,1 %) vorgelegt. Nach Verschließen des Reaktors wurde mittels einer Membranpumpe flüssiges Dimethylamin (29,30 g = 0,65 mol) in den Reaktor eindosiert. Anschließend wurde der Reaktor auf ca. 50 °C erwärmt und unter Rühren wurde ein Druck von 2 bar (absolut) CO2 eingestellt. Bei geöffnetem CO2-Ventil wurden dann innerhalb von ca. 30 min mittels einer weiteren Membranpumpe 57,28 g (1,3 mol) Ethylenoxid eindosiert. Der CO2-Verbrauch während der Reaktion wurde mit Hilfe eines Durchflußreglers gemessen und geregelt. Nach ca. 1,5 Std. Gesamtreaktionszeit war die theoretische Menge an CO2 (28,6 g entspricht 0,65 mol) von der Reaktionslösung aufgenommen und es konnte kein zusätzlicher Verbrauch mehr festgestellt werden. Nach insgesamt 2 Std. Reaktionszeit wurde der Reaktor abgekühlt, die Lösung aus dem Reaktor entnommen und am Rotationsverdampfer vollständig eingedampft. Als Rückstand erhielt man ein gelbliches zähes Öl, das nach längerem Stehen allmählich zu kristallisieren begann. Die durch GPC- und NMR-Analyse bestimmte Ausbeute an Produkt (A) betrug 94 %.
    Beispiel 4: N-Methyl-N,N-bis(2-hydroxyethyl)-N-(1-yl-ethan-2-monocarbonat)-ammonium (B)
    In einem Versuch, der entsprechend den Bedingungen von Beispiel 3 durchgeführt wurde, setzte man in 550 ml Isopropanol 31,06 g (1,0 mol) Monomethylamin mit 132,18 g (3,0 mol) Ethylenoxid und CO2 (2 bar absolut) um. Nach 2 Std. (100 % CO2-Aufnahme) Reaktionszeit und entsprechender Aufarbeitung erhielt man als Rohprodukt 196,8 g (94,8 %) eines gelben zähen Öls. Nach GPC-Analyse und NMR-Spektroskopie wurde das gewünschte Produkt (B) in einer Ausbeute von 90,5 % erhalten.
    Beispiel 5: N,N,N-Tris(2-hydroxyethyl)-N-(1-yl-ethan-2-monocarbonat)-ammonium (C)
    In dem bereits in Beispiel 1 beschriebenen Reaktor wurden 149,2 g (1,0 mol) Triethanolamin in 550 ml Isopropanol vorgelegt und bei ca. 50 °C unter CO2-Druck (2 bar absolut) mit 44,06 g (1 mol) Ethylenoxid umgesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 2 Std. erhielt man als Rohprodukt 241 g eines gelblichen Öls, das allmählich erstarrte. Die GPC-Analyse und das NMR zeigten, daß das gewünschte Produkt (C) mit einer Selektivität von ca. 96 % und mit einer Ausbeute von 97 gebildet worden war.
    Beispiel 6: N,N-Dibutyl-N-(2-hydroxypropyl)-N-(1-yl-ethan-2-monocarbonat)-ammonium (D)
    Ein 1000 ml Büchi-Reaktor wurde mit Stickstoff gespült und dann mit 400 ml Methanol und 37,46 g (0,2 mol) N,N-Dibutyl-N-(2-hydroxypropyl)amin (DBHPA) gefüllt. Nach Verschließen des Reaktors wurde die DBHPA-Lösung auf 55 °C aufgeheizt und innerhalb von 10 min wurden 19,44 g (0,4 mol) Ethylenoxid mittels einer Membranpumpe eindosiert. Anschließend wurde mit CO2 ein Gesamtdruck von ca. 2 bar eingestellt. Bei geöffnetem CO2-Ventil ließ man die Reaktion ablaufen. Nach einer Gesamtreaktionszeit von ca. 31 Std. wurde die Reaktion beendet, das Lösungsmittel bei 50 °C im Vakuum vollständig abgedampft und das Produkt (D) in einer Ausbeute von 91,2 % erhalten.
    Beispiel 7: N,N-Dibutyl-N-(2-hydroxybutyl)-N-(1-yl-ethan-2-monocarbonat)-ammonium (E)
    Ein 1000 ml Büchi-Reaktor wurde mit Stickstoff gespült und dann mit 250 ml Methanol und 40,27 g (0,2 mol) N,N-Dibutyl-N-(2-hydroxybutyl)amin (DBHBA) gefüllt. Nach Verschließen des Reaktors wurde die DBHBA-Lösung auf 55 °C aufgeheizt und innerhalb von 10 min wurden 17,6 g (0,4 mol) Ethylenoxid mittels einer Membranpumpe eindosiert. Anschließend wurde mit CO2 ein Gesamtdruck von 2 bar eingestellt. Bei geöffnetem CO2-Ventil ließ man die Reaktion über Nacht laufen. Nach einer Gesamtreaktionszeit von ca. 31 Std. wurde die Reaktion beendet und das Lösungsmittel bei 50 °C im Vakuum vollständig abgedampft. Die mit GPC-Analyse bestimmte Ausbeute an Produkt (E) betrug 74,8 %.
    Beispiel 8: N,N-Dimethyl-N-lauryl-N-(1-yl-ethan-2-monocarbonat) ammonium (F)
    In einem 1000 ml Büchi-Reaktor wurden 106,7 g (0,5 mol) N,N-Dimethyllaurylamin in 550 ml Isopropanol gelöst. Anschließend wurde die Lösung auf 70 °C erwärmt und unter Rühren ein Druck von 2 bar (absolut) Kohlendioxid eingestellt. Bei geöffnetem Kohlendioxid-Ventil wurden dann innerhalb von etwa 20 Minuten mit einer Membranpumpe 24,2 g (0,55 mol) Ethylenoxid zudosiert. Nach einer Gesamtreaktionszeit von etwa 4 Std. waren 22 g (0,5 mol) Kohlendioxid von der Reaktionslösung aufgenommen. Die Ausbeute an Produkt (F) betrug 93 %.

    Claims (15)

    1. Verfahren zur Herstellung von Kohlensäureesterbetainen der Formel (I)
      Figure 00180001
      worin R eine oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 18 C-Atomen, R' eine Alkylengruppe mit 2 bis 12 C-Atomen und Z eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen ist, m und n ganze Zahlen darstellen, m Werte von 0 bis 3 und n Werte von 3 bis 0 aufweist, und m+n=3 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel (II)
      Figure 00180002
      in der R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, r, p und q ganze Zahlen darstellen, r+p+q=3 ist, r Werte von 0 bis 3, p Werte von 3 bis 0 und q Werte von 0 bis 2 aufweist, mit einem Alkylenoxid mit 2 bis 12 C-Atomen in Gegenwart von Kohlendioxid in einem im wesentlichen inerten Lösungsmittel und in Abwesenheit von Wasser umsetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylenoxid Ethylenoxid ist.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel vornimmt.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Methanol verwendet.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einem Überschuß an Alkylenoxid und einem Überschuß an Kohlendioxid, bezogen auf das eingesetzte Amin, durchführt.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Überschuß von 1 bis 200 Mol% Alkylenoxid und 10 bis 800 Mol% Kohlendioxid verwendet.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150 °C durchführt.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 40 bis 80 °C durchführt.
    9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der mit Kohlendioxid eingestellte Druck im Bereich von 1 bis 5 bar liegt.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionskammer zunächst mit einem Inertgas, vorzugsweise Stickstoff oder Argon, gespült wird, das während der Reaktion in der Kammer verbleiben kann.
    11. Verfahren zur Herstellung von Salzen der Formel (III)
      Figure 00200001
      worin R eine oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 18 C-Atomen, R' eine Alkylengruppe mit 2 bis 12 C-Atomen und Z eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen ist, m und n ganze Zahlen darstellen, m Werte von 0 bis 3 und n Werte von 3 bis 0 aufweist, m + n = 3 ist, X das Anion einer organischen oder anorganischen Säure und a ganze Zahlen von 1 bis 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man zuerst Kohlensäureesterbetaine der Formel (I)
      Figure 00200002
      durch Umsetzung eines Amins der Formel (II)
      Figure 00200003
      in der R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, r, p und q ganze Zahlen darstellen, r + p + q = 3 ist, r Werte von 0 bis 3, p Werte von 3 bis 0 und q Werte von 0 bis 2 aufweist, mit einem Alkylenoxid mit 2 bis 12 C-Atomen in Gegenwart von Kohlendioxid in einem im wesentlichen inerten Lösungsmittel und in Abwesenheit von Wasser herstellt, wonach man Säuren HaXa mit einem pKs <6,46, worin a und X die oben angegebene Bedeutung haben, auf die Kohlensäureesterbetaine der Formel (I) einwirken läßt.
    12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von Cholinbitartrat.
    13. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von Tricholincitrat, Bis-cholintartrat, Bis-cholinhydrogenphosphat, Cholindihydrogenphosphat, Bis-cholinhydrogencitrat, Cholindihydrogencitrat, Cholingluconat, Cholinsalicylat, Cholinchlorid und Cholinascorbat.
    14. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von Cholincarboxymethylcellulose.
    15. Kohlensäureesterbetaine der Formel (I)
      Figure 00210001
      worin R, R', Z, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Ausnahme der Verbindungen für welche n = 3 ist.
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