CH651027A5 - Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft organische Verbindungen der Formel I,
Rn worin
Ri Wasserstoff, (Ci-ó)Alkyl oder Phenyl bedeutet, R2 für Wasserstoff, (Ci-ó)Alkyl, Halogen, Hydroxy, (Ci-4)Alkoxy oder Benzyloxy steht,
65 n für 1 oder 2 steht,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (Ci-4)Alkyl, (Ci-4)Alkoxy, (C2-4)Acyl oder Trifluormethyl bedeuten, und
3
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entweder
X für -CH2- und m für 0,1,2 oder 3,
oder
X für -CO- und m für 1,2 oder 3 oder
X für -O- und m für 2 oder 3 stehen,
und ihre Säureadditionssalze.
Die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Jedes 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl oder Alkoxy besitzt vorzugsweise 1 bis 3 Kohelstoffatome, insbesondere 1 und 2 Kohlenstoffatome. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor oder Chlor. Acyl bedeutet insbesondere Acetyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II,
Worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, und Y für eine abspaltbare Gruppe steht, mit Verbindungen der Formel III,
4 III
worin R.% R4, X, m und n obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Umsetzung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. iso-Propanol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen zwischen 50 und 200°C, vorzugsweise zwischen 80 und 140°C, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Kaliumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin, oder auch eines Überschusses der Verbindung der Formel III.
In den Verbindungen der Formel II bedeutet Y zum Beispiel eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methoxy- oder Methylthio-gruppe, die P-Nitrobenzylthiogruppe oder vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor oder Brom.
Falls in den Verbindungen der Formel III X für -CO-steht, wird diese zweckmässigerweise durch eine Schutzgruppe, z.B. eine Dialkylketalgruppe, wie Dimethyl- oder Diäthylketalgruppe, oder eine Alkylenketalgruppe, wie Äthylen- oder n-Propylenketalgruppe, geschützt.
Die Schutzgruppe kann in an sich bekannter Weise abgespalten werden.
Die Verbindungen der Formel II und III sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Hierfür sind anorganische Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, und organische Säuren, beispielsweise Maleinsäure, geeignet.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakologische Wirkungen aus und sind daher als Heilmittel verwendbar. Insbesondere besitzen sie eine neuroleptische Wirkung und sind daher als Neuroleptika, beispielsweise zur Behandlung von psychotischen Störungen, wie Schizophrenie, verwendbar. Diese Wirkung zeigt sich beispielsweise in der Hemmung der Lokomotion bei Mäusen. In diesem Test wird Gruppen zu je 3 männlichen Mäusen ( 18-24 g, OF-1, Sandoz Basel) Versuchssubstanz in Dosen von 3,2,10,32, 100 und 320 mg p.o. verabreicht. 60 Minuten nach der Verabreichung wurden die Mäuse individuell beobachtet und deren Lokomotion mit der Kontrolle verglichen. Die Lokomotion wurde entweder als unverändert, deutlich stärker oder schwächer, sehr viel stärker oder schwächer, oder als vollständig gehemmt bewertet. Die Verbindungen zeigen in diesem Test eine minimale effektive Dosis von ca. 3,2 bis 32 mg/kg p.o.; die EDmin der Verbindung von Beispiel 1 beträgt 3,2 mg/kg, die EDmin von Clozapin ist grösser als 3,2 mg/kg.
Die Verbindungen der Formel I binden ferner an die 3H-Spiperonbindungsstellen im Gehirn [modifizierte Methode nach Leysen et al, Biochem. Pharmac. 27,307 (1978)]. Der Test wird wie folgt durchgeführt: Frisches Kalbs-striatum wird in 25fachem Volumen Tris-Puffer (pH 7,7 50 mM, 120 mM Natriumchlorid) homogenisiert und zentri-fugiert. Der Bodensatz wird in dem 22fachen Volumen Tris-Puffer suspendiert, bei 37°C 15 Minuten inkubiert, zentrifu-giert und der Bodensatz wieder in dem 300fachen Volumen Tris-Puffer suspendiert. Die Zusammensetzung der Ansätze war wie folgt: 45 mM Tris-Puffer pH 7,7,108 mM Natriumchlorid, Membranen entsprechend 6 mg des ursprünglichen Gewichtes des Gewebes, 0,1 nM 3H-Spiperon, 5 x 10-7 M Cinanserin zur Abdeckung von 5-HT2-Rezeptoren und 1 uM unmarkiertes Spiperon für die Erfassung der unspezifischen Bindung. Zur Bestimmung der Hemmung der spezifischen Bindung von 3H-Spiperon wurden die Versuchsverbindungen in Konzentrationen von 1 nM bis 10 jxM zugege-geben (5 bis 9 verschiedene Konzentrationen, jeweils im Doppel). Nach einer Inkubation bei Zimmertemperatur während 40 Minuten wurde schnell durch ein Whatman GF/B Filter filtriert, die Rückstände 2 mal mit 5 ml eiskaltem Tris-puffer gewaschen und im Szintillator gemessen. Die ICso der Verbindung des Beispiels 1 beträgt 344 nM.
Für die Anwendung als Neuroleptikum hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0,1 mg bis ca. 100 mg pro kg Tierkörpergewicht. Diese Menge kann auch in kleineren Dosen 2- bis 4mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Bei grösseren Säugetieren soll die täglich zu verabreichende Menge von ca. 25 bis ca. 600 mg betragen. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von ca. 6 bis ca. 300 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Testergebnisse für die übrigen Verbindungen können in üblicher Weise erhalten werden. Geeignete Tagesdosen können aufgrund ihrer relativen Potenz zur Standard-Substanz berechnet werden.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw. von ihren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
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4
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
4-[4-(Chinazolin-2-yl)-1 -piperazinyl]-1 -(4-fluorphenyl)-1 -butanon
Ein Gemisch von 2,25 g 2-Chlorchinazolin, 4,2 g l-(3-[2-(4-Fluorphenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]-propyl)-piperazin und 2 ml Triäthylamin werden in 8 ml iso-Propanol 2,5 Stunden unter Rühren auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Hexan ausgezogen. Die Hexanlösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingeengt, wobei des Ketal der Endverbindung auskristallisiert. Dieses wird in 40 ml wässriger 1N Salzsäure kalt gelöst. Die saure Lösung wird nach 1 Stunde mit wäss-rigem Ammoniak basisch gestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man die Titelverbindung vom Smp. 129-131°.
Beispiel 2
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I:
Beispiel
Rl
R2
n m
X R3
R4
Smp. °C
a
Phenyl
H
1
3
CO 4-F
H
120-122
b
Methyl
H
1
3
CO 4-F
H
10
Beispiel 3:
2-{4-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-piperazinyl-1} chinazolin Ein Gemisch von 2,5 g 2-Chlorchinazolin, 3,8 g l-[3-(4-15 Fluorphenoxy)propyl]piperazin und 2,5 ml Triäthylamin werden in 15 ml iso-Propanol 5 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird getrocknet 20 und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol die Titelverbindung vom Smp. 126-128°.
B
Claims (3)
1. Organische Verbindungen der Formel I,
2 'n
III
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
II
worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, und Y für eine abspaltbare Gruppe steht, mit Verbindungen der Formel III,
R„
^ //
( Ml? )
2
PATENTANSPRÜCHE
(CH2)„
worin
Ri Wasserstoff, (Ci-6)Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R2 für Wasserstoff, (Ci-6)Älkyl, Halogen, Hydroxy, (Ci-4)Alkoxy oder Benzyloxy steht.
n für 1 oder 2 steht,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (Ci-4)Alkyl, (Ci-4)Alkoxy, (C2-4)Acyl oder Trifluormethyl bedeuten und entweder
R,
X für -CH2- und m für 0,1,2 oder 3,
oder
X für -CO- und m für 1,2 oder 3 oder
20 X für -O- und m für 2 oder 3 stehen,
und ihre Säureadditionssalze.
3. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Ver-
worin R3, R4, X, m und n obige Bedeutung besitzen, umsetzt,
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form ihrer 4s bindungen der Formel I nach Anspruch 1. freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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