DD248588A5 - Verfahren zur herstellung von hydroxy-und alkoxypyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von hydroxy-und alkoxypyrimidinen Download PDFInfo
- Publication number
- DD248588A5 DD248588A5 DD86292804A DD29280486A DD248588A5 DD 248588 A5 DD248588 A5 DD 248588A5 DD 86292804 A DD86292804 A DD 86292804A DD 29280486 A DD29280486 A DD 29280486A DD 248588 A5 DD248588 A5 DD 248588A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- substituted
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical class [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 chloro, methyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- ZJWMWURHRTYFIM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4,6-dimethyl-n-(2-phenylpentyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCC)CNC1=NC(C)=C(OC)C(C)=N1 ZJWMWURHRTYFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GMZJXGLCLPGSJC-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-5-ol Chemical compound CN(C)C1=NC=C(O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 GMZJXGLCLPGSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GJJFZDXPMYBREP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)propylamino]-4,6-dimethylpyrimidin-5-ol Chemical compound CC1=C(O)C(C)=NC(NCCCC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 GJJFZDXPMYBREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SGHSKLORTPFFAJ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-(2-phenylhexylamino)pyrimidin-5-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCC)CNC1=NC(C)=C(O)C(C)=N1 SGHSKLORTPFFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SYIHKOKZMZWQST-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)propyl]-5-methoxy-4,6-dimethylpyrimidine Chemical compound N1=C(C)C(OC)=C(C)N=C1CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SYIHKOKZMZWQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LAXKEQOITIZFET-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-5-methoxy-n,n-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CN=C(N(C)C)N=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LAXKEQOITIZFET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZSBNGJIYZQYSZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4,6-dimethyl-n-(2-phenylhexyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCC)CNC1=NC(C)=C(OC)C(C)=N1 IZSBNGJIYZQYSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 101100241859 Mus musculus Oacyl gene Proteins 0.000 claims 2
- DNGATYNRRIJQGC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-[3-(4-methylphenyl)propylamino]pyrimidin-5-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCCNC1=NC(C)=C(O)C(C)=N1 DNGATYNRRIJQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZNKPJHTODGFRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4-methyl-n-(2-phenylhexyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCC)CNC1=NC=C(OC)C(C)=N1 ZZNKPJHTODGFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 14
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 abstract description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011191 Pulmonary vascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- OMOQERIFKHRFNQ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-(nonylamino)pyrimidin-5-ol Chemical compound CCCCCCCCCNC1=NC(C)=C(O)C(C)=N1 OMOQERIFKHRFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFVYTPCMOHQZBK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n,n,4-trimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CN=C(N(C)C)N=C1C YFVYTPCMOHQZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXYIUYKEGPAMME-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1,3-oxazol-5-yl)-(3,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound O1C(N)=NC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 TXYIUYKEGPAMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHXLASBQBGORNJ-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1,3-oxazol-5-yl)-phenylmethanone Chemical compound O1C(N)=NC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FHXLASBQBGORNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYAEHMAXJCJOM-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2,4-dioxohexan-3-yl) acetate Chemical compound CC(C)C(=O)C(C(C)=O)OC(C)=O XEYAEHMAXJCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- BLJBTGUNWYECJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hexylphenyl)-4-methylpyrimidin-5-ol Chemical compound CCCCCCC1=CC=CC=C1C1=NC=C(O)C(C)=N1 BLJBTGUNWYECJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHVDDSMBBBANIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-4,6-diphenylpyrimidin-5-ol Chemical compound OC=1C(C=2C=CC=CC=2)=NC(N(C)C)=NC=1C1=CC=CC=C1 XHVDDSMBBBANIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKQHXLGMUZOKL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-4-methyl-6-phenylpyrimidin-5-ol Chemical compound CN(C)C1=NC(C)=C(O)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 QYKQHXLGMUZOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKDDDFPCRUBHN-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-4-methyl-6-propan-2-ylpyrimidin-5-ol Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)C)=NC(C)=C1O WJKDDDFPCRUBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKGYDORUFXXCEB-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-4-methylpyrimidin-5-ol Chemical compound CN(C)C1=NC=C(O)C(C)=N1 SKGYDORUFXXCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUYWWOLHPHKGNC-UHFFFAOYSA-N 2-(hexylamino)-4-phenylpyrimidin-5-ol Chemical compound CCCCCCNC1=NC=C(O)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 BUYWWOLHPHKGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNCUOOXEABRIU-UHFFFAOYSA-N 2-(nonylamino)-4-phenylpyrimidin-5-ol Chemical compound CCCCCCCCCNC1=NC=C(O)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 NVNCUOOXEABRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBGRSKXBCVWAOV-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)pyrimidin-5-ol Chemical compound CC(C)NC1=NC=C(O)C=N1 UBGRSKXBCVWAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BATVWQIPSVQPEI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dimethylpyrimidin-5-ol Chemical compound CC1=NC(N)=NC(C)=C1O BATVWQIPSVQPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCIHPVOAXJAJLZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylpyrimidin-5-ol Chemical class CC1=NC(N)=NC=C1O VCIHPVOAXJAJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MOXQAYFPPOYBJF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[(4-methylpyrimidin-2-yl)amino]-4-phenylpentan-1-ol Chemical compound CC(CC(CNC1=NC(=CC=N1)C)C1=CC=CC=C1)CO MOXQAYFPPOYBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RVLNDSYSQLMPRC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 RVLNDSYSQLMPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OGNSRSLITDCWIU-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-(dimethylamino)pyrimidin-5-ol Chemical compound CN(C)C1=NC=C(O)C(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 OGNSRSLITDCWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMSRPMHFBBBFPL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-5-ethoxy-n,n-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound CCOC1=CN=C(N(C)C)N=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LMSRPMHFBBBFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SFIVIUVBBFZIDM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(2-phenylhexylamino)pyrimidin-5-ol;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1C(CCCC)CNC1=NC=C(O)C(C)=N1 SFIVIUVBBFZIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGKQGULVSLOSKN-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-(2-phenylhexylamino)pyrimidin-5-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCC)CNC(N=1)=NC=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 NGKQGULVSLOSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNABOBXXMVKNBL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4,6-dimethyl-n-(2-phenylpentyl)pyrimidin-2-amine;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(CCC)CNC1=NC(C)=C(OC)C(C)=N1 GNABOBXXMVKNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHDFZLKYJIJUHL-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-4-propan-2-yl-7-(pyrimidin-2-ylamino)heptan-3-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C(O)CC)C(C)C)CNC1=NC=CC=N1 ZHDFZLKYJIJUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWOCDJBMOYTZLN-UHFFFAOYSA-N 6-phenylhexanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCC1=CC=CC=C1 BWOCDJBMOYTZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFGCBVXYYAIVIC-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethylamino)-4-methyl-6-phenylpyrimidin-5-yl] acetate Chemical compound CN(C)C1=NC(C)=C(OC(C)=O)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 QFGCBVXYYAIVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ACPFLXJEPKOPGF-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidene(dimethyl)azanium;hydrogen sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[NH+](C)C([NH3+])=N ACPFLXJEPKOPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- DXTIKTAIYCJTII-UHFFFAOYSA-N guanidine acetate Chemical compound CC([O-])=O.NC([NH3+])=N DXTIKTAIYCJTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- OITYDPZKHHYVRP-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethyl-5-phenylmethoxypyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N(C)C)=NC=C1OCC1=CC=CC=C1 OITYDPZKHHYVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBOYCRLBNCQNBR-UHFFFAOYSA-N n-(5-methoxy-4-methyl-2-phenylheptyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)C(OC)CC)CNC1=NC=CC=N1 JBOYCRLBNCQNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEIBYYZVUMSDEG-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-chlorophenyl)propyl]-5-methoxy-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound N1=C(C)C(OC)=C(C)N=C1NCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 BEIBYYZVUMSDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ol Chemical compound OC1=CN=CN=C1 LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
2-Amino-4-substituierte-5-(hydroxy oder alkoxy)-pyrimidine, die gegebenenfalls 6-substituiert sind, und Derivate davon sind Inhibitoren der Leukotriensynthese und deshalb fuer die Behandlung von pulmonalen, entzuendlichen, allergischen und cardiovasculaeren Erkrankungen nuetzlich. Die Verbindungen sind auch cytoprotektiv und deshalb bei der Behandlung von peptischen Ulcera nuetzlich.
Description
Diese Erfindung betrifft Hydroxy- und Alkoxy-substituierte Pyrimidine, genauer 2-Amino- und 2-substituierte-Amino-4-substituierte-5-(hydroxy oder alkoxy)pyrimidine, die gegebenenfalls 6-substituiert sind, pharmazeutische Präparate, enthaltend solche Verbindungen als Aktivbestandteile, und ein Verfahren zur Behandlung mit solchen Verbindungen.
Bray et al., Biochem. J., 1951, 48, 400, beschreiben 2-Amino-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin und dessen Herstellung ohne Offenbarung irgendwelcher pharmazeutischer oder anderer Verwendbarkeit.
Die U.K. Patentanmeldung Nr. 2 045 756 offenbart 2-lsopropylamino-5-hydroxypyrimidin zur Behandlung muskulärer Dystrophy.
Diese vorpublizierte Anmeldung offenbart keine Substitution der genannten Verbindung in den 4- und 6-Positionen der Pyrimidingruppe.
Chemical Abstracts, 94: 121 446z (1981) beschreibt 2-Dimethylamino-4,6-diphenyl-5-hydroxypyrimidin ohne Offenbarung irgendwelcher pharmazeutischer oder anderer Eigenschaften für diese Verbindung.
Das U.S. Patent 4 554 276, erteilt am 19. November 1985 (Case P.C. 6747), offenbart 2-Amino-4-methyl-5-hydroxypyrimidine, die ähnliche pharmazeutische Verwendbarkeiten aufweisen wie die Verbindungen der Erfindung.
Die derzeitige Behandlung von Asthma konzentriert sich auf die Linderung des akuten Bronchospasmus durch die Verwendung von Bronchodilatatoren. Man nimmt an, daß akuter Bronchospasmus nur eine offensichtliche Manifestation chronischer Entzündung darstellt. Leukotriene können sowohl beim Bronchospasmus als auch bei der chronischen Entzündung eine Rolle spielen. Sie sind als wirkungsvolle Vasodilatatoren und chemotaktische Mittel bekannt. Sie werden auch bei allergischen Reaktionen gebildet und verursachen eine langsame Kontraktion von Lungengewebe in vitro. Ein Hemmer der Leukotriensynthese sollte daher bei der Behandlung von Asthma und anderen pulmonalen Erkrankungen von Nutzen sein.
Chronische gastrische und duodenale Ulzera, zusammen bekannt als peptische Ulzera, sind Gegenstand verschiedener Behandlungen, eingeschlossen spezielle Diäten, Arzneimitteltherapie und Chirurgie in Abhängigkeit von der Schwere der Umstände. Besonders wertvolle therapeutische Mittel, die zur Behandlung gastrischer Hyperazidität und peptischer Ulzera nützlich sind, sind die Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten, die die Wirkung der physiologisch wirksamen Verbindung Histamin an den H2-Rezeptorstellen im tierischen Körper blockieren und dadurch die Sekretion von Magensäure hemmen.
Gemäß der Erfindung werden substituierte Pyrimidine mit folgender Formel geschaffen:
worin R1 Wasserstoff oder (C,-C15)Alkyl: R2 Wasserstoff, (C1 — C15)Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C3-C15)Alkenyl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C,-C3)Alkyl, (C,-C3)Alkoxy oder CF3 substituiert sein können: oder R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, ein Pyrrolidinyl oder Piperidyl, die durch ein (C,-C6)Alkyl, Phenyl oder (C7-C20)-Phenylalkyl substituiert sein können; R3 (C,-C6)Alkyl, Phenyl, (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl· durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C|-C3)Alkyl, (C,-C3)Alkoxy oder CF3 substituiert sein können, Furyl oderThienyl, die durch ein (C1-C3)A!kyl substituiert sein können; R4 Wasserstoff, (C,-C6)Alkyl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C,-C3)Alkyl, (C,-C3)Alkoxy oder CF3 substituiert sein können; und R5 Wasserstoff, (C,-C6)Alkyl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl: die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C1-CS)AIkYl, (C,-C3)Alkoxy oder CF3 substituiert sein können, bedeuten, mit der Bedingung, daß, wenn R5 Wasserstoff und (1) R3 und R4 je Methyl sind, dann nicht beide R1 und R2 Wasserstoff sind, oder (2) R3 und R4Je Phenyl sind, dann nicht beiden und R2 Methyl sind, oder (3) R3 (C1 — C6)Alkyl ist, dann R4 nicht Wasserstoff ist; oder ein Säureadditionssalz davon oder, falls R5 Wasserstoff ist, ein Basenadditionssalz davon.
Spezifische Verbindungen der Erfindung sind jene der Formel I, worin R1 und R5 obige Bedeutung haben und R2 Wasserstoff, (C1-C15)AIkYl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Chlor oder (C,-C3)Alkyl substituiert sein können; R3 (C1-C6)AIkYl oder Phenyl, das durch ein oder zwei Fluor, Chlor, Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy oder CF3 substituiert sein kann; und R4 Wasserstoff, (C1-C5)AIkYl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem oder zwei Methyl oder Aethyl bedeuten, und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze davon.
Im allgemeinen ist R2 vorzugsweise (C8-C9)Alkyl, (C3-C12)Phenylalkyl, (C9-C,2)p-Chlorphenylalkyl oder (C10-C13)p-Methylphenyla!kyl; R3 und R4 sind vorzugsweise je Methyl; und R5 ist vorzugsweise (C1-C6)AIkYl. Spezifische Verbindungen der Erfindung sind die folgenden: 2-(p-Chlorphenylpropylarnino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin, 2-(p-Methylphenylpropylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrirnidin, 2-(n-Nonylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin, 2-Phenylhexylamino-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin, 2-Dimethylamino-4-p-fluorphenyl-5-hydroxypyrimidin, Σ-ΡηβηγΙηβχγΐΒΓηίηο^-ΓηβΙηγΙ-δ-ΓηβΙΙιοχγργπΓηίαίη, 2-Dimethylamino-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-methoxypyrimidin, 2-Dimethylamino-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-äthoxypyrimidin, 2-(p-Chlorphenylpropyl)-4,6-dimethyl-5-methoxypyrimidin, 2-Phenylhexylamino-4,6-dimethyl-5-methoxypyrimidin und 2-Phenylpentylamino-4,6-dimethyl-5-methoxypyrimidin. Die Erfindung umfaßt pharmazeutische Präparate enthaltend ein pharmazeutisch verwendbares Trägermaterial oder Verdünnungsmittel und eine Verbindung der Formel Γ,
oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon oder, falls R5' Wasserstoff ist, ein pharmazeutisch verwendbares Basenadditionssalz davon, in einer für die Behandlung von pulmonalen, asthmatischen, allergischen, inflammatorischen oder gastrointestinalen Erkrankungen wirksamen Menge, in Mischung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger, worin R1' Wasserstoff oder (C1-C15)Alkyl; R2' Wasserstoff, (C,-C15)Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C3-C15)Alkenyl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C,-C3)Alkyl, (C,-C3)Alkoxy oder CF3 substituiert sein können; oder R1' und R2' zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, ein Pyrrolidinyl oder Piperidyl, die durch ein (C,-C6)Alkyl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl substituiert sein können; R3' (C,-C6)Alkyl, Phenyl, (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C1-C3)AIkYl, (C,-C3)Alkoxy oder CF3 substituiert sein können, Furyl oderThienyl, die durch ein (C,-C3)Alkyl substituiert sein können; R4' Wasserstoff, (C1-C5)AIkYl, Phenyl oder (C7-C2o)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C,-C3)Alkyl, (C1-C3)AIkOXy oder CF3 substituiert sein können; und R6'Wasserstoff, (C,-C6)Alkyl, Phenyl oder v (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C1-C3)Alkyl, (C,-C3)Alkoxy oder CF3 sustituiert sein können, bedeuten, mit der Bedingung, daß, wenn beide R4' und R5'Wasserstoff sind, dann R3' nicht (C1-C6)AIkYl ist. Spezifische Präparate der Erfindung enthalten spezifische oben erwähnte Verbindungen und bevorzugte Präparate enthalten die Verbindungen, die die oben allgemein bevorzugten Bedeutungen von R2, R3, R4 und R5 für die entsprechenden Radikale R2', R3', R4' bzw. R5' aufweisen.
Der Ausdruck „Alkyl" in den Definitionen der Gruppen R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', und R5' bezeichnet gesättigte monovalente geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffradikale, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, t-Butyl, Hexyl, Octyl, 2-Aethylhexyl, usw.
Der Ausdruck „Phenylalkyl" in den Definitionen der Gruppen R2, R3, R4, R5, R2', R3', R4' und R5' bezeichnet eine Phenylgruppe, die mit gesättigten divalenten geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffradikalen verbunden ist. Beispiele solcher Phenylalkyle sind Methylphenyl, Aethylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl, Pentylphenyl, Hexylphenyl, Octylphenyl, 1,1-Dimethyl-7-phenylheptyl, usw.
Das nachstehende Reaktionsschema beschreibt das Verfahren, durch welches die Verbindungen der Formel I der Erfindung hergestellt werden können. Die Verbindungen der Formel I' unterscheiden sich von den Verbindungen der Formel I im Vorbehalt, welcher die Verbindungen des oben genannten U.S. Patentes 4 554 276 ausschließt. Der Vorbehalt der Formel I schließt die obige Bray et al-Verbindung und die obige Chemival Abstracts-Verbindung und auch die Verbindungen der US-PS 4 554 276 aus. Die unten angegebene Beschreibung für die Herstellung von Verbindungen der Formel I gilt in gleicher Weise auch für Verbindungen der Formel Γ.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man eine Diketoacyloxy-Verbindung der Formel II, worin R3 und R4 obige Bedeutung haben und Acyl irgendeine Acylgruppe, wie Acetyl oder Benzoyl, ist, mit einem 1,1 -(R,,R2)Guanidinsalz der Formel III, worin R1 und R2Je Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl sind, kondensiert. Die Kondensation wird in Anwesenheit eines alkalischen Reagens, wie Natriumacetat, Natriumhydroxyd oder Natriumäthoxyd, und einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder wäßrigen Alkohol, bei einer Temperatur von 80 bis 140°C, üblicherweise 1000C, während einer Zeitdauer von etwa 2 bis 24 Stunden, üblicherweise 3 bis 5 Stunden, durchgeführt.
R.
NH.
C=O
AcylO
H C=O
HN=C
AcvlO
II
III
IV
AcylO
AcylO
Μ \
VI
VII
Die gebildeten Verbindungen der Formel IV werden mit einem Hydrid-Reduktionsmittel behandelt, um das entsprechende 5-Hydroxypyrimidin der Formel I zu erhalten. Spezifische Hydrid-Reduktionsmittel sind zum Beispiel Diisobutylaluminiumhydrid (Dibal®) und Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid. Die Reaktion wird im allgemeinen bei -78 bis -10°C, üblicherweise bei etwa -230C, in einem trockenen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Toluol oder Benzol, durchgeführt.
Alternativ dazu können Verbindungen (IV) durch übliche Techniken zu Verbindungen (I) hydrolysiert werden, wie Reaktion mit wäßrigem oder alkoholischem Alkali, z. B. unter Raumbedingungen.
Die Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff und R2 (C7-C20)Phenylalkyl sind, können durch Umsetzen einer vorstehend definierten Verbindung (II) mit Guanidin unter Bildung einer Verbindung der Formel V, worin R3 und R4 die vorstehend definierte Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen, wie vorstehend für die Kondensation von Verbindungen (II) mit Verbindungen (III) angegeben wurde.
Die gebildete Verbindung (V) wird sodann mit einem Phenylalkan-carbonsäurehalogenid der Formel R6-CO-X, worin X Halogen, vorzugsweise Chlor, ist, und R6 (6-C,g)Phenylalkyl ist, das in der Phenylgruppe durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C,-C6)Alkyl, (C,-C6)Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, umgesetzt. Diese Reaktion zur Bildung der Verbindung (Vl) wird im allgemeinen bei —200C bis Raumtemperatur, üblicherweise bei etwa O0C, während mindestens 15 Minuten, zum Beispiel etwa eine halbe Stunde, in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur durchgeführt. Die Reaktion kann durch Erhitzen der Reaktionsmischung nach Zusatz des gesamten Halogenids auf etwa 20 bis 300C, z. B. 25°C, während mindestens 15 Minuten, üblicherweise 0,5 Stunden, beschleunigt werden.
Die entsprechende Verbindung der Formel VII wird gebildet, indem man die Verbindung (Vl) mit einem Hydrid-Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid, umsetzt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei -78 bis -100C, z. B. bei etwa -23°C, in einem trockenen inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Toluol oder Benzol, durchgeführt.
Alternativ dazu kann die Verbindung (V) mit einem Mittel der Formel R1X oder R2X, worin R, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und X Mesylat oder Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, ist, umgesetzt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxyd, t-Butoxyd, Natriumhydrid, oder tertiären Aminen, wie Triethylamin, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel I, worin -NR1R2 ein gegebenenfalls substituierter Pyrrolidinyl- oder Piperidylring ist, können durch Reaktion der entsprechenden Verbindung (I), worin R1 und R2 Wasserstoff sind, mit einem Dihalogenid, wie 1,4-Dibrombutan oder 1,5-Dibrompentan oder in geeigneter Weise substituierte Derviate davon, gebildet werden._Alternativ wird eine Verbindung (I), worin die NR,R2-Gruppe durch Methylsulfonyl ersetzt ist, mit einem Amin der Formel R1R2NH, worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, Pyrrolidinyl oder Piperidyl, die durch eine oder zwei.(C1 -C6)Alkyl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl substituiert sein können. Diese Methode wird beschrieben in Brown et al.. The Pyrimidines, Supplement I, 226 und 227, Wiley-Interscience (1970).
Die Verbindungen der Formel I, worin R5 von Wasserstoff verschieden ist, werden gebildet, indem man die entsprechende Verbindung, worin R5 Wasserstoff ist (VIII) /* mit einer Verbindung der Formel R5X, worin X eine Gruppe darstellt, die leicht mit der Hydroxylgruppe der Ausgangsverbindung (VIII) reagiert, z. B. Halogen, wie Chlor, Tosyl oder Mesyl, umsetzt. Wenn R5 Methyl ist, können Methylierungsmittel, wie Dimethylsulfat ebenfalls verwendet werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen unter wasserfreien Bedingungen in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, durchgeführt. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 0°bis etwa 1000C, üblicherweise 25° bis 30 °C. Die Reaktion wird durch Bildung des Phenolatsalzes der Ausgangsverbindungen (VIII) erleichtert, indem man die Reaktion in Anwensenheit einer Base unter Einschluss einer organischen Base, wie Triäthylamin, und einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, durchführt. In diesem Fall wird die Reaktion in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt, um die Oxydation des Phenolatanions zu vermeiden.
Die Diketoacyloxy-Verbindungen der Formel Il können durch Acylierung einer entsprechenden Diketo-halo-Verbindung hergestellt werden, wie beschrieben von Bariliier, D., et al.. Bull. Soc. Chim., 1976, 444-448. So wird ein 1,3-disubstituiertes 2-Halopropandion-1,3 mit einem Natriumacylat in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, umgesetzt. Das Halogen in der Diketoverbindung ist Chlor oder Brom. Das Acylat kann irgendein geeignetes Acylat sein, wie ein Acetat oder Benzoat. Die Diketo-halo-Verbindungen können durch Halogenierung der entsprechenden Diketone hergestellt werden, während diese Diketone durch bekannte Methoden hergestellt werden können, wie beschrieben von Levine, R., et al., J. Am. Chem. Soc, 67, 1510-1512 (1945). So werden beta-Diketone durch Acylierung von Ketonen mit Estern mittels Natriumamid gebildet. Die für die Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendeten Guanidinsalze der Formel IM sind im Handel erhältlich, wenn R1 und R2 entweder Wasserstoff oder Methyl sind.
Die Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I können in üblicherweise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der freien Base (I) mit etwa einem chemischen Aequivalent einer pharmazeutisch verwendbaren Säure hergestellt werden. Übliche Einengungs- und Umkristallisierungstechniken werden bei der Isolierung der Salze angewendet. Zur Veranschaulichung werden folgende geeignete Säuren genannt: Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäuren, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, und verwandte Säuren. Vorzugsweise ist die Säure Phosphorsäure.
Die Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel (I), worin R5 Wasserstoff ist, können in üblicher Weise durch Umsetzen des Phenols (I) mit etwa einem chemischen Äquivalent einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd oder einem Erdalkalimetallhydroxyd, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel Γ und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditions- und Basenadditionssalze sind Hemmer der Leukotriensynthese und Mittel zur Behandlung von verschiedenen pulmonalen, gastrointestinalen, inflammatorischen, dermatologischen und kardiovaskulären Zuständen. Im besonderen sind die Verbindungen, sowohl allein als auch in Kombination mit anderen aktiven Mitteln, nützlich bei der Behandlung von Asthma, Bronchitis, pulmonalen Erkrankungen, wie pulmonaler Hypertonie und Hypoxie, peptischen Ulzera, Psoriasis, Arthritis, inflammatorischer Darmkrankheit oder kardiovaskulärem Spasmus, wie bei akuten myokardialen Infarkten.
Für die Behandlung der verschiedenen oben beschriebenen Zustände können die Verbindungen der Formel Γ dem behandlungsbedürftigen Patienten über eine Vielzahl von konventionellen Verabreichungswegen verabreicht werden, eingeschlossen die orale, durch Injektion, topische und solche in einem Aerosolträgerpräparat zur Verabreichung durch Einatmen. Im allgemeinen wird eine therapeutisch wirksame Dosis der Aktiwerbindungen von Formel Γ im Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag liegen, vorzugsweise 0,1 bis 50 mg/kg pro Tag. Obwohl die Verbindungen der Formel I' allein verabreicht werden können, werden sie im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Trägermaterial verabreicht werden, das im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Zum Beispiel kann die orale Administrationsform in Form von Tabletten vorliegen, die Hilfsstoffe enthalten, wie Stärke oder Laktose, oder in Kapseln allein oder in Mischung mit Hilfsstoffen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, enthaltend Geschmacksstoffe oder Färbemittel. Im Falle von Tieren sind sie mit Vorteil in einem Tierfutter oder dem Trinkwasser enthalten. Für parenterale Injektionen können sie in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet werden, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z. B. genügend Salz oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Aktivität der Verbindungen der Formel Γ bei der Behandlung von pulmonalen, asthmatischen, allergischen und inflammatorischen Krankheiten kann durch einen Standardtest bestimmt werden, der die Fähigkeit des Wirkstoffs mißt, die Cyclooxygenase- und Lypoxygenaseenzyme von basophilen Leukemie-(RBL-1)-Zellen bei Ratten zu hemmen. Gemäß diesem Test, beschrieben von Jakschick et al.. Prostaglandins 16, 733-747 (1978), läßt man eine Monoschicht von RBL-1-Zellen während 1 oder 2 Tagen in einer gerührten (spinner) Kultur in Eagleschem „minimalem essentiellen Medium" (minimun essential medium), 15%igem hitze-inaktivierten fötalem Kälberserum und einer antibiotischen/antimykotischen Mischung wachsen. Die Zellen werden nach dem Zentrifugieren gewaschen und in einem Puffer bebrütet. Ein Volumen von 0,5 ml an Zellsuspension wird neuerlich während 10 Minuten bei 30°C mit einer 1 μΙ Dimethylsulfoxyd(DMSO)-lösung des zu prüfenden Mittels bebrütet. Das Bebrüten wird durch gleichzeitigen Zusatz von 5 μΙ (14C)-Arachidonsäure in Aethanol und 2 μΙ Calciumionophor (A-21387) in DMSO für Endkonzentrationen von 5 bzw. 7,6 μΜ eingeleitet. Fünf Minuten später wird die Bebrütung durch Zusatz von 0,27 ml Acetonitril/Essigsäure (100:3) beendet. Dünnschichtchromatographie wird durchgeführt unter Verwendung von
Acetonitril/Wasser/Essigsäure als Lösungsmittel. _ _
* Formel VIII entspricht Formel I mit R5 gleich Wasserstoff
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
2-(p-Chlorphenylpropylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin (R1 = R5 = H; R2 = p-Chlorphenylpropyl; R3 = R4 = Methyl)
B-Acetoxy-A.S-dimethyl^-fp-chlorphenylpropylamidojpyrimidin (0,27 g, 0,78 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei -23°C während 3 Stunden unter Stickstoff mit 3,5 ml (3,5 mMol) einer 1 molaren Lösung von Dibal in Hexan behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit 15 ml wäßrigem Ammonchlorid abgeschreckt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und das Filtrat mit insgesamt 40 ml Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und mit Hexan und Aethylacetat (1:1) chromatographiert, wobei 0,1 g (37 %) an kristalliner Titelverbindung erhalten wurde, Fp. 124-126°C.
2-(p-Methylphenylpropylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrirnidin (R1 = H; R2 = p-Methylphenylpropyl; R3 = R4=Methyl; R5=Wasserstoff)
S-Acetoxy^e-dimethyl^-fp-methylphenylpropylamidoJpyrimidin (7,7 g, 24 mMol) in einer trockenen Lösung von Tetrahydrofuran (150 ml) wurde bei -350C unter Stickstoff mit einer Imolaren Lösung von Dibal in Hexan (94 mi, 94 mMol) behandelt. Nach 3,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem wäßrigem Ammonchlorid (100 ml) abgeschreckt, auf Raumtemperatur gebracht und während einer Stunde gerührt. Filtrieren lieferte eine klare Lösung, die mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 250 ml Aethylacetat extrahiert wurde. Die getrockneten Extrakte wurden eingeengt und an Silikagel (1:1, Hexan und Aethylacetat) chromatographiert, wobei 2,0 g (31 %) an Titelverbindung erhalten wurden, Fp. 103—104°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(n-Nonylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin; NMR (CDCI3): 0,8-1,6 (m, 17H), 2,25 (s, 6H), 3,1-3,4 (m, 2H); 4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2-phenylhexylaminopyrimidin; Fp. 43-450C.
4-lsopropyl-5-hydroxy-6-methyl-2-p-chlorphenylpropy!aminopyrimidin; NMR (CDCI3): 7,10 (m, 4H), 4,20 (b s, 1H), 3,30 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,2 (d, 6H); und
4-lsopropyl-5-hydroxy-6-methyl-2-nonylarninopyrimidin; NMR (CDCI3): 6,30 (b s, 1H), 4,75 (b s, 1 H), 3,55-3,10 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,60-0,90 (m, 23H).
A. Eine Mischung von 3-Acetoxy-5-methyl-2,4-hexandion (5 g, 27 mMol) und Guanidinacetat (6,4 g, 54 mMol) in 100 ml Dimethylformamid (DMF) wurde 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die eingeengte Reaktionsmischung durch eine Schicht Silikagel filtriert, wobei als Eluiermittel gleiche Teile von Hexan und Aethylacetat verwendet wurden. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit überschüssigem Acetanhydrid in Anwesenheit von Triethylamin behandelt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde aus siedendem Hexan kristallisiert, wobei 1,7 g (31 %) ö-Acetoxy^-amino^-isopropyl-e-methylpyrimidin erhalten wurden; Fp. 141-142°C.
B. S-Acetoxy^-amino^-isopropyl-ö-methylpyrimidin (0,5 g, 2,4 mMol) in Pyridin wurde während 0,5 Stunden bei 0°C mit 6-Phenylhexansäurechlorid (3,6 mMol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf 25°C erwärmt und 0,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand an Silikagel mit einem Eluiermittel von Hexan und Aethylacetat (3:1) chromatographiert, wobei 0,66 g (72%) S-Acetoxy^-isopropyl-ö-methyl^-phenylhexylaminopyrimidin erhalten wurde.
NMR (CDCI3): 8,28 (b s, 1H), 7,20 (s, 5H), 3,20-2,50 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,90-1,40 (m, 6H), 1,08 (d, 6H).
C. Die unter B hergestellte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 unter Bildung von 4-lsopropyl-5-hydroxy-6 methyl-2-phenylhexylaminopyrimidin umgesetzt; Fp. 60-61 °C.
Beispie! 5
2-Dimethylamino-4-isopropyl-6-methyl-5-hydroxypyrimidin (R, = R2=Methyl; R3 = lsopropyl; R4 = Methyl)
A. 3-Acetoxy-5-methyl-2,4-hexadion (3 g, 16 mMol), 1,1-Dimethylguanidinsulfat (4,4 g, 16 mMol) und Natriumacetat (2,6 g, 32 mMol) wurden in Dimethylformamid vereinigt und in einer Stickstoffatmosphäre bei 100°C 4 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und eingeengt. Chromatographie an Silikagel (9:1, Hexan:Aethylacetat) lieferte 0,4 g eines braunen OeIs, S-Acetoxy^-dimethylamino^-isopropyl-e-methylpyrimidin.
NMR (CDCI3): 3,2 (s, 6H), 3,0-2,5 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 1,1 (d, 6H).
B. Die unter A oben hergestellte Verbindung (0,3 g, 1,3 mMol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran gelöst, in einer Stickstoffatmosphäre auf -35°C gekühlt und mit einer Imolaren Lösung von Dibal (2,6 ml, 2,6 mMol) in Hexan behandelt. Nach einer Stunde wurde die Reaktionstemperatur während einer Stunde auf 00C erwärmt und dann mit 10 ml wäßrigem Ammonchlorid abgeschreckt. Die Mischung wurde filtriert, mit 25,ml Aethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 0,24 g der Titelverbindung erhalten wurden; Fp. 82-830C.
Gemäß der Methode im Beispiel 5B wurde 2-Dimethylamino-4-methyl-6-phenyl-5-hydroxypyrimidin, Fp. 125,5-127,5°C, aus 2-Dimethyiamino-4-methyl-6-phenyl-5-acetoxypyrimidin gebildet; NMR (CDCI3): 8,3-7,3 (m, 5H), 3,3 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), hergestellt nach der Methode von Beispiel 5A.
Ähnlich der Methode von Beispiel 4B wurden die folgenden Zwischenprodukte gebildet:
o-Acetoxy^-p-chlorphenylpropylamino^-isopropyl-e-methylpyrimidin; NMR (CDCI3): 7,20 (s, 4H), 3,3-2,7 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,21 (d, 6H); und S-Acetoxy^-n-nonyl^-isopropyl-e-methylpyrimidin; NMR (CDCI3): 3,5-2,8 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,5-0,8 (m, 21H).
2-(p-Chlorphenylpropyl amino) -4-phenyl-5-hydoxypyrimid in
2-Amino-5-benzoyloxazol (3,0 g, 16 mMol) wurde in 15 ml Wasser und t-Butanol (2:1) mit p-Chlorphenylpropylamin (2,7 g, 16 mMol) vereinigt und in Stickstoff während 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit heißem Acetonitril behandelt und filtriert. Nach dem Einengen im Vakuum wurde das Filtrat an Silikagel unter Verwendung von Hexan und Aethylacetat (1:1) als Eluiermittel Chromatographien, wobei 0,24 mg (4,4%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurde. NMR (CDCI3): 1,8-2,0 (m, 2H), 2,4-2,7 (m, 2H), 3,1-3,4 (m, 2H), 5,0 (b s, 1H), 7,0-7,5 (m, 7H), 7,8 (s, 1H), 7,9-8,0 (m,
| Beispie Ähnlich | I 3 der Methode von | Beispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: | Schmelzpunkt (0C) | I | R1R2N | I4 | OH |
| 143-144 | |||||||
| Tabelle | 153-154 | ||||||
| Ri | R2 | R4 | 143-144 | ||||
| CH3 | CH3 | Phenyl | 186-187 | ||||
| CH3 | CH3 | 4-Methoxyphenyl | • | ||||
| CH3 | CH3 | 2,4-Dichlorphenyl | 108-109 | ||||
| H | H | Phenyl | 183-184 | ||||
| H | (CH2)6Phenyl | 2-Fluorphenyl | 154-155 | ||||
| CH3 | CH3 | 2-Fluorphenyl | 163-164 | ||||
| CH3 | CH3 | 4-Methoxyphenyl | 146-147 | ||||
| H | (CH2)8CH3 | 4-Chlorphenyl | 77-78 | ||||
| CH3 | CH3 | 4-Chlorphenyl | 134-135 | ||||
| CH3 | CH3 | 3-CF3-Phenyl | 48-50 | ||||
| H | (CH2J6CH3 | 4-Methoxyphenyl | 135-136 | ||||
| CH3 | CH3 | 3-Bromphenyl | 69-70 | ||||
| H | (CH2)eCH3 | 3-CFa-Phenyl | 84-85 | ||||
| CH3 | CH3 | 4-Aethylphenyl | 171-172 | ||||
| H | (CH2)8CH3 | 3,4-Dichlorphenyl | 169-171 | ||||
| H | (CH2J6CH3 | 4-Chlorphenyl | 167-169 | ||||
| CH3 | CH3 | 2-Thienyl | |||||
| CH3 | CH3 | 2-Furyl | |||||
| CH3 | CH3 | 3-Thienyl | |||||
• NMR (CDCI3): 7,75 (s, 1H), 7,0 (m, 9H), 5,8 (b s, 1H), 4,8 (b s, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,5 (m, 8H).
4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-dimethylamino-5-hydroxypyrimidin
2-Amino-5-(3',4'-dichlorbenzoyl)oxazol (2 g, 7,8 mMol) wurde in t-Butyl mit wäßrigem Dimethylamin (100 ml) vereinigt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Silikagel mit Hexan und Aethylacetat (3:1) als Eluiermittel Chromatographien, wobei 1,5 g der Titelverbindung als kristalliner Feststoff erhalten wurde; Fp. 188-189°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(n-Nonylamino)-4-phenyl-5-hydroxypyrimidin; NMR (CDCI3): 0,9-1,7 (m, 17H), 3,1-3,6 (m, 2H), 7,35-7,55 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 8,0-8,25 (m, 2H);
2-Dimethylamino-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxypyrimidin; Fp. 159-1600C;
2-Phenylhexylamino-4-phenyl-5-hydroxypyrimidin; NMR (CDCI3): 1,4 (m, 8H), 2,5 (m, 2H), 3,38 (b s, 1 H), 4,8 (b s, 1 H), 6,95-7,4 (m, 8H), 7,8 (s, 1 H), 7,9-8,1 (m, 2H); und
2-(n-Hexylamino)-4-phenyl-5-hydroxypyrimidin; NMR (CDCI3): 8,2-8 (m, 2H), 7,8 (s, 1 H), 7,4-7,2 (m, 3H), 5,0 (b s, 1 H), 3,3 (m, 2H), 1,5-0,9 (m, 11H).
4,6-Dimethyl-5-methoxy-2-phenylpentylaminopyrimidin
(R1 = H; R2 = 2-Phenylpentyl; R3=R4 = R5 = CH3)*
4,6-Dimethyl-5-hydroxy-2-phenylpentylaminopyrimidin (0,5 g, 1,8 mMol), hergestellt nach der Methode von Beispiel 1, wurde unter Stickstoff in trockenem THF (20 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (0,07 g, 1,8 mMol, 60%ige Öldispersion) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei O0C gerührt. Mit einer Spritze wurde Dimethylsulfat (0,11 ml, 1,8 mMol) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde während einer weiteren Stunde gerührt. Nach dem Abschrecken mit gesättigter NH4CI (wäßrig, 20 ml) wurde die Reaktionsmischung mit Aethylacetat (75 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Silikagel mit Aethylacetat/Hexan (1:1) als Eluiermittel lieferte 0,15 g der Titelverbindung als gelbes Öl; Fp. 31-33°C.
NMR (CDCI3): 7,2 (s, 5H), 3,6 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 1,6-1,4 (m, 6H).
Nach der Methode von Beispiel 12 wurde 4,6-Dimethyl-5-methoxy-2-phenylhexyIaminopyrimidin hergestellt. NMR (CDCI3): 7,14 (b s, 5H), 4,9 (b s, 1H),3,63 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 1,3-1,4 (m, 8H).
5-Methoxy-4-methyl-4-phenylhexylaminopyrimidin (R1 = H; R2 = 2-Phenylhexyl; R3 = H; R4=R5 = CH3 Natriumhydrid (60%ige Öldispersion, 58 mg, 1,45 mMol) wurde in einem trockenem, mit Stickstoff gefüllten Kolben zweimal mit Pentan gewaschen. Der Rückstand wurde in 4 ml trockenem THF aufgeschlemmt und portionsweise bei 0°C mit 320 mg (1,1 mMol) ö-Methoxy^-methyl^-phenylhexylaminopyrimidin versetzt. Nach Rühren während einer halben Stunde wurde Dimethylsulfat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde während einer Stunde auf Raumtemperatur gekühlt, dann mit 10 ml gesättigtem Ammonchlorid verdünnt und viermal mit je 25 ml Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 374 mg eines Öls eingeengt. Chromatographie an Silikagel mit Aethylacetat/Hexan (1:1) lieferte 130 mg eines Öls, das beim Stehen kristallisierte. Die kristallisierte Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 39-40°C.
Ähnlich zur Methode von Beispiel 14 wurden hergestellt: 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-dimethylarnino-5-methoxypyrimidin; Fp. 72-730C; 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-dimethylamino-5-äthoxypyrimidin; Fp. 69-700C; und 2-(p-Chlorphenylpropylamino)-4,6-dimethyl-5-methoxypyrimidin; Fp. 84-850C.
2-Dimethylamino-4-methyl-5-benzyloxypyrimidin (R1 = R2 = R4=CH3; R3 = H; R5 = Benzyl) Kaliumhydroxyd (85%, 2,64 g, 40 mMol) wurde pulverisiert und bei Raumtemperatur zu 20 ml DMSO zugesetzt. 2-Dimethylamino-4-methyl-5-hydroxypyrimidin (1,53 g, 10 mMol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt. Benzylbromid (1,2 ml, 10 mMol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde nach Rühren während einer halben Stunde bei Raumtemperatur in 50 ml Wasser gegossen. Die Reaktionsmischung wurde viermal mit je 50 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Umkristallisieren des gebildeten Feststoffs aus Hexan wurden 1,8 g (75% Ausbeute) der Titelverbindung in Form von schwach gelben Kristallen erhalten; Fp. 73-74°C.
Ähnlich der Methode von Beispiel 16 wurde 2-Dimethylamino-4-methyl-5-methoxypyrimidin hergestellt mit dem Schmelzpunkt von 189-1900C (Hydrochloridsalz).
Aethyl-2-(2-Dimethylamino-5-methoxypyrimidin-4-yl)-acetat (Ri = R2=Rs=CH3-CH3; R3 = H; R4=CH2CO2C2Hs) Ein 150 ml Dreihalskolben, der mit einer Trennwand, einem Thermometer für tiefe Temperaturen und einem zusätzlichen Trichter ausgerüstet war, wurde unter Stickstoff mit 11,6 ml (18,6 mMol) 1,6M n- Butyl lithium beschickt. Nach Abkühlung des Kolbens auf 5°C wurde im Verlaufe von 5 Minuten tropfenweise eine Lösung von 2,6 ml (18,6 mMol) Diisopropylamin in 20 ml trockenem THF zugesetzt. Nachdem der Zusatz beendet war, wurde die Mischung während 15 Minuten bei 5°C gerührt und dann auf -700C abgekühlt. Zur Reaktionsmischung wurde im Verlaufe von 10 Minuten eine Lösung von 1,56 g (9,3 mMol) 2-Dimethylamino-4-methyl-5-methoxypyrimidin in 20 ml trockenem THF zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann 1,5 Stunden bei -7O0C gerührt, und im Verlaufe von 5 Minuten eine Lösung von 2,0 g (18,6 mMol) Chlorameisensäureäthylester in 20 ml trockenem THF zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eine halbe Stunde bei -7O0C gerührt und dann während 15 Minuten auf -15°C erwärmen lassen. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Wasser gegossen, die wäßrige Mischung mit 1N HCI auf einen pH von 8,5 gebracht und dreimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Chromatographie über 100 g Silikagel mit Hexan/Aethylacetat (9:1) lieferte 47% (1,05 g) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit. NMR (CDCI3): 8,0 (s, 1 H), 4,19 (q, J = 7Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,05 (s, 6H), 1,1 (t, J = 7Hz, 3H).
2-Phenylhexylamino-4-methyl-5-hydroxypyrimidin-natriumsalz Natriumhydrid (50%ige Öldispersion, 337 mg) wurde zur Entfernung des Öls mit Hexan gewaschen, im Vakuum getrocknet und in Tetrahydrofuran gerührt. Die gebildete Aufschlemmung wurde in Eis gekühlt und mit 2-(n-Hexylphenyl)-4-methyl-5-hydroxypyrimidin (2 g) in Tetrahydrofuran behandelt. Die kalte Mischung wurde während 30 Minuten in der Kälte bei 00C gerührt und zu einem grünlichen Schaum eingeengt. Aethylalkohol wurde zugesetzt und die Mischung eingeengt. Toluol wurde zugesetzt und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Ausbeute: 2,01 g; Fp. 128-131 °C.
2-Phenylpentylamino-4,6-dimethyl-5-methoxypyrimidin-phosphat 1,09 g 2-Phenylpentylamino-4,6-dimethyl-5-methoxypyrimidin wurde in 15 ml Isopropylalkohol gelöst und auf O0C abgekühlt. Phosphorsäure (85%ig, 9 g) wurde zugesetzt und die Mischung während 30 Minuten bei O0C gerührt. Es scheidete sich ein weißer Feststoff ab, der nach Entfernung des Isopropylalkohols, Waschen mit Pentan und Trocknen im Vakuum bei 450C gewonnen wurde. Fp. 107-108°C.
Ähnlich zur Methode von Beispiel 20 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
CH
ORr
(CHJ-N 2 η H
η Schmelzpunkt (0C)
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
CH3
CH3
CH3
97-98
96-97
99-100
171-172
167-168
Claims (5)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelR.worin R1 Wasserstoff oder (C1 — C15)Alkyl; R2 Wasserstoff, (C1-C15)AIRyI, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C3-C15)Alkenyl, Phenyl oder (C7-C20)Phenyla!kyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C1-C3)AIkYl, (C1-Ca))AIkOXy oder CF3 substituiert sein können; oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, ein Pyrrolidinyl oder Piperidyl, die durch ein (C1-C6)AIkYl, Phenyl oder (C7-C20)-Phenylalkyl substituiert sein können; R3 (C,-C6)Alkyl, Phenyl, (C7-C20) Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C1-C3)AIkYl, (C1-C3)AIkOXy oder CF3 substituiert sein können, Furyl oder Thienyl, die durch ein (C1-C3)AIkYl substituiert sein können; R4 Wasserstoff, (C,-Ce)Alkyl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C1-C3)AIkYl, (C1-C3)AIkOXy oder CF3 substituiert sein können; und R5 Wasserstoff, (C1-C6)AIkVl, Phenyl oder (C7-C20)Phenylalkyl, die im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C,-C3)Alkyl, (C,-C3)Alkoxy oder CF3 substituiert sein können, bedeuten; mit der Bedingung, daß, wenn R5 Wasserstoff und (1) R3 und R4 je Methyl sind, dann nicht beide R1 und R2 Wasserstoff sind, oder (2) R3 und R4 je Phenyl sind, dann nicht beide R1 und R2 Methyl sind, oder (3) R3 (C1 - C6)Alkyl ist, dann R4 nicht Wasserstoff ist; oder ein Säure- oder, falls R5 Wasserstoff ist, ein Basenadditionssalz davon, gekennzeichnet durch (a) Hydrolysieren einer Verbindung der FormelOAcylIVR1R2N ' ^N ' ^ R3worin R1, R2, R3 und R4 vorstehende Bedeutung haben und Acyl eine Acylgruppe ist, und erwunschtenfalls Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der Formel R5X, worin X eine Gruppe ist, die leicht mit Hydroxyl reagiert, und R5 obige Bedeutung hat, oder(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV, worin eines oder beide von R1 und R2 Wasserstoff sind, mit einer Verbindung der Formel RX, worin R für R1 oder R2 gemäß obiger Bedeutung steht und X Mesylat oder Halogen bedeutet, und Hydrolysieren, oder(c) Umsetzen einer gemäß (a) gebildeten Verbindung, worin R1 und R2 beide Wasserstoff sind, mit einem Dihalogenid unter Bildung des entsprechenden gegebenenfalls substituierten Pyrrolidinyls oder Piperidyls, oder(d) Reduzieren einer Verbindung der FormelIlR^-C-HNOAcylworin R3 und R4 obige Bedeutung haben und Acyl eine Acylgruppe und R6 (C6-C19)Phenylalkyl, das im Phenyl durch ein oder zwei Fluor, Chlor, (C,-C3)Akyl, (C1-C3)Alkoxy oder CF3 substituiert sein kann, bedeuten.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Wasserstoff, (C1 - C15)Alkyl oder (C7-C20)Phenylalkyl, das im Phenyl durch ein oder zwei Chlor oder (C1-C3)AIkYl substituiert sein kann, R3 (C1-C6)AIkYl oder Phenyl, das durch ein oder zwei Fluor, Chlor, Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy oder CF3 substituiert sein kann; und R4 Wasserstoff, (C1-C6)AIkYl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem oder zwei Methyl oder Aethyl bedeuten.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die gebildete Verbindung 2-(p-Chlorphenylpropylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin, 2-(p-Methy!phenylpropylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin, 2-(n-Nony!amino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin,
2-Phenylhexylamino-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin oder
2-Dimethylamino-4-p-fluorphenyl-5-hydroxypyrimidin ist. - 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die gebildete Verbindung 2-Phenylhexylamino-4-methyl-5-methoxypyrimidin,
2-Dimethylamino-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-methoxypyrimidin,
2-Dimethylamino-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-äthoxypyrimidin,
2-(p-Chlorphenylpropyl)-4,6-dimethyl-5-methoxypyrimidin,
2-Phenylhexylamino~4,6-dimethyl-5-methoxypyrimidin oder
2-Phenylpentylamino-4,6-dimenthyl-5-methoxypyrimidin ist. - 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse im Verfahren (a) mit wäßrigem oder alkoholischem Alkali bei Raumtemperaturbedingungen durchgeführt wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/758,199 US4711888A (en) | 1985-07-24 | 1985-07-24 | Hydroxy and alkoxy pyrimidines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD248588A5 true DD248588A5 (de) | 1987-08-12 |
Family
ID=25050889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD86292804A DD248588A5 (de) | 1985-07-24 | 1986-07-23 | Verfahren zur herstellung von hydroxy-und alkoxypyrimidinen |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4711888A (de) |
| EP (1) | EP0210044B1 (de) |
| JP (1) | JPH0647579B2 (de) |
| KR (1) | KR890001549B1 (de) |
| CN (1) | CN1006792B (de) |
| AU (1) | AU569194B2 (de) |
| CA (1) | CA1265519A (de) |
| DD (1) | DD248588A5 (de) |
| DE (1) | DE3673718D1 (de) |
| DK (1) | DK162986C (de) |
| EG (1) | EG18181A (de) |
| ES (1) | ES2000734A6 (de) |
| FI (1) | FI89911C (de) |
| GR (1) | GR861917B (de) |
| HU (1) | HU196764B (de) |
| IE (1) | IE63404B1 (de) |
| IL (1) | IL79471A0 (de) |
| NO (1) | NO173442C (de) |
| NZ (1) | NZ216951A (de) |
| PH (1) | PH22484A (de) |
| PL (2) | PL151571B1 (de) |
| PT (1) | PT83036B (de) |
| SU (1) | SU1574171A3 (de) |
| YU (1) | YU45020B (de) |
| ZA (1) | ZA865489B (de) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3751742T3 (de) * | 1986-01-13 | 2002-11-21 | American Cyanamid Co., Wayne | 4,5,6-Substituierte 2-Pyrimidinamine |
| US4959365A (en) * | 1986-10-31 | 1990-09-25 | Pfizer Inc. | Topical compositions of lipophilic pharmaceuticals agents |
| HU199683B (en) * | 1987-07-22 | 1990-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity |
| WO1989005295A1 (en) * | 1987-12-02 | 1989-06-15 | Pfizer Inc. | Acyl derivatives of hydroxypyrimidines |
| US5071852A (en) * | 1988-12-14 | 1991-12-10 | Pfizer Inc. | Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production |
| IL92586A (en) * | 1988-12-14 | 1994-06-24 | Pfizer | History of 5-hydroxy and 5-methoxy-2-aminopyrimidines as inhibitors of interleukin-1 formation |
| US4940712A (en) * | 1989-05-26 | 1990-07-10 | Pfizer Inc. | Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors |
| US5248682A (en) * | 1991-01-31 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
| CA2099868C (en) * | 1991-01-31 | 2002-04-02 | Thomas Richard Belliotti | Substituted 4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-pyrimidines |
| US5177079A (en) * | 1991-01-31 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
| USD333563S (en) | 1991-06-26 | 1993-03-02 | Alpha Enterprises, Inc. | Security holder for a compact disc |
| USD333562S (en) | 1991-06-26 | 1993-03-02 | Alpha Enterprises, Inc. | Security holder for a cassette tape |
| US5270319A (en) * | 1991-09-09 | 1993-12-14 | Warner-Lambert Company | 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents |
| US5220025A (en) * | 1992-02-24 | 1993-06-15 | Warner-Lambert Company | 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents |
| US5196431A (en) * | 1992-02-24 | 1993-03-23 | Warner-Lambert Company | 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents |
| AU2651197A (en) * | 1996-05-16 | 1997-12-05 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Processes for the preparation of pyrimidine compound |
| US5958934A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof |
| US5952331A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-14 | Syntex (Usa) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives |
| TW440563B (en) * | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
| US7045519B2 (en) | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| KR100581199B1 (ko) | 1998-06-19 | 2006-05-17 | 카이론 코포레이션 | 글리코겐 신타제 키나제 3의 억제제 |
| WO2002000683A2 (en) * | 2000-06-23 | 2002-01-03 | Vanderbilt University | Novel chain-breaking antioxidants |
| DE102004054080A1 (de) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Wella Ag | Haut- oder Haarbehandlungsmittel mit Schutzeffekt |
| US9133212B1 (en) | 2005-06-15 | 2015-09-15 | Vanderbilt University | Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation |
| US8367669B2 (en) * | 2005-06-15 | 2013-02-05 | Vanderbilt University | Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation |
| GT200600457A (es) * | 2005-10-13 | 2007-04-27 | Aventis Pharma Inc | Sal de fosfato dihidrogeno como antagonistas del receptor de prostaglandina d2 |
| JP2008156048A (ja) * | 2006-12-22 | 2008-07-10 | Isamu Nakamura | 車両用板材キャリア |
| US8877766B2 (en) | 2013-02-15 | 2014-11-04 | Peter F. Kador | Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN153791B (de) | 1979-03-10 | 1984-08-18 | Soc D Etudes Prod Chimique | |
| US4659363A (en) * | 1983-07-25 | 1987-04-21 | Ciba-Geigy Corporation | N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof |
| US4554276A (en) * | 1983-10-03 | 1985-11-19 | Pfizer Inc. | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives |
| EP0164204A1 (de) * | 1984-05-12 | 1985-12-11 | FISONS plc | Pharmazeutisch nützliche Pyrimidine |
-
1985
- 1985-07-24 US US06/758,199 patent/US4711888A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-07-16 DE DE8686305466T patent/DE3673718D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-16 EP EP86305466A patent/EP0210044B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-21 IL IL79471A patent/IL79471A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-22 PT PT83036A patent/PT83036B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-22 EG EG453/86A patent/EG18181A/xx active
- 1986-07-22 GR GR861917A patent/GR861917B/el unknown
- 1986-07-22 CA CA000514336A patent/CA1265519A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-23 ZA ZA865489A patent/ZA865489B/xx unknown
- 1986-07-23 ES ES8600529A patent/ES2000734A6/es not_active Expired
- 1986-07-23 YU YU1321/86A patent/YU45020B/xx unknown
- 1986-07-23 CN CN86104539A patent/CN1006792B/zh not_active Expired
- 1986-07-23 KR KR1019860005974A patent/KR890001549B1/ko not_active Expired
- 1986-07-23 HU HU863000A patent/HU196764B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 IE IE195286A patent/IE63404B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 NO NO862956A patent/NO173442C/no unknown
- 1986-07-23 SU SU864027808A patent/SU1574171A3/ru active
- 1986-07-23 DD DD86292804A patent/DD248588A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 NZ NZ216951A patent/NZ216951A/xx unknown
- 1986-07-23 DK DK349486A patent/DK162986C/da active
- 1986-07-23 AU AU60447/86A patent/AU569194B2/en not_active Ceased
- 1986-07-23 FI FI863029A patent/FI89911C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 PH PH34054A patent/PH22484A/en unknown
- 1986-07-24 JP JP61174704A patent/JPH0647579B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-24 PL PL1986271856A patent/PL151571B1/pl unknown
- 1986-07-24 PL PL1986260784A patent/PL150617B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD248588A5 (de) | Verfahren zur herstellung von hydroxy-und alkoxypyrimidinen | |
| DE2705446C2 (de) | ||
| DE69708142T2 (de) | 1-phenylpyrozol-verbindungen und ihre medizinische anwendung | |
| DE69428952T2 (de) | Thienopyrimidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DD201790A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-aryl-5-isothiazolen | |
| DE3033157A1 (de) | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel | |
| DE3876813T4 (de) | 3(2H)Pyridazinon, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltendes Mittel gegen SRS-A. | |
| DE69321471T2 (de) | Dioxcyclobutenderivate als angiotensin ii antagonisten | |
| NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
| DE3530046C2 (de) | Äthylendiaminmonoamid-Derivate | |
| DE10133665A1 (de) | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung | |
| DE1965264A1 (de) | Pyrazinoylsulfamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0122580A1 (de) | Pyrimidinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate | |
| EP0171739B1 (de) | Imidazo[1,5-a]pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4940712A (en) | Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors | |
| EP0093252B1 (de) | Thiomethylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3782378T2 (de) | Dihydropyridinderivate und deren pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| DE3879410T2 (de) | Acyl-derivate von hydroxy-pyrimidinen. | |
| DE2443682C2 (de) | Neue 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine | |
| DE2509037A1 (de) | 1-aryluracile, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| IE41563B1 (en) | Sulfonamides | |
| EP0124630A1 (de) | Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| DE2656227C2 (de) | Basisch alkylierte Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2354145A1 (de) | Chinazolin-2(lh)-one und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DD270909A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,1-benzothiazepin-2,2-dioxid-5-carbonsaeurederivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NPV | Change in the person, the name or the address of the representative (addendum to changes before extension act) | ||
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |