DD295360A5 - Verfahren zur Herstellung von aktivierten Carbonsäureestern - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Carbonsaeureaktivestern, die aus Carbonsaeuren und * hergestellt werden. Derartige Ester sind wichtige Zwischenprodukte. Sie eignen sich z. B. zur Herstellung von b-Lactamantibiotika. Das Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.{Verfahren; Carbonsaeureaktivester; Carbonsaeuren; * b-Lactamantibiotika; Pharmazie}
Description
lila
bezeichnet. Das Verfahren kann unter thermisch und chemisch sehr schonenden Bedingungen eingesetzt werden. Anwendungsgebiet der Erfindung ist damit, neben der chemischen und pharmazeutischen Industrie im allgemeinen und der Pflanzenschutzmittelherstellung im speziellen, insbesondere die ß-Lactamantibiotika-Herstellung.
Carbonsäureaktivester sind als reaktive Zwischenprodukte der organischen Synthese von allgemeiner Bedeutung. Beispielsweise besteht in der ß-Lactamantibiotika-Herstellung ein entscheidender Syntheseschritt in der Verknüpfung der Acylkomponente A-CO spezieller Carbonsäuren
A-CO-OH Il
mit solchen primären oder sekundären Aminen, die direkt oder indirekt mit einem ß-Lactamkörper D verbunden sind. Diese Bildung von Amiden der allgemeinen Formel IV,
A-CO-N-D IV
worin R Wasserstoff oder ein Rest wie Alkyl oder eine Schutzgruppe bezeichnet, wird in vielen Fällen über die Reaktion von Carbonsäureaktivestern der allgemeinen Formel I a,
A-CO-O-E la
worin E eine geeignete Abgangsgruppe bezeichnet, mit Aminen der allgemeinen Formel V
H-N-D V
vollzogen. Aufgrund der thermischen und chemischen Empfindlichkeit der üblicherweise eingesetzten ß-Lactame ist die Aufarbeitung der Produkte oft problematisch. Biologisch besonders aktive Antibiotika erfordern darüber hinaus meist Carbonsäuren, die ebenfalls sehr empfindlich sind. Somit besteht ein Bedarf an neuen Carbonsäureaktivestern, deren Herstellung unter besonders schonenden Bedingungen möglich ist und die sich durch gute Lagerfähigkeit und hohe Reaktivität, sowie durch leichte Handhabbarkeit sowohl bei der Umsetzung selbst als auch durch leichte Handhabbarkeit der bei dieser Umsetzung frei werdenden Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel Vl
HO-E Vl
auszeichnen, Bekannte Carbonsäureaktivester, wie sie durch Umsetzung von Phenolen (Bodanszky, M.: Nature 17511955] 685), N-Hydroxyphthalimid (Nofkens et al.: Rec. Trav. ChIm. 81 [19621683) oder anderon N-Hydroxyverbindungon der allgemeinen Formel Vl mit Carbonsäure der allgemeinen Formel Il in Gegenwart von Carbodlimiden zu erhalten sind, weisen oft eine Reihe von Nachteilen auf. Zu diesen gehören das Auftreten schwer abtrennbarer Nebenprodukte, die Notwendigkeit des Einsatzes gesundheitsschädigender Reagentien (Carbodiimide), eine geringe Beständigkeit der Aktivester, und schließlich Erschwernisse bei der Aufarbeitung der Produkte nach erfolgtem Einsatz der Carbonsäureaktivester, also nach Übertragung von deren Acylkomponente, insbesondere durch die dabei frei werdenden Verbindungen der allgemeinen Formel Vl. Vom N-Hydroxy-B-norbornen^-dlcarboximid (Formel VIa mit NB gemäß Formel lila)
HO-NB VIa
als Aktivierungskomponente sich ableitende Carbonsäureaktivester sind, von wenigen Ausnahmen abgesehen, unbekannt. Die literaturbekannten Aktivester der allgemeinen Formel I wurden mittels N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), also auf einem der üblichen Wege, hergestellt (Fujino et al.: Chem. Pharm. Bull. 22 [1974] 1857). Unbekannt sind jedoch Aktivester der allgemeinen Formel I, die mit solchen Carbonsäuren gebildet werden, die insbesondere für die ß-Lactamantibiotika-Herstellung Bedeutung haben. Darüber hinaus ist auch die Herstellung derartiger Aktivester durch Umsetzung der Chlorcarbonylvorbindung
CI-CO-O-NB IiIb
mit Carbonsäuren der Formel Il unbekannt.
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung besteht in der Synthese neuartiger Carbonsäureaktivester der allgemeinen Formel I a unter chemisch und thormisch milden Bedingungen in einem milden Milieu, ohne daß Racemisierung auftritt, wo dies im Prinzip möglich wäre. Dazu soll ein neues Verfahren gefunden werden, das sich durch hohe Ausbeuten an Zielprodukt in hoher Reinheit (frei von störenden Nebenprodukten) auszeichnet.
Das Verfahren soll chemisch einfach und effektiv sein, und die neuen Carbonsäureaktivester sollen sich einerseits durch gute Lagerfähigkeit und andererseits dennoch durch hohe Reaktivität auszeichnen. Außerdem soll die bei der weiteren Umsetzung der Carbonsäureaktivester frei werdende Komponente HO-E sich leicht aus dem jeweiligen Reaktionsmedium entfernen lassen.
Ein spezielles Ziel der Erfindung besteht in der Synthese geeigneter Bausteine für die ß-Lactamantibiotika-Herstellung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein unter milden Bedingungen arbeitendes neues Verfahren zur Synthese von Carbonsäureaktivestern zu entwickeln.
Die erfindungsgemäße Lösung dieser Aufgabe besteht in der Umsetzung von Carbonsäuren A-CO-OH der allgemeinen Formel Il mit N-IChlorcarbonyloxyJ-ö-norbornen^.S-dicarboximid der Formel III,
Gl-CO-O-N ( in
abgekürzt
CI-CO-O-NB IHb
worin NB den 5-Norbornen-2,3-dicarboximid-Rest der Formel III a bezeichnet. Unter Abspaltung von CO2 entstehen dabei die gewünschten Carbonsäureaktivester A-CO—O-NB der allgemeinen Formel I.
Die Reaktion verläuft in Gegenwart tertiärer Amine, wie Triethylamin οι ier Pyridin, bereits bei niedrigen Temperaturen, das heißt im Bereich von -20°C bis 100°C, meistens sogar im Bereich von -5°C bis 50C. Sie läßt sich durch Zusatz katalytisch wirkender Mengen N,N-4-Dimethylaminopyridin (DMAP) oder anderer sogenannter „supemucleophiler" Amine, wie 4-Pyrrolidino-pyridin (PPY), N-Methylimidazol oder Diazobicyclo-[5,4,0]-undecen (DBU), beschleunigen. Alle Produkte konnten, soweit chirale Verbjndungen zum Einsatz kamen, unter Erhaltung der gegebenen Chiralität der Carbonsäuren synthetisiert werden. Nebenprodukte wurden bisher nicht beobachtet, und die Ausbeuten an Aktivester sind hoch. Als Reaktionsmilieu können inerte Lösungsmittel, wie Methylenchlorid CH2CI2 oder Chloroform CHCI3, zum Einsatz kommen. Darin zu Reaktionsbeginn nicht oder schlecht lösliche Carbonsäuren lassen sich durch geeignete Zusätze, wie quartäre Ammoniumhydroxide (beispielsweise Trimethylbenzylammoniumhydroxid), in Lösung bringen. Störungen der weiteren Reaktionen wurden dabei nicht beobachtet. Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, die neben der in dieser Formel angegebenen und zur Reaktion zu bringenden Carboxylgruppe weitere Carboxylgruppen oder andere reaktive Gruppen, wie Hydroxyl- oder primäre oder sekundäre Aminogruppen, aufweisen, können oder sollen an diesen geschützt sein. Störungen der Umsetzung der solche Schutzgruppen, wieTrialkylsilyl (beispielsweise Trimethylsilyl), enthaltenden Carbonsäuren der Formel IlmitderChlorocarbonylverbindungder Formel III zu Carbonsäureaktivester der Formel I wurden nicht beobachtet.
Wie in don Beispielen näher ausgeführt sein wird, ist Insbesondere in den Fällen, wo es sich bei dem mit A bezeichneten Rest um einen Heterocyclus handelt, der In ortho-Stellung zur Carboxylgruppe eine Hydroxylgruppe trägt, die Einführung einer Schutzgruppe meist nicht erforderlich. Das gilt auch, wenn ein N-Heterocyclus vorliegt und dieser zur Tautomerie befähigt ist, dio Chlorcarbonylverbindung der Formel III b also auch die sekundäre Aminogruppe der Oxo-Form dos Heterocyclus eng. „,fen
QH
CO-OH
CO-OH
erläutert die Tautomeriemöglichkeiten. Ähnliches gilt für die Tautomerie eines Hoterocyclus, der in 2- oder allgemein in 2 n-Stellung (n = 1,3,4,5... usw.) relativ zum Stickstoff eine Hydroxygruppe trägt. Der zu Gleichung VII analoge Fall ist für η = 1 in Gleichung Vila
30-OH ^ /^ ^CO-QH
<r
angegeben. In den Formeln VII und VII a bezeichnet W ein zusätzlich mögliches heterocyclisches System und die Punkte ι kennzeichnen Brückenatome, für die sowohl Kohlenstoff als auch Stickstoff in Betracht kommt. Die möglichen, jedoch unerwünschten Nebenprodukte VIII und IX
0-CO-O-NB
0-0 [Η oder NB]
CO-O-Lh oder
CO-O-KB
wurden bisher nicht beobachtet. Das gilt auch für die an N- und/oder O-Position durch CO-O-NB substituierten Tautomeren der Gleichung Vila.
Die zuvor genannten allgemeinen Reaktionsbedingungen bestimmen sich im konkreten Fall in Abhängigkeit von der thermischen Empfindlichkeit derzur Reaktion gebrachten Komponenten und den möglichen Druckverhältnissen genauer. Die so hergestellten Carbonsäureaktivester können isoliert und gereinigt werden, letzteres beispielsweise durch Umkristalllsation in einem inerten Lösungsmittel. Unter den zuvor beschriebenen Reaktionsbedingungen fallen sie aber meist so an, daß sie auch ohne vorherige Reinigung und insbesondere ohne Isolierung, also in situ, weiter umgesetzt werden können. Diese Variante der Reaktionsführung kann insbesondere unter verfahrenstechnischen Gesichtspunkten (Ein-Topf-Verfahren) vorteilhaft sein. Es wurde festgestellt, daß die labormäßige weitere Umsetzung der Carbonsäureaktivester in situ mit Aminen, die ß-Lactamkörper als Substituenten tragen, möglich ist. Beispiele für derartige Amine sind die 6-Amino-penicillansäure (6-Aps), die 7-Aminocephalo-sporansäure (7-ACS) oder Ampicillin. Das hier beschriebene Verfahren ist ganz allgemein und ohne weitere Einschränkungen auf beliebige Carbonsäuren anwendbar, insbesondere auf solche, die für die Herstellung wirksamer ß-Lactamantibiotika Bedeutung haben.
Ganz besonders kommen für den in den Formeln I und Il mit A bezeichneten Rest Heterocyclen in Frage, die Hydroxy-, Amino- und/oder Ketogruppen tragen. Daneben sind Amido-Carbonsäurereste des Typs A-(CO-NAIk) von großer Bedeutung, wobei unter-CO-NAIk- die Gruppe
-CO-N-jjH HD2
zu verstohen Ist. Hler steht R02 für Wasserstoff, Alkyl odor eine Schutzgruppe und R03 für Wasserstoff, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, falls erforderlich, O- bzw. N- geschütztes Hydroxyphenyl bzw. Aminophenyl, o-Chlorphenyl, o-Dichlorphenyl, o-Fluorchlorphenyl, anderes Aryl oder Hotaryl, Cyclohexenyl odor Cyclohexadienyl, O-Aryl, O-Hetaryl, S-Aryl oder S-Hotaryl oder Thiazolyl. Alle zuvor genannten Gruppen können Substituenton, insbesondere Amino- und/oder Hydroxygruppen tragen, welche auch geschützt sein können. Ganz bosonders kommt die Gruppe
gegebenenfalls in geschützter Form, als Substituent R03 in Frage, und auch Cyano ist möglich, Der Stern * kennzeichnet ein Chlralltätszentrum, und die Verbindungen können in den Jeweils mögllchon Konfigurationen R und S oder in beliebigen Gemischen daraus vorliogen.
Erfindungsgemäß lassen ?!ch aus den entsprechenden Carbonsäuren insbesondere die in den Formeln la 1 bis Iz zusammengestellten Carbonsäureaktlvester synthetisieren.
Der Einfachheit halber sind in diesen Formeln die Schutzgruppen woggelassen. Um diese sind die Formeln also, falls erforderlich, zu ergänzen. Die Gruppe CO-NAIk hat in den Formeln I a 1 bis Iz die zuvor erklärte Bedeutung. Das Symbol δ (Kronecker-Delta), welches als unterer Index dieser Gruppe beigefügt ist, hat dabei die Bedeutung, daß es den Wert Null oder Eins annehmen kann, sodaßdemgemäßdie Gruppe abwesend (δ = O) oder anwesend (δ = 1) ist. Im Fall δ = 1 liegen Amido-Carbonsäuereaktivester vor. Speziell bei den Formeln I e und I f handelt es sich darüber hinaus um Ureido-Cai bonsäureaktivester.
Die in den Formeln I a 1 bis Iz verwendeten Symbole T und L stehen für die Atome N oder C, wobei das C-Atom auch Substituenten tragen kann. Die Symbole M und U stohen für das O-Atom oder die Atomgruppe ^N-R , wobei RA1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder einen anderen Alkylrest oder eine Schutzgruppe bedeutet. Die Alkylreste können auch Substituenten tragen. Wie in den Formeln VII und Vila, so bezeichnet auch in den Formeln la 1 bis Iz das Symbol · ein N- oder C-Brückenatom. Falls der mit W bezeichnete Cyctus abwesend Ist, können diese „vormaligen" Brückenatome auch Substituenten tragen. In den Formeln la 1 bis Iz steht der Substituent RA2 für Wasserstoff, eine Schutzgruppe oder für SO2-R*1, wobei RA1 die zuvor erläuterte Bedeutung hat. Die Symbole R08 und R09 stehen für die Gruppen
-N=C-R
013
-N=C-R
D11
D12
oder
(-CO-NAIk^-CO-O-
NB
(-CO-NAIk)f-CO-O-NB
(-CO-NAIk) j' -CO-O-NB
0-R
A1
C-CO-NAIk)j· -CO-O-NB
C-CO-NAIk) j -CO-O-NB
IaI
Ia12 Ia13
IbI
(-CO-NAIk)^ -CO-O-NB
-R
A1
-CO-O-NB
0-R'
(-CO-NAIk) J- -CO-O-NB
0-R
A1
-CO-O-NB
0-R
A1
C-OO-NAIk) j* -C0-0-;
0~ R
A1
(-CO-NAIk)1J -CO-O-NB
Ib2
Ib 21 Ib22
Ib23Ib24Ib25
(-CO-NAIk)^-CO-O-
-R
A1
(-CO-NAIk)J--CO-O-NB ld
IcII
(-CO-NAIk)^-CO-O-:
NB
-R
Α1
(-CO-NAIk)^-CO-O-
NB
0-R
Α1
(-CO-NAIk) £ -CO-O-I
0-R
A1
(-CO-NAIk)^-CO-O-
NB
0-R
A1
(-CO-NAIk)£ -CO-O-NB
(-CO-NAIk)^ -CO-O-NB Ic2Ic21Ic22Ic23Ic24
IdI
RA1 -O^U^-.CO-NAIk) £ -CO-O-NB
(-CO-NAIk) g -CO-O-NB Id2
RA1 -0v^^V. (-CO-NAIk) J -CO-O-NB
Id21
-GO-NAIk) j- -GO-O-
Id3
RA1-
(-CO-NAIk) j- -CO-O-NB Id3i
RA1-
(-CO-NAIk)J^-CO-O-
Id32
rA1-N^N-GO-NAIk-CO-O-NB
rA2-N N-CO-NAIk-GO-O-NB
0 D9
R ^-C-(CO-NAIk)X -CO-O-NB
si ι Ο
D8 le
If
Ig
Br*
RD3-0-C-(GO-NAIk)^ -CO-O-NB RD8 lh
RD3 5C-(C0-NAlk)^ -CO-O-NB RD10
V(CO-NAIk)^-CO-O-NB
) ^-CO-O-NB
CO-O-R
D11
D10
rO-R1
QV(CO-MIk)J-CO-O-NB
"O-R
D8
,D9
/Q\-(CO-NAIk) J-CO-O-NB
D3
(CO-NAIk)1J-GO-O-NB
(CO-NAIk)^-CO-O-NB Ik
Im
InIoIp
D3
f RD3 SC-(CO-NAIk)^-GO-O-NB
RD8-l-RD10
Iq
}D9
RD3-i-( CO-MIk) j'-GO-O-NB N=GH-R
D11
RD3 SC-(CO-NAIk) ^-CO-O-NB is
N=CH-RDU
RD3-C-(C0-NAlk) ^-CO-O-NB L(RD8oderRD11)
-CO-O-NB
Halogen-CM=CH-S-CH2-(C0-NAlk)£-C0-0-
NB
1 -CO-NH-N=O-(CO-NAIk)^ -00-O-NB
Iu Iv
-(CO-NAIk)^-CO-O-NB ' lw
0-CH2-00-0-RY3
RD3-C-(C0-NAlk)r'-C0-0-NB .
Il '
N-0-(RD8 oder RD11)
C-(CO-NAIk)J-CO-O-NB |y
N-O-CH2-Q
lz
Außerdem bedeuten R08 und RD9 genau wie R012 und R013 sowohl Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Hetaryl, die alle Substituenten tragen können, üs auch Azido, erforderlichenfalls geschütztes Amino, Hydroxy oder Carbonyl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl oder Carbalkoxyalkyl. Dabei steht RD1° für Hydroxy, für die Gruppe -O-R08, für Amino, NHR08, NH-CO-R08, CO-OH oder SO2-OH, alle gewünschtenfalls geschützt, oder für NR08R09 oder N-CO-R08.
CO-R09
Des weiteren bezeichnen die Symbole R011 und R014 Wasserstoff, Phenyl, geschütztes oder ungeschütztes Hydroxy- oder Aminophenyl, o-Chlorphenyl, o-Dichlorphenyl, o-Fluor-Chlorphenyl, anderes Aryl, Hetaryl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, O-Aryl, O-Hetaryl, S-Aryl, S-Hetaryl, geschütztes oder ungeschütztes
oder Cyano. Abgesehen vom letzten Beispiel, können aU diese Reste R0" und RDM Substituenten, insbesondere Hydroxy- und/oder Aminogruppen, tragen. Schließlich steht das Symbol Q für jeden der in den Formeln la 1 bis Iz angegebenen, an der Gruppe O-NB befindlichen Reste
RY1 steht für eine der Gruppen CO-O-RY3, CO-RY4 oder
wobei CO-O-RY3 eine beliebige Estergruppe darstellt, oder aber RY3 bezeichnet ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe. Dabei ist RY4 eine erforderlichenfalls geschützte Hydroxylgruppe. Der mit W bezeichnete Ring kann, muß aber nicht anwesend sein. Wenn er anwesend ist, steht W für ein mono· oder mehrcyclisches Aryl oder Hetaryl, welches ganz oder partiell hydriert sein kann und gewünschtenfalls Substituenten trägt. Sofern ein C-Atom in den Formeln la 1 bis Iz mit einem Stern * gekennzeichnet ist, so bedeutet das ein Chiralitätszentrum. Wie im Fall der bereits beschriebenen Gruppe CO-NAIk, sind beide der möglichen chiralen Verbindungen oder deren Gemische im Sinne der hier beschriebenen Erfindung möglich. Sofern im vorangegangenen Text ungeschützte Aminogruppen erwähnt wurden, so sind darunter auch protonisierte Aminogruppen zu verstehen. Diese sind mit der Protonisierung „quasi-geschützt". Ein derartiger Schutz ergibt sich oft für eine vorliegende Aminogruppe von selbst durch Reaktion der Salzsäure, die bei der erfindungsgemäßen Umsetzung von Carbonsäuren der Formel Il mit der Chlorcarbonylverbindung der Formel III b zu Carb . isäureaktivestern der Formel I frei wird. Die Chlorcarbonylverbindung der Formel III b wird auf an sich bekannte Weise aus der Verbindung HO-NB, die auf ebenfalls bekannte Weise (Fujino et al.: Chem. Pharm. Bull. 22 [1974], 1857) zugänglich ist, gewonnen. Die folgenden Beispiele sollen die Eifindung erläutern.
0,01 Mol Carbonsäure werden in trockenem Methylenchlorid suspendiert oder gelöst und mit mindestens 0,02 Mol Triethylamin oder Pyridin versetzt. Die bereits vorher oder erst jetzt auf O0C gekühlte Lösung/Suspension wird tropfenweise mit 0,01 Mol CI-CO-O-NB pro umzusetzende Carboxygruppe versetzt. Bei unter diesen Bedingungen reaktionsträgen Carbonsäuren kann die Zugabe von CI-CO-O-NB auch schneller erfolgen. Nach 30' bis 3h ist die Reaktion meist beendet. Die Lösung/Suspension kann mit NaCI-gesättigter wäßriger Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet werden. Sie läßt sich dann direkt weiter verarbeiten (Ein-Topf-Verfahren), oder das Methylenchlorid wird abdestilliert, und die Carbonsäureaktivester werden isoliert und, gewünschtenfalls, durch Umkristallisation gereinigt.
Tabelle 1 enthält eine Zusammenfassung der so hergestellten Carbonsäureaktivester.
0,01 Mol Carbonsäure werden in trockenem Methylenchlorid suspendiert oder gelöst und mit mindestens 0,02 Mol Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethylguanidin oder einer anderen geeigneten organischen Base versetzt. Zu der auf O0C gekühlten Lösung oder Suspension werden pro umzusetzende Carboxylgruppe 0,015 Mol CI-CO-O-NB, gelöst in trockenem Methylenchlorid, tropfenweise hinzugegeben. Bei unter diesen Bedingungen reaktionsträgen Carbonsäuren kann die Zugabe auch schneller erfolgen. Nach Zugabe katalytischer Mengen von Ν,Ν'-Dimethylaminopyridin (DMAP) wird 30' bei O0C und anschließend 2h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird, nachdem es nötigenfalls filtriert wurde, mit NaCI-gesättigter wäßriger Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet.
Die so erhaltene Lösung des Carbonsäureaktivesters kann nun direkt der gewünschten Folgereaktion unterworfen werden (Ein-Topf-Verfahren) oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert und gewünschtenfalls durch Umkristallisation gereinigt werden.
Tabelle 2 enthält eine Zusammenfassung der so hergestellten Carbonsäureaktivester.
0,01 Mol der Carbonsäure werden in Methanol aufgenommen und mit mindestens 0,01 Mol einer 40% methanolischen Lösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxid (Triton-B) versetzt. Die entstandene klare Lösung wird bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal mit wenig Dimethylformamid versetzt und daraufhin erneut bis zurTrockne eingeengt. Das auf diese Art gewonnene Triton-B-Salz der Carbonsäure wird in trockenem Methylenchlorid gelöst, auf O0C gekühlt und mit 0,015 Mol CI-O-NB, ebenfalls gelöst in trockenem Methylenchlorid, umgesetzt.
Die Reaktion ist meist nach 1-3 Stunden beendet. Die weitere Aufarbeitung des Ansätzen erfolgt wie in den Beispielen 1 und 2.
Tabelle 3 enthält eine Zusammenstellung der so hergestellten Carbonsäureaktivester.
Tabollo
Nr. Formel
FP(0C) Ausbeute (%)
215
(CO-NAIk)-CO-O-NB
1.11-Racemat
228
(CO-NAIk)x-C0-0-NB
(CO-NAIk)3^CO-O-NB
°2N
(CO-NAlk)x-CO-O-KB
H3C
(CO-NAIk)-CO-O-NB
80
H5C2-N N-(CO-NAIk)^-CO-O-NB
0
1,61-Raoemat
172
90
Hr. . Formel PP (0C) Ausbeute (%)
1.71 j—\ 223 90 H-N H-(CO-NAIk)^-CO-O-HB
1.72 \γ
0 1.71-Racemat 217 80
1.81 / \ 186 85
1 .82 H3C-SO2-N N-(CO-HAIk)X-CO-O-HB
0 1.81 -Racemat 112 80
In Tabelle 1 bedeutet -(CO-NAIk)x- mit x = 1 die Gruppe
-CO-HH-CH- und -(CO-NAIk)*-
mit χ = 2 die Gruppe -CO-NH-CH-
wobei die letzte Ziffer (x) der laufenden Nummer 1 .η χ der Verbindungen dem oberen (x) von -(CO-NAIk)x- entspricht Die absolute Konfiguration der mit einem Stern · gekennzeichneten C-Atome ist dabei R Wenn neben der Nummer die Bemerkung „Racemat" steht, so handelt es sich um die racemische Mischung der Verbindung mit R und S-Konfiguration
Tabollo
Formo1
PP (0C) Ausbeute (%)
2.1
2.22.3
2Λ 2,5
O-O-NB
CO-O-NB
CO-O-KB
Cl J Cl
CO-O-NB
CH3
P^ ΊΓ 'Cl
Tl />— CO-O-KB
251
75
2.6
CH-CO-O-NB 180~1
80
Tabollo
'Formel
PP (0C) Ausbeute (%)
2.7·
140
90
Br
148
90
CO-O-NB 198
75
2.10
80
2.11
-CO-O-NB
121-125 60
Tübollo
Ur.
Foriaol FP (0C) Ausbeute (%)
3.1
CO-O-NB 122-124
3.2
CO-O-NB
3.3
CO-O-NB
CO-O-NB
168-171
174-179
3.5
H3C
0-0-NB
155-159
3.6
CO-O-NB
3.?
CO-O-NB
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von Ca· oonsäureaktivestem der allgemeinen Formel I,
A-CO-O-NB I
in der A-CO die Acylkomponente einer Carbonsäure A-CO-OH bezeichnet, gekennzeichnet dadurch, daß Carbonsäuren der allgemeinen Formel Il
A-CO-OH Il
mit N-(Chlorcarbonyloxy)-5-norbomen-2,3-dicarboximid der Formel III,
Cl-CO-P-
abgekürzt CI-CO-O-NB, umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Carbonsäuren der allgemeinen Formel Il eingesetzt werden, welche an gegebenenfalls vorhandenen reaktiven Gruppen, wie Hydroxyl, Amino, monosubstituiertes Amino oder Carboxyl, erforderlichenfalls, daß heißt, sofern diese Gruppen die Bildung der Verbindungen der Formel I quantitativ stören können, geschützt sind.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß Carbonsäureäktivester der allgemeinen Formel I hergestellt werden, welche, bis auf die erforderlichenfalls gemäß Anspruch 2 anzuzufügenden Schutzgruppen, die in den nachfolgenden Formeln I a 1 bis I ζ
(-CO-NAIk)J" -CO-O-NB
IaI
Ο-ΙΓ
(-CO-NAIk)^ -CO -O-NB
lall
(-CO-NAIk) j--CO-O-
Ia12
0-r
(-CO-NAlk)j- -CO-O-NB
Ia13
-CO-O-NB
IbI
-GO-O-P
-R'
A1
-CO-O-NB
0-R
A1
-CO-O-NB
A1
-CO-O-NB
0-R
A1
(-CO-NAIk) j* -CO-O-NB
0-R
A1
(-CO-NAIk)^ -CO-O-NB Ib2
Ib21 Ib22 Ib23 Ib24 Ib25
-CO-O-NB
-R
A1
(-GO-NAIk) g -CO-O-
ld
(-00-NAIk)j-CO-O-NB
-R
A1
-CO-O-NB
0-R
A1
(-CO-NAIk)^-CO-O-.
NB
0-R
A1
(-CO-NAIk)^-CO-O-NB
0-R'
A1
( -CO-NAIk) cf -CO-O-NB Ic2 Ic21 Ic22 Ic23 Ic24
-CO-O-NB ld 1
-CO-O-NB
-CO-O-NB Id2
-0
(-CO-NAIk) J- -CO-O-NB Id21
-CO-NAIk)£-CO-O-NB
Icl3
;-CO-NAIk) j- -CO-O-NB Id31
RA1-
(-CO-NAIk)^-CO-O-Id32
RA1 -NV-CO-NAIk-CO-O-NB
RA2-N N-CO-NAIk-CO-O-NB
D9
D8
-CO-O-NB Ie
If
ig
R
I
I
RD3-OsC-(CO-NAIk)^ -CO-O-NB
D8
lh
R1
-CO-O-NB
D10
D3
(CO-NAIk)^-CO-O-NB
D8
Ij
R^-C-(CO-NAIk) ^-CO-O-NS
CO-O-R
D11
Ik
-CO-O-NBIl
,O-Rjy
(Qy (CO-NAIk) ^-CO-O-NB u-RD8
0-RD9
(CO-NAIk)^-CO-O-NB
(CO-NAIk)^-CO-O-NB
D3
(CO-NAIk) f-CO-0-NB
(CO-NAIk) f-CO-0-NB
(CO-NAIk) ^-CO-O-NBIm
In
Io
Ip
D9
5C-(CO-NAIk)^-CO-O-NB
RD8-N-RD10
Iq
RD3-C-(CO-NAIk) J-CO-O-NB
N=CH-RD1
N-CH2-R
N=CH-RDU
N=CH-RDU
I
O
O
RD3-C-(C0-NAlk) ^-CO-O-NB
Ir
Is -011
f
RD3-C-(C0-NAlk) ^-GO-O-NB It
RD3-C-(C0-NAlk) ^-GO-O-NB It
L(RD8oderRD11)
RD^-C-(CO-NAIk)ί-σθ-0-ΝΒ
C lu
Halogen-CH^CH-S-CHp-iCO-NAlk) -CO-O-NB
Iv
-(CO-NAIk)J-CO-O-NB '
-CH2-CO-O-RY3
N-0-(RD8 oder RD11)
n0- (CO-NAIk) Γ-CO-O-NB
H2N-<f I] ti 6 iy
^ NJJ N-O-CH2-Q
ΈΓι -CO-NH-N=C-(CO-NAIk)^ -CO-O-NB I
angegebene spezielle Struktur haben und worin NB die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung hat, worin des weiteren -CO-NAIk für
RD2
steht, der Substituent RD2 für Wasserstoff, Alkyl oder eine Schutzgruppe, RR3 für Wasserstoff, Phenyl, erforderlichenfalls geschütztes Hydroxy- oder Aminophenyl, o-Chlorphonyl, o-Dichlorphenyl, o-Fluor-Chlorphenyl, anderes Aryl, Hetaryl, Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl, O-Aryl, O-Hetaryl, S-Aryl, S-Hetaryl, welche alle Substituenten tragen können, Cyano oder gewünschtenfalls geschütztes
HpN-V^ I steht, worin der Stern *Chiralitätszentren kennzeichnet und die Verbindungen in den
jeweils möglichen Konfigurationen R und S oder in beliebigen Gemischen daraus vorliegen können, worin das Symbol δ (Kronecker-Delta) den Wert Null oder Eins annehmen kann, so daß demgemäß die Gruppe-CO-NAIk abwesend (δ = 0) oder anwesend (δ = 1) ist, es sich in letzterem Fall also um Aktivester von Amido-Carbonsäuren handelt, wobei jedes der in den Formeln I a 1 bis Iz verwendeten Symbole T und L für die Atome N und C steht, wobei letzteres auch Substituenten tragen kann, wobei jedes der Symbole M und U das Atom O oder die Atomgruppe
^N-R repräsentiert, wobei RA1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder anderes Alkyl, welche alle
Substituenten tragen können, oder eine Schutzgruppe bedeutet, wobei das Symbol · ein N- oder C-Brückenatom oder, falls der mit W bezeichnete Cyclus abwesend ist, ein N- oder C-Atom bezeichnet, welches auch Substituenten tragen kann, wobei der Substituent RA2 für Wasserstoff, eine Schutzgruppe oderfür-SO2-RA1 mitderzuvorerläuterten Bedeutung von RA1 steht, wobei RD8 und RD9 für die Gruppen
-N=C-RD13 oder -N=G-RD11
steht, außerdem jedoch R08 und R09 genau wie RD12 und RD13 sowohl Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Hetaryl, die alle Substituenten tragen können, als auch Azido, erforderlichenfalls geschütztes Amino, Hydroxy oder Carbonyl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl oder Carbalkoxyalkyl bedeuten, wobei des weiteren RD1° für Hydroxy, -O-RD8, Amino, NHR08, -NH-CO-R08, CO-OH oder SO2-OH, alle gewünschtenfalls geschützt, oder -NR08R09,-N-CO-R08 steht, wobei R011 und R014 für Wasserstoff, Phenyl, geschütztes Hydroxy-CO-R09
oder Aminophenyl, o-Chlorphenyl, o-Dichlorphenyl, o-Fluor-Chlorphenyl, anderes Aryl, Hetaryl, Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl,-O-Aryl, -O-Hetaryl, -S-Aryl, -S-Hetaryl, welche alle
Substituenten tragen können, Cyano oder gewünschtenfalls geschütztes H
steht, wobei das Symbol Q einen der in den Formeln I a 1 bis I ζ angegebenen, an der Gruppe-O-NB befindlichen Reste bedeutet,
Y3
wobei RY1 für CO-O-RY3, CO-RY4 oder μ Ni~R steht,
wobei RY1 für CO-O-RY3, CO-RY4 oder μ Ni~R steht,
wobei CO-O-RY3 eine beliebige Estergruppe darstellt oder aber RY3 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bezeichnet, wobei RY4 eine erforderlichenfalls geschützte Hydroxylgruppe bezeichnet und wobei schließlich der in den Formeln I a 1 bis I d 32 mit W bezeichnete Ring anwesend sein kann, aber nicht sein muß und, wenn er anwesend ist, für ein mono- oder mehrcyclisches Aryl oder Hetaryl, welches ganz oder partiell hydriert sein kann und/oder auch Substituenten trägt, steht.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formeln I,la1 bis Iz und Il Verwendung finden, in denen Schutzgruppen Reste, wie Trimethylsilyl oder allgemein Trialkylsilyl, bedeuten.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung der Carbonsäuren A-CO-OH- mit CI-CO-O-NB zu Carbonsäureaktivestern A-CO-O-NB in inerten Lösungsmitteln, wie CH2CI2 oder CHCI3, in Gegenwart eines tertiären Amins und/oder geeigneter quartärer Ammoniumhydroxide, wie Trimethylbenzylammoniumhydroxid, im Temperaturbereich -2.O0C bis 10O0C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß eine beschleunigte Umsetzung der Carbonsäure mit CI-CO-O-NB durch Zugabe katalytischer Mengen eines supernucleophilen Amins erreicht wird.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß als supernucleophile Amine 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, N-Methylimidazol oder Diazobicyclo-[5,4,0]-undecen Verwendung finden.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein neues Herstellungsverfahren für aktivierte Carbonsäureester der allgemeinen Formel I1
A-CO-O-NB I
worin A-CO die Acylkomponente einer Carbonsäure A-CO-OH und NB den B-Norbornen^.S-dicarboximid-Rest der Formel III a
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD30460587A DD295360A5 (de) | 1987-07-03 | 1987-07-03 | Verfahren zur Herstellung von aktivierten Carbonsäureestern |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD30460587A DD295360A5 (de) | 1987-07-03 | 1987-07-03 | Verfahren zur Herstellung von aktivierten Carbonsäureestern |
Publications (1)
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|---|---|
| DD295360A5 true DD295360A5 (de) | 1991-10-31 |
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ID=34484151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| DD30460587A DD295360A5 (de) | 1987-07-03 | 1987-07-03 | Verfahren zur Herstellung von aktivierten Carbonsäureestern |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD295360A5 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999010347A1 (en) * | 1997-08-25 | 1999-03-04 | Neurogen Corporation | Substituted 4-oxo-napthyridine-3-carboxamides as gaba brain receptor ligands |
| US6869969B2 (en) | 1998-08-07 | 2005-03-22 | Chiron Corporation | Estrogen receptor modulators |
-
1987
- 1987-07-03 DD DD30460587A patent/DD295360A5/de not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999010347A1 (en) * | 1997-08-25 | 1999-03-04 | Neurogen Corporation | Substituted 4-oxo-napthyridine-3-carboxamides as gaba brain receptor ligands |
| AU753800B2 (en) * | 1997-08-25 | 2002-10-31 | Neurogen Corporation | Substituted 4-oxo-napthyridine-3-carboxamides as gaba brain receptor ligands |
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