DD246995A5 - Verfahren zur herstellung von neuen schwefelhaltigen 5-substituierten benzimidazol-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, 5-substituierten Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I), worin Rund E fuer eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, fuer eine im Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe, fuer eine Benzoyl- oder Phenylsulfinylgruppe steht,Dzusammen mit A, B oder E eine weitere Kohlenstoff-Heteroatom-Bindung bildet undAfuer den Fall, dass R eine Alkylgruppe u. a. fuer eine Alkenyl- oder Alinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, oder fuer eine durch Oxo- oder durch Carbalkoxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Propylgruppe, waehrend Afuer den Fall, dass R keine Alkylgruppe ist, ausserdem u. a. fuer eine Alkylgruppe stehen kann, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und vonB und Eu. a. das eine zusammen mit D eine weitere Kohlenstoff-Heteroatom-Bindung bedeutet, waehrend das andere fuer Wasserstoff steht oder zusammen mit A eine a, v-Alkylenkette mit 2 oder 3 Gliedern bildet.Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen antihyperlipoproteinaemische Wirkungen auf, hemmen die Bildung von Throben und Arteriosklerose und die Aggregation der Blutplaettchen. Formel I

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, schwefelhaltigen 5-substituierten Benzimidazol-Derivaten. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, die gegen Hyperlipoproteinämie wirksam sind, entsprechen der allgemeinen Formel (I), worin

R für eine Alky !gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, für eine im Alkylteil 1-4 Kohlenstoff atome enthaltende

Phenylalkylgruppe, für eine Benzoyl-oder Phenylsulfiny!gruppe steht,

D zusammen mit A, B oder E eineweitereKohlenstoff-Heteroatom-Bindung bildet und .

A für den Fall, daß R eine Alky !gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, für eine Alkenyl- oder Alkiny !gruppe mit 3 oder

4 Kohlenstoffatomen, für eine durch Oxo-oder durch Carbakoxygruppen mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituierte Propy!gruppe, oder für eine durch die Gruppierung -NR¹R² substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, worin R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Alky !gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen eine gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene a, ω-Alkylengruppe mit 4 oder 5 Gliedern bilden, und

A für den Fall, daß Reine andere Bedeutung als eine Alky !gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen hat, außerdem für eine

Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen kann, die ein-oder mehrfach durch Halogen, oder durch eine Gruppierung derallgemeinen Formel-NR¹R² (worin die Bedeutung von R¹ und R² die gleiche wie oben ist), oder durch eine Oxo-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Hydroximino-, Phenyl-, H a logen phenyl-, Carbamoyl-, N it ri !gruppe oder Carbalkoxygruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei die über ein Heteroatom gebundenen Substituenten sich an einem anderen als dem am Schwefel gebundenen Kohlenstoffatom befinden, und von den Symbolen

B und E daseine zusammen mit Deine weitere Kohlenstoff-Heteroatom-Bindu ng bedeutet, während das andere für Wasserstoff steht oder zusammen mit A eine α, ω-Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bildet, oder aber

B und E unabhängig voneinander für Wasserstoff oder ei nein γ-Stellung durch eine Oxo-oder Hydroximinogruppe substituierte Alkylgruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei eines der Symbole B oder E jedoch unbedingt eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.

Die Erfindung betrifftauch ein Verfahren zur Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Zur Behandlung derÄtherosklerose sind bis heute nur wenige und hinsichtlich ihrer Wirksamkeit nicht eindeutig beurteilte Arzneimittel bekannt.'Die überhebliche.Bedeutung der therapeutischen Mittel kann auch daran erkannt werden, daß bis heute die Auffassung besteht, die Entstehung und Verschlechterung des Krankheitsbildes könne durch eine geeignet gewählte Diät zurückgedrängt werden. Die ersten Versuche mit therapeutichen Präparaten gehen noch in die Zeit der cholesterinspiegelsenkenden Wirkstoffe zurück; gemäß der heutigen wissenschaftlichen Auffassung ist dieses Kriterium jedoch bei weitem nicht das einzige, sogar seine grundlegende Bedeutung muß in Frage gestellt werden. Troizdem erschienen zahlreiche Strukturelemente des ersten Mittels, des Clofibrate [2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäureesters], und zwar auch in den später in Verkehr gebrachten Arzneimittelpräparaten.

In der Fachliteratur sind zahlreiche Artikel über die Herstellung von am.Schwefelatom substituierten Benzimidazolin-2-thiol-Derivaten erschienen (J. Chem. Soc. 3311-3315 [1949]; J. Pharm. Soc. Japan 74,1365-1369 [1954], CA-Referat 49,15876b; Yakugaku Zasshi 78, 1378-1382 [1958], CA-Referat 53, 8124h; Nauch Doklady Vysshei Shkoly, Khim. i Khim. Tekhnol. 333-337 [1959], CA-Referat 54, 510b; japanische Patentschrift 10978/61, CA-§eferat 58,13964h). Über Thiazino[3,2-a]benzimidazol wird in Current Sei. (Indien) 32, 454-455 [1963], CA-Referat 59,15275h, und DopovAkad. NaukRSRSer. B801 [1975] berichtet, über in in 2-Stellung Benzimidazol-2-yl-thio-Substituenten tragende Bernsteinsäurederivate wird in der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr.50/52065 (CA-Referat 83, 206268r) berichtet.

In den genannten Literaturstellen wird zwar auf die Möglichkeiten der Synthese eingegangen, jedoch ist nirgends ein Hinweis darauf zu finden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine ph a rmako logische Wirkung hätten.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die neuen, schwefelhaltigen 5-substituierten Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man

a) zur Herstellung von an Stelle von E ein Wasserstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

— worin B und D zusammen eine weitere C-N-Bindung bilden und die Bedeutung von A und R die gleiche wie oben ist — ein 5-sübstituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einem gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid, -mesylat oder -tosylat der allgemeinen Formel (III), worin X für ein Halog.enatom, eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe steht und A die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt oder

b) zur Herstellung von an Stelle von E ein Wasserstoffatom enthaltenden 5-substituierten Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I)—worinBundD zusammen eine weitere C-N-Bindung bilden, R die gleiche Bedeutung wie oben hat und A eine Äthyl gruppe bedeutet, die durch eine Carbalkoxygruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituiert ist — ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (II) —worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist — in einem sauren Medium mit einem Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel (IV), worin A¹ für eine Carbalkoxygruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt, oder

c) zur Herstellung von an Stelle von E ein Wasserstoffatom enthaltenden 5-substituierten Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I)—worin Bund D zusammen eine weitere C-N-Bindung bilden, R die gleiche Bedeutung wie oben hat und A eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die vom Schwefelatom aus gezählt am zweiten Kohlenstoffatom durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist—ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion derallgemeinen Formel (II) — worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist — in e'rnem basischen Medium mit einem Oxiranderivat der allgemeinen Formel (V) — worin A² für eine Methyl- oder Äthylgruppe steht — umsetzt, oder

d) zur Herstellung von anstelle von B ein Wasserstoff atom enthaltenden Verbindungen derallgemeinen Formel (I) — worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, A und D zusammen eine C-S-Bindung bilden und E für eine durch eine Oxogruppe substituierte Alkylgruppe mit 4— 6 Kohlenstoffatomen steht—ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thio-Deri vat de rail gemeinen Formel (II) —worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist— mit einem Vinylalkylketon-Derivat der allgemeinen Formel (Vl) — worin E¹ für eine in 1-Stellung durch eine Oxogruppe substituierte Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht — gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt, oder

e) zur Herstellung von an Stelle von B und E durch je eine Oxogruppe substituierte Alkylgruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen enthaltenden 5-substituierten Benzimidazolin-2-thion-Derivaten der allgemeinen Formel (I), während die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und D zusammen mit A eine C-S-Bindung bildet, ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel(ll) — worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist— mit einem Vinylalkylketon der allgemeinen Formel (Vl) — worin die Bedeutung von E¹ die gleiche wie oben ist — in Gegenwart einer quaternären Ammoniumbase umsetzt/oder

f) zur Herstellung von an Stelle von E ein Wasserstpffatom enthaltenden 5-substituierten Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I) — worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, B und Dzusammen eine C-N-Bindung bilden und •Afüreine 1,2-Dicarboxyäthylgruppesteht—ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion derallgemeinen Formel (II) —worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist — mit Maleinsäureanhydrid umsetzt und das erhaltene Gemisch der Kondensationsprodukte der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII) in einem sauren Medium hydrolysiert, oder

g) zur Herstellung von Bezimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I), worin B und D zusammen eine C-N-Bindung bilden und A zusammen mit B'für eine α, ω-Alkylenkette mit 2 oder 3 Gliedern steht — ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (II) —worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist— in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einem a, ω-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel (IX), worin X¹ und X² für ein Halogenatom stehen und A³ eine α, ω-Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet — umsetzt,

undgewünschtenfalIs die erhaltenen 5-substituierten Benzimidazol-2-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von R, A, B, E und D die gleiche wie oben ist, durch Ester- oder Imidbildung zu anderen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umbildet und/oder aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Salze bildet oder die als Salze anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Behandlung mit einer Base in derfreien Form darstellt.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Benzimidazolin-2-thione der allgemeinen Formel (II) können in an sich bekannter Weise (Org. Synth. Coil. vol. 4, 569 [1963]) aus den entsprechenden 4-substituierten 1,2-Diaminobenzol-Derivaten mit Alkalixanthogenaten erhalten werden. Die übrigen Reagenzien, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sind handelsübliche, seit langem bekannte Substanzen.

Das Verfahren a) wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in einem niederen Alkanol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150⁰C ausgeführt. Zum Binden der während der Reaktion freiwerdenden Säure können unterschiedliche Säurebindemittel, zum Beispiel Alkalihydroxyde, -alkoholate, -carbonate oder -hydrogencarbonate eingesetzt werden. Es ist jedoch bevorzugt, kein Säurebindemittel einzusetzen und die freiwer.dende Säure mit der bei der Umsetzung entstehenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu binden. Auf diese Weise entsteht die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form ihres Säureadditionssalzes. Aus diesem kann die Base durch Behandeln mit einer Lauge freigesetzt und dann mit einem organischen Lösungsmittel aus der wäßrigen Lösung extrahiert werden. Als Lauge wird bevorzugt 0,1-2 η wäßrige Alkalilauge verwendet. Als mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel kommen vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Dichlormethan oder Chloroform, in Frage. Es ist als überraschend zu betrachten, daß im Gegensatz zur Fachliteratur (J. Heterocycl. Chem. 17,1255 [1980]) bei der erfindungsgemäßen Reaktion von 5-substituierten Benzimidazolin-2-thionen mit zum Beispiel 4-Halogenacetessigestern keine Cyclisierung unter Wasseraustritt zu beobachten war, sondern nur die unter Halogenwasserstoffaustritt verlaufende S-Alkylierung ablief. Die Verfahren b), d), e) und f) sirjd chemisch gesehen Additionsalkylierungen mit einem unter dem Aspekt der nukleophilen. Addition eine genügend aktivierte C-'C-Doppelbindung aufweisenden Reagens. Als eine genügend aktivierte C-C-Doppelbindung aufweisendes Reagens werden erfindungsgerhäß im Verfahren b) die Acrylsäurederivate der allgemeinen Formel (IV) (Ester, Amide und das Nitril), gemäß dem Verfahren d) die Vinylalkylketone der allgemeinen Formel (Vl) und gemäß dem Verfahren f) Maleinsäureanhydrid verwendet. Wird als Reagens eines der genannten'Säurederivate eingesetzt, so verläuft die Substitution am Schwefelatom, während bei Verwendung von Vinylalkylketonen — abhängend von den Reaktionsbedingungen — das Benzimidazolin-2-thion-Derivat der allgemeinen Formel (II) an einem oder an allen beiden Stickstoffatomen alkyliert wird. Auch bei Verwendung von Maleinsäureanhydrid läuft im ersten Schritt eine S-Alkylierung ab, im zweiten Schritt jedoch wird das eine Stickstoffatom im Ring von dem entstehenden 2-Benzimidazolyl-2-thio-bernsteinsäureanhydrid acyliert. Demnach sind sowohl was den Substituenten in 5-Stel lung anbetrifft wie auch hinsichtlich der beiden Carboxylgruppen zwei Produkte zu erwarten. Diß bei der Reaktion entstehenden vier verschiedenen tricyclischen Produkte werden von den allgemeinen Formeln (VII) und (VIII) veranschaulicht. Die eckige Klammer soll andeuten, daß es sich, was die Position des Substituenten R betrifft, um ein Isomergemisch handelt. Für das herzustellende Endprodukt der allgemeinen Formel (I) ist das jedoch nicht von Bedeutung, weil bei der Hydrolyse des entstandenen Gemisches aus allen vier Verbindungen das gleiche Endprodukt entsteht. In Kenntnis der Fachliteratur war nicht zu erwarten (Ukr. Khim. Zs. 41, 759 [1975], Ca-Referat 83,147426), daß mit Vinylalkylketonen die Alkylierung am Stickstoff verläuft. Ob die Alkylierung ein- oder zweifach ist, hängt davon ab, ob man sie ohne Katalysator oder in Gegenwart von Spuren eines sauren Katalysators beziehungsweise im Falle des Verfahrens e) in Gegenwart einer quaternären Ammoniumbase vornimmt. Als quaternäre Ammoniumbase kann zum Beispiel Benzyltrimethylammoniumhydroxyd (Triton B) verwendet werden.

Gemäß dem Verfahren c) wird die Alkylierung mit einem Oxiranderivat der allgemeinen Formel (V) in einem basischen Medium vorgenommen. Vorzugsweise wird das Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (II) zunächst zum Beispiel mit einem Alkoholat (als einer das basische Medium gewährleistenden Substanz) umgesetzt und die dabei entstehende anionische Form mit dem entsprechenden Oxiranderivat der allgemeinen Formel (V) zur Reaktion bringt.

Eine weitere Möglichkeit zur Alkylierung ist durch das Verfahren g) gegeben, in dem die Alkylierung mit einem α, ω-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel (IX) vorgenommen wird. Die Alkylierung erfolgt sowohl am Schwefel- als auch am Stickstoffatom, und man erhält eine tricyclische Verbindung derallgemeinen Formel (I). Die Reaktion wird im wesentlichen unter den gleichen Reaktionsbedingungen durch geführt wie das Verfahren a), jedoch mit dem Unterschied, daß im zweiten Schritt, bei der Alkylierung des Stickstoffatoms wenigstens ein Äquivalent der Base erforderlich ist.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mittels an sich bekannter chemischer Reaktionen zu anderen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden. Die eine oder zwei Oxogruppen enthaltenden Verbindungen können zum Beispiel durch Umsetzen mit Hydroxylamin zu hydroximinogruppenhaltigen Oximderivaten umgesetzt werden. Aus den eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen kann mit Halogenierungsmitteln das entsprechende Halogenderivat erhalten werden, die eine veresterte Carboxylgruppe enthaltenden Derivate sind durch Verseifung zu den eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen umsetzbar, und aus den in Form von Salzen anfallenden Verbindungen können mittels Basen die freien Basen gebildet werden. Aus den freien Basen können auch mit Säuren Salze gebildet werden. Die eine freie Carboxy I gruppe enth altenden Verbindungen derallgemeinen Formel (I) können mit Basen ebenfalls zu Salzen umgesetzt werden.

Zur Bildung von Salzen werden alle diejenigen Säuren beziehungsweise Basen eingesetzt, die die Isolierung, Reinigung oder pharmazeutische Verwendung der Zielverbindung erleichtern. Zur Salzbildung kommen organische und anorganische Säuren und Basen, zum Beispiel die Halogenwasserstoffe, wie Salzsäure, die anorganischen Oxysäuren, zum Beispiel Schwefelsäure, Phosphorsäure, und organische Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Weinsäure, Methan- und Toluolsulfonsäure, anorganische Basen, wie Natrium- und Kaliumhydroxyd-, carbonat, -hydrogencarbonat, organische Basen wie Dicyclohexylamin usw. in Frage.

Die erf'indungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze können mit Hilfe der üblichen Träger-, Streck- und Hilfsstoffe, wie Stabilisatoren, Zusätze zum Einstellen des osmotischen Druckes, des Geschmackes

und Geruchs, Lösungsmittel, oberflächenaktive Stoffe und/oder Lösungsvermittler zu festen, flüssigen oder halbfesten Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als feste Präparate sollen hier Tabletten, Dragees, Pillen, Pulver und Kapseln erwähnt werden. Als flüssige Zubereitungen kommen Flüssigkeiten zum Einnehmen und Injektionspräparate (Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) in Frage. Zu den halbfesten Präparaten gehören zum Beispiel Cremes, Salben und Gelles.

Die Arzneimittelzubereitungen sind vorzugsweise in Darreichungseinheiten formuliert, d. h. jede Einheit (Tablette, Dragee, Kapsel Injektionsampulle usw.) enthält eine einmalige Dosis oder deren ganzzahliges Vielfaches beziehungsweise ihre Hälfte,

den dritten oder vierten Teil usw.

Die auf einmal zu verabreichende Dosis hängt von verschiedenen Faktoren ab, zum Beispiel von der Reaktionsfähigkeit und der Empfindlichkeit des Kranken, seinem Körpergewicht, von der Schwere des zu behandelnden Zustandes, der Zeitdauer der Behandlung u.a.m. Im allgemeinen liegt die tägliche Dosis zwischen 1 und 1 000 mg/kg und wird zweckmäßig in Form mehrerer kleinerer Dosen über den Tag verteilt verabreicht. Die jeweilige Dosis, die Art der Verabreichung und ihre Häufigkeit können von dem behandelnden Arzt auf Grund seines Fachwissens leicht festgelegt werden.

Die antihyperlipoproteinämisch wirksamen Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel (I) stehen den auf dem gegebenen Fachgebiet verwendeten Verbindungen fern. Ihre Verwendung auf diesem Fachgebiet ist deshalb neuartig. In der pharm a ko logischen Ta bei Ie wird das Clofibrate nuraus Gründen der Anschaulichkeit des Vergleiches mit ei η bezogen, keinesfalls deshalb, weil die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ihm strukturell nahestehen.

BeiderAngabederpharmakologischen Ergebnisse werden dieeinzelnen Verbindungen mit Code-Nummern bezeichnet, die den

folgenden Beispielen entsprechen:

Code-Nummer	Beispiel	Code-Nummer	Beispiel
02000058	31 ,	0200086	. 33
0200131	34'	0200427	29
0202002	26	0202154	22(.HBr)
0202367	19	0202377	18
• 0202479	22(.HCi)	0202647	13
0203323	36

Die Atherosklerose ist ein langsam voranschreitender Prozeß, dessen Hauptkennzeichen darin besteht, daß sich die Lipidkomponenten des Plasmas, zum Beispiel die Cholesterinester, in den Läsionen der Aderwand anreichern. Der Prozeß wird durch eine Verletzung der Endothelschicht der Aderwand ausgelöst. An der Stelle der Verletzung bleiben die Blutplättchen haften und setzen unterschiedliche, biologisch aktive Substanzen frei, durch deren Wirkung die Zellen der glatten Muskulatur der Aderwand beginnen, sich zu vermehren. Mit der Verletzung hört die normale Funktion der Aderwand als Barriere auf, und die Bestandteile des Plasmas, zum Beispiel die Lipoproteine, Cholesterinester, beginnen in die tieferen Schichten der Aderwand zu strömen (Arteriosclerosis 1,229-311 [1981]).

Hinsichtlich der Lipoproteine sind die den größten Teil des Cholesterins tragenden, eine geringe Dichte aufweisenden atherogenen Lipoproteine (LDL) und die gemäß epidemiologischen Angaben eine Schutzwirkung ausübenden Lipoproteine hoher Dichte (HDL) von Interesse (Lancet 1, 16-19 [1975]).

Zusammenfassend kann man sagen, daß an dem Prozeß einesteils thrombogene Faktoren, zum anderen Lipid- beziehungsweise Lipoproteinkomponenten teilnehmen. Dementsprechend bestehen Bestrebungen, Verbindungen zu finden, die den Lippproteinspiegel günstig beeinflussen, d.h. die Menge der atherogenen LDL senken und den Gehaltan den schützenden HDL-Cholesterinen erhöhen, und parallel dazu eine bedeutende Antiaggregationswirkung aufweisen.

Hannoverische männliche Wistarratten von 140-16Og Gewicht wurden 7 Tage lang mit einem Rattenfutter gefüttert, das 1,5% Cholesterin, 0,5% Natriumcholat und 5% gehärtetes Fett enthielt (Schurr, P.E., Schultz, J.R., Day, D.E.: Atherosclerosis Drug Discovery Ed.: C. E. Day, Plenum Press, New York 215 [1976] und Acta Pharm. Hung., 49, 182 [1979]). Während dieser Zeit stieg die Gesa mtcho I esterin men ge des Blutes, bezogen auf ihren Normal wert, um 200-250% an, der Anteil desHDL-Cholesterinsging um 45—50% zurück. Die Tiere wurden in Gruppen zu je 6 Stück eingeteilt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden ab dem 4.Tag der Cholesterinfütterung per os in ein beziehungsweise zwei Dosen bis zum Ende des Versuches am 7.Tage verabreicht. Die Tiere wurden noch 18 Stunden lang ohne Futter gehalten, dann unter Äthernarkose getötet und ausbluten gelassen. Das Blut wurde zentrifugiert, und im Serum wurden die folgenden Parameter bestimmt: Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin nach Beckmann, mit dem Enzymtest; die Triglyceridkonzentration nach van Handel (J. Lab.: Clin. Med. 41, 486 [1953], die Menge an LDL + VLDLturbidimetrisch (Schurr, P.E., Schultz, J.R., Day, C.E.: Atherosclerosis Drug Discovery Ed.: C.E.Day, Plenum Press, New York 215 [1976]). Die hemmende Wirkung auf die Aggregation wurde in vitro an thrombocytenreichem menschlichem Blutplasma mit einem Chrono-Iog-Aggregometer gemessen. Die Aggregation wurde mit ADP, Adrenalin, Kollagen beziehungsweise Arachidonsäure ausgelöst. Die Hemmung der Lipidperoxydation wurde mit Thiobarbitursäure in der Suspension gewaschener menschlicher Thrombocyten bestimmt, wobei die Lipidperoxydation durch N-Äthylamleinimid ausgelöst wurde (Arzneimittel-Forschung 29, 981 [1979]).

Die Ergebnisse der in vivo vorgenommenen Untersuchungen sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengestellt. Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden mehrere gefunden, die die Lipoproteinzusammensetzung im Blut der mit Cholesterin gefütterten Ratten günstig beeinflußten. Dies kam einesteils in einer Senkung des Lipidspiegels im Serum zum Ausdruck, zum anderen in einem Anstieg der Mengen an schützendem HDL-Cholesterin.

Tabelle 1

Code der Verbindung

Dosis mg/kg p.o.

Prozentuale Cholesterin Veränderung Triglycerid von LDL + VLDL im Serum

0200058 0200086 020Ü131

30,0 100,0

30,0 100,0

30,0

-14,0 -10,6 -26,0 -35,4 -17,4

+ 1,0 + 12,8 -24,9 -27,2 -18,8

-19,4 - 9,4 -22,1 -24,8 -17,5

+ 30,0 +44,9 -35,0 + 19,4 + 10,0

Code der	Dosis	Prozentuale	Veränderung von	LDL+ VLDL	HDL
Verbin	mg/kg	Choleste	Triglyce-
dung	p.o.	rin	• rid
		im Serum		-5,9	+57,0
	100,0	-16,9	-25,4	-4,3	-43,9
0200060	30,0	-13,2	-28,5	-16,1	-43,9
	100,0	-27,8	+ 8,1	-58,2	-17,7
0200427	30,0	-45,5	-63,5	-54,4	-12,1
	100,0	-51,7	-67,2	-38	- -16,9
0202002	30,0	-22,0	+ 27,8	-55,8	-16,9
	100,0	-68,0 ;	-29,4	-38,1	+ 27,0
0202154	30,0	-34,5	-30,0	-57,5	+71,3
	100	-49,3	-25,3	+ 1,0	-13,5
0202377	30,0	-36,5	+ 58,0	-14,5	+ 61,2
	100,0	-52,4	+ 115,7	-45,2	+ 47,1
0202367	30,0	-37,4	-19,0	-50,7	+ 26,0
	100,0	-42,6	-16,1	-27,6	+ 6,8
0203232	30,0	-32,1	+ 29,3	-45,9	+ 6,8
	100,0	-48,6	-18,3	-11,2	-20,0
Clofibrate	100,0	-24,7	-20,0

Wie die Tabelle 1 zeigt, ist eine solche Verbindung zum Beispiel die Verbindung Nr. 0200058, die in einer Dosis von 100 mg/kg den Gesamtcholesteringehalt des Serums in geringem Maße senkt, jedoch einen 45%jgen Anstieg des HDL verursacht. Eine ähnliche Wirkung zeigte die Verbindung Nr.0200131. Stärkere Veränderungen konnten im Falle der Verbindung Nr.020377verzeich.net werden, die in einer Dosis von 100mg/kg den Gesamtcholesterin-Spiegel des Serums um 52,4% senkte, während der Gehalt an HDL-Cholesterin um 61,2% anstieg. Die LDL + VLDL-Spiegel änderte sich geringfügig. Eine herausragende Wirkung zeigte die Verbindung Nr.020647, die in einer Dosis von 100mg/kg den Gesamtcholesferingehalt um 34,5%, den LDL-VLDL-Spiegel urpn 41,5% senkte, während der HDL-Spiegel um 49% anstieg. · ~'

Eine besonders starke Wirkung auf den Lipidspiegel des Serums übt die Verbindung Nr. 0200427 aus, die in einer Dosis von 100mg/kg den Gesamtcholesterinspiegel des Serums um 51,7% senkte. DerTriglyceridspiegel des Serums nahm bei dieser Dosis um 67,2%, der LDL + VLDL-Spiegel um 54,4% ab. Der HDL-Spiegel nahm ebenfalls ab, jedoch in geringem Maße. Eine bedeutende Wirkung wurde an der Vorrichtung Nr. 0202154 beobachtet, die in einer Dosis von 100 mg/kg den Gesamtcholesterinspiegel um 49,3% den Triglyceridspiegel um 25,3% und die Menge an LDL + 57,5%, während der Anteil an HDL-Cholesterin um 71,3% anstieg.

Ebenfalls eine bedeutende Wirkung hatte die Verbindung Nr. 0202479, die das Hyd roch I ο rid der Verbindung 0202154 ist. Die mit dieser Verbindung erzielten Ergebnisse sind in den Tabellen 2 und 3 gezeigt.

Tabelle 2	Dosis	Prozentuale	Veränderung von	LDL+ VLDL	HDL
Code der	mg/kg	Choleste	Triglyce-
Verbin	p.o.	rin	rid
dung		im Serum		-20,8	+ 47,7*
	10,0	-7,8	-3,1	-48,5**	+40,1
0202479	30,0	-41,5*	-47,7**	-80,5**	+ 56,1*
	100,0	-66,3**	-55,8**	-37,9	-7,4
	100,0	-23,0	-24,5	<0,01>
Clofibrate	<P	<0,05;	χχρ
x0,01

Tabelle 3

Aggregationshemmende Wirkung der Verbindung Nr. 0202479 Konzentration aggregationshemmende Wirkung, %

μΜ ADP Adrenalin

Kollagen

Arachidonsäure

250	20	9	6	100
500	59	16	16 '	• —
1 000	66	' 73	39	—

Die mittlere Hemmkonzentration von Clofibrate (mittlere aggregationshemmende Konzentration μΜ) (Biochem. Pharmacol. 30, 14, 2013 [1981] beträgtfür

ADP	100 AiM
Adrenalin	700 μΜ
Kollagen	1700μΜ
Arachidonsäure	5 000 μ.

Die durch ADP und Adrenalin ausgelöste Aggregation wird von der Verbindung in der zweiten Phase gehemmt, ähnlich wie auch von Ciofibrin, jedoch tritt die Wirkung im Falle der Verbindung Nr.020479 bereits bei geringeren Dose'n ein. Die Verbindung hemmte die durch Arachidonsäure ausgelöste Aggregation in einer Dosis νοη250μ.Μ zu 100%, während Clofibrate wirkungslos war. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, daß die Verbindung die Biosynthese des Prostaglandins in den Thrombocyterl über den Cyclooxygenase-Weg hemmt.

Diese Ergebnisse werden durch die Hemmung der Lip.idperoxydation erhärtet; in diesem Test betrug die mittlere Hemmkonzentration 24μ.Μ.

Die akute Toxizität der Verbindungen wurde an Mäusen und Ratten beiderlei Geschlechts bei oraler Verabreichung untersucht. Die Beobachtung dauerte 14 Tage. An Mausen liegt der akute LD₅₀-Wert über 960mg/kg, an Ratten über 2000mg/kg. Zusammenfassend kann gesagt werden, daß.die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) das krankhafte Lipoprotein-Bild günstig beeinflussen, die Konzentration der atherogenen Lipoproteine senken und die Menge der in Infarkten eine wesentliche Schutzfunktion ausübenden HDL-Cholesterine erhöhen. Daneben hemmen sie die Aggregation und die Lipidperoxydation. Alle ihre Wirkungen übertreffen die Wirkungen der Referenzsubstanz Clofibrate.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. Die in den Beispielen angegebenen IR-Spektren wurden in Kaliumbromid aufgenommen, wozu ein Spektrophotometer des Typs Perkin-Elmer 257 verwendet wurde. Die Lage der gemessenen Maxime wird mit der Wellenzahl (cm"¹) angegeben, wobei von Fall zu Fall in Klammern angegeben wird, durch welche Gruppe das Maximum verursacht wird. Die Genauigkeit beträgt +5-8Cm"¹. Die Kernresonanzspektren wurden mit einem Gerät vom Typ VarianEN-360 bei einer Frequenz von 60 MHz aufgenommen. Nach der Abkürzung ist in Klammern die Formel des Lösungsmittels angegeben. Die Werte der chemischen Verschiebung sind in ppm angegeben, die Art der Peaks wird durch die üblichen internationalen Abkürzungen gekennzeichnet, und in Klammern ist das jeweilige Strukturelement angegeben, dessen Anwesenheit durch das Peak bewiesen wird. Die Genauigkeit der Daten beträgt ±0.,i ppm. DMSO_de steht für Deuterodimethylsulfoxyd.

Beispiel 1

2-[2-(1-Piperidyl)-äthylthio]-5-methyl-benzimidazol-di hydrochloric!

Ein Gemisch aus 4,87g (3OmMoI) ö-Methylbenzimidazolin^-thion, 6,54g (35,5mMol) 2-(1-Piperidyl)-äthylchlorid-hydrochlorid, 2,78g (33mMol) Natriumhydrogencarbonat und 60ml Methanol wird unter Rühren 6 Stunden lang gekocht. Dann wird vom anorganischen Salz abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und durch Zusatz von Äthylacetat und salzsaurem Äthylacetat die Titelverbindung abgetrennt. Ausbeute: 9,32 g (90%), Schmelzpunkt: 229-23O⁰C, ändert sich durch Umkristallisieren aus Äthanol nicht.

Elementaranalyse für C₁₅H₂₃CI₂N₃S (M = 348,33) berechnet,⁰/=: N 12,06 S 9,21 Cl" 20,36 gefunden,⁰/=: N 12,31 S9,11 ₊CI" 20,51

IR (KBr): V = 3600-3300(OH + NH), 3150-2100 (N 1610(C = N), 795 (arom. H dev.) cm"¹ •NMR (D₂O): δ = 2,0 b (-CH₂J₃C, 3,8 m (N-CH₂), 2,5s (Ar-CH₃), 7,4m (Ar-H), -3,1 b (S-CH₂) ppm.

Beispiel 2

5-Methyl-2-[2-(2,3,5,6-Tetrahydro-1,4-oxazin-4-yl)-äthylthio]-benzimidazol-dihydrochlorid Ein Gemisch aus 4,11 g (25mMol) 5-Methyl-benzimidazolin-2-thion, 5,58g (3OmMoI) N-(2-Chloräthyl)-morpholin-hydrochlorid und 2,55g (30,3mMol) Natriumhydrogencarbonat in Äthanol wird 6 Stunden lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit einer Lösung von 1,1 g Natriumhydroxyd in 10ml Wasser sowie mit 20ml Dichlormethan versetzt und ausgeschüttelt. Die Phasen werden voneinander getrennt. Das Ausschütteln wird noch zweimal wiederholt. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft, aus dem Rückstand wird mit salzsaurem Äthylacetat-Salz gebildet. Man erhält 8,28g (94,5%) der Titelverbindung, die bei 250-251⁰C schmilzt und aus Äthanol kristallisiert werden kann.

Elementaranalyse für C₁₄H₂iCI₂N₃OS (M = 350,31)

berechnet, %: C 48,00 H 6,04 N 12,00 S 9,15

gefunden,%: C48,25 H6,17 N 12,28 S 9,11

IR (KBr): v= 3200-2100 (N-H), 1 610 (C=H), 1 080 (C-O-C)

NMR (D₂O): δ = 2,5s (Ar-CH₃), 3,5-4,2m (CH₂-k), 7,4m (Ar-H) ppm.

Beispiel 3

2-[(3-Aminopropyl)-thio]-5-benzyl-benzimidazol-dihydrochlorid

6g (25mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und 3,9g (3OmMoI) 3-Chlor-propylamin-hydrochlorid werden zusammen mit 2,55g (30,3mMol) Natriumhydrogencarbonat nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise umgesetzt. Das anorganische Salz wird abfiltriert. Das nicht umgesetzte Benzimidazolinthion (2,85g) kristallisiert aus dem Filtrat aus. Zu der nach dem Eindampfen des Filtrates erhaltenen Substanz werden nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wäßrige Natronlauge und Dichlormethan gegeben. Nach wiederholter Extraktion werden die organischen Phasen eingedampft, und das Hydrochlorid wird mit salzsaurem Isopropanol gebildet. Die Titel verbindung schmilzt bei 212-216⁰C.

IR (KBr): v= 3200-2100 (N-H), 1 610 (C=N), 1 595 (aromatische Gerüststruktur), 778, 730, 695 (arom. H def.) cm"¹ NMR (CDCI₃ + DMSO_d6): δ = 2,2t (C-CH₂ ¹C), 3,1 b (S-CH₂), 3,8t (N-CH₂), 4,1 s (Ar-CH₂Ar), 7,2-7,6m (Ar-H), 8,4b* (NH) ppm.

Beispiel 4

5-Benzyl-2-[2-(1-piperidyl)-äthylthio]-benzimidazol und sein Dihydrochlorid

6g (25 mMol)5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion, 5,52g (30 mMor) 2-(1-Piperidyl)-äthylchlorid-hydrochlorid und 2,55g (30,3 mMol) Natriumhydrogencarbonat werden nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eirKjedampft und nach der im Beispiel 2 angegebenen Weise aufgearbeitet. Der nach dem Eindampfen des Dichlormethans verbliebene Rückstand wird mit 30 ml Äthylacetat versetzt, die ausgeschiedene Base (4,6 g = 53,3%) wird abfiltriert und aus dem zehnfachen Volumen Acetonitril umkristallisiert. Schmp.: 107⁰C

Elementaranalyse für C₂IH₂₅N₃S (M = 351,49)

berechnet,⁰/=: N 11,95 S9,12

gefunden,⁰/»: N 12,16· S9,64 .

Das mit salzsaurem Isopropanol hergestellte Dihydrochlorid schmilzt bei 228-230⁰C.

Elementaranalyse für C₂₁H₂₇CI₂N₃S (M = 424,42)

berechnet, %: C 59,42 H 6,41 CM6,7 N 9,9 S 7,55

gefunden,%: C59,62 H 6,10 Cl 16,43 N 9,75 S7.18

IR (KBr): V= 3200-2300 (N-H ⁺ ), 1 610 (C=N), 1 592 (aromatische Gerüstsrruktur), 1 270 (S-CH₂), 2770 (N-CH₂); 778, 736, 700

(arom. H def.) cm"¹ _t

NMR (CDCI₃): 3= 1,7b[C-(CH₂)₃-C], 2,5-3,5m (S-CH₂, N-CH₂), 4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 6,8-7,4m (Ar-H) ppm.

Beispiels . '

5-Benzyl-2-[2-(2,3,5,6-tetrahydro-1-oxazin-4-yl)-äthylthio]-benzimidazol und sein Dihydrochlorid Ein Gemisch aus 6g (25mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion, 5,58g (3OmMoI) (2-Chloräthyl)-morpholin-hydrochlorid und 2,55 g Natriumhydrogencarbonat in 40 ml Äthanol wird 5 Stunden lang gekocht. Das anorganische Salz wird abfiltriert, das FiItrat eingedampft und der Rückstand mit 30 ml Äthylacetat behandelt. Man erhält 7,31 g der Base der Titelverbindung, Schmp.:

Elementaranalyse für C₂₀H₂₃N₃OS (M = 353,46)

berechnet,%: C67,95 H6,55 N 11,88 S9,07

gefunden,%: C67,71 H 6,9 N12,06 S8,97

IB (KBr): (^= 3200-2300 (N-H), 1 610 (C"N), 1110 (C-O-C), 1 592 (aromatische Gerüststruktur), 2800 (N-CH₂), 1 270 (S-CH₂),795, 740, 704 (arom. H def.) cm"¹

NMR (CDCI₃): δ = 2,6-2,8m (N-CH₂), 3,2m (S-CH₂), 3,8m (0-CH₂), 4,0s (CH₂-Ar), 6,8-7,4m (Ar-H) ppm. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 224-225°C, es kann aus n-Butanol umkristallisiert werden. Elementaranalyse für C₂₀H₂₅CI₂N₃OS (M = 426,38)

berechnet,%: C56,33 H5,91 Cl 16,63 ' .

gefunden,%: C 56,79 H 6,1 Cl 15,98

Beispiel 6 . .

2-(2-Diisopropylamino-äthylthio)-5-benzyl-1-benzimidazolphosphat

Ein Gemisch aus 6g (25mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion, 6g (3OmMoI) 2-(Diisopropylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid und 2,55g Natriumhydrogencarbonat in 40 ml Äthanol wird 5 Stunden lang gekocht. Nach Abfiltrieren des anorganischen Salzes wird das Filtrat nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Aus dem Eindampf rückstand der organischen Phase wird mit äthanolischer Phosphors." ure das im Titel genannte Salz hergestellt. Eswirddannaus 95%igem Äthanol um kristallisiert und schmilzt bei 194-195°C.

IR (KBr): V= 3700-2000 (N-H + O-H), 1 615 (C=N), 1 085 (PO₄), 1 595 (arom. Gerüststruktur), 797,732,700 (arom. H def.) cm"¹ NMR (CDCI₃): δ = 1,5t (CH-CH₃), 3,4qa (CH₃-CH₂), 3,8b (S-CH₂), 4,2b (N-CH₂), 4,0s (Ar-CH₂-Ar), 7,2-7,7m (Ar-H) ppm.

Beispiel 8

Phenyl-[2-(2-propenylthio)-benzimidazol-5-yl]-methanonhydrochlorid

Ein Gemisch aus 6,55g (25,76mMol) 5-Benzoyl-benzimidazolin-2-thion, 2,45ml Allylchlorid und 40ml Äthanol wird 20 Stunden lang gekocht, dann mit weiteren 2,45ml Allylchlorid versetzt und weitere 5 Stunden lang gekocht. Beim Abkühlen scheidet sich das Produkt aus. Es werden 7,39g (86,7%) der Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 182-183°C (nach Umkristallisieren aus Isopropanol)

Elementaranalyse für C₁₇H₁₅CIN₂OS (M = 330,82)

berechnet,%: C61.71 H4,57 Cl 10,71 S9,69

gefunden,%: C61,53 H4,57 Cl 10,7 S9,87

IR (KBr): v= 3200-2000 (N-H), 1 652 (C=O), 1 622 (C=C), 159L (arom. Gerüststruktur), 828, 750, 690 (arom. H def.) cm"¹ NMR (CDCI₃): δ = 4,4d (S-CH₂), 5,2-6,3m (Vinyl), 7,3-8,3m (Ar-H), 13,5b^x (NH) ppm.

Beispiel 9

5-Phenyl-sulfinyl-2-(2-propenylthio)-benzimidazol-hydrochlorid

6,86g (25mMol)5-Phenyl-sulfinyl-benzimidazolin-2-thionund4,9ml (6OmMoI) Allylchlorid werden in 50 ml Äthanol 24 Stunden lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand unter Acetonitril kristallisiert. Man erhält 7,68g (87,55%) derTitelverbindung, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 168°C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₆H₁₅ClN₂OS₂ (M = 350,88)

berechnet, %: C 54,76 H 4,3' S 18,27

gefunden, %: C 54,52 H 4,18 S 18,01

IR (KBr): v= 3100-2000 (N-H), 1 630 (C=C), 1183 (S=O), 1 600 (aromatische Gerüst), 816, 750, 690 (arom. H df.) cm"¹ NMR(DlViSO_d6): δ = 4,2d (S-CH₂), 5,0-5,6m (x CH₂), 5,6-6,2m (x CH), 7,5-8,2m (Ar-H) ppm.

Beispiel 10

2-(2-Diisopropylamino-äthylthio)-5-methyl-benzimidazol 6,16g (37,5mMol) 5-Methyl-benzimidazolin-2-thion und 9g (45mMol) 2-(Diisopropylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid werden zusammen mit 3,52g (41,9mMoI) Natriumhydrogencarbonat in 60 ml Äthanol 6 Stunden lang gekocht. Nach dem Abfiltrieren des anorganischen Salzes wird das Filtrat nach deri-m Beispiel 2 angegebenen Weise aufgearbeitet mit dem Unterschied, daß die wäßrige Phase noch einmal mit Dichlormethan extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft, und der Rückstand wird aus 47ml Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 6,65g (61 %) derTitelverbindung, die bei 109-110⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₆H₂₅N₃S (M.= 291,45) berechnet,%: C65,93' H8,65 N14,42 S11,00 gefunden, %: C 65,73 H 8,26 N 14,43 S 10,75 IR (KBr): v= 3200-2000 (N-H, 1613 (C = N)/1596 (arom. Gerüststruktur), 1448 (N-CH₃ def.), 795,732, 698 (arom. H def.) cm"¹ NMR (D₂O): δ = 3300-2100 (N-H), 1 618 (C=N), 1 599,1 580 (arom. Gerüststruktur), 800 (Ar def) cm"¹ NMR (CDCI₃): δ = 1,1 d (CH-CH₃), 2,4s (Ar-CH₃), 3,1 m (CH,CH₂-k), 6,8-7,4m (Ae-H) ppm.

Beispiel 11

2-Dimethylamino-äthylthio)-5-benzyl-benzimidazol-dihydrochlorid 6g (25mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion, 4,32g (3OmMoI) 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid und 2,55g Natriumhydrogencarbonat werden nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise in Äthanol gekocht.

Nach Abfiltrieren des Salzes wird das Filtrat nach der im Beispiel 2 angegebenen Weise aufgearbeitet. Aus dem Eindampfrückstand der organischen Phase wird das Salz mit salzsaurem Äther hergestellt. Man erhält 8,15 g (84,8%) der Titelverbindung, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 204⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₃H₂₃CI₂N₃S (M = 384,36) berechnet, %: Cl 18,45 N 10,93 S 8,34 gefunden,%: Cl 18,27 N 11,07 S8,12.

IR (KBr): f=3200-2000 (N-H), 1 613 (C=N), 1 596 (arom. Gerüststruktur), 1 448 (N-CH₃ def.\, 795, 732, 698 (arom. H def.) cm"¹' NMR (D₂O): δ = 3,3 s (N-CH₃), 3,5-4,1 m (N-CH₂, S-CH₂), 4,2 s (Ar-CH₂-Ar), 7,3-7,7 m (Ar-H) ppm.

Wenn man den Eindampf rückstand der organischen Phase nicht mit salzsaurem Äther behandelt, sondern aus Acetonitril umkristallisiert, erhält man die freie Base derTitelverbindung. Schmp.: 100⁰C.

Beispiel 12

5-Methyl-2-(2-propinylthio)-benzimidazol 4,11 g 5-Methyl-benzimidazolin-2-thion und 2,3ml Propargylbromid werden in 40ml Äthanol 2 Stunden lang gekocht. Während des Kochens scheidet sich das Hydrobromid des Produktes ab. Man dampft das Reaktionsgemisch ein und arbeitet nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise weiter. Der Eindampfrückstand der organischen Phase wird aus 160 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhält 4,24g (84%) derTitelverbindung, die bei 125⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₁H₁₀N₂S (M = 202,28) berechnet, %: C 65,31 H 4,98 N 13,85 S 15,85 gefunden, %: C 65,12 H 4,68 N 13,75 S 15,97 IR (KBr): v= 3200-220 (N-H), 3290 (C-H), 12618 (C=N), 1 603 (arom. Gerüststruktur), 797 (arom. H def.) cm"¹ NMR (CDCI₃): δ = 2,2t (C-H), 2,4s (Ar-CH₃), 4,0d (S-CH₂), 6,9-7,5m (Ar-H), 9,8s" (N-H) ppm.

Beispiel 13

5-Benzyl-2-(2-propinylthio)-benzimidazol 6g (25mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und 2,3ml Propargylbromid werden in 40ml Äthanol 3 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Der Eindampfrückstand der organischen Phase wird aus 20 ml Toluol kristallisiert. Man erhält 4,53 g (65,2%) der Titel verbindung, die bei 109⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₄N₂S (M = 278,37) berechnet, %: C 73,34 H 5,07 N 10,07 S 11,52 gefunden, %: C 73,21 H 5,40 N 9,92 S 11,72 IR (KBr): V= 3200-2200 (N-H), 3270 (C-H), 2120 (C C), 1 613 (C = N), 1 593 (arom. Gerüst), 790, 725, 695 (arom. H def.) cm"¹ NMR (CDCI₃): δ = 2,2t (C-H), 3,9d (S-CH₂), 4,0s (Ar-CH₂-Ar), 7,2s (C₆H₅-), 6,9-7,5m (Ar-H/3/), 11,8s^x (N-H) ppm.

Beispiel 14 .

2-(2-Dimethylamino'-äthylthio)-5-methyl-benzimidazol ' -

4,11 g (25mMol) ö-Methyl-benzimidazolin^-thion, 4,32g (3OmMoI) 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid und 2,55g Natriumhydrogencarbonat werden in 50ml Äthanol 6 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet. Der Eindampfrückstand der organischen Phase wird unter Petroläther kristallisiert. Man erhält 3,81 g 2-(2-Dimethylamino-äthylthio)-5-benzimidazol, das bei 103⁰C schmilzt. Der Schmelzpunkt ändert sich durch Umkristallisieren aus Acetonitril nicht.

Elementaranalyse für C₁₂H₁₇S (M = 235,35)

berechnet, %: C 61,24 H 7,28 N 17,85 S 13,63 ' "

gefunden, %: C 61,15 H 7,06 N 17,74 S 13,43 IR (KBr): V= 3300-2200 (N-H), 1 435 (N-CH₃ def.) 1600 arom. Gerüst.), 1618 (C = N), 800 (Ar-H def.) cm"¹ NMR (CDCI₃): δ = 2,4s (N-CH₃), 2,5s (Ar-CH₃), 2,8s (S-CH₂), 3,2m (N-CH₂), 6,8-7,5m (Ar-H), 12b" (N-H) ppm.

-10- 246 9Sb

Beispiel 15

5-Methyl-2-(2-propenylthio)-benzimidazol 4,11g (25mMol) 5-Methyl-benzimidazolin-2-thion und 2,45ml Allylchlorid werden in Äthanol 4 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Der Eindampfrückstand der organischen Phase wird aus 7 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 3,29g (64,66%) der Titelverbindung, die bei 128°C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₁H₁₂N₂S (M = 204,3) berechnet,"/,: C64,66 H5.92 N 13,72 gefunden,%: C64,27 H 5,95 N 13,91

IR (KBr): μ= 3200-2200 (N-H), 1620(C=C+ C=N), 982, 920 (-CH = CH₂), 1518 (arom. Gerüst), 800 (arom. H def.) cm"¹ NMR (CDCL₃+DMSO_d6): δ = 2,5s (Ar-CH₃), 3,9d (S-CH₂), 5,2m ( = CH₂), 6m (-CH), 6,9-7,5m (Ar-H), 11,7b^x (N-H) ppm.

Beispiel 16

5-Benzyl-2-(methylthio)-benzimidazol 6g (25mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und 1,88ml Methyljodid werden in 50m! Äthanol 4 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Der Eindampfrückstand der organischen Phase wird aus Acetonitril kristallisiert. Man erhält 5,23 g (82,36%) der Titelverbindung, die

bei 139⁰C schmilzt. - „

Elementaranalyse für C₁₅H₁₄N₂S (M = 254,35) berechnet, %: C70,82 H 5,53 N 11,02 gefunden,%: C70,50 H 5,61 N 11,05

IR (KBr): v = 3200-2200 (N-H), 1620 (C=N), 1600(arom. Gerüst), 820,734,700 (arom. H def.) cm"¹ _ NMR (CDCI₃): δ = 2,7s (S-CH₃), 4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 7,3s (C₆H₅-), 7,0-7,6m (Ar-H /3)., 10,5* b (N-H) ppm.

Beispiel 17

5-Benzyl-2-(2-hydroxy-1-propylthio)-benzimidazol 4,8g (2OmMoI) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion werden zusammen mit der alkoholischen Lösung von 0,46g metallischem Natrium und 2ml 1,2-Propylenoxyd 5 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und mit 50ml Benzol scLwie 20 ml η Natronlauge versetzt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit'je 10 ml Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft, der Rückstand wird aus Nitromethan kristallisiert. Die erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 115⁰C:

Elementaranalyse für C₁₇H₁₈N₂OS (M = 298,4) berechnet, %: C 68,42 H 6,08 N 9,39 gefunden, %: C 68,36 H 5,80 N 9,14 IR(KBr):^= 3300-2200 (N-H+0-), 1627(C=N), 1602,1580, (arom. Gerüst), 882, 738, 700 (arom. H def.) 1280 (S-CH₂ def.) cm"¹ '

NMR (CDCIa+DMSOde): δ = 1,4d (C-CH₃), 3,3t (C-CH₂), 4,0s (Ar-CH₂-Ar), 4,2m (-CH-), 6,8-7,2m (Ar-H), 8b*

(O-H + N-H) ppm. · '

Beispiel 18

5-Benzyl-2-(2-hydroxyäthylthio)-benzimidazol 5,75g (24mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion, die Lösung von 1 g Natriumhydroxyd in 8ml Wasser und 2ml (3OmMoI) 2-Chloräthanol werden in 30mi Äthanol eine Stunde lang am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, die wäßrige Phase wiederholt mit Dichlormethan ausgeschüttelt, und die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft. Der Eindampfrückstand wird unter Äther verfestigt, dann abfiltriert und ausÄthylacetat umkristallisiert. Man erhält 4,63 g (68,1 %) der Titel verbindung, die bei 108-109 °C schmilzt.

Elementaranalyse für Ci₆H₁₆N₂OS (M = 284,38) berechnet, %: N 9,85

gefunden, %: N 9,72

IR (KBr): v= 3300-2100 (N-H, O-H), 1622 (C=N), 1227 (S-CH₂def.), 1600,1582 (arom. Gerüst), 777,731,698 (arom. H def.) cm"¹ NMR (DMSO_d6): δ = 3,4t (S-CH₂), .3,8t (0-CH₂), 3,2-4,0b^x (O-H+ N-H), 4,1 s Ir-CH₂-Ar), 6,9-7,7 m [Ar-H IZI], 7,4s (C₆H₅-)

Beispiel 19

5-Benzyl-2-(3-hydroxypropylthio)-benzimidazol 12,02g (5OmMoI) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion, 4,72ml 3-Chlor-1-propanol und die wäßrige Lösung von 2,0g (5OmMoI) Bariumhydroxyd werden in Äthanol nach der im Beispiel 18 beschriebenen Weise umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in ähnlicherWeise aufgearbeitet. Man erhält 9,76g (65,4%) der Titelverbindung, die bei 103-105⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₈N₂OS (M = 298,4) berechnet, %: N 9,39 S 10,75 gefunden, %: N 9,61 S10,52 IR (KBr): V= 3300-2000 (O-H,N-H), 1626 (C = N), 1270 (S-CH₂), 1603, 1582 (arom. Gerüst), 803, 785, 740, 700 (arom. H def.) cm"¹ NMR (CDCI₃: δ = 1,9m (C-CH₂-C),3,5t (S-CH₂), 3,8t (0-CH₂), 4,1 s (Ar-CH₂Ar), 7,0-7,5m [Ar-H 131],7,3s (C₆H₅-),8,4s"(O-H + N-

Beispiel 20 '

3,4-Dihydro-8-benzyl-2H-1,3-thiazino[3,2-a]benzimidazol

12;02g (5OmMoI) S-Benzyl-benzimidazolin^-thion, 5,32m! (6OmMoI) i-Brom-3-chlorpropan und eine Lösung von 2g Natriumhydroxyd in 6ml Wasser werden in Alkohol gekocht. Nachdem das Gemisch nicht mehr basisch reagiert (B romthymol blau (werden erneut als Säurebindemittel 4,2 g (5OmMoI) Natriumhydrogencarbonatzugegeben. Die Reaktionszeit beträgt etwa 3 Stunden. Das anorganische Salz wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einem im Verhältnis 1:1 hergestellten Gemisch aus Äthanol und Äthylacetat behandelt. Das ausgefallene Salz wird erneut abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der kristalline Rückstand mitÄthylacetatauf ein Filter gespült. Man erhält 14,2 g rohes 3,4-Dihydro-8-benzyl-2H-1,3-thiazino[3,2-a]benzimidazol. Nach Umkristallisieren aus Butanol verbleiben 12,8g (92%) derTitelverbindung,

die bei 145-147⁰C schmilzt. ' ' ' > <

Elementaranalyse für C₁₇H₁₆N₂S (M = 280,41)

berechnet,⁰/=: C72,81 H5,75 N 9,99

gefunden,%: c73,18 H 5,34 N10,45

IR (KBr): v= 1620 (C=N), 1265 (S-CH₂ def.), 1602,1580 (arom. Gerüst), 795, 750, 702 (Ar-H def.) cm"¹ NMR (CDCI₃): δ = 2,5m (C-CH₂-C), 3,2t (S-CH₂), 4,1 m (N-CH₂), 4,2s (Ar-CH₂), 6,9-7,5m (Ar-H) ppm.

Beispiel 21

2-Butylthio-benzyl-benzimidazol-hydrobromid

12,02g (5OmMoI) 5-Phenylbenzimidazolin-2-thion und 6,3ml Butylbromid werden in Äthanol so lange gekocht, bis die Ausgangsverbindung verschwunden ist. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die erhaltene Titelverbindung aus einem Äthanol/Äther-Gemisch kristallisiert. Man erhält 14,56g (77,2%) derTitelverbindung, die die 144-145T schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₈H₂₁BrN₂S (M = 377,37)

berechnet, %: C 57,29 H 5,62 M 7,42 . '

gefunden, %: C 57,25 H 5,64 N 7,27. , "

IR (KBr): v= 3200-2200 (N-H), 1618 (C=N), 1603 (arom. Gerüst), 796, 732, 698 (Ar-H def.) cm"¹ ·

NMR (CDCI₃): δ = 0,9t.(C-CH₃), 1,6b (C-CH₂-C), 3,6t (S-CH₂),'4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 7,2-7,9m (Ar-H)13b^x (N-H) ppm.

Beispiel 22

5-Benzyl-2-(2-propenylthio)-benzimidazol-hydrobromid, -hydrochlorid und die freie Base 12g (5OmMoI) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und 4,5ml (6OmMoIl Allylbromid werden in alkoholischer Lösung so lange gekocht, bis kein Benzimidazol mehr nachweisbar ist (etwa 1-2 Stunden). Die Lösung wird eingedampft und dann mit 30ml Äthylacetat versetzt. Die ausgefallene kristalline Substanz wird abfiltriert. Das Rohprodukt (15,1 g; 83,2%) wird aus Butanol umkristallisiert Man erhält 13,5g (74,3%) 5-Benzyl-2-(2-propenylthio)-benzimidazol-hydrotiromid, das bei 141-142X schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₇H_nBrN₂S (M = 361,32)

berechnet, %: C 56,52 H 4,75 N 7,75 S 8,88

gefunden, %: C 56,28 H 4,62 N 7,79 S 8,45

IR (KBr): f= 3350 (N-H),3200-2000 (N-H), 1620 (C=C+C=N), 1600,1582 (arom. Gerüst), 928(-CH=CH₂),785,726,700 (arom. H def.) cm"¹

NMR(CDCI₃/DMSO_d6): δ = 4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 4,3d (S-CH₂), 5,1-6,2 m (-C=CH₂), 7,2s (C₆H₅-), 7,7d (Ar-H/3/), 11 b* (N-H) ppm.

Das Hydrochlorid kann in gleicher Weise hergestellt werden, indem man statt Allylbromid Allylchlorid verwendet. Das Hydrochlorid schmilzt bei 120-122⁰C.

Zur Freisetzung der Base werden 5,65g (15mMol) des Hydrobromids zusammen mit der Lösung von 0,62g Natriumhydroxyd in 15 ml Wasser und 50 ml DichIormethan geschüttelt. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die wäßrige Phase wird noch zweimal mit 20ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert.-Man erhält 3g (71,5%) 5-Benzyl-2-(2-propenylthio)-benzimidazol, das bei 126-127°C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₆N₂S (M = 280,39)

berechnet, %: S 11,43

gefunden,%: S 11,18

IR (KBr): v= 3200-2200 (N-H), 1 630 (C=C + C£N), 1 600 1 586 (arom. Gerüst), 800, 735, 700 (arom. H def.) cm"¹ NMR (CDCI₃ZDMSOd₆) : δ = 3,9d (S-CH₂), 4,0s (Ar-CH₂-Ar), 5,0-6,1 m (-CH = CH₂), 7,1 s (C₆H₅-), 6,8-7,4m (Ar-H /3/) ppm.

Beispiel 23

ö-Benzyl^-lchloräthylthioJ-benzimidazol-hydrochlorid

12,1 g (4OmMoI) 5-Benzyl-2-(2-hydroxyäthylthio)-benzimidazol werden in einem Gemisch aus 100ml Benzol und 10ml Acetonitril mit 5,15 ml Thionylchlorid umgesetzt. Nach Aufhören der Gastentwicklung wird das Reaktionsgemisch eingedampft.

Der Rückstand wird mit 30ml Äthanol versetzt und erneut eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Äthylacetat gelöst, auf eine Säule aufgebracht und zuerst mit Äthylacetat, dann mit Äthanol eluiert. Das Produkt ist in der dritten Fraktion enthalten. Man erhält 8,26g derTitelverbindung, die bei 140-145⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₆H₁₆CI₂N₂S (M = 339,28)

berechnet, %: C 56,64 H 4,75 Cl 20,90

gefunden, %: C 56,17 H 4,58 Cl 21,07

IR (KBr): v= 3200 - 2000 (N-H), 1 620 (C=N), 1 598, 1 580 (arom. Gerüst), 790, 747, 704 (Ar-H def.) cm"¹ NMR (CDCI₃: δ = 3,9t (S-CH₂ + CI-CH₂), 4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 7,3s (C₆H₅-), 7,0-7,9 (Ar-H [3]) ppm.

Beispiel 24

S-(5-Benzyl-2-benzi mi dazo Iy I )-thioessig säureäthylester

0,46g (0,020g-Atom) metallisches Natrium werden in 40ml Äthanol gelöst. In die Alkoholatlösung werden 4,8g (2OmMoI) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion eingetragen, und noch bei Raumtemperatur werden 2,4ml Bromessigsäureäthylester

zugetropft. Nach 48stündigem Kochen wird das Salz abfiltriert, die Mutterlauge wird eingedampft und der Eindampfrückstand mit 60 ml Petroläther versetzt. 7,23 g Roh produkt werden isoliert. Das Rohprodukt wird durch Suspendieren in Wasser gereinigt.

Man erhält 6,33 g (97,1 %) der Titelverbindung-, die bei 103⁰C schmilzt. Die Verbindung kann aus Methanol kristallisiert werden.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₈N₂O₂S (M = 326,41)

berech net, %: C 66,23 H 5,56 N 8,58 S 9,83 '

gefunden,⁰/=: C65,95 H 5,34 N 8,76 S 9,65

IR (KBr): v= 3200 - 2200 (N-H), 1 727 (C=O, 1 625 (C=N), 1 220 (C-O-C), 1 604,1 583 (arom. Gerüst), 826,734, 697 (arom. H def.)

NMR (DMSO_d6): δ = 1,1t (C-CH₃), 4,0s (Ar-CH₂-Ar), 4,1 qa (0-CH₂), 4,2s (S-CH₂), 7,0-7,4m (Ar-H), 12b^x (N-H) ppm.

Beispiel 25

2-[(5-8enzyl-2benzimidazolyl)-thiol]-1-(4-chlorphenyl)-ethanon

Aus 0,23g (0,010g-Atom) metallischem Natrium wird eine äthanolische Alkoholatlösung hergestellt. Zu dieser werden 2,4g (1OmMoI) 5—Benzyl-benzimidazolin-2-thion und 2,4g (10,2mMol) 4-Chlorphenacylbromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang gekocht und dann abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt und mit Wasser bromidfrei gewaschen. Man erhält 3,73g 2-[(5-Benzyl-2-benzimidazol)-thio]-1-(4-chlorphenyl)-äthanon, das bei 175°C schmilzt. Das Produkt wird aus der etwa fünffachen Menge Methanol umkristallisiert.

Elementaranalyse für C₂₂H₁₇CIN₂OS (M = 392,91)

berechnet,%: CI9,02 N7,13 S8,16

gefunden, %: Cl 8,76 N 7,04 S7,93

IR (KBr): v= 3200-2200 (N-H), 1 672 (C=O), 1 090 (Ar-Cl), 1 590 (arom. Gerüst), 823, 735, 700 (arom. H def.) cm"¹ NMR (CDCI₃/DMSO_d6): δ = 4,0s (Ar-CH₂-Ar), 4,9s (S-CH₂), 6,6b^x (N-H), 7,2s (C₆H₅-), 7,7m (Ae-H ΠI) ppm.

Beispiel 26

1-[(5-Benzyl-2-benzimidazolyl)-thio]-2-propanon

Zu einer aus 0,46g (O,20g-Atom) metallischem Natrium hergestellten Äthanolatlö'sung werden unter Erwärmen 2,4g (1OmMoI) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und dann tropfenweise 2,4ml (3OmMoI) Chloracetqn gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang gekocht und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 40ml Benzol und 20 ml wäßriger η Natronlauge behandelt. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird eingedampft. Der Eindampfrückstand wird a us Äther kristallisiert. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 102⁰C.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₆N₂OS (M = 296,38)

berechnet, %: C 68,88 H 5,44 N 9,45 S 10,81

gefunden,%: C69,21. H5,52_ N 9,45 S 11,18

Massenspektrographische Daten:

Masse des Molekülions: 296 '

Masse des Basispeaks: 253

Masse der Hauptfragmente: 281, 279, 278, 221,180,151, 91.

Beispiel 27

S-(5-Benzoyl-2-benzimidazolyl)-3-thiopropionsäureäthylester-hydrochlorid 12,7 g (50mMol)5-Benzoyl-benzimidazolin-2-thion und 5,4ml Äthylarylat werden mit 100ml eisessigsaurer Salzsäure verrührt.

Vorübergehend entsteht eine Lösung, dann fallt reichlich Niederschlag aus. Man erhält 17,59g (90,2%) derTitelverbindung, die bei 158-159°C schmilzt. Der Schmelzpunkt ändert sich beim Umkristallisieren aus Dioxan nicht.

Elementaranalyse für C₁₉H₁₉CIN₂O₃S (M = 390,89)

berechnet, %: C 58,38 H 4,90 N 7,17 S 8,20 Cl 9,07

gefunden,%: C58,53 H4,83 N7,18 S8,T6 Cl 9,5

IR (KBr): ^= 1 720 (Ester-C=O), 1 645(ArC=O), 1 615(C=N), 1 595 (arom. Gerüst), 1150 (C-O-C),3200-2000 (N-H),795,849,705 (arom. H def.) cm"¹

NMR (deuteriertes Lösungsmittelgemisch Polysol): δ = 1,2t (C-CH₃, 3,0t (CO-CH₂-CH₂), 3,9t (S-CH₂), 4,1 qa (0-CH₂), 7,2-8,3m (arom. H), 11 b^x (N-H) pp.

Beispiel 28

S-IS-Benzyl^-benzimidazolyO-S-thiopropionsäure-äthylester-hydrochlorid 12g (5OmMoI) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und 5,4ml (5OmMoI) Äthylarylat werden in 100ml eisessigsaurer Salzsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wird gerührt, bis das Benzimidazol-Derivat nicht mehr nachweisbar ist (etwa 6 Stunden). Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand unter Äther kristallisiert. Mari erhält 17,44g (92,5%) der Titelverbindung, die bei 127-128°C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₉H₂iCIN₂O₂S (M = 376,91)

berechnet, %: C 60,54 H 5,62 Cl 9,41 N 7,43 S 8,51

gefunden,%: C 60,63 H 5,60 Cl 9,74 N 7,72 S 8,85

IR (KBr): v= 3200-2100 (N-H), 1 720 (C=O), 1193 (C-O-C), 1 617 (C=N), 1 600 (arom. Gerüst), 783, 729, 698 (arom. H def.) cm"¹ NMR (CDCI₃): δ = 1,0t (C-CH₃), 2,9t (CO-CH₂), 3,9t (C₆H₆-), 7,1-7,8m (arom. H /3/) ppm.

Beispiel 29

1-(5-Benzyt-2-thioxo-1-benzimidazolyl)-3-butanon

Ein Gemisch aus 16g (66,7mMol) 5-Benzy]-benzimidazolin-2-thion und 30ml Methylethylketon wird 25 Stunden lang gerührt. Dann wird der Überschuß des Ketons unter vermindertem Druck (0,1-0,2 bar) abdestilliert. Auf den Rückstand werden 50ml Isopropanol gegossen und abdestilliert. Dann wird der Rückstand in Äther gegossen und kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und zuerst aus Acetonitril, dann aus Äthanol umkristallisiert. Die erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 141-142°C.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₃N₂OS (M = 310,41) berechnet,⁰/=: C69,64 H 5,84 N 9,03 S 10,33 gefunden,⁰/=: C69,79 H 6,05 N 8,91 S 10,08

IR (KBr): v= 3300-2300 (N-H), 1 695 (C=O), 1 627 (C=N), 1 598 (arom. Gerüst), 788, 741, 69.4 (arom. H def.) cm""¹ NMR (CDCI₃ + DMSO_d6): δ = 2,1 s (CO-CH₃), 2,9t (CO-CH₂), 4,0s (Ar-CH₂-Ar), 4,3t (N-CH₂), 6,8-7,5m (Ar-H) ppm.

Beispiel 30 .

[1,3-bis(3-Oxo-butyl)-2-thioxo-benzimidazol-5-yl]-phenyl-methanon Ein Gemisch aus 12,7g (5OmMoI) Ei-Benzoyl-benzimidazolin^-thion, 75ml Methylvinylketon und 2 Tropfen 40%iger methanolischer Triton-B-Lösung (Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, Hersteller: Rohm and Haas, Philadelphia, USA) wird Stunden lang gekocht. Beim Abkühlen fallen Kristalle aus. Man erhält 12,7g (64,4%) der Titelverbindung, die nach Umkristallisieren aus 400 ml Methanol bei 126-127⁰C schmilzt. Aus der Mutterlauge können weitere 2,2g Produkt der gleichen Qualität gewonnen werden.

Elementaranalyse für C₂₂H₂₂N₂O₃S (M = 394,49)

berechnet,⁰/=: C66,98 H 5,62 N7,10 S8.13

gefunden,%: C66,94 H 5,64 N 7,14 S7,95

IR (KBr): v= 1 710 (aliphatisches Keton), 1 640 (arom. Keton), 1 597,1 575 (arom. Gerüst), 789, 750, 705 (arom. H def.) cm"¹ NMR (CDCI₃): δ = 2,2s (CO-CH₃), 3,11 (CO-CH₂), 4,5t (N-CH₂), 7,3-7,9 (Ar-H) ppm.

Beispiel 31

1,3-bis(3-Oxo-butyl)—5-benzyl-2-thioxo-benzim.idazol Ein Gemisch aus 14,4g (6OmMoI) 5-Benzyl-benzimidazoiin-2-thion, 45ml Methylvinylketon und 2 Tropfen 40%iger , methanolischer Triton-B-Lösung (s. Beispiel 30) wird 4 Stunden lang gekocht und dann eingedampft. Der Eindampf rückstand kristallisiert beim Stehen. Durch Umkristallisieren des Produktes aus 200 ml Äthanol erhält man 19,86g (87%) der TitelveVbindung, die bei 98—100⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für C₂₂H₂₄N₂O₂S (M = 380,5) ^:

berechnet,⁰/=: C69,44 H 6,36 N 7,36 S 8,43 gefunden,⁰/=: C69,76 H6,68 N7,18 S8,54 IR (KBr): v= 1 704 (C=O), 1 600 (arom. Gerüst), 798, 730, 701 (arom. H def.) cm"¹ NMR (CDCI₃ + DMSOd₆): δ = 2,1 s (CH₃-C=O), 3,H(CO-CH₂), 4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 4,5t (N-CH₂), 7,1-7,4m (Ar-H) ppm.

Beispiel 32

1,3-bis(3-Hydroxyiminobutyl)-5-benzyl-2-thioxo-benzimidazol 3,8g (1OmMoI) der gemäß Beispiel 31 erhaltenen Substanz werden in einem Gemisch aus 60ml Äthanol und 60 ml Wasser in Gegenwart von 6,8 g Natriumacetat-trihydat mit 3,5 g Hydroxy lamin-hydrochlorid 2 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus 50%igen Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,73 g der Titelverbindung, die bei 117-119°C schmilzt.

Elementaranalys.e für C₂₂H₂₆N₄O₂S (M = 410,53) berechnet,⁰/=: C64,36 H 6,38 N 13,65 S7,82 gefunden, %: C 64,10 H 6,30 N 13,48 S 8,11 IR (KBr): v= 3600-2000 (O-H), 1 655 (C=N), 965 (C=S), 1 600,1 585 (arom. Gerüst), 788, 728, 700 (arom. H def.) cm""¹ NMR (CDCI₃ + DMSOd₆: S= 1,9s (-CN-CH₃), 2,5-3,Om (-CN-CH₂), 4,1 s (Ar-CH₂-Ar), 4,5t (N-CH₂), 6,9-7,3m (Ar-H), 10,1 b^x (N = O-H) ppm.

Beispiel 33

S-(5-Benzoyl-2-benzimidazolyl)-2-thiobernsteinsäure 25,4g (10OmMoI) 5-Benzoyl-benzimidazolin-2-thion und 9,8g (10OmMoI) Maleinsäureanhydrid werden in 400ml Dioxan Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand mit Äther auf ein Filter gespült. In einer Menge von 31,41 g erhält man ein annähernd äquimolares Gemisch der entsprechenden 3-Oxo-2 H-thiazolo-[3,2-a]-benzimidazol-2-yl-essigsäure und 2,3-Dihydro-4-oxo-thiazino[3,2-a]-benzimidazol-2-yl-carbonsäure.

17,32 g dieses Gemisches werden in die Lösung von 8g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser eingetragen und bei Raumtemperatur aufgelöst. Beim Ansäuern fällt die Titel verbindung in einer Menge von 15,62 g (85,8%) aus. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus 5Ö%igem Äthanol bei 195-196⁰C* Elementaranalyse für C₁₈H₁₄N₂O₆S (M = 370,38) berechnete/=: C 58,37 H 3,81 S 8,65 gefunden,⁰/=: C 58,75 H 3,74 S 8,97 IR (KBr): v= 3400-2000 (O=H), 1 690 (S=O Säure), 1 650 (S=O Keton), 1 615 (C=N) 1 595 (arom. Gerüst), 784,753,720 (Ar-H def.)

NMR (DMSO_d6): δ = 3,Od (-CH₂-), 4,8t (-CH-), 7,4-7,8 (Ar-H) ppm.

Beispiel 34

S-(5-Benzyl-2-benzimidazolyl)-2-thio-bemsteinsäure Eine Lösung von 39,39g (164mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion in 300ml Dioxan wird mit 16,08g (164mMol) Maleinsäureanhydrid versetzt und dann 42 Stunden lang gekocht. Das Dioxan wird abgedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. In einer Menge, von 48,3g erhält man das annähernd äquimolare Gemisch der entsprechenden 3-Oxo-2H-thiazolo[3,2-a]-benzimidazol-2-ryl-essigsäure und 2,3-Dihydro-4-oxo-thiazino[3,2-a]benzimidazol-2-yl-carbonsäure. 19,99g dieses Gemisches werden in eine Lösung von 9,4g Natriumhydroxid in 200ml Wasser eingetragen und 16 Stunden lang

stehen lassen. Beim Ansäuern fallen 17,25g derTitelverbindung aus, die nach Umkristallisieren aus 750 ml 50%igem Äthanol bei 206-208⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₆N₂O₄S (M = 356,4)

berechnet, %: C 60,66 H 4,53 S 9,00 --

gefunden,%: C61,43 H 5,23 S9,23

IR(KBr): i>- 3700-2100 (O-H, N-H), 1725(C=O), 1222(C-OH), 1 595 (arom. Gerüst), 860, 799,734, 702 (arom. H def.) cm"¹ NMR (CDCI₃ + DMSO_d6): δ = 2,8-3,1 m (CO-CH₂), 4ml s (Ar-CH₂-Ar), 4,6m (CO-CH-), 7,1-7,7m (Ar-H), 8,0b* (OH + NH) ppm.

Beispiel 35

4—[(5—Methyl—2—benzimidazolyl)—thio]—acetessigsäureäthylester-hydroch.lorid '

4,92g (3OmMoI) 5-Methyl-benzimidazolin-2-thion und 4,05 ml 4-ChIoracetessigester werden in 50 ml Äthanol 6 Stunden lang gekocht. Die beim Kühlen ausgefallene Substanz wird abfiltriert und aus 60 ml Acetonitril um kristallisiert. Man erhält 3,83 g (39%) derTitelverbindung, die bei 172°C schmilzt.

Elementaranalyse für C₁₄H₁₇CIN₂O₃(M = 328,83)

berechnet,⁰/=: Cl 10,78 S9,75

gefunden, %: Cl 10,92 S 9,51

IR (KBr): t>= 3300-2200 (N-H), 1 740 (C=O Ester), 1 717 (C=O Keton), 1 625 (C=N), 1195 (C-O-C), 1 585 (arom. Gerüst), 803 · (arom. H def.) cm"¹

NMR (CDCI₃): δ = 1,2t (CH₂-CH₃), 2,4s (Ar-CH₃), 3,5b^x (CO-CH₂-CO), 4,1 qa (0-CH₂), 4,7 b (S-CH₂), 6,9-7,5m (Ar-H), 11 b^x (N-H)

Aus dem Hydrochlorid wird in wäßriger Lösung durch Zusatz der äqivalenten Menge Natriumhydrogencarbonat die Base freigesetzt. Diese schmilzt nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff bei 97-98°C.

Elementaranalyse für C₁₄H₁₆N₂O₃S (M = 292,36)

berechnet, %: C 57,51 H 5,52 N 9,58

gefunden,%:. C 57,57 H 5,36 N9,70 ,. ' .

IR (KBr): v= 3300-2200 (N-H), 1 723 (C=O), 1170 (C-O-C), 1 578 (arom. Gerüst), 802 (arom. H def.) cm"¹ < Massenspektrum: Molekülion 2-92, Basispeak: 177, Hauptfragmente: 246, 218, 204,163, 145

Beispiel 36

4-[(5-Benzyl-2-benzimidazolyl-thio]-acetessigsäure-äthyl-ester-hydrochlorid 7,2g (3OmMoI) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und 4,05ml 4-Chloracetessigester werden in 5OmT Äthanol 7 Stunden lang gekocht. Das Gemisch wird zum Kristallisieren in einen Kühlschrank gestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert (7,61 g) und aus 35ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 6,51 g (53,6%) derTitelverbindung, die bei 150-153°C schmilzt.

Elementaranalyse für C₂₀H₂₁CIN₂O₃S (M = 404,92)

berechnet, %: C 59,32 H 5,23 N 6,92 Cl 8,76

gefunden,%: C59,65 H5,10 N7,16 CI8,64

IR(KBr): v= 3200-2200 (N-H), 1 730 (C=O Ester), 1 710 (C=O Keton), 1625(C=N), 1185(C-O-C), 1 592 (arom. Gerüst), 812, 720, 696 (Ar-H def.) cm"¹

NMR (CDCI₃): δ = 1,11 (CH₂CH₃), 3,5b^x (CO-CH₂-CO), 3,9s (Ar-CH₂-Ar), 4,0qa (0-CH₂), 4,8b (S-CH₂), 6,9-7,5m (Ar-H), 11 b^x

(N-H) ppm. . " · '

B I N

S A

(D

(I)

A-X

(W)

H₂C = CH - A (ET)

,0·

H₂C CH-A

(Y)

— CH E (YE)

COOH

(YK)

w. UV.

ν.¹ t.

(TSL)

CH₂-COOH

(IK)

J-U¹JiJ. 1" ;c^v C \j χ ld χ

Claims (15)

1. Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung 5-substituiertei¹ Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin

   R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für- eine im Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende

   Phenylalkylgruppe, für eine BenzoyI-oder Phenylsulfiny!gruppe steht,

   D zusammen mit A, B oder E eine weitere Kohlenstoff-Heteroatom-Bindung bildet und

   A ' für den Fall, daß R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, für eine Alkenyl-oder Alkinyl gruppe mit 3. oder 4 Kohlenstoffatomen, für eine durch.Oxo- oder durch Carbalkoxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Propy I gruppe oder für eine durch die G/uppieru ng-N R¹ R² substituierte Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, worin R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen eine gegebenenfalls durch Sauerstoff u η te rbrochene α, ω-Alkylengruppe mit 4 oder 5 Gliedern bilden, jedoch

   A für den FaII, daß R eine andere Bedeutung als eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen hat, außerdem für

   eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen kann, die ein-oder mehrfach durch Halogen oder durch eine Gruppierung der allgemeinen Formel -NR¹R² (worin die Bedeutung von R¹ und R² die gleiche wie oben ist), oder durch Oxo-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Hydroximino-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Carbamoyl-, Nitrilgruppe oder Carbalkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei die über ein Heteroatom gebundenen Substituenten sich an einem anderen als dem am Schwefel gebundenen Kohlenstoffatom befinden, . und von den Symbolen

   Bund E das eine zusammen mit Deine weitere Kohlenstoff-Heteroatom bildung bedeutet, während das andere für Wasserstoff steht oder zusammen mit A eine a, ω-Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bildet, oder aber

   B und E unabhängig voneinanderfür Wasserstoff oder eine iny-Stellung durch eine Oxo-'oder Hydroximinogruppe substituierte Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei eines der Symbole B und E jedoch unbedingt eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat,

   und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) zur Herstellung von an Stelle von E ein Wasserstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin B und D zusammen ei ne weitere C-N-Bmdu ng bilden und die Bedeutung von A und Rdiegleichewie oben ist, ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel. (II), worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einem gegebenenfalls substituierten Alkyl·, Al keny I-oder Al kiny I halogen id,-mesy I at oder-tosylat der al !gemeinen Formel (III), worin X für ein Halogen atom, Mesyloxy-oder Tosyloxygru ppe steht und A die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt

   oder

   b) zur Herstellung von an Stelle von E ein Wassetstoffatom enthaltenden Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I), worin B und D zusammen eine weitere C-N-Bindung bilden, R die gleiche Bedeutung wie oben hat und A eine Äthylgruppe bedeutet, die durch eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, in einem sauren Medium mit einem Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel (IV), worin A¹ für eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt oder

   c) zur Herstellung von an Stelle von E ein Wasserstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin B und D zusammen eine weitere C-N-Bindung bedeuten, R die gleiche Bedeutung wie oben hat und A eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die vom Schwefelatom aus gezählt am zweiten Kohlenstoffatom durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, ein Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Rdiegleichewie oben ist, in einem basischen Medium mit einem Oxiranderivat der allgemeinen Formel (V), worin A² für eine Methyl- oder Äthylgruppe steht, umsetzt, oder

   d) zur Herstellung von anstelle von B ein Wasserstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, A und D zusammen eine C-S-Bindung bilden und E für eine durch eine Oxogruppe substituierte Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Rdiegleichewieoben ist, mit einem Vinylalkylketon-Derivat der allgemeinen Formel (Vl), worin E¹ für eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, die in 1-Stellung durch eine Oxogruppe substituiert ist, gegebenenfalls falls in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt, oder

   e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die an Stelle von B und E eine durch je eine Oxo-Gruppe substituierte Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, während die Bedeutung von Rdiegleichewieoben ist und D zusammen mit A eine weitere C-S-Bindung bildet, Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Rdiegleichewieoben ist, mit Vi ny IaI ky I ketone η der allgemeinen Formel (Vl), worin die Bedeutung von E¹ die gleiche wie oben ist, in Gegenwart einer quaternären Ammoniumbase umsetzt,

   oder

   - 2 - Z4b aab

   f) zur Herstellung von an Stelle von E Wasserstoff enthaltenden Verbindungen derallgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von Rdiegleichewieoben ist, während Bund D zusammen eine weitere C-N-Bi η du ng bilden, und A für eine 1,2-Dicarboxyäthylgruppe steht, Verbindungen derallgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Maleinsäureanhydrid umsetzt und das erhaltene Gemisch der Kondensationsprodukte der a I Ig em einen Formeln (VII) und (VIII) in einem sauren Medium hydrolysiert, oder

   g) zur Herstellung von Verbindungen derallgemeinen Formel(l),indenenBund Deine weitere C-N-Bindung bilden und A und Ezusammenfüreinea, ω-Alkylenkette mit 2 oder 3 Gliedern stehen, Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit α, wrDihalogenalkanen derallgemeinen Formel (IX), worin X¹ und X² für Halogen, A³ für eine α, o>-Alkylenkettemit2oder3 Gliedern steht, umsetzt, undgewünschtenf a I Is die erhaltenen 5-substituierten Benzimidazol-Derivatederallgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von R, A, B, E und D die gleiche wie oben ist, durch Ester-oder Imidbildung in andere Verbindungen derallgemeinen Formel (I) umwandelt und/oder aus den Verbindungen derallgemeinen Formel (I) Salze bildet oder die als Salze, anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln mit einer Base in der freien Form darstellt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a, dadurch gekennzeichnet, daß man von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) ausgeht, in denen A für Halogen steht.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, Varia η tea, oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung ineinemAlkanolmiti bis 4 kohlenstoffatomen vornimmt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methanol oder Äthanol verwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a, sowie 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurebindemittel Alkalihydrogencarbonate verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a, sowie 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung ohne den Zusatz eines Säurebindemittels vornimmt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a, sowie 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet,'daß man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 150°C vornimmt.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, Variante b, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer Alkansäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und in Gegenwart einer starken anorganischen Säure vornimmt.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkansäure Essigsäure und als starke anorganische Säure Salzsäure verwendet.
10. 10. Verfahren nach"Anspruch 1, Variante c, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates vornimmt.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, Variante d, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung als Lösungsmittel einen Überschuß des Vinylalkylketons derallgemeinen Formel (IV) verwendet.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, Variantee, dadurch gekennzeichnet, daß man als quaternäre Ammonium base Benzyl-trimethylammonium-hydroxyd verwendet.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, Variante f, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel vornimmt.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Dioxan verwendet.
15. 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßmanzur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die an Stelle von B, E und/oder A eine durch Hydroxyimino substituierte Seitenkette enthalten, Verbindungen der · allgemeinen Formel (I) in denen die Seitenkette B, E und/oder A durch eine Oxogruppe substituiert ist, mit Hydroxylamin umsetzt.

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