DD246539A1

DD246539A1 - Verfahren zur herstellung symmetrischer kohlensaeurediester

Info

Publication number: DD246539A1
Application number: DD28773186A
Authority: DD
Inventors: Hans-Friedrich Boeden; Dorothea Buettner; Christian Rupprich; Werner Buettner
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1986-03-10
Filing date: 1986-03-10
Publication date: 1987-06-10

Abstract

Ziel ist es in einer oekonomisch guenstigen, technisch einfach zu realisierenden Weise bisher schwer zugaengliche symmetrische Kohlensaeurediester mit guten Ausbeuten in hoher Reinheit zu gewinnen. Aufgabe ist es, eine effektive Phosgenabspaltung im Chlorameisensaeureester zu erreichen. Die Loesung der Aufgabe erfolgt durch Umsatz von Chlorameisensaeureester mit tertiaeren Aminen. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die organische Synthesechemie, die medizinische Diagnostik und die chromatographische Stofftrennung.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Kohlensäurediestern, die'in der Peptidchemie zur Einführung von Aminoschutzgruppen oder zur Aktivierung von N-geschützten Aminosäuren und darüber hinaus zur Aktivierung von hydroxylgruppenhaltigen Polymeren oder zur Herstellung aktivierter Ester vielfältige Anwendung finden. Anwendungsgebiete sind die organische Synthesechemie und die medizinische Diagnostik und chromatographische Stofftrennung (Affinitätschromatographie).

Charakteristik der bekannten technischen Verfahren

Die Bildung von symmetrischen und unsymmetrischen Kohlensäurediestern aus Alkoholen und Phosgen bzw. Chlorameisensäureestern ist eine weit anwendbare Reaktion (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Erweiterungs- und Folgebände, E4, Stuttgart 1983). Während.symmetrische Kohlensäurediester aliphatischer Alkohole leicht gebildet werden, erfordert die Synthese der symmetrischen Kohlensäurediester von Phenolen oder die Umsetzung von N-substituierten Hydroxylaminderivaten relativ drastische Reaktionsbedingungen bzw. kompliziertere Synthesewege und verläuft mit geringeren Ausbeuten.

Die bei der Synthese aromatischer Kohlensäurediester angewandte Umsetzung von Phenolen mit Chlorameisensäureestern in Gegenwart stöchiometrischer Mengen tertiärer Amine wie Dimethylanilin, Pyridin u.a. läßt sich nicht in guten Ausbeuten zur Stufe des symmetrischen Kohlensäurediesters führen, wenn von N-substituierten Hydroxylaminen und den entsprechenden Chlorameisensäureestern ausgegangen wird. Die Synthese von Ν,Ν-Disuccinimidyl-, Ν,Ν'-Diphthalimidyl- und N,N'-Bis(5-norbornen-2,3-succinimidyl)carbonat wird von H.Ogura et al. (Tetrahedron Letters, 1979, DE-OS 3016831,1980) durch Umsetzung der Trimethylsilylderivate der Hydroxylaminverbindungen mit Phosgen bzw. durch Erhitzen von N-Hydroxysuccinimid mitTrichlormethylchloroformiat in Ausbeuten bis zu max. 80% im Falle des Ν,Ν'-Disuccinimidylcarbonats beschrieben. Angaben zu Ausbeuten der anderen symmetrischen Kohlensäurediester sind nicht enthalten.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, in einer ökonomisch günstigen, technisch einfach zu realisierenden Weise bisher schwer zugängliche symmetrische Kohlensäurediester mit guten Ausbeuten in hoher Reinheit zu gewinnen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine effektive Phosgenabspaltung im Chlorameisensäureester zur erreichen.

Es wird gezeigt, daß relativ leicht zugängliche Chlorameisensäureester CI-CO-OR, die durch Umsetzung von Phosgen und ' N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid und N-Hydroxyphthalimid erhalten werden, gute Ausgangsstoffe für die Synthese von symmetrischen Kohiensäurediestern sind.

Die in organischen Lösungsmitteln wie Dioxan, Aceton, Acetonitril, Benzen, Chloroform u.a. gelösten Chlorameisensäureester reagieren nach Zusatz von tertiären Aminen — teilweise spontan — unter Bildung der symmetrischen Kohlensäurediester. Die Reaktion verläuft in Abhängigkeit von der eingesetzten Base und dem verwendeten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 50°C innerhalb von wenigen Minuten bis zu 48 Stunden praktisch vollständig.

Wesentlich für den Ablauf der Reaktion ist die vollständige Abwesenheit von Wasser.

Unter diesen Bedingungen ist eine basenkatalysierte Reaktion des Chlorameisensäureesters mit hydrolytisch gebildetem N-substituierten Hydroxylamin auszuschließen. Die Umsetzung zwischen den Chlorameisensäureestern und tert. Aminen läßt sich formal durch die Abspaltung von 1 Mol Phosgen aus 2 Mol Chlorameisensäureester nach folgender Gleichung beschreiben:

ο ο. ei jci-co-n£

2 RO-C-Cl + (n)i\£ RO-C-OR₊ bzw. ^J n*4cd&Z

.Cl'fjN-CO-Ni

L ♦ +

Das abgespaltene Phosgen wird in Form von Ammoniumsalzen gebunden, wobei je nach Art des verwendeten Amins mono- oder di-Ammoniumsalze, die gut wasserlöslich sind und leicht entfernt werden können, gebildet werden. • Um möglichst hohe Ausbeuten zu erzielen, erfolgt die Aufarbeitung der Reaktionsansätze in der Weise, daß sofort nach Beendigung der Reaktion durch Zugabe von verdünnten wäßrigen Säuren ein saurer pH-Wert eingestellt wird, bei dem die gebildeten symmetrischen Kohlensäurediester stabil sind.

Für präparative Zwecke eignen sich mit Wasser nicht mischbare Verbindungen wie Benzen, Toluen, Chloroform, Methylenchlorid u. a. als Lösungsmittel. Nach abgeschlossener Reaktion und Ausschütteln mit wäßriger Säure befindet sich der gebildete Kohlensäurediester in der organischen Phase und kann durch Verdampfendes Lösungsmittels und gegebenenfalls Umkristallisieren aus organischen Lösungsmitteln in hoher Reinheit erhalten werden. Für weitere präparative Umsätze ist häufig die Reinheit des Rohproduktes ausreichend und die aminfreie organische Phase kann direkt eingesetzt werden. Bei Verwendung organischer, mit Wasser mischbarer Lösungsmittel wird das Lösungsmittel sofort nach Beendigung der. Reaktion im Vakuum entfernt, ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zugesetzt und eventuell überschüssiges Amin sofort durch Zugabe wäßriger Säuren in das entsprechende Salz überführt, damit eine möglichst verlustarme Aufarbeitung zum Endprodukt erfolgen kann.

Die Reaktionstemperatur wird zur Vermeidung von Nebenreaktionen nicht über 5O⁰C gesteigert. Durch die Wahl des tertiären Amins und des Lösungsmittels ist es möglich, eine vollständige Umsetzung bereits nach wenigen Minuten zu erreichen. Im Prinzip ist es möglich, anstelle der isolierten Chlorameisensäueester Reaktionsgemische einzusetzen, die durch Umsetzung . der Na-Salze der N-substituierten Hydroxylamine mit Phosgen nach Vertreiben des Phosgens und Abtrennen des entstehenden Natriumchlorids in bekannter Weise für die Herstellung der entsprechenden Chlorameisensäureester erhalten werden. Diese Reaktionsführung ist besonders vorteilhaft, wenn die Chlorameisensäureester, wie im Falle des N-Chloroxycarbonylsuccinimids, sehr hydrolyseempfindlich sind und geringe Stabilität aufweisen.

Im Vergleich zu bekannten Verfahren zur Herstellung des entsprechenden Kohlensäurediesters, ist bei ausreichend stabilen Chlorameisensäureestern.— wie im Falle des N-Chloroxycarbonyl-o-norbornen-^S-dicarboximids — eine besonders leichte Zugänglichkeit der Kohlensäurediester in hoher Ausbeute und Reinheit gegeben.

Ausführungsbeispiele

Zurweiteren Erläuterung der Erfindung dienen diefolgenden Beispiele.

Beispiel 1

2,4g (0,01 Mol) N-fChlorcarbonyloxyl-B-norbornen^^-dicarboximid werden in 20ml trockenem Acetonitril gelöst. Dazu gibt man langsam unter Rühren bei ca. 20⁰C eine Lösung von 1,0g (0,01 Mol) Triethylamin in 5ml trockenem Acetonitril. 10 Minuten nach erfolgter Zugabe wird die Reaktionslösung im Vakuum bei 2O⁰C eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Chloroform aufgenommen und diese Lösung nacheinander mit je 10 ml 0,5 N HCI, lOmlWasser, 10 ml 3%ige NaHCO₃-Lösung und anschließend 3x mit 10 ml Wasser im Schütteltrichter gewaschen. Die Chloroformphase wird mit Na₂SC^ getrocknet und nach Filtrieren im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird danach 3x mit je 50ml Benzin (Sdp. 80-120°C) unter Erwärmen extrahiert oder aus Acetonitril umkristallisiert und im Vakuumexsikkator über Zeosorb 5 A getrocknet. Ausbeute: 1,0g (52%d.Th.) N,N'-Bis(5-norbomen-2,3-dicarboximidyl)-carbonat F. (Zersetzung): 241-246⁰C IR-Spektrum (KBr): 1745cm"¹ für die Carbonat-C=0-Gruppe

1790 und 1 850cm"¹ für die Amid-C=O-Gruppe C,H,N-Analyse (C₁₉H₁₆O₇N₂): CHN

ber. 59,38 4,20 7,29

gef. 59,52 4,11 7,34

Massenspektroskopie: Molekülpeakbei 384

Beispiel 2

0,48g (2mMol) N-iChlorcarbonyloxyi-ö-norbornen^^-dicarboximid werden in 50ml trockenem Benzen gelöst und wie unter Beispiel 1 beschrieben, 0,24g (2mMol) 4-Dimethylaminopyridin in 5 ml trockenem Benzen hinzugegeben. Diese Lösung wird mit jeweils 5 ml 0,5 N HCI, Wasser, NaCHCVLösung und 3x mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Na₂SCu wird die Lösung im Vakuum bei 2O⁰C eingeengt und der Rückstand im Vakuumexsikkator über Zeosorb 5A getrocknet.

Das IR-Spektrum der Verbindung ist identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt.

F. (Zers.): 241-245X

Ausbeute: 0,33g (85% d.Th.) N,N'-Bis(5-norbornen-2,3-dicarboxyimidyl)-carbonat.

Beispiel 3

2,4g (0,01 Mol) N-iChlorcarbonyloxyJ-B-norbornen^^-dicarboximid werden in 50ml trockenem 1,4-Dioxan gelöst und, wie unter Beispiel 1 beschrieben, mit 0,79g (Q,01 Mol) destilliertem Pyridin in 10ml trockenem 1,4-Dioxan versetzt. Diese Lösung wird unter schwachem Rühren ca. 2 Tage bei etwa 20⁰C stehengelassen.

Durch die Aufname der IR-Spektren im Bereich 1 900-1 700cm"¹ kann die Vollständigkeit der Umsetzung überprüft werden. Ist die Reaktion abgeschlossen (vollständige Umsetzung des Chlorameisensäureesters) wird das Reaktionsgemisch, wie unter Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Statt CHCI₃ kann auch CH₂CI₂ benutzt werden. Ein Extrahieren des Endproduktes mit Benzin ist nicht notwendig.

Das IR-Spektrum der erhaltenen Verbindung ist identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt.

F. (Zers.): 243-246°C

Ausbeute: 1,7g (88% d.Th.) N,N'-Bis(5-norbornen-2,3-dicarboxyimidyl)-carbonat.

Beispiel 4

1,8g (0,01 Mol) N-(Chlorcarbonyloxy)-succinimid werden, wie unter Beispiel 3 beschrieben, mit 1,6g (0,02 Mol) destilliertem Pyridin in trockenem Dioxan umgesetzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wurde das Ν,Ν'-Disuccinimidylcarbonat in Form farbloser Kristalle erhalten.

F.: 212-215°C (umkristallisiert aus Acetonitril)

Ausbeute: 1,1g (86% d.Th.)

Der Mischschmelzpunkt mit handelsüblichem N.N'-Disuccinimidylcarbonat (Polysciences) zeigte keine Depression.

IR-Spektrum (KBr): 1 745cm"¹ für die Carbonat-C=0-Gruppe

-TfUTdIeAmId-C=O-GrUpPe Massenspektrum: Molekülpeakbei 256.

Beispiel 5

0,45g (2mMol) N-(Chlorcarbonyloxy)-phthalimid werden, wie unter Beispiel 2 beschrieben, in 20 ml trockenem CH₂CI₂ mit 0,17g (2,1 mMol) N-Methylimidazol in 5ml trockenem CH₂CI₂ umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird das N,N'-Diphthalimididylcarbonat erhalten.

F.: 207-211⁰C

Ausbeute: 0,28g (79% d.Th.)

IR-Spektrum (KBr): 1740cm"¹ für die Carbonat-C=0-Gruppe

._,-,_ _i für die Amid-C=O-Gruppe 1855cm ^{1 r}

Massenspektrum: Molekülpeak bei 352.

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung symmetrischer Kohlensäurediester der allgemeinen Formel RO-CO-OR, wobei die Gruppe R ein N-substituierter Hydroxylaminrest ist, gekennzeichnet dadurch, daß die Chlorameisensäureester Cl-CO—OR (R = N-substituierter Hydroxylaminrest) in organischen Lösungsmitteln mit tertiären Aminen umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Punkt 1., dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R eine Succinimidyl-, Phthalimidyl-, 5-Norbornen-2,3-succinimidyl- oder ähnlich strukturierte Gruppierung ist:
3. Verfahren nach Punkt 1., dadurch gekennzeichnet, daß als tertiäre Amine sowohl Verbindungen geringer Nucleophilie wie Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, Triethylamin, Pyridin als auch solche hoher Nucleophilie wie Dimethylaminopyridin, N-Methylimidazol, Diazabicyclo[2.2.0]octan, Diaza-bicyclotöAOlundecen im Verhältnis von 0,5 bis 5,0, vorzugsweise 0,5 bis 2,0 Mol pro Mol Chlorameisensäureester eingesetzt werden.
4. Verfahren nach Punkt 1., dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel wasserfreie organische Verbindungen wie Toluen, Benzen, Chloroform, Methylenchlorid oder polare Verbindungen wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid u.a. eingesetzt werden.
5. Verfahren nach Punkt 1., dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion im Temperaturbereich von 0 bis 50°C, vorzugsweise von 5 bis 30⁰C vorgenommen wird.