DD247898A5 - Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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DD247898A5
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Andreas Bomhard
Manfred Psiorz
Joachim Heider
Norbert Hauel
Klaus Noll
Berthold Narr
Walter Kobinger
Christian Lillie
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Dr. Karl Thomae Gmbh,De
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue heteroaromatische Aminderivate der allgemeinen Formel I, in der A eine Formel -Gruppe und B eine Methylen-, Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe oder A eine Formel -Gruppe und B eine Methylengruppe, wobei das mit x gekennzeichnete Kohlenstoffatom jeweils mit dem Phenylkern verknuepft ist, E eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte geradkettige Alkylengruppe, G eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte geradkettige Alkylengruppe, R ind 1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Triflourmethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkylmercapto-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Phenylalkoxygruppe, R ind 2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy- oder Alkylgruppe oder R ind 1 und R ind 2 zusammen eine Alkylendioxygruppe, R ind 3 ein Wasserstoffatom, eine Alkenylgruppe, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe und hat einen ueber ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6gliedrigen heteroaromatischen Ring, welcher ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthaelt, und an den zusaetzlich ein Phenylring ankondensiert sein kann, wobei in diesem Fall auch die Bindung ueber den Phenylkern erfolgen kann, oder eine Imidazo (1,2-a) pyridylgruppe, in denen das Kohlenstoffgeruest der vorstehend erwaehnten Reste durch ein Halogenatom, eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy, Phenylalkoxy-, Phenyl-, Dimethoxyphenyl-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Carbomoylamino-, N-Alkyl-carbamoylamino-, Hydroxymethyl-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy-, Alkylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Carboxymethoxy- oder Alkoxymethylgruppe mono- oder disubstituiert oder durch eine Methylen- oder Ethylendioxygruppe substituiert sein kann und gleichzeitig eine gegebenenfalls vorhandene Iminogruppe in den vorstehend erwaehnten heteroaromatischen Resten durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeuten deren N-Oxide und deren Saureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine herzfrequenzsenkende Wirkung. Die neuen Verbindungenn können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Formel

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heteroaromatischen Aminderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit langanhaltender herzfrequenzsenkender Wirkung und herabsetzender Wirkung auf den 02-Bedarf des Herzens.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Sinustadykardien und ischämischen Herzerkrankungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
In der GB-PS 1 548844 wird u.a. die Verbindung der Formel
OCH,
OCH-
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, nämlich neben einer milden blutdrucksendenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die insbesondere für die Behandlung von Sinustadykardien und ischämischen Herzerkrankungen angewandt werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue heteroaromatische Aminderivate der allgemeinen Formel
1H-E-N-G- Het
hergestellt,
deren N-Oxide, deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine langanhaltende herzfrequenzsenkende Wirkung und eine herabsetzende Wirkung auf den O2-Bedarf des Herzens.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
A eine-CH2-CH2-,-CH=CH-oder-CHz-CO-Gruppe
und B eine Methylen-, Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe oder
9H
Aeine-CO-CO-oder-CH-CO-Gruppe und B eine Methylengruppe, χ
wobei das mit χ gekennzeichnete Kohlenstoffatom jeweils mit dem Phenylkern verknüpft ist, E eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis
4 Kohlenstoffatomen,
G eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen,
Ri ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyi-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkylmercapto-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Phenylalkoxygruppe, wobei jeder Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten
R2 ei η Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy- oder Alkylgruppe, wobei jeder Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, und
Het einen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6gliedrigeren heteroaromatischen Ring, welcher ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, und an den zusätzlich ein Phenylring ankondensiert sein kann, wobei in diesem Fall auch die Bindung über den Phenylkern erfolgen kann, oder eine lmidazo[1,2-a]pyridylgruppe, in denen das Kohlenstoffgerüst der vorstehend erwähnten Reste durch ein Halogenatom, eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy, Phenylalkoxy-, Phenyl-, Dimethoxyphenyl-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Carbamoylamino-, N-Alkyl-carbamoylamino-, Hydroxymethyl-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy-, Alkylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Carboxymethoxy- oder Alkoxymethylgruppe mono- oder disubstituiert oder durch eine Methylen- oder Ethylendioxygruppe substituiert sein kann und gleichzeitig eine gegebenenfalls vorhandene Iminogruppe in den vorstehend erwähnten heteroaromatischen Resten durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können.
Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise für R1 die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio-, Nitro-, Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-n-pyrolamino-, Diisopropylamino-, Methyl-ethylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isopropylamino-, Ethyl-n-propylamino-, Benzyloxy-, 1-Phenylethoxy-, 1-Phenylpropoxy-, 2-Phenylethoxy- oder 3-Phenylpropoxygruppe,
für R2 die des Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Benzyloxy-, 1-Phenylethoxy-, 2-Phenylethoxy-, 2-Phenylpropoxy- oder 3-Phenylpropoxygruppe oder zusammen mit Ri die der Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe,
für R3 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, 1 -Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylpropyl-, 1-Methyl-i-phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, Allyl-, n-Buten-(2)-yl- oder n-Penten-(2)-ylgruppe und für E die der Ethylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, 1 -Methylethylen-, 2-Ethyl-ethylen-, 1 -Propyl-ethylen-, 1 -Methyl-n-propylen-, 2-Methyl-n-propylen-, 1-Ethyl-n-propylen-, 3-Ethyl-n-propylen-, 2-Propyl-n-propylen- oder 2-Methyl-n-butylengruppe, für G die der Methylen-, Ethyliden-, n-Propyliden-, n-Butyliden-, 2-Methyl-propyliden-, Ethylen-, 1-Methyl-ethylen-, 2-Ethylethyleri-, 1 -Propyl-ethylen-, 2-Methyl-ethylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, n-Pentylen-, 1 -Methyl-n-propylen-, 3-Methyl-n-propylen-, 1-Methyl-n-butylen-, 1-Methyl-n-pentylen-, 1-Ethyi-n-propylen-, 2-Ethyl-n-propylen- oder 1-Ethyl-n-butylengruppe und für Het die der Pyrrolyl-2-, Pyrrolyl-3-, N-Methyl-pyrrolyl-2-, N-Methyl-pyrrolyl-3-, 1 ^-Dimethyl-pyrrolyl-S-, 2,5-Dimethylpyrrolyl-3-, Furyl-2-, Furyl-3-, 5-Methyl-furyl-2-, 2-Methyl-furyl-3-, 5-Nitro-furyl-2-, 5-Methoxymethyl-furyl-2-, Benzo[b]furyl-2-, Benzo[b]furyl-3-, 7-Methyl-benzo(b]furyl-3-, 2-Methoxy-benzo[b]furyl-3-, 3-Methoxy-benzo[b]furyl-2-, 4-Methoxy-benzo[b]furyl-3-, 5-Methoxy-benzo[b]furyl-3-, 6-Methoxy-benzo[b]furyl-3-, 7-Methoxy-benzo[b]furyl-3-, 5-Methoxy-3-phenyl-benzo[b]furyl-2-, 3-Methyl-5-methoxy-benzo[b]furyl-2-, Thienyi-2-, Thienyl-3-, 5-Methyl-thienyl-2-, 2-Methyl-thienyl-3-, 3-Methyl-thienyl-2-, 2,5-Dimethyl-thienyl-3-, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo[b]thienyl-3-, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo[b]thienyl-2-, 5-Chlor-thienyl-2-, 5-Brom-thienyl-2-, 5-Phenyl-thienyl-2-, 2-Phenyl-thienyl-3-, Benzo[b]thienyl-2-, Benzo[b]thienyl-3-, 2,5-Dimethyl-benzo[b]thienyl-3-, 5-Methyl-benzo[b]thienyl-3-, 6-Methyl-benzo[b]thienyl-3-, 5-Chlor-benzo[b]thienyl-2-, 5-Brom-benzo[b]thienyl-3-, 6-Hydroxybenzo[b]thienyl-3-, 7-Hydroxy-benzo[b]thienyl-3-, 5-Hydroxy-benzo[b]thienyl-2-, 6-Hydroxy-benzo[b]thienyl-2-, 7-Hydroxybenzo[b]thienyl-2-, 3-Methoxy-benzo[b]thienyl-2-, 4-Methoxy-benzo[b]thienyl-2-, 5-Methoxy-benzo[b]thienyl-2-, 6-Methoxybenzo[b]thienyl-2-, 7-Methoxy-benzo[b]thienyl-2-, 2-Methoxy-benzo[b]thienyl-3-, Benzo[b]thienyl-4-, Benzo[b]thienyl-5-, Benzo[b]thienyl-6-, Benzo[b]thienyl-7-, 4-Methoxy-benzo[b]thienyl-3-, 5-Methoxy-benzo[b]thienyl-3-, 6-Methoxybenzo[b]thienyl-3-, 7-Methoxy-benzo[b]thienyl-3-, 5,6-Dimethoxy-benzo[b]thienyl-3-, 5,6-Methylendioxy-benzo[b]thienyi-3-, 6-Ethoxy-benzo[b]thienyl-3-, 6-Propoxy-benzo[b]thienyl-3-, 6-lsopropoxybenzo[b]thienyl-3-, 6-Mercapto-benzo[b]thienyl-3-, e-Methylcercapto-benzofbjthienyl-S-, e-Methylsulfinyl-benzotblthienyl-?-, 6-Methylsulfonyl-benzo[b]-thienyl-3-, 6-Methylsulfonyloxy-benzo[b]thienyl-3-, 6-Methoxycarbonylmethoxy-benzo[b]thienyl-3-, 6-Ethoxycarbonylrnethoxybenzo[b]thienyl-3-, 6-Carboxymethoxy-benzo[b]thienyl-3-, 6-Amino-Benzo[b]thienyl-3-, 6-Methylamino-benzo[b]thienyl-3-, 6-Dimethylamino-benzo[b]thienyl-3-, 6-Diethylamino-benzo[b]thienyl-3-, 6-Acetamino-benzo[b]thienyl-3-, 6-Methylsulfonylamino-benzo[b]thienyl-3-, Pyrazolyl-1-, Pyrazolyl-3-, 3,5-Dimethyl-pyrazolyl-i-, 1,5-Dimethyl-pyrazolyl-3-, lmidazolyl-1-, lmidazolyl-2-, lmidazolyl-4(5)-, 1-Methyl-imidazolyl-4-, 1-Benzyl-imidazolyl-4-, S-Nitro^-methyl-imidazolyl-i-, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-imidazolyl-4(5)-, Benzo[d]imidazolyl-1-, 2-Benzyl-benzo[d]imidazolyl-1-, Benzo[d]imidazolyl-2-, lmidazo[1,2-a]pyridyl-3-, Oxazolyl-4-, Oxazolyl-5-, lsoxazolyl-3-, 3-Methyl-isoxazolyl-5-, 5-Methyl-isoxazolyl-3-, 3,5-Dimethylisoxazolyl-4-, 4-Methyl-thiazolyl-5-, Benzo[d]oxazolyl-2-, Benzo[d]-isoxazolyl-3-, Benzo[d]thiazolyl-2-, 5-Ethoxybenzo[d]thiazolyl-2-, Benzo[d]isothiazolyl-3-, Benzo[d]pyrazolyl-1-, Benzo[d]pyrazolyl-3-, Pyridyl-2-, Pyridyl-3-, Pyridyl-4-, Pyridyl-3-N-oxid-, 4-Nitro-pyridyl-2-, 4-Amino-pyridyl-2-, 4-Acetylamino-pyridyl-2-, 4-Carbamoylamino-pyridyl-2-, 4-N-Methylcarbamoylamino-pyridyl-2-, 2-Chlor-pyridyl-3-, 2-Chlor-pyridyl-4-, 6-Chlor-pyridyl-2-, 6-Hydroxymethyl-pyridyl-2-, Chinolyl-2-, lsochinolyl-1-, 2-Methyl-chinolyl-4-, 7-Methyl-chinolyl-2-, 4-Chlor-chinolyl-2-, 6,7-Dimethoxy-chinolyl-4-, 6,7-Dimethoxyisochinolyl-4- oder 6,7-Dimethoxy-isochinolyl-4-N-oxid-Gruppe in Betracht.
Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt, die unter den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen: 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyD-aminolpropan
l-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(4-(imidazolyl-1)-butyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-4):ethyl)-amino]propan 1-{7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(furyl-2)-propyl)-amino]propan l-(7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(furyl-2)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(thienyl-2-)-propyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-{furyl-2)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(furyl-2)-propyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(thienyl-2-)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(thienyl-3)-ethyl)-arnino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3AB-tetrahydro-2H-3-ben2azepin-2-on-3-yl)-3-[N-rnethyl-N-(2-(imidazolyl-4(5)-ethyi)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(5,6-dimethoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(imidazo[1,2-a]pyridyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl-3)-ethy[)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(4-(thienyl-2)-butyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(imidazolyi-1)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yi)-3-[N-methyl-N-(2-(1-methyl-imidazolyl-4)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dlmethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl-3)-1-methyl-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(furyl-2)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(1H-benzo[d]imidazolyl-1 !-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(2-benzyl-1H-benzo[d]imidazolyl-1)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(4-methyl-thiazolyl-5)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(1-methyl-pyrrolyl-2)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(picolyl-2)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-4)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-2)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6,7-dimethoxy-isochinolyl-4)ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Oimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-4)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-4)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-benzo[blfuryl-3-)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yi)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[blthienyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(benzo[b]thienyl-3)-propyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-((benzo[b]thienyl-3)-methyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(5-methyl-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]furyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(4-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(5-brom-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-ethyi-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-{2-(2,5-dimethyl-thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2r!l-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(pyridyl-3-N-oxid)-propyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-pyridyl-4)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-pyridyl-3-N-oxid)ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-3-N-oxid)-ethyl)-aminolpropan 1-{7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6,7-dimethoxy-isochinolyl-4-N-oxid)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-3-N-oxid)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-{2-(6,7-dimethoxy-isochinolyl-4-N-oxid)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-(1-Hydroxy-7,8-dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-DimethoxY-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6,7-dimethoxy-isochinolyl-4)-ethyl)-aminolpropan 1-(7/8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6,7-dimethoxy-isochinolyl-4)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3,5-dimethyl-isoxazolyl-4)-methyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yi)-3-[N-methyl-N-(2-(3-methyi-5-methoxy-benzo[b]furyl-3)- ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxv-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-((thienyl-2)-methyl)-amino]propan
T-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(4-methoxy-benzo[b]furYl-3)-aminolpropan
aminolpropan !-(T^-Dimetho aminolpropan
ethyl)-amino]propan T-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-t6trahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-ethoxycarbonylmethoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan 1:-<7,8-Dirnethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-ben2azepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-carboxymethoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl )-amino]propan T-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl-4)-ethyl)-amino]propan 1M7-Brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(4-(thienyl-2)-butyl-arnino]propan T-(7-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl3)-ethyl)-amino]propan T-(1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan T-(7,8-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-ethyl)-amino]propan T-(7,8-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan T-(7,8-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan T-(7/8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-methyl-2-(benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan T-(7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(2,5-dimethyl-thienyl-3)-ethyl)-amino]propan T-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(2,5-dimethyl-thienyl-3)-propyl)-aminolpropan 1^7,8-DImBtHyI-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]furyl-3)-ethyl)-amino]propan T-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-acetamino-benzo[b]triienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]furyl-3)-ethyl)-aminolpropan T-(7,8-Methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]furyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-dimethylamino-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]furyl-3)-ethyl)-amino]propan
propyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan T-(7,8-Dimethoxy-1/3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Methylendioxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]furyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Methylendioxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-{3-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-propyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(4-(2,5-dimethyl-thienyl-3)-butyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thienyi-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(4-(2,5-dimethyl-thienyl-3)-butyl)-aminolpropan 1-(7,8-Ethylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]furyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,B-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-acetamino-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-[5-{thienyl-2)-pentyl)-amino]propan 1-(7,8-Methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]furyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]furyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-{2-(benzo[b]furyl-2)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(3-phenyl-5-methoxy-benzo[b]furyl-2)-ethyl)-aminolpropan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-allyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-ethyl)-amino]propan 1-(73-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-nnethyl-N-(2-(6-methylsulfonyloxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-{benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan l-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-{6-methylsulfonyloxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-(7/8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(4-(2,5-dimethyl-thienyl-3)-butyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-2,3,dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-{2-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-{7,8-Dimethoxy-1,3/4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(3-methyl-5-methoxy-benzo[b]furyl-2)-ethyl )-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-{6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl (-amino] propan 1-(7,8-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]furyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-{7,8-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3A5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl-2)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl-3)ethyl)-amino]butan 1-<7,8-Dimethoxy-2,3,dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-carboxymethoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)- · aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-carboxymethoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-{7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-[2-(7-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]furyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Methylendioxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-2)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(thienyl-2)-ethyl)-amino]ethan 1-(7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-ethoxycarbonylmethoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl !-amino] propan 1-(7,8-Methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-benzo[b]furyl-2)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Methylendioxy-1/3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]furyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-ethoxycarbonylmethoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]furyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-[2-(6-methylsulfonyloxy-benzo[b]furyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Methylendioxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Diniethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethyl-1,3,4,B-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]furyl-3)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(4-nitro-pyridyl-2)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(4-amino-pyridyl-2)-ethyl)-amino]"propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(4-acetylamino-pyridyl-2)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(4-carbamoylamino-pyridyl-2)-ethyl)-aminolpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(4-N-methyl-carbamoylamino-pyridyl-2)-
N- E - N - G - Het
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6,7-dimethoxychinolyl-4)-ethyl)-aminolpropan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(N-methyl-pyrrolyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyrrolyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3r4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(3-methyl-isoxazolyl-5)-ethyl)-atnino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(isoxazolyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(oxazolyl-4)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(oxazolyl-5)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyrazolyl-3)-ethyl)-amino]propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(1,3-dimethyl-pyrazolyl-5)-ethyl)-aminolpropan
Bevorzugte Verbindungen sind jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel
,(la)
in der
A eine -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CO-, -CO-CO-
oder-CH-CO-Gruppe und B eine Methylengruppe oder χ
A eine-CH2-CH2- oder-CH=CH-Gruppe und B eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe darstellen, wobei das mit χ gekennzeichnete Kohlenstoffatom jeweils mit dem Phenylkern verknüpft ist, E eine n-Propylengruppe,
G eine Ethylen-, n-Propylen- oder n-Butylengruppe,
Ri ein Chloratom- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe, R2 ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder R1 und R2 zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe,
R3 ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Ethyl-oder Allylgruppe und
Het eine Pyrrolyl-2-, Pyrrolyl-3-, N-Methyl-pyrrolyl-2-, N-Methyl-pyrrolyl-3-, Furyl-2-, Benzo[b]furyl-2-, Benzo[b]-furyl-3-, 7-Methyl-benzo[b]furyl-3-, 6-Methoxy-benzo[b]furyl-3-, 5-Methoxy-3-phenyl-benzo[b]furyl-2-, Thienyl-2-, Thienyl-3-, 5-Methylthienyl^-^^-Dimethyl-thienyl-S-.B-Brom-thienyl^-, Benzo[b]thienyl-2-, Benzo[b]thienyl-3-, 6-Hydroxy-benzo[b]thienyl-3-, 6-Methoxy-benzo[b]thienyl-3-, 5,6-Dimethoxy-benzo[b]thienyl-3-, 2,5-Dimethyl-benzo[b]thienyl-3-, 5-Methoxybenzo[b]thienyl-2-, 6-Methoxy-benzo[b]-thienyl-2-, 6-Methylmercapto-benzo[b]thienyl-3-, 6-Methylsulfinyl-benzo[b]thienyl-3-, 6-Methylsulfonyl-benzo[b]thienyl-3-, 6-Methylsulfonyloxy-benzo[b]thienyl-3-, B-Ethoxy-carbonylmethoxy-benzoIblthienyl-S-, 6-Carboxymethoxy-benzo[b]thienyl-3-, 6-Dimethylamino-benzo[b]thienyl-3-, 6-Methylsulfonylamino-benzo[b]thienyl-3-, 6-Acetamino-benzo[b]thienyl-3-, Benzo[b]thienyl-4-, Pyrazolyl-1-, Pyrazolyl-3-, 1,5-Dimethyl-pyrazolyl-3-, i-Methyl-imidazolyl-4-, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-imidazolyl-4(5)-, Benzo[d]imidazolyl-1-, 2-Benzyl-benzo[d]imidazolyl-1-, lmidazo[1,2-a]pyridyl-3-, Oxazolyl-4-, Oxazolyl-5-, lsoxazolyl-3-, 3-Methylisoxazolyl-5-, 4-Methyl-thiazolyl-5-, Pyridyl-2-, Pyridyl-3-, Pyridyl-4-, Pyridyl-3-N-oxid-,, 4-Nitro-pyridyl-2-, 4-Amino-pyridyl-2-, 4-Acetylamino-pyridyl-2-„ 4-Carbamoylamino-pyridyl-2-, 4-N-Methylcarbamoylamino-pyridyl-2-, 6,7-Dimethoxy-chinolyl-4-, B^-Dimethoxy-isochinolyl^- oder e^-Dimethoxy-isochinolyl^-N-oxid-Gruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I a sind jedoch diejenigen, in denen A eine-CH2-CH2- oder-CH=CH- und B eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe, E eine n-Propylengruppe,
G eine Ethylen-, n-Propylen- oder n-Butylengruppe,
R1 und R2 jeweils eine Methoxygruppe oder R1 und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe, R3 ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und
Het eine Pyrrolyl-2-, Pyrrolyl-3-, N-Methyl-pyrrolyl-2-, N-Methyl-pyrrolyl-3-, Thienyl-2-, Thienyl-3-, 5-Methyl-thienyl-2-, 2,5-Dimethyl-thienyl-3-, 5-Brom-thienyl-2-, Pyrazolyl-1-, Pyrazolyl-3-, i-Methyl-imidazolyl-4-, lsoxazolyl-3-, Benzo[b]furyl-2-, Benzo[b]furyl-3-, 7-Methyl-benzo[b]furyl-3-, 6-Methoxy-benzo[b]furyl-3-, 7-Methoxy-benzo[b]furyl-3-, Benzo[b]thienyl-2-, Benzo[b]thienyl-3-, 6-Methoxybenzo[b]thienyl-3-, 6-Methylsulfonyloxy-benzo[b]thienyl-3-, 6-Ethoxycarbonylmethoxybenzo[b]thienyl-3-, 6-Carboxymethoxy-benzo[b]thienyl-3-, 6-Acetamino-benzo[b]thienyl3-, Benzo[d]imidazolyl-1-, lmidazo-[1,2-a]pyridyl-3- oder Pyridylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
,(II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V-G-Het
,(IM)
in der A, B, E, G und Het wie eingangs definiert sind,
R1' eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt oder die für R, eingangs
erwähnten Bedeutungen besitzt,
R2' eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxygruppe darstellt oder die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, einer der Reste U oder V die R3'-NH-Gruppe, wobei R3'eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe darstellt oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, und der andere der Reste U oder V eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansuifonyloxy-, p-Töluolsulfonyloxy- oder Ethoxysulfonyloxygruppe, darstellt und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Als Schutzrest für eine Hydroxygruppe kommt beispielsweise die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl- oder
Tetrahydropyranyigruppe und
Als Schutzrest für eine Amino- oder Alkylaminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Aceton, Diethylether, Methylformamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/T etrahydrofu ran, Dioxan oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und/oder III und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkoholate wie Kalium-tert.butylat, eines Alkalihydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Alkalicarbonate wie Kaliumcarbonat, eines Alkaliamids wie Natriumamid, eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid, einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, wobei die letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie Kaliumiodid je nach der Reaktionsfähigkeit des nukleophil austauschbaren Restes zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 15O0C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 1200C, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder eines Überschusses des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III
durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure(wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibasetwie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturenzwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem
Wasserstoffdruck von 1 bis7bar, vorzugsweise jedoch von 3bis5bar.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der AdJe-CH2-CH2-GrUpPe, B die Methylen-oder Carbonylgruppe und R3 keine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen:
Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-
-E-N-G- Het
,(IV)
in der
R1 bis R3, E, G und Het wie eingangs definiert sind und B' die Methylen- oder Carbonylgruppe darstellt.
Die Hydrierung wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Platin oder Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, und bei Temperaturen zwischen 0 und 75"C, vorzugsweise
jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 5O0C, durchgeführt.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel I R3 eine Alkeny!gruppe, so wird diese bei der Reduktion gleichzeitig in die entsprechende Alkylgruppe bzw. R1 und/oder R2 eine Benzyloxygruppe, so wird diese bei der Reduktion in die entsprechende
Hydroxygruppe überführt.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine Thiocarbonylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
N-E-N-G -Jiet / CO
in der
R1 bis R3, A, E, G und Het wie eingangs definiert sind, mit einem schwefeleinführenden Mittel.
Die Umsetzung wird mit einem schwefeleinführenden Mittel wie Phosphorpentasulfid, 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid oder2,4-Bis(methylthio)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C, z.B. bei der Siedetemperatur des
Reaktionsgemisches, durchgeführt.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
9H in der A eine -CH-CO-Gruppe darstellt:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
-E-N-G- Het
in der
Ri bis R3, E, G und Het wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie einem Metallhydrid, z. B. Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser/Methanol oder Methanol/Ether, bei Temperaturen zwischen 0 und 800C, vorzugsweise
jedoch bei Temperaturen zwischen 15 und 4O0C, durchgeführt.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine-CH2-CH2-oder-CH=CH-und Beine
Methylengruppe darstellen:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
- N -G - Het
,(VIl)
in der
R1 bis R3, E, G und Het wie eingangs definiert sind und A' eine-CH2-CH2- oder -CH=CH-Gruppe darstellt.
Die Reduktion wird vorzugsweise mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran oder mit einem Komplex aus Boran und einem Thioäther, z. B. mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex, in einem gereinigten Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 250C,
durchgeführt.
f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die-COCO-Gruppe darstellt:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel
N - E R. r - G - Het
CH„C0
- N
, (VIII)
in der
Ri bis R3, E, G und Het wie eingangs definiert sind.
Die Oxidation wird vorzugsweise mit einem Oxidationsmittel wie Kaiiumpermanganat, Selendioxid oder Natriumdichromat in einem geeigneten Lösungsmittel oder Losungsmittelgemisch wie Wasser, Wasser/Dioxan, Eisessig, Wasser/Essigsäure oder Acetanhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 8O0C, durchgeführt.
g) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
-E-H
,(IX)
in der
A, B, E, R1 und R2 wie eingangs definiert sind, wobei jedoch im Rest E zwei Wasserstoff atome in einer-CH2- oder CH3-Gruppe des Restes E durch ein Sauerstoffatom ersetzt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
B3 H-N-G-Het
in der
R3, G und Het wie eingangs definiert sind, in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Losungsmittelgemisch wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Essigsäureethylesteroder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 8O0C, durchgeführt.
Besonders vorteilhaft wird die reduktive Aminierung in Gegenwart eines komplexen Metallhydride wie Natrtiumborhydrid, Lithium-oder Natriumcyanborhydrid vorzugsweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart von Palladium/Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 5bar, durchgeführt. Hierbei können gegebenenfalls vorhandene Benzylgruppen gleichzeitig hydrogenolytisch abgespalten und/oder Doppelbindungen aufhydriert werden.
h) Umsetzung einer Verbindung der Formel
,(Xl)
in der ~ --
R1' eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt oder die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, und
R2' eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxygruppe darstellt oder die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R3' W-E-N-G-Het
,(XII)
in der
E, G und Het wie eingangs definiert sind,
R3' eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe darstellt oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, und
W eine nukleophileAustrittsgruppe^ie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Ethoxysulfonyloxygruppe, darstellt und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Als Schutzrest für eine Hydroxygruppe kommt beispielsweise die Trimethylsilyl-, Acetyl- Benzoyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino- oder Alkylaminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder LösungsmittelgemischjWie Methylformamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkoholate wie Kaliumtert.butylat, eines Alkalihydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Alkalicarbonate wie Kaliumcarbonat, eines Alkaliamids wie Natriumamid oder eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 15O0C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C, durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure^ie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure,wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich ferner in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäurö, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il bis XlI sind teilweise literaturbekannt bzw. man erhält sie nach an sich bekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel Il durch Umsetzung eines entsprechenden Benzazepins mit einer entsprechenden Halogenverbindung und gegebenenfalls durch anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden Amin. Das hierfür erforderliche in 3-Stellung unsubstituierte entsprechende Benzazepin erhält man durch Cyclisierung einer entsprechenden Verbindung, z. B. durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
H OGHj
,(XlIl)
CH2CO
N - CH2 - CH "--ν; Χ OCH^
oder auch der allgemeinen Formel
, (XIV) CH2CH2 - NH - COCH2Cl
gegebenenfalls anschließender katalytischer Hydrierung und/oder Reduktion der Carbonylgruppe beispielsweise mit Natriumborhydrid/Eisessig (siehe EP-AI 0.007.070) und/oder Oxidation, z. B. mit Selendioxid.
Eine ais Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln IV bis VIII erhält man vorzugsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Halogenverbindung mit einem entsprechenden Amin und gegebenenfalls anschließende Abspaltung von Schutzresten, die zum Schutz von Hydroxy- und/oder Aminogruppen verwendet werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IX erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines in 3-Stellung unsubstituierten entsprechenden Benzazepins mit einem entsprechenden Halogenacetal bzw. Halogenketal und anschließende Hydrolyse.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine lang anhaltende herzfrequenzsenkende Wirkung sowie eine Herabsetzung des O2-Bedarfs des Herzens.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-
amino]propan-hydrochlorid, B) = 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-
aminojpropan-hydrochlorid und C = 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-ethyl)-amino]propan-
dihydrochlorid auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht:
Wirkung auf die Herzfrequenz an Ratten:
Die Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf die Herzfrequenz wurde pro Dosis an 2 bis 4 Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 250-30Og untersucht. Hierzu wurden die Ratten mit Pentobarbital (50 mg/kg i.p. und 20 mg/kg s.c.) narkotisiert. Die zu untersuchenden Substanzen wurden in wäßriger Lösung in die Vena jugularis injiziert (0,1 ml/100g). Der Blutdruck wurde über eine in die A.carotis eingebundene Kanüle gemessen und die Herzfrequenz wurde aus einem mit Nadelelektroden abgeleiteten EKG (II. oder III. Ableitung) registriert. Die Herzfrequenz der Tiere in der Kontrollperiode lag zwischen 330 und 420Schlägen/Minute (S/min).
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz Dosis Herzfrequenzsenkung [%],
[mg/kg] gemessent Minuten
nach Substanzapplikation
t = 5 t = 20
A 5 66 52
B 5 67 60
C 2,5 47 36
Bei den pharmakologischen Untersuchungen konnten keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden, die neuen Verbindungen sind daher gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zur Behandlung von Sinustachykardien verschiedener Genese und zur Prophylaxe und Therapie ischämischer Herzerkrankungen. Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise ein- bis zweimal täglich 0,03 bis 1 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,07 bis 0,5mg/kg Körpergewicht. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, gegebenenfalls in" Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzentwie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen(wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Tropfen, Ampullen, Säfte oder Zäpfchen einarbeiten.
Ausführungsbeispiel
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Hersteilung der Ausgangsverbindungen: Beispiel A
7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2 H-3-benzazepin-2-on
a) 3,4-Dimethoxy-phenylessigsäurechlorid
Zu einer Suspension von 549,4g 3,4-Dimethoxy-phenylessigsäure in 600 ml Methylenchlorid werden während 2 Stunden 600 ml Thionylchlorid unter Rühren zugetropft. Nach beendeter Gasentwicklung (16 Stunden) wird noch eine Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Entfernen der leichtflüchtigen Komponenten wird der Rückstand im Vakuum destilliert.
Ausbeute: 486g (80,8% der Theorie),
Kp:134-136°C/1,95mbar . .. -· s
b) (N-2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-dimethoxy-phenylacetamid
Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 485,2g 3,4-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid in 1,11 Methyienchlorid bei 15—20cC zu einer Lösung von 246,2 ml Aminoacetaldehyddimethylacetal und 315 ml Trimethylamin in 2,21 Methyienchlorid zugetropft und eine Stunde bei 16-18°C nachgerührt. Anschließend wird mehrfach mit Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl kristallisiert langsam durch
Ausbeute: 608g (95% der Theorie), Schmelzpunkt: 66-69°C.
c) 7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2 H-3-benzazepin-2-on
Eine Lösung von 600,6g N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-dimethoxy-phenylacetamid in 31 konzentrierter Salzsäure wird mit 31 Essig versetzt. Nach 17stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf Eis gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet
Ausbeute: 350g (75,4% der Theorie), Schmelzpunkt: 234-237X.
Beispiel B
7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-3-benzazepin-2-on
Eine Suspension von 21,9g (0,1 Mol) 7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on und 1,5g Palladium/Kohle (10%ig) in 200ml Eisessig wird bei 5O0C und einem Wasserstoffdruck von 5bar hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methyienchlorid aufgenommen. Nach Extraktion mit Natriumbicarbonat-Lösung und Waschen mit Wasser wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über Kieselgel mit Methyienchlorid und anschließend mit steigenden Anteilen von Methanol (bis 10%) gereinigt. Ausbeute: 12,6g (57% der Theorie), Schmelzpunkt: 188-191 °C.
— I / — £.·+1
Beispiel C
7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin
Zu einer Suspension von 1,3g (6mMol)7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on und 1,1 g (3mMol) Natriumborhydrid in 2OmI Dioxan wird eine Lösung von 1,8g Eisessig in 1OmI Dioxan getropft, 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, eingeengt und mit Wasser zersetzt. Das Gemisch wird 2mal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, der Extrakt eingeengt und der Rückstand in Ether aufgenommen. Nach Filtration wird der Ether im Vakuum entfernt. Ausbeute: 1,1 g (92,7% der Theorie), Schmelzpunkt: 86-89°C.
Beispiel D
6,9-Dimethoxy-1,3-dihydro-2 H-3-benzazepin-2-on
2,0g (0,007 Mol) N-(2,2-Dimethoxyethyi)-2,5-dimethoxyphenyl-acetamid werden mit 3ml Polyphosphorsäure Übergossen und 60 Minuten bei 9O0C gerührt. Anschließend abgesaugt und getrocknet
Ausbeute: 0,98g (64% der Theorie), Schmelzpunkt: 188-1910C
Beispiel E 7,8-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on
Hergestellt analog Beispiel D aus N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-dimethyl-phenylacetamid und Poiyphosphorsäure. Ausbeute: 40,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 220-2240C.
Beispiel F
7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-3-benzazepin-2,4-dion
a) 7,8-Dimethoxy-2-amino-4-brom-1 H-3-benzazepin-hydrobromid
3,7g (0,017 Mol) 3,4-Dimethoxy-o-phenylen-diacetonitril werden in 10ml Eisessig suspendiert und bei 200C mit 12ml 30%iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig versetzt. 3 Stunden wird bei Raumtemperatur nachgerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Eisessig und anschließend mit Aceton/Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,3g (82,8% der Theorie), Schmelzpunkt: 210-2110C (Zers.).
b) 7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-3-benzazepin-2,4-dion
5,3g (0,014 Mol) 7,8-Dimethoxy-2-amino-4-brom-1 H-3-benzazepin-hydrobromid werden in 100ml 850C heißem Wasser gelöst, mit 1,3g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und eine Stunde auf 900C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, abgesaugt, mit kaltem Wasser nachgewaschen und getrocknet
Ausbeute: 2,9g (88%) der Theorie, Schmelzpunkt: 235°C (Zers.).
Beispiel G N-[3-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propyl]methylamin-hydrochlorid 5,9g (0,020 Mol) 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan und 14g (0,45 Mol) Methylamin werden im Einschlußrohr eine Stunde auf 13O0C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsprodukt wird in halbkonzentrierter Natronlauge aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Einengen des Extrakts wird aus Aceton/ Ether mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt
Ausbeute: 5,2g (80% der Theorie), Schmelzpunkt: 1100C (Zers.).
Beispiel H
7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-1 H-3-benzazepin
Eine siedende Suspension von 0,8g Lithiumaluminiumhydrid in 100ml absolutem Dioxan wird mit 2,2g (0,01 Mol) 7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on versetzt und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Unter Eiswasserkühlung wird mit 10%iger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und der gebildete Niederschlag abgesaugt. DasFiltrat wird im Vakuum auf ein Volumen von etwa 20ml eingeengt, der ausgefallene weiße Niederschlag abgesaugt und mit wenig Dioxan nachgewaschen
Ausbeute: 0,9g (43,8% der Theorie), Schmelzpunkt: 162-163°C.
Beispiel I
1 -(7,8-Dimethoxy-i ,3,4,5-tetrahydro-2 H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan
a) 1-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan 131,5g (0,6 Mol)7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on werden in 900ml Dimethylsulfoxid suspendiert und unter Rühren mit 80,8g (0,72 Mol) Kalium-tert.butylat versetzt. Nach 10 Minuten wird die erhaltene Lösung unter Kühlung mit Eiswasser zu 77 ml (0,72 Mol) 1-Brom-3-chlorpropan in 300 ml Dimethylsulfoxid getropft. Nach einer Stunde gießt man auf Eiswasser. Nach kurzer Zeit beginnt die schmierige Fällung zu kristallisieren. Nach Niederschlag wird abgesaugt, in Aceton gelöst, mit Wasser nochmals ausgefällt, abgesaugt und getrocknet
Ausbeute: 155,5g (87,3% der Theorie), Schmelzpunkt: 101-1030C
b) 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan 59,2g (0,2 Mol) 1-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzaze pin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan werden in 500ml Eisessig in Anwesenheit von 5g 10%iger Palladium-Kohle 6 Stunden bei 500C und 5bar hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, der Eisessig im Vakuum abdestilliert und der Rückstand nach Zugabe von Wasser mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 53 g (89%) der Theorie),
Schmelzpunkt: 85-86°C
Beispiel J
1,5g (0,005 Mol) 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan werden in 20ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0,55ml (0,0044 Mol) Bortrifluorid-Etheratund 3ml (0,006 Mol) einer 2 molaren Lösung von Boran-Dimethylsulfid in Toluol zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden weitere 3ml der Boran-Dimethylsulfid-Lösung zugegeben und erneut zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Zersetzung mit Methanol werden die Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 6 ml halbkonzentrierter Salzsäure 10 Minuten auf 1000C erhitzt. Man extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigester, stellt die saure wäßrige Phase alkalisch und extrahiert erneut mit Essigester. Der Extrakt wird getrocknet, eingeengt und über eine Aluminiumoxidsäule (Aktivitätsstufe H-III) mit Methylenchlorid gereinigt. Ausbeute: 0,55g (39% der Theorie), Schmelzpunkt: 62-640C
Beispiel K 3-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-benzo[b]thiophen
a) Benzo[b]thienyl-3-essigsäure-N-methyl-amid
Eine Lösung von 2,3g (0,012 Mol) Benzo[b]thienyl-3-essigsäurein 40ml Essigsäureethylesterwird portionsweise mit 2,0g (0,012 Mol) Carbonyl-diimidazol versetzt und fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 7 ml einer 18%igen Lösung von Methylamin in Essigsäureethylesterwird weitere drei Stunden gerührt, worauf man den Ansatz mit 1 M Natronlauge extrahiert, die organische Phase mit Wasser wäscht, über Natriumsulfat trocknet und nach Einengen über eine Kieselgelsäule chromatographisch reinigt
Ausbeute: 0,98g (40% der Theorie), Schmelzpunkt: 123-124°C
b) 3-{N-Methyl-2-amino-ethyl)-benzo[b]thiophen
In eine zum Rückfluß erhitzte Lösung aus 1,9g (0,0093 Mol) Benzo[b]thienyl-3-essigsäure-N-methyl-amid und 1,3g (0,0093 Mol) Bortrifluorid-Etherat in 40ml Tetrahydrofuran tropft man langsam 0,85g (0,011 Mol) Boran-Dimethylsulfid (1,1 ml einer 10M Lösung in Tetrahydrofuran) und erhitzt weitere 4,5 Stunden zum Rückfluß. Nach Einengen des Ansatzes wird auf 1000C erhitzt, mit 1,6 ml 6 M Salzsäure versetzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Man läßt abkühlen, gibt 2,3 ml 6 M Natronlauge zu, sättigt mit Kaliumcarbonat und extrahiert mit Ether. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet, eingeengt und über eine Aluminiumoxidsäule der Aktivitätsstufe Il gereinigt
Ausbeute: 0,85g (48% der Theorie), Öl, Rf-Wert: 0,40 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 50:1).
Ber.: C 69,06 H 6,85 N 7,32 S 16,76
Gef.: 69,15 6,63 7,20 16,66
Beispiel L 2-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-furan
a) 2-(N-Formyl-2-amino-ethyi)-furan
10,0g (0,090 Mol) 2-(2-Amino-ethyi)-furan werden mit 80ml (1,0 Mol)Ameisensäureethylester12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird eingeengt und im Vakuum destilliert
Ausbeute: 11,6g (93% der Theorie), Siedepunkt: 140°C/0,06Torr
Ber.: C 60,42 H 6,52 N 10,07
Gef.: 60,71 6,35 10,24
b) 2-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-furan
1,4g (0,010 Mol) 2-(N-Formyl-2-amino-ethyl)-furan werden bei 0-50C unter Stickstoff in eine Suspension von 0,50 g (0,013 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20ml Ether getropft, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird mit verdünnter Natronlauge zersetzt und abgesaugt. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und im Vakuum destilliert.
Ausbeute: 1,0 g (80% der Theorie),
Siedepunkt: 110°C/12 Torr
RrWert: 0,78 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel M
1-(7-Brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan
a) 8-WIethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
56,8g (0,3 Mol) 8-Methoxy-1,3-dihydro-2H-benzazepin-2-on (Schmelzpunkt: 190-1910C), gelöst in 600ml Eisessig, werden in Anwesenheit von 5g 10%iger Palladiumkohle bei 8O0C und 5bar 12 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die
Essigsäure im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit Kaliumcarbonat neutralisiert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 51,1 g (89,1 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 160-1610C.
b): 7-Brom- und S-Brom-S-methoxy-I.SAS-tetrahydro^H-S-benzazepin^-onZuIAq (0,04 Mol)8-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3- benzazepin-2-on in 100 ml 80%iger Essigsäure werden bei 3-5°C unter Rühren 6,4g = 2,03ml (0,04 Mol) Brom in 10 ml Eisessig getropft. Nach 15 Minuten wird auf Eiswasser gegossen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert, der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Isomerengemisch wird über eine Kieselgelsäule chromatographisch getrennt (Elutionsmittel:Essigester).
Ausbeute: 5,7 (52,8% der Theorie) 9-Brom-lsomeres
IR-Spektrum (Methylenchlorid): 3400cm"1 (NH)
1660cm"1 (C = O)
4i1g (39% der Theorie) 7-Brom-lsomeres IR-Spektrum (Kaliumbromid): 3220cm"1 (NH)
1665cm"1 (CO)
e) 1 -{7-Brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan Zu 1,35g (5mMol) 7-Brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on in 15ml Dimethylsulfoxid werden 0,24g (5,5mMol) Natriumhydrid-Dispersion in Öl (55%ig) zugesetzt und V2 Stunde bei Raumtemperatur und 10 Minuten bei 35-4O0C gerührt. Die Lösung wird zu 0,79g (5,5mMol) 1-Brom-3-chlorpropan in 5ml Dimethylsulfoxid unter Rühren getropft. Anschließend rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf Eiswasser und extrahiert 4mal mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Extrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 210mg (12%derThe'orie), Schmelzpunkt: 119-1200C.
Beispiel N 1-(7-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-ohlor-propan
a) 7-WIethoxY-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
3,1g (0,0136 Mol) N-Chloracetyl-N-(2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl)-amin werden in 270 ml Ethanol und 1 530 ml Wasser gelöst und T-O. Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 20-250C mit einer Quecksilber-Hochdrucklampe belichtet. Die Lösung wird auf ein Volumen von ca. 400 ml eingeengt, mit Natriumbicarbonat versetzt und mehrmals mit Essigester ausgeschüttelt. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Elutionsmittel gereinigt.
Ausbeute: 820mg (31,5% derTheorie),
Schmelzpunkt: 152-154°C.
b) 1 -(7-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan
1,15g (6mMol) 7-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on werden in 30ml absolutem Tetramethylharnstoff gelöst, mit 300 mg 55%iger Natriumhydrid-Dispersion (in Öl) versetzt und unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 Stunden bei 20-250C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rühren bei 15-20°C unter Stickstoff zu 1,6 g (7,8 mMol) i-Chlor-3-jodpropan, gelöst in 20 ml Tetramethylharnstoff, getropft und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit ca. 300mi Essigester versetzt und 6mal mit Wasser extrahiert. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid und steigenden Anteilen Ethanol (bis 2%) gereinigt Ausbeute: 410mg (25,5% derTheorie), IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1 650cm"1 (CO).
Beispiel O' 1-{7-Nitro-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan 28,5g(0,106 Mol) 1-(8-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan werden in 350ml konzentrierter Salpetersäure V2 Stunde bei 20—250C gerührt. Die Lösung wird auf Eiswasser gegossen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und 2mal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 11g (33,2% der Theorie), Schmelzpunkt: 127-1280C.
Beispiel P 1-(1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-chlor-propan
a) 2-Amino-4-brom-1 H-3-benzazepin-hydrobromid
Hergestelltaus 5,0g (0,032 Mol) o-Phenylendiacetonitril analog Beispiel Fa
Ausbeute: 8,0g (78,6% derTheorie)
b) 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion
Hergestellt aus 8,0g (0,025 Mol) 2-Amino-4-brom-1 H-3-benzazepin-hydrobromid analog Beispiel Fb. Ausbeute: 3,7g (66,1 % derTheorie), Schmelzpunkt: 189-1910C
c) 1-(1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-chlor-propan
3,5g (0,020 Mol) 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion werden in 30 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren mit 2,5g Kalium-tert.-butylat versetzt. Nach 10 Minuten wird die erhaltene Lösung unter Eiskühlung zu 3,5ml 1-Brom-3-chlorpropan in 20 ml Dimethylformamid getropft. Nach einer Stunde gießt man auf Eiswasser. Nach kurzer Zeit kristallisiert die schmierige Fällung. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Aceton gelöst, nochmals mit Wasser gefüllt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 4,7 g (90,4% der Theorie).
Beispiel Q 3-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd
a) 3-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2 H-S-benzazepin^-on-S-yO-propionaldehyd-diethylacetal
Hergestellt analog Beispiel l/adurch Umsetzung von 7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on mit3-Chlorpropionaldehyddiethylacetal.
Ausbeute: 93,3% der Theorie.
b) 3-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd
3,5g (0,01 Mol) 3-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd-diäthylacetal werden in 50ml 2η Schwefelsäure und 50 ml Ethanol 2 Stunden auf 400C erwärmt. Im Vakuum wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand unter Kühlung mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mehrmals mit Essigester ausgeschüttelt. Der Essigester-Extrakt wird 2mal mit 5%iger Natriumhydrogensulfit-Lösung ausgeschüttelt. Der Bisulfit-Extrakt wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und zur Entfernung des Schwefeldioxids V2 Stunde auf 400C im Vakuum erhitzt. Anschließend wird mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung versetzt, mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Schmelzpunkt: 95-96°C Ausbeute: 1,7g (61,8% der Theorie), Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1
1-{7,8-Dirnethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-l\l-(2-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-tehyi)-amino]propan-dihydrochlorid 0,80g (0,0027 Mol) 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan und 0,60g (0,0027 Mol) 3-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-6-methoxy-benzo[b]-thiophen werden in 5ml Triethylamin 30 Minuten auf 60°C erhitzt. Anschließend wird die Temperatur bis zum Rückfluß erhöht und 3 Stunden beibehalten. Nach Abdestillieren des Triethylamins erhitzt man weitere 5 Stunden auf 100°C. Das erhaltene Produkt wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/ Methanol = 25:1 als Eluens gereinigt, in Methanol aufgenommen und mit etherischer Salzsäure als Hydrochlorid ausgefällt. Ausbeute: 0,69g (46% der Theorie),
Ber.: C 58,36 H 6,53 N 5,04 Cl 12,76 S 5,77
Gef.: 58,43 6,83 4,71 12,86 5,65
Rf-Wert der freien Base: 0,48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel 2 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(4-(irnidazolyl-l)-butyl)-amino]propan 1,65g (0,0050 Mol) I^S-Dimethoxy-I^AS-tetrahydro^H-S-benzazepin^-on-S-yD-S-fN-methyl-aminoi-propan-hydrochlorid werden mit 0,80g (0,0050 Mol) 4-(lmidazolyl-l)-l-chlorbutan und 2,6g (0,020 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in Dimethylformamid zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in halbkonzentrierter Natronlauge aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Aluminiumoxidsäule (Aktivitätsstufe II, Eluens: Methylenchlorid) gereinigt.
Ausbeute: 0^91 g (44% der Theorie), Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel 3
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yi)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-4)-ethyl)-amino]propandihydrochlorid-monohydrat 1,55g (0,0066 Mol) 7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion werden unter leichtem Erwärmen in 40 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Abkühlen auf 00C gibt man 0,9g (0,008 Mol) Kalium-tert.butylatzu, rührt 5 Minuten nach und versetzt dann mit 1,7g (0,0066 Mol)3-[N-Methyl-N(2-(pyridyl-4)-ethyl)-amino]-l-brom-propan. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren, rotiert das Lösungsmittel ab und reinigt den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Elution mit Methylenchlorid/Ethanol). Die gereinigte Base wird in Methanol aufgenommen und mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid ausgefällt.
Ausbeute: 0,75g (23% der Theorie),
Ber.: C 54,97 H 6,62 N 8,36 Cl 14,11
Gef.: 55,20 6,82 8,17 13,82
Rf-Wert der freien Base: 0,25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1).
Beispiel 4 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahyrdo-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(furyl-2)-propyl)-amino]propan 0,80g (0,0020 Mol) 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(furyl-2)-propyl)-amino]propan und 0,40g (0,0010 Mol) 2,4-Bis-(4-methoxy-phenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid werden in 10ml Toluol suspendiert und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird einrotiert und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid und steigenden Anteilen von Methanol gereinigt. Ausbeute: 0,26g (29% der Theorie),
Ber.: C 66,31 H 7,74 N 6,73 S 7,70
Gef.: 66,13 7,72 6,14 7,71
Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9: 1).
Beispiel 5
1-(7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-1 H-3-benzazepin-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(furyl-2)-ethyl)-amino]propan Eine Lösung von 0,77g (0,0020 Mol) 1-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(furyl-2)-ethyl)-aminolpropan in 5ml absolutem Dioxan wird zu einer siedenden Suspension von 0,2g (0,005 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20ml absolutem Dioxan getropft und 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Anschließend zersetzt man mit Natronlauge, saugt ab und reinigt über eine Kieselgeisäule. Ausbeute: 0,50g (67% der Theorie),
Ber.: C71,32 H8,16 N7,56
Gef.: 70,90 7,88 7,35
RrWert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1). Beispiel 6
hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 2-(3-Methylamino-propyl)-thiophen und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure. Ausbeute: 21 % der Theorie, RrWert der freien Base: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel 7 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[IM-methyl-N-(2-(furyl-2)-ethyl)-amino]propan Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 2-(2-Methylamino-ethyl)-furan. Ausbeute: 50% der Theorie,
Ber.: C 68,37 H 7,82 N 7,25
Gef.: 67,45 7,73 6,33
Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel 8 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(furyl-2)-propyl)-amino]propan Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 2-(3-Methylamino-propyl)-furan. Ausbeute: 48% der Theorie,
Ber.: C 68,97 H 8,05 N 6,99
Gef.: 68,76 7,99 6,78
RrWert: 0,44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol·= 9:1).
Beispiel 9
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(thienyl-2)-ethyl)-amino]propandihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 2-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-thiophen und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 42% der Theorie,
Schmelzpunkt: 215°C (Zers.).
Beispiel 10
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(thienyl-3)-ethyl)-amino]propandihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 3-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-thiophen und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 1850C (Zers.).
Beispiel 11 1-(7,8-DimethoxY-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-rnethyl-N-(2-(imidazolyl-4(5)-ethyl)-amino]propan Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H,3-benzazepin-2-on-3-yi)-3-chlorpropan mit4-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-imidazol.
Ausbeute: 45% der Theorie, RrWert: 0,60 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 10:1).
Beispiel 12
1-(7,8-Dimethoxy-1r3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(5,6-dimethoxy-benzotb]thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit3-(2-Methylamino-ethyl)-5,6-dimethoxy-benzo[b]-thiophen. Ausbeute: 43% der Theorie,
Ber.: C 65,60 H 7,08 N 5,46
Gef.: 65,31 6,89 5,72
RrWert: 0,27 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel 13
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(imidazo[1,2-a]pyridyl-3)-ethyl)-amino]-propan-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-amino)-propan mit2-(lmidazo[1,2-a]pyridyl-3)-ethylchlorid und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure. Ausbeute: 17% derTheorie, Schmelzpunkt: 1300C (Zers.).
Beispiel 14
1-(7,8-DimethoxY-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl-3-)ethyl)-aminolpropanhydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chiorpropan mit 3-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-benzo[b]thiophen und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 65% derTheorie, Schmelzpunkt: 195°C (Zers.).
Beispiel 15
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(4-(thienyl-2)-butyl)-amino]propandihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 2-(N-Methyl-4-amino-butyl)-thiophen und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 30%derTheorie,
Ber.: C 57,25 H 7,21 N, 5,56 Cl 14,08 S 6,37
Gef.: 57,60 7,55 5,41 13,82 6,43
RrWert der freien Base: 0,55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel 16 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3j;N-nnethyl-N-(2-{imidazolyl-1)-ethyl-amino]propan Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 1-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-imidazol.
Ausbeute: 52% derTheorie, RrWert: 0,55 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 20:1).
Beispiel 17
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-rnethyl-N-(2-{l-rnethyl-irnidazolyl-4)-ethyl)-arnino]-propan
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-{7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 1-Methyl-4-(N-methyl-2-amino-ethyl)-imidazol.
Ausbeute: 45% derTheorie, Rf-Wert: 0,70 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 20:1).
-23-Beispiel 18
amino]propan-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 3-(N-Methyl-2-amino-propyl)-benzo[b]thiophen und anschließende Fällung des Hydrochloride mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 29% der Theorie, Rf-Wert der freien Base: 0,65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanoi = 5:1).
Beispiel 19 1-(7/8-Dirnethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(furyl-2)-ethyl)-arnino]propan-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan mit 2-(2-Methylamino-ethyl)-furan und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure. Ausbeute: 67% der Theorie,
Ber.: C 62,77 H 6,94 N 6,66 Cl 8,42
Gef.: 62,80 7,19 6,49 8,32
RrWert der freien Base: 0,57 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel 20
1-{7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(1 H-benzo[d]imidazolyl-1)-ethyi)-amino]-propan Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 1-(2-Methylamino-ethyi)-1 H-benzo(d]imidazol. Ausbeute: 62% der Theorie,
Ber.: C 68,78 H 7,39 N 12,83
Gef.: 68,50 7,39 12,57
Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel 21
1-(7/8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-{2-benzyl-1H-ben2o[d]imidazolyl-1)-ethyl)-aminolpropan Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 1-(2-Methylamino-ethyl)-2-benzyl-1 H-benzo[d]imidazol.
Ausbeute: 20% der Theorie, RrWert: 0,49 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel 22
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-{2-{4-methyl-thiazolyl-5)-ethyl)-amino]-propan Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-' chlorpropan mit 4-Methyl-5-(N-methyl-2-amino-ethyl)-thiazol und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 18% der Theorie, Schmelzpunkt: 196-197,50C (Zers.).
Beispiel 23
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(1-methyl-pyrrolyl-2)-ethyl)-amino]-propan Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 1-Methyl-2-(N-methyl-2-amino-ethyl)-pyrrol. Ausbeute: 11 % der Theorie,
Ber.: C 69,14 H 8,33 N 10,52
Gef.: 70,01 8,24 10,76
RrWert: 0,76 (Aluminiumoxid N, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1).
Beispiel 24 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(picolyl-2)-amino]propan-dihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit N-(Picolyl-2)-methylamin und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure. Ausbeute: 54% der Theorie, RrWert der freien Base: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 4:1).
Beispiel 25
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanmit N-(Picolyl-3)-methylamin und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure. Ausbeute: 20% der Theorie, Schmelzpunkt: 176-178°C.
Beispiel 26
1-{7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-{2-(pyridyl-4)-ethyl)-amino]propandihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 4-(2-Methylamino-ethyl)-pyridin und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure. Ausbeute: 19% der Theorie, Schmelzpunkt: 116-118°C.
Beispiel 27
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-{pyridyl-2)-ethyl)-amino]propandihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 2-(2-Methylamino-ethyl)-pyridin und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure. Ausbeute: 6,4% der Theorie, Schmelzpunkt: 165-167°C.
Beispiel 28
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-{6,7-dimethoxy-isochinolyl-4)-ethyl)-amino]propan-dihydrochlorid-monohydrat Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 6,7-Dimethoxy-4-{2-methylamino-ethyl)-isochinolin und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure. Ausbeute: 22% der Theorie,
Ber.: C 58,18 6,56 N 7,02 Cl 11,84
Gef.: 57,75 7,19 7,28 12,03
Rf-Wert der freien Base: 0,60 (Kieselgel, Essigsäureethylester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5).
Beispiel 29
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-3)-ethyl)-amino]propandihydrochlorid-semihydrat Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 3-(2-Methylamino-ethyl)-pyridin und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure. Ausbeute: 27% der Theorie, Schmelzpunkt: 110-1120C
Ber.: C 57,62 H7,14 N 8,76 Cl 14,79
Gef.: 57,23 7,34 8,67 14,52.
Beispiel 30
1-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-[N-methyl-N-{2-(pyridyl-4)-ethyl)-amino]propantrihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-chlor-propan mit4-(2-Methylamino-ethyl)-pyridin und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure. Ausbeute: 25% der Theorie, Schmelzpunkt: 257-259X
Ber.: C 56,04 H 7,36 N 8,52 Cl 21,58
Gef.: 55,82 7,31 8,52 21,53
Beispiel 31
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-{2-pyridyl-4)-ethyl)-amino]propandihydrochlorid 1,1 g (0,0040 Mol) 3-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd werden in 30ml Ethanol in Gegenwart von 0,60g (0,0044 Mol) 4-(2-Methylamino-ethyl)-pyridin und 0,2g 10%iger Palladiumkohle bei 50X20 Stunden bei 5 bar hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, engt ein, reinigt über eine Aluminiumoxidsäule der Aktivitätsstufe ll-lll mit Meth'ylenchlorid/Ethanol als Eluens und fällt mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid. Ausbeute: 0,98g (62% der Theorie), Schmelzpunkt: 116-118°C.
Beispiel 32 1-{7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyI-N-(2-(benzo[b]furyl-3-)-ethyi)-amino]propan 1,5g (0,005 Mol) 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan werden mitO,88g (0,005 Mol) 3-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-benzo[b]furan und 7g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50ml Dimethylformamid 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in halbkonzentrierter Natronlauge aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselsäure (Eluens: Methylenchlorid/Methanol = 20:1 bis 5:1) gereinigt. Ausbeute: 0,2 g (9% der Theorie),
Ber.: 71,53 H 7,39 N 6,42
Gef.: 71,43 7,21 6,22
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Beispiel 33
hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 32 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan mit 3-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-benzo[b]thiophen und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure. Ausbeute: 35%derTheorie,
Ber.: C 64,12 H 6,42 N 5,75 S 6,58 Cl 7,28
Gef.: 63,93 6,71 5,70 6,32 7,39
RrWert der freien Base: 0,55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1). Beispiel 34
hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 32 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaz'epin-2-on-3-yi)-3-chlorpropan mit 3-(3-Methylamino-propyl)-benzo[b]thiophen und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 8% der Theorie,
Ber.: C 64,46 H 7,01 N 5,57 S 6,37 Cl 7,05
Gef.: 64,32 7,00 5,47 6,61 7,12
Rf-Wert der freien Base: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid, Methanol = 9:1).
Beispiel 35
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-{(benzo[b]thienyl-3)-methyl)-amino]propandihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-amino)-propan mit 3-Chlormethyl-benzo[b]thiophen und anschließende Fällung des Dihydrochlorids mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 16% derTheorie, Schmelzpunkt 218-2200C
Ber.: C 58,70 H 6,31 N 5,48 S 6,27 , Cl 13,86
Gef: 58,68 6,25 5,25 6,71 13,62
Beispiel 36
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-{2-(5-methyl-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan-dihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit3-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-5-methyl-benzo[b]thiophen und anschließende Fällung des Dihydrochlorids mit etherischer Salzsäure. Ausbeute: 32%derTheorie,
Ber.: 60,10 H 6,73 N 5,19 S 5,94 Cl 13,14
Gef.: 60,08 6,57 5,15 6,36 13,46
Rf-Wert der freien Base: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel 37
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]furyl-3)-ethyl)-amino]propan-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 3-(2-Methylamino-ethyl)-6-methoxy-benzo[b]furan und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure.
-26- 247 Ausbeute: 14% derTheorie,
Ber. C 64,47 H 7,01 Cl 7,05 N 5,57
Gef.: 64,52 6,99 7,20 5,37
Rf-Wert der freien Base: 0,35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10:1).
Beispiel 38
1-{7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-{4-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit3-(2-Methylamino-ethyl)-4-methoxy-benzo[b]thiophen und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure
Ausbeute: 7% derTheorie,
Ber.: C 62,47 H 6,80 Cl 6,83 N 5,40
Gef.: 62,36 6,94 6,44 5,51
RrWert der freien Base: 0,41 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel 39
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4r5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(5-brom-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)amino]propan
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit3-(2-Methylamino-ethyi)-5-brom-benzo(b]thiophen. Ausbeute: 53% derTheorie,
Ber.: 58,75 H 5,88 N 5,27 S 6,03
Gef.: 58,63 5,63 5,03 6,20
RrWert: 0,50 (Kieselgel, Methylchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel 40
1-{7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-ethyl)-amino]propandihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 2-(2-Methylamino-ethyl)-benzo[b]furan und anschließende Fällung des Dihydrochlorids mit etherischer Salzsäure. Ausbeute: 19% derTheorie,
Ber.: C 61,30 H 6,53 Cl 13,92 N 5,50
Gef.: 61,33 6,63 13,53 5,66
Rf-Wert der freien Base: 0,42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10:1).
Beispiel 41
1-{7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-IM-{2-(2,5-dimethyl-thienyl-3)-ethyl)-aminolpropan-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 2,5-Dimethyl-3-(2-methylamino-ethyl)-thiophen und anschließende Fällung des Dihydrochlorids mit etherischer Salzsäure
Ausbeute: 19% derTheorie,
Ber.: C 57,25 H 7,21 N 5,56 S 6,37 Cl 14,08
Gef.: 57,42 7,44 5,51 6,76 13,88
RrWert der freien Base: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10:1).
Beispiel 42
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(pyridyl-3-N-oxid)-propyl)-amino]propandihydrochlorid-semihydrat
2,9g (0,010 Mol) 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-methyl-amino-propan und 0,86g (0,005 Mol) 3-(3-Chlor-propyl)-pyridin-N-oxid werden bei 1300C 8 Stunden in der Schmelze umgesetzt. Man löst das Reaktionsprodukt in Ethanol, reinigt über eine Aluminiumoxidsäule mit Methylenchiorid/Ethanol als Eluens und fällt mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid
Ausbeute: 0,40g (15%derTheorie), Schmelzpunkt: 105-1150C.
Beispiel 43
dihydrochlorid-mono-hydrat Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von i-^ propan mit 4-(2-Methylamino-äthyl)-pyridin und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 18% der Theorie, Schmelzpunkt: 128-132°C.
Beispiel 44
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-3-N-oxid)-ethyl)-amino]propandihydrochlorid-semihydrat T,7g (0,011 Mol) 3-(2-Methylamino-ethyl)-pyridin-N-oxid und 3,1 g (0,011 Mol) 3-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd werden in 100ml abs. Ethanol gelöst und mit 20g Molekularsieb 3A versetzt. Nach Zugabe von 0,6g (0,016 Mol) Natriumborhydrid wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt ab, zersetzt mit 150 ml 2 N HCI und dampft ein. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/konz. Ammoniak aufgenommen und die wäßrige Phase noch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen, engt ein, reinigt über eine Kieselgelsäule und fällt mit etherischer Salzsäure das Dihydrochlorid. Ausbeute: 2,0g (37% der Theorie), Schmelzpunkt: 216-218°C.
Beispiel 45
1-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propanhydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 31 durch Umsetzung von 3-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propion-aldehyd mit 3-(2-Methylamino-ethyl)-benzo[b]thiophen und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure. Ausbeute: 85% der Theorie, Rf-Wert der freien Base: 0,55 (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol = 9:1).
Beispiel 46
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-ethyl)-amino]propandihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 31 durch Umsetzung von 3-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yO-propionaldehyd mit 2-(2-Methylamino-ethyl)-benzo[b]furan und anschließende Fällung des Dihydrochlorids mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 25% der Theorie, RrWert der freien Base: 0,42 (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol = 10:1).
Beispiel 47 l-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-3)-ethyl)-amino]propan Hergestellt analog Beispiel 31 durch Umsetzung von 3-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-propion-aldehyd mit 3-(2-Methylamino-ethyl)-pyridin, wobei jedoch die Hydrierung bei Raumtemperaturdurchgeführt wurde. Ausbeute: 56%derTheorie, Schmelzpunkt: 78-8O0C.
Beispiel 48
1-{7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-{2-(6,7-dimethoxy-isochinolyl-4)-ethyl)-amino]propan
Hergestellt analog Beispiel 31 durch Umsetzung von 3-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-propion-aldehyd mit 4-(2-Methylamino-ethyl)-6,7-dimethoxy-isochinolin, wobei jedoch die Hydrierung bei Raumtemperatur durchgeführt wurde.
Ausbeute: 51 % der Theorie, RrWert: 0,45 (Kieselgel, Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90:10:1).
Beispiel 49
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-((3,5-dimethyl-isoxazolyl-4)-methyl)-aminolpropan
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-methylamino-propan mit 4-Chlormethyl-3,5-dimethyl-isoxazol. Ausbeute: 55% der Theorie, Schmelzpunkt: 93-95°C.
Beispiel 50
1-{7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-{2-(6-methoxy-benzo[b]-thienyl-3)-ethyl)amino]propan Hergestellt analog Beispiel 4 aus 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxybenzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan und 2,4-Bis-(methylthio)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid.
Ausbeute: 77% der Theorie, RrWert: 0,37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel 51
ethyl)-amino]propan Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit2-(2-Benzylamino-ethyl)-3-methyl-5-methoxy-benzo[b]furan.
Ausbeute: 26% der Theorie, RrWert: 0,65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel 52 1-{7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-((thienyl-2)-methyI)-amino]propan Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 2-Aminomethyl-thiophen. Ausbeute: 69% der Theorie,
Ber.: C 64,14 H 7,00 N 7,48 S 8,56
Gef.: . 63,90 7,06 7,41 8,81
RrWert: 0,32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel 53
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-IM-{2-(4-methoxy-benzo[b]furyl-3)-ethyl)-amino]propan
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit3-(2-Methylamino-ethyl)-4-methoxy-benzo[b]furan.
Ausbeute: 24% der Theorie, RrWert der freien Base: 0,21 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel 54
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(4,5,6,7-tetrahydro-benzotb]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit3-(2-MethyIamino-ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen.
Ausbeute: 26% der Theorie, RrWert der freien Base: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10:1).
Beispiel 55
1-{7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-hydroxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-amino]-propan mit3-(2-Chlor-ethyl)-6-hydroxy-benzo[b]thiophen.
Ausbeute: 24% der Theorie, Rf-Wert: 0,45 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 10:1).
Beispiel 56
1-{7,8-Dimethoxy-1,3,4/5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl}-3-[N-methyl-N-(2-(6-methylsulfohyloxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-amino)-propan mit3-(2-Chlor-ethyl)-6-methylsulfonyloxy-benzo[b]thiophen.
Ausbeute: 43% der Theorie, RrWert: 0,49 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Beispiel 57
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl-4)-ethyl)-amino]propandihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan mit 4-(2-Methylamino-ethyl)-benzo[b]thiophen und anschließende Fällung des Dihydrochlorids mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 36% der Theorie, Schmelzpunkt: 198°C(Zers.)
Ber.: C 59,42 H 6,52 N 5,33 Cl 13,49 S6,10
Gef.: 59,26 6,58 5,39 13,28 6,51

Claims (27)

  1. wobei das mit χ gekennzeichnete Kohlenstoffatom jeweils mit dem Phenylkern verknüpft ist, E eine gegebenenfalls durch eine Alkyigruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2
    bis 4 Kohlenstoffatomen,
    G eine gegebenenfalls durch eine Alkyigruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substitaierte geradkettige Alkylengruppe mit 1
    bis 5 Kohlenstoffatomen,
    Ri ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkylmercapto-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Phenylalkoxygruppe, wobei jeder Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome
    enthalten kann,
    R2 ein Wasserstoffatom, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy- oder Alkyigruppe, wobei jeder
    Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder
    R1 und R2 zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, wobei der
    Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten kann, und
    Het einen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6gliedrigen heteroaromatischen Ring, welcher ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, und an den zusätzlich ein Phenylring ankondensiert sein kann, wobei in diesem Fall auch die Bindung über den Phenylkern erfolgen kann, oder eine lmidazo[1,2-a]pyridylgruppe, in denen das Kohlenstoffgerüst der vorstehend erwähnten Reste durch ein Halogenatom, eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy, Phenylalkoxy-, Phenyl-, Dimethoxyphenyl-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Carbamoylamino-, N-Alkyl-carbamoylamino-, Hydroxymethyl-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy-, Alkylsulfonylamino-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Carboxymethoxy- oder Alkoxymethylgruppe mono- oder disubstituiert oder durch eine Methylen-oder Ethylendioxygruppe substituiert sein kann und gleichzeitig eine gegebenenfalls vorhandene Iminogruppe in den vorstehend erwähnten heteroaromatischen Resten durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten können, bedeuten, deren N-Oxide und deren Säureadditionssalze, gekennzeichnet
    dadurch, daß
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ,(II)
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V-G-Het
    ,(Hl)
    in der A, B, E, G und Hetwie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, Ri' eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt oder die für R-, in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Bedeutungen besitzt, R2' eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxygruppe darstellt oder die für R2 in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Bedeutungen besitzt, einer der Reste U oder V die R3'-NH-Gruppe, wobei R3' eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe darstellt oder die für R3 in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Bedeutungen besitzt, und der andere der Reste U oder V eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der AdIe-CH2-CH2-GrUpPe, B die Methylen-oder Carbonylgruppe und R3 keine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R-
    -E-N-G- Het
    ,(IV)
    in der R1 bis R3, E, G und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind und B' die Methylen- oder Carbonylgruppe darstellt, hydriert wird oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine Th iocarbony !gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    -E-N-G- Het
    in der R1 bis R3, A, E, G und Hetwie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, mit einem schwefeleinführenden Mittel umgesetzt wird
    d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    ?H in der A eine-CH-CO-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CO-CO
    ^ Het
    ,(Vl)
    in der R1 bis R3, E, G und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, reduziert wird oder
    e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine-CH2-CH2- oder-CH=CH- und B eine Methylengruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ,(VlI)
    -N- G > Het
    in der ;
    Ri bis R3, E, G und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind und A' eine-CH2-CH2- oder -CH=CH-Gruppe darstellt, reduziert wird oder
    f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die-COCO-Gruppe darstellt, eine Verbindung der
    allgemeinen Formel
    CH2CO
    \ '3
    N-E-N-G- Het
    ,(VIII)
    in der
    R1 bis R3, E, G und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, oxidiert wird oder
    g) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    -E-H
    ,(IX)
    in der
    A, B, E, R1 und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, wobei jedoch im Rest E zwei Wasserstoffatome in einer-CH2-oderCH3-Gruppedes Restes E durch ein Sauerstoffatom ersetzt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    B3 H-N-G-Het
    in der
    R3, G und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt wird oder h) in eine Verbindung der Formel
    ,(Xl)
    in der """ -
    R1' eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxy-, Amino oder Alkylaminogruppe darstellt oder die für R1 in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Bedeutungen besitzt, und R2'' eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxygruppe darstei oder die für R2 in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R3
    W-E-N-G-Het , (XII)
    in der
    E, G und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, R3' eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe darstellt oder die für R3 in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Bedeutungen besitzt, und
    W eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltende Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Säureadditionssalz, insbesondere in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionsalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach den Punkten 1 a und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach den Punkten 1 a und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Abspaltung von Schutzresten hydrolytisch oder hydrogenolytisch erfolgt.
  5. 5. Verfahren nach
    den Punkten 1 a und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, z. B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren nach den Punkten 1 b und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die katalytische Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5bar, und bei Temperaturen zwischen 0 und 750C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C, durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren nach Punkt 1 c, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung mit Phosphorpentasulfid, 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid oder 2,4-Bis(methylthio)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid durchgeführt wird.
  8. 8. Verfahren nach den Punkten 1 c, 2 und 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 500C und 15O0C, bzw. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt wird.
  9. 9. Verfahren nach Punkt 1 d, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung mit einem Metallhydrid wie Natriumborhydrid durchgeführt wird.
  10. 10. Verfahren nach den Punkten 1 d, 2 und 9, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 800C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 15 und 400C, durchgeführt wird.
  11. 11. Verfahren nach Punkt 1 e, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran oder mit einem Komplex aus Boran und einem Thioäther, z. B. mit dem Komplex aus Diboran und Dimethylsulfid, durchgeführt wird.
  12. 12. Verfahren nach den Punkten 1 e, 2 und 9, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 250C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt wird.
  13. 13. Verfahren nach den Punkten 1 f und, 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Oxidation mit Kaliumpermanganat, Selendioxid oder Natriumdichromat durchgeführt wird.
  14. 14. Verfahren nach den Punkten 1f, 2 und 13, gekennzeichnet dadurch, daß die Oxidation bei Temperaturen zwischen 00C und 1000C durchgeführt wird.
  15. 15. Verfahren nach den Punkten 1 g und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids durchgeführt wird.
  16. 16. Verfahren nach den Punkten 1 g und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart von Wasserstoff und Palladium/Kohle durchgeführt wird.
  17. 17. Verfahren nach den Punkten 1 g,2,15 und 16, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 00C und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 200C und80°C, durchgeführt wird.
  18. 18. Verfahren nach den Punkten 1 h und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird. .
  19. 19. Verfahren nach den Punkten 1 h und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Abspaltung von Schutzresten hydrolytisch oder hydrogenolytisch erfolgt.
  20. 20. Verfahren nach den Punkten 1 h und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0°C und 1500C, z. B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
  21. 21. Verfahren gemäß den Punkten 1 bis 20, gekennzeichnet dadurch, daß neue heteroaromatische Aminderivate der allgemeinen Formel
    G - Het
    ,(la)
    hergestellt werden,
    in der
    A eine -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CO-, -CO-CO
    ?H
    oder-CH-CO-Gruppe und B eine Methylengruppe oder
    χ
    A eine —CH2-CH2- oder -CH=CH-Gruppe und B eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe darstellen, wobei das mit χ gekennzeichnete Kohlenstoffatom jeweils mit dem Phenylkem verknüpft ist, E eine n-Propylengruppe,
    G eine Ethylen-, n-Propylen- oder n-Butylengruppe,
    R1 ein Chloratom oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe, R2 ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder R1 und R2 zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe,
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-oder Allylgruppe und
    Heteine Pyrrolyl-2-, Pyrrolyl-3-, N-Methyl-pyrrolyl-2-, N-Methyi-pyrrolyl-3-, Furyl-2-, Benzo[b]furyl-2-, Benzo[b]-furyl-3-, 7-Methyl-benzo[b]furyl-3-, 6-Methoxy-benzo[b]furyl-3-, 5-Methoxy-3-phenyl-benzo[b]furyl-2-, Thienyl-2-, Thienyl-3-, 5-Methylthienyl-2-, 2,5-Dimethyl-thienyl-3-, 5-Brom-thienyl-2-, Benzo[b]thienyl-2-, Benzo[b]thienyl-3-, 6-Hydroxybenzo[b]thienyl-3-, 6-Methoxy-benzo[b]-thienyl-3-, 5,6-Dimethoxy-benzo[b]thienyl-3-, 2,5-Dimethyl-benzo[b]thienyl-3-, 5-Methoxy-benzo{b]thienyl-2-, 6-Methoxy-benzo[b]thienyl-2-, 6-Methoxymercapto-benzo[b]thienyl-3-, 6-Methylsulfinylbenzo[b]thienyl-3-, 6-Methylsulfinyl-benzo[b]thienyl-3-, 6-Methylsulfonyloxy-benzo[b]thienyl-3-, 6-Ethoxycarbonylmethoxy-benzotbjthienyl-S-, 6-Carboxymethyloxy-benzo(b]thienyl-3-, 6-Dimethylamino-benzo[b]thienyl-3-, 6-Methylsulfonylamino-benzo[b]thienyl-3:, 6-Acetamino-benz[b]thienyl-3-, Benzo[b]thienyl-4-, Pyrazolyl-1-, Pyrazolyl-3-, 1,5-Dimethyl-pyrazolyl-3-, i-Methyl-imidazolyl-4-, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-imidazolyl-4(5)-, Benzo[d]imidazolyi-1-, 2-Benzyl-benzo[d]imidazolyl-1-, lmidazo[1,2-a]pyridyl-3-, Oxazolyl-4-, Oxazolyl-5-, lsoxazolyl-3-, 3-Methyl-isoxazolyl-5-, 4-Methyl-thiazolyl-5-, Pyridyl-2-, Pyridyl-3-, Pyridyl-4-, Pyridyl-3-N-oxid, 4-Nitro-pyridyl-2-, 4-Amino-pyridyl-2-, 4-Acetylamino-pyridyl-2-, 4-Carbamoylamino-pyridyl-2-, 4-N-Methyl-carbamoylamino-pyridyi-2-, ej-Dimethoxy-chinolyM-, 6,7-Dimethoxy-isochinolyl-4- oder 6,7-Dimethoxy-isochinolyl-4-N-oxid-Gruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
  22. 22. Verfahren gemäß den Punkten 1 bis 20, gekennzeichnet dadurch, daß neue Verbindungen der allgemeinen Formel I a gemäß Punkt 2 hergestellt werden, in der
    A eine-CH2-CH2 oder-CH=CH-und B eine Carbonyl-oder Thiocarbonylgruppe,
    E eine n-Propylengruppe, .
    G eine Ethylen-, n-Propylen- oder n-Butylengruppe,
    R1 und R2 jeweils eine Methoxygruppe oder R1 und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
    Het eine Pyrrolyl-2-, Pyrrolyl-3-, N-Methyl-pyrrolyl-2-, N-Methyl-pyrrolyl-3-, Thienyl-2-, Thienyl-3-, 5-Methyl-thienyl-2-, 2,5-Dimethyl-thienyl-3-, 5-Brom-thienyl-2-, Pyrazolyl-1-, Pyrazolyl-3-, i-Methyl-imidazolyl-4-, lsoxazolyl-3-, Benzo[b]furyl-2-, Benzo[b]furyl-3-, 7-Methyl-benzo[b]-furyl-3-, e-Methoxy-benzotblfuryl-S-, 7-Methoxy-benzo[b]furyl-3-, Benzo[b]thienyl-2-, Benzo[b]thienyl-3-, 6-Methoxy-benzo[b]thienyl-3-, 6-Methylsulfonyloxy-benzo[b]thienyl-3-, 6-Ethoxycarbonylmethoxybenzo[b]thienyl-3-, 6-Carboxymethoxy-benzo[b]thienyl-3-, 6-Acetamino-benzo[b]thienyl-3-, Benzo[d]imidazolyl-1-, Imidazo-[1,2-a]pyridyl-3- oder Pyridylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalzen.
  23. 23. Verfahren gemäß den Punkten 1 bis 20, gekennzeichnet dadurch, daß 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan und dessen Säureadditionssalze mit anorgansichen oder organischen Säuren hergestellt wird.
  24. 24. Verfahren gemäß den Punkten 1 bis 20, gekennzeichnet dadurch, daß 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]furyl-3-)-ethyl)-amino]propan und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren hergestellt wird.
  25. 25. Verfahren gemäß den Punkten 1 bis 20, gekennzeichnet dadurch, daß 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yi)-3-[N-methyl-N-(2-benzo[b]furyl-2-)-ethyl)-amino]propan und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren hergestellt wird.
  26. 26. Verfahren gemäß den Punkten 1 bis 20, gekennzeichnet dadurch, daß 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl-3-)-arnino]propan und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren hergestellt wird.
  27. 27. Verfahren gemäß den Punkten 1 bis 20, gekennzeichnet dadurch, daß 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(4-thienyl-2-)-butyi)amino]propan und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren hergestellt wird.
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