DD246029A1 - Carrier fuer die herstellung von ionogenen arzneimitteln - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft einen Carrier fuer die Herstellung von ionogenen Arzneimitteln mit verbesserter Bioverfuegbarkeit. Ziel der Erfindung sind Arzneimittel mit verbesserten pharmakokinetischen Parametern, wie Bioverfuegbarkeit und mittlere Verweildauer im Organismus, bei ionisiert vorliegenden Wirkstoffen. Erfindungsgemaess werden den eigentlichen Wirkstoffen in beliebiger Stellung am Ring C-3 bis C-16 alkylsubstituierte Salizylsaeuren zusammen mit ueblichen Wirkstoffen zugesetzt.
Description
Durch Zusatz der 5-Hexylsalizylsäure wird eine erhebliche Steigerung des Transportes der ionisiert vorliegenden Wirkstoffe durch Modellmembranen erreicht. Als Modellmembranen kamen Laurylalkohol-Collodium-Membranen zur Anwendung und als Permeationsmodell diente eine in der Literatur (Pharmazie 35,106 [1980]) beschriebene Apparatur.
Tabelle 1 Fluxe ionisiert vorliegender Wirkstoffe durch Modellmembranen mit und ohne 5-Hexylsalizylsäure
Substanz
ohne
5-Hexylsalizylsäure
Steigerungsfaktor
Pholedrin*1 Buformin Chinin"2 Bretylium
0,285 0,502 0,643 0,122
5,6
11,6 3,0 6,6
Konzentration des Wirkstoffes und der 5-Hexylsalizylsäure im Donatorkompartiment jeweils 1 mmol I ' x1. 2 mmol Γ1 Pholedrin eingesetzt
x2 0,5mmol Chinin und 5-Hexylsalizylsäure eingesetzt.
D'ie pharmakokinetischeTestung wurde an Kaninchen durchgeführt. Als Parameterwurden die Fläche unter der Blutspiegelkurve (AUC), die mittlere Verweildauer im Organismus (MRT), die maximale Konzentration im Blut (tmax) und die Zeit, in der diese Konzentration erreicht wird (Cmax) zur Bewertung herangezogen.
Dabei zeigt es sich am Beispiel der rektalen Applikation von Bretylium, daß die Resorption (siehe in Tab.2, tmax und Cmax) der ionisiert vorliegenden Wirkstoffe signifikant durch lipophile Gegenionen erhöht wird.
Weiterhin wird die Wirkungsdauer und die Bioverfügbarkeit der ionisiert vorliegenden Wirkstoffe durch lipophile Gegenionen erhöht (siehe Tab.2, MRT und AUC).
Tabelle 2 Pharmakokinetische Parameter des Bretyliums am Kaninchen nach rektaler Applikation mit und ohne 5-Hexylsalizylsäure
| Appli | Dosis | Pharmakonetische Parameter | MRT | tmax | ρ ^max | Anzahl | |
| Variante | kations- | /mg kg/ | AUC | h | h · | ng ml""1 | der |
| art | ngmrV | 1,42 | 0,33 | 228 | Tiere | ||
| Bretylium | rektal | 15,0 | 570 | 2,16 | 0,33 | 763 | 7 |
| Bretylium + | rektal | 15,0 | 898 | 7 | |||
| 5-Hexyl | |||||||
| salizyl | |||||||
| säure | |||||||
| (30 mg/kg) . . |
Anhand der pharmakokinetischen Parameter des lipophilen Gegenions 5-Hexalsalizylsäure läßt sich zeigen, daß die Erhöhung der Resorption Bioverfügbarkeit und Wirkungsdauer der ionisiert vorliegenden Wirkstoffe auf eine spezifische Wechselwirkung (Carrierwirkung) mit den lipophilen Gegenionen zurückzuführen ist, da auch die Bioverfügbarkeit und die mittlere Verweildauer, der 5-Hexylsalizylsäure erhöht sind, wenn gleichzeitig ein ionisiert vorliegender Wirkstoff (Bretylium) appliziert wird (siehe Tab. 3).
Tabelle 3 Pharmakokinetische Parameter der 5-Hexylsalizylsäure am Kaninchen nach rektaler Applikation mit und ohne Bretylium
| Variante | Appli | Dosis | Pharmakokinetische | AUC | MRT | Anzahl |
| kations- | /mgkg-7 | Parameter | //igmr1h"7 | /h/ | der | |
| art | 5,12 | 1,08 | Tiere | |||
| 5-Hexyl | rektal | 30 | 8 | |||
| salizyl | 9,10 | 1,99 | ||||
| säure | ||||||
| 5-Hexyl | . rektal | 30 | 8 | |||
| salizyl | ||||||
| säure | ||||||
| + Bretylium | ||||||
| (15 mg/kg) |
Weiterhin.wurde der Einfluß der 5-Hexylsalizylsäure auf die pharmakokinetischen Parameter des Chinins geprüft. Dieser Wirkstoff liegt ebenfalls in allen physiologischen Medien ionisiert vor. Am Beispiel der i. v.-Applikation zeigt es sich, daß die Bioverfügbarkeit (AUC) des Chinins und die Wirkungsdauer (MRT) durch die Anwesenheit der 5-Hexylsalizylsäure signifikant erhöht werden kann (siehe Tab. 4).
Tabelle 4 Pharmakokinetische Parameter des Chinins am Kaninchen nach i. v. -Applikation mit und ohne 5-Hexylsalizylsäure
| Variante | Dosis /mg/kg/ | Pharmakokinetische Parameter | /h/ | Anzahl der |
| AUC /ngmrW | 0,758 1,42 | Tiere | ||
| Chinin Chinin + 5-Hexyl salizylsäure (15mg kg"1) | 7,5 7,5 r | 475,2 625,6 | 4 | |
In einem Schüttelautoklav miteinem Volumen von 21 werden 110g4-Hydroxyvalerophenon in 400 ml Ethanol gelöst und. mit 10g Leuna-Kontakt 1962 bei einem Wasserstoffanfangsdruck von 120at und einer Temperatur von 140°C bis zur Druckkonstanz (6 Stunden) hydriert; nach dem Abkühlen und Entspannen des Autoklav wird die alkoholische Reaktionslösung filtriert, der Alkohol abdestilliert und das Rohprodukt im Wasserstrahlvakuum.fraktioniert. Man erhält 99g 4-n-Pentylphenol; das entspricht einer Ausbeute von 98% d.Th.
In einem Schüttelautoklav mit einem.Volumen von 21 werden 110g 4-Hydroxycaprophenon in 400 ml Ethanol gelöst und mit 10 g Leuna-Kontakt 930/10 bei einem Wasserstoffanfangsdruck von 125at und einer Temperatur von 12O0C bis zur Druckkonstanz (6 Stunden) hydriert; nach dem Abkühlen und Entspannen des Autoklav wird die alkoholische Reaktionslösung filtriert, der Alkohol abdestilliert und das Rohprodukt im Wasserstrahlvakuum fraktioniert. Man "erhält 98g 4-n-Hexylphenol; das entspricht einer Ausbeute von 96% d.Th.
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:Carrierfür die Herstellung von ionogenen Arzneimitteln mit verbesserter Bioverfügbarkeit, gekennzeichnet dadurch, daß er aus in beliebiger Stellung am Ring C-3 bis C-16-alkylsubstituierten Salizylsäuren, insbesondere mit einer C-5 bis C-10-Alkylkette, und üblichen Hilfsstoffen besteht.Anwendungsgebiet der ErfindungDie Erfindung betrifft einen Carrierfür die Herstellung von ionogenen Arzneimitteln mit verbesserter Bioverfügbarkeit.Charakteristik der bekannten LösungenBedingt durch die Hydrophilie werden ionisiert vorliegende Wirkstoffe sehr schlecht resorbiert und unterliegen einer sehr schnellen Elimination.• Um einen negativen Einfluß der physikochemischen Eigenschaften auf die Pharmakokinetik dieser Wirkstoffe zu kompensieren, wurden bisher gegenionige Carrier, wie z. B. Laurylsulfat, Trichlorazetat verwendet, die aber entweder zur physiologischen Anwendung wenig geeignet sind oder aber wie im Falle von Taurocholat, Phosphocholat oder Desoxycholat keine ausreichende Wirkung hervorrufen. ^Ziel der ErfindungZiel der Erfindung sind Arzneimittel mit verbesserten pharmakokinetischen Parametern, wie Bioverfügbarkeit und mittlere Verweildauer im Organismus, bei ionisiert vorliegenden Wirkstoffen.Darlegung des Wesens der ErfindungDer Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, für ionisiert vorliegende Wirkstoffe geeignete Carrier aufzufinden. Es wurde gefunden, daß alkylsubstituierte Salizylsäuren der allgemeinen FormelOHCDDMin der R Alkyl von C-3bisC-16 bedeutet und sich in beliebiger Stellung am Ring befinden kann, in der Lage sind, die mittlere Verweildauer im Organismus und die Bioverfügbarkeit ionisiert vorliegender Wirkstoffe zu erhöhen. Besonders geeignet sind Derivate mit einer Alkylkettenlänge von C-5 bis C-10.Diese substituierten Salizylsäuren werden aus den entsprechenden Alkylphenolen durch eine Kolbe-Reaktion erhalten. Alkylphenole sind durch Reduktion von Acylphenolen nach Clemmensen und Wolff-Kizner, mit Raney-Nickel im wäßrigalkalischen Medium (D. Papa et. al.,7.Org. Chem.7,587 [1942]) durch katalytische Hydrierung mittels Pd/Aktivkohle (G. N.Walker, Am. Soc. 78, 3201 [1956]), mittels IVIoS2WoS2 (S.Landa, J. Macak, Collek. Czech, ehem. Commun. 25,761,766 [1960]) und mittels Co-Chromit (E.C.Armstrong et. al.. Am. Soc. 82,1928 [1960]; J.LR. Williams, J. Org. Chem. 22,772 [1957]) erhältlich.Diese Verfahren haben Nachteile in bezug auf Ausbeute und Reinheit der Endprodukte sobald Acylphenole größerer Alkylkettenlängen (C > 4) zum Einsatz kommen.Es wurde gefunden, daß Alkylphenole der Kettenlänge C2 bis Ci6 aus den entsprechenden Acylphenolen mittels katalytischer Hochdruckhydrierung im Autoklaven bei einem Druck von 100 bis 130 at (gemessen bei Raumtemperatur), einerTemperatur von 120-1400C und einer durchschnittlichen Reaktionszeit von 6 bis 8 h unter Verwendung der Leuna-Kontakte 1962,1930/10 und 1930 in guten Ausbeuten und hoher Reinheit herstellbar sind.Vor allem bei den Reduktionen längerkettiger Acylphenole (n S= 5) zeigt sich diese Darstellungsweise der Alkylphenole in bezug auf Reinheit, Ausbeute und Reaktionsdauer anderen Reduktionsvarianten (Clemmensen, Wolff-Kizner, Raney-Nickel im wäßrigalkalischen Medium) überlegen.AusführungsbeispieleBeispiel 1Viele seit langem bekannte und therapeutisch genutzte Wirkstoffe liegen in allen physiologischen Medien weitgehend ionisiert vor. Es sind dies hauptsächliche basische Wirkstoffe wie z. B. Pholedrin, Buformin, Chinin sowie quarternäre Ammoniumionen wie Bretyüum.
Diese Wirkstoffe sind auf Grund ihres ionogenen Zustandes sehr hydrophil und liegen zumeist als gut wasserlösliche Salze vor.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120277305A1 (en) * | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid guanidine and salicylate guanidine derivatives and their uses |
-
1986
- 1986-02-18 DD DD28711186A patent/DD246029A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
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| US20120277305A1 (en) * | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid guanidine and salicylate guanidine derivatives and their uses |
| US9150504B2 (en) * | 2011-04-29 | 2015-10-06 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid guanidine and salicylate guanidine derivatives and their uses |
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