DE3212909C2 - - Google Patents
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Description
Seit dem Erkennen der Wirkung von Theophyllin auf das Blut und
die Atmungsorgane und seiner Einführung für therapeutische Behandlungen
nimmt dieses eine führende Stellung in der Reihe
ähnlicher Medikamente ein. Im Hinblick auf die Notwendigkeit,
Theophyllinderivate mit größerer pharmakologischer Wirksamkeit
zu besitzen und soweit als möglich Nebeneffekte und physikalisch-chemische
Nachteile des Alkaloids zu vermeiden, wurden
mehr oder weniger einsetzbare und aktive Theophyllinsalze angeboten,
wobei der Höhepunkt der Entwicklung die Darstellung des 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin
(Etamiphyllin) im Jahre 1946 war. Diese chemische Base, welche leicht Salze
bildet, bietet optimale pharmakologische Eigenschaften. Die
Qualität dieses Theophyllinderivates, das in Form von Salzen
wie Iodmethylat, Hydrochlorid, Camphersulfonat und Dehydrocholat
verwendet wird, zeigte sich bei nahezu 30jährigem stetigem
Gebrauch. Zusammengefaßt zeigen sich die therapeutischen Wirkungen
in einer Verbesserung der Herzatmungstätigkeit mit allgemeiner
Gefäß- und Bronchialerweiterung, schmerzlösender Wirkung
und einer Erhöhung der Diurese. Besonders zu erwähnen ist
seine koronare und allgemein gefäßerweiternde Wirkung bei der
Kombination mit Acetylsalicylsäure.
Obwohl Acetylsalicylsäure seit nahezu einem Jahrhundert eingeführt
ist, stellt sie zweifellos ein zeitgemäßes Medikament
dar, das nicht nur innerhalb einer pharmakologischen Gruppe
eine führende Rolle einnimmt, sondern auch in der Gesamtheit
der Medikamente. Ihre Bedeutung liegt in ihrer Wirksamkeit in
verschiedenen Bereichen, die einzeln oder in Kombination bei
sehr vielen Krankheitsbildern auftreten. Sie ist gegen so häufige
Symptome wie Schmerz (schmerzlösende Wirkung), Entzündungen
(fiederhemmende, entzündungshemmende und antirheumatische
Wirkung) und Fieber (fiebersenkende Wirkung) wirksam.
Die allgemeine Wirkung der Derivate der Salicyclsäure liegt in
einer Dämpfung des zentralen Nervensystems, wobei die Wirkung
im subkortikalen Bereich liegt.
Die schmerzlösende Wirkung ist vermutlich auf ihre möglicherweise
dämpfende Wirkung auf den Stria Terminalis zurückzuführen.
Sie zeigt sich vor allem bei Schmerzen, die durch Entzündungen
in Organen von mehr tegumentärer als viszeraler Beschaffenheit
hervorgerufen werden, wie beispielsweise Kopfschmerzen,
Neuralgien und insbesondere Gelenkschmerzen.
Die entzündungshemmende Wirkung kann allgemein als eine PG-Synthese-hemmende
Aktivität angesehen werden, indem deren Beteiligung
bei der Entzündung, der Gefäßerweiterung und der Zunahme
der Permeabilität und ähnlichem unterdrückt wird. Sie kann
ebenso bestimmte Reaktionen, bei denen Chinine und SRS-A beteiligt
sind, blockieren.
Der fiebersenkende Effekt ist auf ihre Wirkung auf das zentrale
Nervensystem zurückzuführen, insbesondere auf den Hypothalamus,
wo das die Körpertemperatur regulierende Zentrum liegt, entweder
direkt oder durch vorausgehende Freisetzung von Prostalglandinen.
Durch den hypothalamischen Einfluß treten die bekannten
Wirkungen wie Transpirieren und Gefäßerweiterung auf.
Vor einiger Zeit wurde eine neue Wirkung, nämlich die Hemmung
des Zusammenballens von Blutplättchen entdeckt.
Durch ihren Einfluß auf die Blutplättchenfunktion wird die
Freisetzung von Blutplättchen und die nachfolgende Aggregation,
verursacht durch Adrenalin, Adenosinphosphat und geringe Mengen
von Collagen und Thrombin, gehemmt. Daher wird die Thrombosenbildung
mit ihren klinischen Folgeerscheinungen erschwert.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Substanz und ein
Verfahren zu ihrer Herstellung zu entwickeln, wobei die Substanz
die aggregationshemmende und daher antithrombotische Wirkung
der Acetylsalicylsäure sowie die gefäßerweiternde Wirkung
von 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin aufweist, die über die
additive Wirkung der Einzelkomponenten hinausgehen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die im Hauptanspruch angegebene
Verbindung. Diese wird so hergestellt, daß 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin
in einem Lösungsmittel mit Acetylsalicylsäure
umgesetzt wird, wobei das Lösungsmittel ein Keton wie beispielsweise
Aceton oder Methylethylaceton bzw. ein Alkohol wie
beispielsweise Ethanol, Isopropanol, n-Propanol oder tert. Butanol
oder ein chloriertes Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid
sein kann.
Die Summenformel der erfindungsgemäßen Verbindung lautet
C₉H₈O₄-C₁₃H₂₁N₅O₂, das Molekulargewicht beträgt 459,50 und
eine 5%ige Lösung weist einen pH-Wert von 6,02 auf.
Die erfindungsgemäße Verbindung zeichnet sich durch ihre hohe
Löslichkeit aus, so daß bei parenteraler oder oraler Verabreichung
schnell hohe Konzentrationen im Blut erzielt werden können.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllinacetylsalicylat
wurde untersucht und mit
derjenigen der Einzelverbindungen sowie eines physikalischen
Gemisches verglichen.
Dabei wurde folgendermaßen gearbeitet:
Männliche Goldhamster mit einem Gewicht von 90 bis 117 g wurden
mit Natriumpentobarbiton (9,0 mg/100 g, i.p.) anästhesiert. Die
Backentasche wurde mit einem Baumwollbausch nach außen gekehrt
und über einen speziell konstruierten Perspex-Rahmen ausgebreitet.
Die obere Schicht und das darunterliegende gefäßlose Bindegewebe
wurden dann mit einer feinen opthalmischen Schere entfernt,
um die darunterliegende Gefäßschicht freizulegen. Der
Hamster wurde dann auf das Stativ eines Leitz Dialux-Mikroskops
gesetzt und die präparierte Backentasche von unten beleuchtet
(Vergrößerung 250fach). Die Backentasche wurde kontinuierlich
in Tyrod-Lösung von 36°C gehalten. Die Körpertemperatur des
Tieres wurde mit Hilfe einer Wärmelampe auf 37°C gehalten.
Mikropipetten mit einem Spitzendurchmesser von 1 bis 2 µm wurden
mit 10-2 m ADP-Lösung gefüllt und diese über einen externen
Kreis mit einer Silber/Silberchlorid-Bezugselektrode im Mund
des Tieres verbunden. Die Mikropipette wurde dann nahe an eine
Venula mit einem Durchmesser von 27 bis 40 µm gebracht. Nach
Anlegen einer negativen Spannung an die Mikropipette wurde ADP
(2 × 10-14 mol/s) injiziert, was innerhalb von 5 bis 10 s zur
Bildung eines weißen Körpers (Blutplättchenthrombus) führte,
der von der Wand der Venula neben oder leicht unterhalb der
Spitze der Pipette wuchs. Der Durchmesser des Gefäßes blieb
während der Stimulierung unverändert. Die Wachstumsgeschwindigkeit
des Thrombus wurde bestimmt durch Notierung der Zeiten für
eine Thrombusbildung von 30, 50 und 90%, wobei 100% einem
vollständigen Verschluß des Gefäßes entspricht. Nach Abschalten
des Stroms embolisierte der weiße Körper schnell und es entstanden
keine neuen weißen Körper, bis der Strom wieder angeschaltet
wurde.
Die Wachstumsgeschwindigkeit des Thrombus wurde in 5 Minuten-
Intervallen über einen Zeitraum von 30 bis 90 min nach Verabreichung
des Arzneimittels bestimmt. Die prozentuale Hemmung
wurde berechnet durch Vergleich mit Ergebnissen, die von Vergleichstieren
zu jedem Zeitintervall gewonnen wurden und der
maximale Grad der Hemmung wurde für jede Dosis notiert.
In der folgenden Tabelle sind die maximale prozentuale Hemmung
für die einzelnen Komponenten und für die erfindungsgemäße Verbindung
angegeben.
Aus dieser Tabelle geht hervor, daß bei Anwendung des erfindungsgemäßen
Salzes sowohl eine stärkere prozentuale Hemmung
erreicht wird als auch diese Wirkung schneller einsetzt als bei
den beiden Einzelkomponenten oder dem physikalischen Gemisch
der Bestandteile.
180,1 g (1 mol) Acetylsalicylsäure wurden in 360 ml Aceton gelöst,
anschließend wurden 279,3 g (1 mol) 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin-Base
in 300 ml Aceton zugefügt.
Die Lösung wurde 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wurde der weiße Niederschlag abfiltriert und einmal mit 50 ml
Aceton gewaschen.
Die Trocknung erfolgte während 4 h bei 150°C; Fp. 109 bis
111°C. Ausbeute: 85% (390 g).
Claims (4)
1. 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin-acetylsalicylat.
2. Verfahren zur Herstellung von 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin-acetylsalicylat,
dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2-Diethylaminoethyl)theophyllin
mit Acetylsalicylsäure in einem Lösungsmittel
umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel
Aceton verwendet.
4. Arzneimittel,
dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff die
Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
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