PL151571B1 - Hydroxy and alkoxy pyrimidines. - Google Patents

Hydroxy and alkoxy pyrimidines.

Info

Publication number
PL151571B1
PL151571B1 PL1986271856A PL27185686A PL151571B1 PL 151571 B1 PL151571 B1 PL 151571B1 PL 1986271856 A PL1986271856 A PL 1986271856A PL 27185686 A PL27185686 A PL 27185686A PL 151571 B1 PL151571 B1 PL 151571B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
compounds
acyl
hydride
Prior art date
Application number
PL1986271856A
Other languages
English (en)
Other versions
PL271856A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL271856A1 publication Critical patent/PL271856A1/xx
Publication of PL151571B1 publication Critical patent/PL151571B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA OPIS PATENTOWY 151 571
Patent dodatkowy do patentu nr - β tu
Zgłoszono: 86 07 24 /Ρ· 271856/
Pierwszeństwo·. 85 07 24 Stany Zjednoczone Ameryki Int. Cl.5 C07D 239/47
URZĄD PATENTOWY Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 29
RP Opis patentowy opublikowano: 1991 03 29
Twórca wynalazku
Uprawniony z patentu: Pfizer Inc., Nowy Jork /Stany Zjednoczone Ameryki/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH HYDROKSYPIRYMIDYN
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych hydroksypirymidyn, a zwłaszcza 2-podstawionych-amino-4-podstawionych-5-hydroksypirymidyn, ewentualnie podstawionych w pozycji 6, stosowanych w środkach farmakologicznych do leczenia astmy, chorób płuc, uczuleń, zapaleń lub chorób przewodu pokarmowego.
Bray i inni opisali w Biochem. J., 48, 400, /1951/ 2-amino-4,6-dwumetylo-5-hydroksypirymidynę i jej wytwarzanie, bez ujawniania jakiejkolwiek jej przydatności farmakologicznej lub innego rodzaju.
W brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr 2 045 756 ujawniono stosowanie 2-izopropyloamino-5-hydroksypirymidyny w leczeniu zaniku mięśni. 7/ publikacji tej nie ujawniono jakiegokolwiek podstawienia wspomnianego związku w pozycjach 4 i 6 grupy pirymidynowej.
W Chemical Abstracts, 94: 121446z /1981/ opisano 2-dwumetyloamino-4,6-dwufenylo-5-hydroksypirymidynę, nie ujawniając jakichkolwiek farmakologicznych lub innych właściwości tego związku.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 554 276 ujawniono 2-amino-4-metylo-5-hydroksypirymidyny wykazujące przydatność farmakologiczną podobną do przydatności związków otrzymanych sposobem według wynalazku.
Stosowane obecnie metody leczenia astmy skupiają się na łagodzeniu ostrego skurczu oskrzelowego poprzez użycie środków rozszerzających oskrzela. Uważa się, że ostry skurcz oskrzelowy jest jedynie widocznym objawem przewlekłego zapalenia. Leukotrieny mogą odgrywać pewną rolę zarówno w przypadku skurczu oskrzelowego, jak i w przypadku przewlekłego zapalenia. Są one znane jako silnie działające środki rozszerzające naczynia i środki chemotaktyczne. Powstają one także w reakcjach uczuleniowych i wywołują powolny skurcz tkanki płucnej in vitro. Tak więc w leczeniu astmy i innych chorób płuc powinien być użyteczny inhibitor syntezy leukotrienów.
151 571
151 571
Przewlekłe owrzodzenie żołądka i dwunastnicy, znane ogólnie jako wrzody trawienne, jest przedmiotem wielu metod leczenia, w tym specjalnych diet, terapii lekami i zabiegów chirurgicznych, w zależności od nasilenia stanu chorobowego. Szczególnie cennymi środkami terapeutycznymi, użytecznymi w leczeniu nadkwasowości żołądka i wrzodów trawiennych, są antagoniści receptorów histaminy Hg, substancje blokujące działanie histaminy, związku biologicznie czynnego, w miejscach występowania receptorów Hg w ciele zwierzęcia, a zatem hamujące wydzielanie się kwasu żołądkowego.
Sposobem według wynalazku wytwarza się podstawione pirymidyny o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę /C^-C^/fenyloalkilową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, takimi jak atomy fluoru lub chloru, grupy /C^-G^/ alkilowe, /C1-C^/alkoksylowe lub grupy trójfluorometylowe, Rg oznacza grupę /C^-C^/alkilową, a R^ oznacza atom wodoru, grupę /C /alk i Iową.
Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się również sole addycyjne związków o wzorze 1 z kwasami lub sole z zasadami.
Szczególnie korzystne właściwości mają związki o wzorze 1, w którym R^j oznacza grupę /Cę-C^/fenyloalkilową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym jednym lub dwoma takimi podstawnikami jak atom chloru lub grupa C^-C^-alkilowa, Rg oznacza grupę /C^-Cę/-alkilową lub grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma takimi podstawnikami jak atom fluoru, atom chloru, grupa metylowa, grupa etylowa, grupa metoksylową, grupa etoksylową lub grupa CF^, a R^ oznacza atom wodoru, grupę /C^-(^/-alkilową, grupę fenylową podstawioną jedną lub dwiema grupami metylowymi lub etylowymi, a także ich farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami.
Na ogół R1 korzystnie oznacza grupę Cg-C^-alkilową, /C^-C1g/-fenyloalkilową, /C^-G^g/p-chlorofenyloalkilową lub /C^-C^Z-p-metylofenyloalkilową, a Rg i R^ oznaczają grupy metylowe.
Określenie grupa alkilowa w definicjach podstawników Rg i R^ oznacza nasycone, jednowartościowe, prostołańcuchowe lub rozgałęzione, alifatyczne rodniki węglowodorowe, takie jak np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, Ill-rzęd.butylowy, heksylowy, oktylowy i 2-etyloheksylowy.
Określenie grupa fenyloalkilowa w definicji podstawnika R^ oznacza grupę fenylową przyłączoną do nasyconych, dwuwartościowych, prostołańcuchowych lub rozgałęzionych, alifatycznych rodników węglowodorowych. Przykładami takich grup są grupy takie jak benzylowa, fenyloetylowa, fenylopropyIowa, fenylopentylowa, fenyloheksyIowa, fenylooktylowa i 1,1-dwumetylo-7-fe nyloheptylowa.
Zgodnie z wynalazkiem, związki o wyżej opisanym wzorze 1 wytwarza się przez redukcję związków o wzorze 2, w którym Rp Rg i R^ mają wyżej podane znaczenie, a Acyl oznacza grupę acylową, np. grupę acetylową lub benzoilową. Jako środek redukujący stosuje się związek będący wodorkiem, korzystnie wodorek dwuizobutyloglinu /Dibol/ lub bis/2-metoksyetoksy/glinowodorek sodu. Reakcję prowadzi się przeważnie w temperaturze od -78°C do -10°C, np. około -23°C» w bezwodnym rozpuszczalniku obojętnym, takim jak tetrahydrofuran, eter dwuetylowy, toluen lub benzen.
Otrzymane związki o wzorze 1 wyosobnia się i ewentualnie oczyszcza znanymi metodami, takimi jak np. odparowywanie, przekrystałizowywanie i chromatograf owa nie.
Sole addycyjne związków o wzorze 1 z kwasami wytwarza się w znany sposób, działając na roztwór lub zawiesinę wolnej zasady o wzorze 1 około 1 równoważnikiem chemicznym farmakologicznie dopuszczalnego kwasu. W celu wyodrębnienia soli stosuje się znane metody zatężania i rekrystalizacji. Przykładami odpowiednich kwasów są kwasy octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, solny, bromowodorowy, jodowodorowy, sulfamylowy, sulfonowy, taki jak met ano sulf onowy i be nze no sulfonowy. Korzystnym kwasem jest kwas fosforowy.
Sole związków o wzorze 1 z zasadami wytwarza się również znanymi metodami, działając na związek o wzorze 1 równoważnikiem chemicznym nieorganicznej zasady, np. wodorotlenku metalu alkalicznego lub wodorotlenku metalu ziem alkalicznych.
151 571
Związki o wyżej opisanym wzorze 2, będące w procesie według wynalazku związkami wyjściowymi, wytwarza się w ten sposób, że na związek o wzorze 3, w którym R^, R^ i Acyl mają wyżej podane znaczenie, działa się halogenkiem kwasu fenyloalkanokarboksylowego o wzorze R^-C/O/-X, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru· Reakcję tę prowadzi się zwykle w temperaturze od -20°C do temperatury pokojowej, korzystnie w temperaturze około O°C. W zależności od temperatury reakcja trwa od co najmniej 15 minut do 1 godziny. Po dodaniu całej ilości halogenku kwasowego temperaturę mieszaniny podwyższa aię do 20-30°C, np. do temperatury pokojowej i prowadzi dalej reakcję w tej temperaturze w ciągu 15-30 minut.
Związki o wzorze 3 wytwarza się działając guanidyną na związek o wzorze 4, w którym R2’ R3 i wyżej podane znaczenie. Reakcję tę prowadzi się w środowisku aprotycznego rozpuszczalnika polarnego, np. dwumetyloformamidu, sulfotlenku dwumetylu lub uwodnionego alkoholu, w obecności środka alkalicznego, np. octanu, etanolanu lub wodorotlenku sodowego. Zwykle prowadzi się tę reakcję w temperaturze 60-140°C, korzystnie około 100°C, w czasie około 2-24 godzin, zwłaszcza 3-5 godzin.
Związki dwuketoacyloksylowe o wzorze 4 można wytwarzać drogą acylowania odpowiedniego związku dwuketochlorowcowego, jak to opisali D. Barillier i inni w Buli. Soc. Chim., 1976, 444-448. Na przykład, 1,3-dwupodstawiony-2-chlorowoopropanodion-1,3 poddaje się reakcji z karboksylanem sodowym, w rozpuszczalniku, takim jak dwumetylosulfotlenek. Chlorowcem w związku dwuketonowym jest atom chloru lub bromu. Karboksylanem może byó dowolny odpowiedni karboksylan, taki jak octan lub benzoesan.
Związki dwuketochlorowcowe można wytwarzać drogą chlorowcowania odpowiednich dwuketonów, zaś te dwuketony można wytwarzać znanymi metodami, takimi jak opisane przez R. Levine'a i innych w J. Am. Chem. Soc., 67, 1510-1512 /1945/. I tak, β -dwuketony wytwarza się przez acylowanie ketonów estrami przy użyciu amidku sodowego.
Związki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami i zasadami są inhibitorami syntezy leukotrienów i nadają się do leczenia różnych schorzeń płuc, schorzeń przewodu pokarmowego, stanów zapalnych, schorzeń dermatologicznych i schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Związki te są szczególnie użyteczne w lekach jako jedyne substancje czynne lub w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, w leczeniu astmy, zapalenia oskrzeli, chorób płuc, takich jak nadciśnienie płucne i anoksja, wrzodów trawiennych, łuszczycy, zapalenia stawów, stanu zapalnego jelit i kurczów układu sercowo-naczyniowego, takich jak ostre zawały mięśnia sercowego.
Dla leczenia różnych opisanych wyżej stanów chorobowych związki o wzorze 1 można podawać pacjentowi różnymi znanymi drogami, w tym doustnie, drogą wstrzykiwania, miejscowo i do wdychania w preparacie zawierającym nośnik aerozolowy.
Na ogół, dzienna dawka związków o wzorze 1 wynosi 0,01-100 mg na 1 kg wagi ciała pacjenta, korzystnie 0,1-50 mg/kg.
Jakkolwiek związki o wzorze 1 można podawać same, zazwyczaj podaje się je w mieszaninach z nośnikiem farmakologicznie dopuszczalnym, który dobiera się w zależności od założonej drogi podawania. Przykładowo, preparaty do podawania doustnego mogą mieć postać tabletek zawierających takie zaróbki jak skrobia lub laktoza, albo kapsułek zawierających sam związek lub jego mieszaninę z zarobkami, albo eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowe lub barwniki. W przypadku zwierząt, związki korzystnie wprowadza się do przeznaczonej dla zwierząt paszy lub wody pitnej. Dla podawania pozajelitowego można nadawać związkom postać jałowego roztworu wodnego, ewentualnie zawierającego inne substancje rozpuszczone, np. tyle soli lub glikozy, by uczynić roztwór izotonicznym.
Aktywność związków o wzorze 1 w lec ze niu chorobowych stanów płucnych, astmatycznych, uczuleniowych i stanów zapalnych można określić w standardowym teście pomiaru zdolności środka do inhibitowania enzymatycznej aktywności cyklooksygenazy i lipoksygenazy w komórkach szczura z białaczką zasadocytową /RBL-1/. Zgodnie z tym testem, opisanym przez Jakschick*a i innyoh w Prostaglandins, 16, 733-747 /1978/, pojedyńozą ciągłą warstwę komórek RBL-1 poddaje się hodowli obrotowej w ciągu 1-2 dni, w minimalnej poźywoe Eagle *a, 15#
151 571 surowicy z płodu bydlęcego, inaktywowanej termicznie i mieszaninie antybiotyku i środka przeciwgrzybiczego. Komórki odwirowuje się, przemywa i inkubuje w substancji buforowej. Zawiesinę komórek o objętości 0,5 ml poddaje się inkubacji wstępnej w temperaturze 30°C w ciągu 10 minut, w 1 ul roztworu badanego środka w sulfotlenku dwumetylu /DMSO/. Inkubowanie zapoczątkowuje się przez równoczesne dodanie 5 yul kwasu /1^C/-arachidonowego w etanolu i 2 Jil jonoforu wapniowego /A-213S7/ w DMSO do uzyskania końcowych stężeń odpowiednio 5/im i 7>6 /im. Po 5 minutach inkubowanie przerywa się prze» dodanie 0,27 ml mieszaniny acetonitrylu i kwasu octowego /100:3/· Prowadzi się chromatografowanie cienkowarstwowe z użyciem jako rozpuszczalnika mieszaniny acetonitrylu, wody i kwasu octowego.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. 2-/p-chlorofenylopropyloamino/-4,6-dwumetylo-5-hydroksypirymidyna.
5-Acetoksy-4,6-dwumetylo-2-/p-chlorofenylopropyloamidb/-pirymidynę /0,27 g, 0,78 mmoli/ w 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu poddawano działaniu 3,5 ml /3,5 mmola/ 1 m roztworu Dibal w heksanie, w temperaturze -23°C, w atmosferze azotu, w ciągu 3 godzin, po czym dodano 15 ml wodnego roztworu chlorku amonowego i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Następnie mieszaninę-reakcyjną przesączono i przesącz wyekstrahowano ogółem 40 ml octanu etylu. Ekstrakty wysus zono, zatężono i poddano chromatografowaniu, eluując heksanem i octaneń etylu /1:1/. Otrzymano 0,1 g /37%/ krystalicznego związku podanego w tytule o temperaturze topnienia 124-126°C.
Przykład II. 2-/p-Metylofenylopropyloamino/-4,6-dwumetylo-5-hydroksypirymidyna. 5-Acetoksy-4,6-dwumetylo-2-/p-metylofenylopropyloamino/-pirymidynę /7,7 g, 24 mmoli/ w roztworze w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu poddawano działaniu 94 ml /94 mmola/ 1m roztworu Dibal w heksanie, w temperaturze -35°C» w atmosferze azotu. Po upływie 3,5 godziny mieszaninę reakcyjną zadano 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego, doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 1 godziny. Po przesączeniu uzyskano przejrzysty roztwór, który rozcieńczono 100 ml wody i wyekstrahowano 250 ml octanu etylu· Wysuszone ekstrakty zatężono i poddano chromatografowaniu na żelu krzemionkowym /heksan i octan etylu, 1:1/, otrzymując 2,0 g./31%/ związku podanego w tytule o temperaturze topnienia 103-104°C.
Przykład III. W podobny sposób jak w przykładzie I wytworzono następujące związki: 2-n-nonyloamino-4,6-dwumetylo-5-hydroksypirymidynę, NMR /CDCl^/: 0,8· - 1-6 /m, 17H/,
2,25 /s, 6H/, 3,1-3,4 /m, 2H/, 4,6-dwumetylo-5-hydroksy-2-fenyloheksyloaminopirymidynę, temperatura topnienia 43-45°C, 4-izopropylo-5-hydroksy-6-metylo-2-p-chlorofenylopropyloaminopirymidynę, NMR /CDCl^/: 7,10 /m, 4H/, 4,20 /szeroki, s, 1H/, 3,30 /m, 3H/, 2,6 /m, 2H/, 2,3 /s, 3H/, 1,80 /m, 2H/, 1,2 /d, 6H/ i 4-izopropylo-5-hydroksy-6-metylo-2-nonyloaminopirymidynę, NMR /CDCl^/: 6,30 /szeroki s, 1H/, 4,75 /szeroki s, 1H/, 3,55-3,10 /m, 3H/, 2,30 /s, 3H/, 1,60-0,90 /m, 23H/.
Przykła d IV. Sól sodowa 2-fenyloheksyloamino-4-metylo-5-hydroksypirymidyny.
337 mg wodorku sodowego /50% dyspersja olejowa/ przemyto heksanem dla usunięcia oleju, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, zmieszano z heksanem i ochłodzono lodem. Otrzymaną zawiesinę zmieszano z 2 g 2-/fenylo-n-heksyloamino/-4-metylo-5-hydroksypirymidyny w heksanie, mieszano w temperaturze O°C w ciągu 30 minut i odparowano, otrzymując pienistą pozostałość o barwie zielonkawej. Pozostałość tę zmieszano z etanolem, zatężono, dodano toluenu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,1 g soli podanej w tytule, topniejącej w temperaturze 128-131 °C.
Przykład V. Fosforan 2-fenylopentyloamino-4,6-dwumetylo-5-hydroksypirymidyny· Roztwór 1,0 g 2-fenylopentyloamino-4,6-dwumetylo-5-hydroksypirymidyny w 15 ml izopropanolu ochłodzono do temperatury 0°C, dodano 9 g 85% kwasu fosforowego i mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut, po czym odsączono osad o barwie białej, przemyto go pentanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C, otrzymując produkt podany w tytule, o właściwościach podanych niżej w tablioy dla n = 5· W analogiczny sposób wytworzono związek o wzorze 5, w którym R2 oznaoza -CH^, a n = 6.
151 571
T a b e la
Γ r2 n Temperatura topnienia produktu
I I I I I I I w I o I I I I I I I 6 171-172°C
CH3 5 167-168°C

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1· Sposób wytwarzania nowych hydroksypirymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym oznacza grupę /C^-C1θ/fenyloalkilową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, takimi jak atomy fluoru lub chloru, fcrupy /C^C^/alkilowe, /C1-C^/alkoksylowe lub grupy trójfluorometylowe, R2 oznacza grupę /0^-G^/alkilową, a R^ oznacza atom wodoru, grupę /C^-C^/alkilową, a także addycyjnych soli tych związków z kwasa mi lub soli z zasadami, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1,
    R^ i R^ mają wyżej podane znaczenie, a Acyl oznacza grupę acylową, poddaje się redukcji, po czym otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jago sól addycyjną z kwasem lub w sól z zasadą.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek redukujący stosuje się związek będący wodorkiem, zwłaszcza wodorek dwuizobutyloglinu lub bis/2-metoksyetoksy/glinowodorek sodu.
    151 -?1
    HO Jl3N AcyloJ3N
    R2 n^NHCH2R1 r2n\h-c-r1
    Wzór 1
    Wzór 2
    Rb
    AcylO r2nAnh2
    Wzór 3 Rx3
    Acyl O OO
    X
    H OO /
    r2
    Wzór 4 &OH (jHCH2)n-N N R2 Wzór 5
    H3PO4
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 3000 zł
PL1986271856A 1985-07-24 1986-07-24 Hydroxy and alkoxy pyrimidines. PL151571B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/758,199 US4711888A (en) 1985-07-24 1985-07-24 Hydroxy and alkoxy pyrimidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL271856A1 PL271856A1 (en) 1988-09-29
PL151571B1 true PL151571B1 (en) 1990-09-28

Family

ID=25050889

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986260784A PL150617B1 (en) 1985-07-24 1986-07-24 The method of production of new hydroxy- and alkoxypirimidine
PL1986271856A PL151571B1 (en) 1985-07-24 1986-07-24 Hydroxy and alkoxy pyrimidines.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986260784A PL150617B1 (en) 1985-07-24 1986-07-24 The method of production of new hydroxy- and alkoxypirimidine

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4711888A (pl)
EP (1) EP0210044B1 (pl)
JP (1) JPH0647579B2 (pl)
KR (1) KR890001549B1 (pl)
CN (1) CN1006792B (pl)
AU (1) AU569194B2 (pl)
CA (1) CA1265519A (pl)
DD (1) DD248588A5 (pl)
DE (1) DE3673718D1 (pl)
DK (1) DK162986C (pl)
EG (1) EG18181A (pl)
ES (1) ES2000734A6 (pl)
FI (1) FI89911C (pl)
GR (1) GR861917B (pl)
HU (1) HU196764B (pl)
IE (1) IE63404B1 (pl)
IL (1) IL79471A0 (pl)
NO (1) NO173442C (pl)
NZ (1) NZ216951A (pl)
PH (1) PH22484A (pl)
PL (2) PL150617B1 (pl)
PT (1) PT83036B (pl)
SU (1) SU1574171A3 (pl)
YU (1) YU45020B (pl)
ZA (1) ZA865489B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE135699T1 (de) * 1986-01-13 1996-04-15 American Cyanamid Co 4,5,6-substituierte 2-pyrimidinamine
US4959365A (en) * 1986-10-31 1990-09-25 Pfizer Inc. Topical compositions of lipophilic pharmaceuticals agents
HU199683B (en) * 1987-07-22 1990-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity
MX14001A (es) * 1987-12-02 1993-06-01 Pfizer Procedimiento para preparar derivados de hidroxipirimidinas
ATE96321T1 (de) * 1988-12-14 1993-11-15 Pfizer Derivate von 5-hydroxy- und 5-methoxy-2-aminopyrimidin als inhibitoren der interleukin-1produktion.
US5071852A (en) * 1988-12-14 1991-12-10 Pfizer Inc. Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production
US4940712A (en) * 1989-05-26 1990-07-10 Pfizer Inc. Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
US5248682A (en) * 1991-01-31 1993-09-28 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
CA2365269A1 (en) * 1991-01-31 1992-08-20 Warner-Lambert Company Substituted 4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-pyrimidines
US5177079A (en) * 1991-01-31 1993-01-05 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
USD333563S (en) 1991-06-26 1993-03-02 Alpha Enterprises, Inc. Security holder for a compact disc
USD333562S (en) 1991-06-26 1993-03-02 Alpha Enterprises, Inc. Security holder for a cassette tape
US5270319A (en) * 1991-09-09 1993-12-14 Warner-Lambert Company 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents
US5196431A (en) * 1992-02-24 1993-03-23 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5220025A (en) * 1992-02-24 1993-06-15 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
EP0902019A4 (en) * 1996-05-16 2002-03-27 Nissan Chemical Ind Ltd METHOD FOR PRODUCING PYRIMIDINE COMPOUNDS
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US6417185B1 (en) 1998-06-19 2002-07-09 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2002000683A2 (en) * 2000-06-23 2002-01-03 Vanderbilt University Novel chain-breaking antioxidants
DE102004054080A1 (de) * 2004-11-09 2006-05-11 Wella Ag Haut- oder Haarbehandlungsmittel mit Schutzeffekt
US8367669B2 (en) * 2005-06-15 2013-02-05 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
US9133212B1 (en) 2005-06-15 2015-09-15 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
GT200600457A (es) * 2005-10-13 2007-04-27 Aventis Pharma Inc Sal de fosfato dihidrogeno como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
JP2008156048A (ja) * 2006-12-22 2008-07-10 Isamu Nakamura 車両用板材キャリア
US8877766B2 (en) 2013-02-15 2014-11-04 Peter F. Kador Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN153791B (pl) 1979-03-10 1984-08-18 Soc D Etudes Prod Chimique
US4659363A (en) * 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
US4554276A (en) * 1983-10-03 1985-11-19 Pfizer Inc. 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
FI89911C (fi) 1993-12-10
SU1574171A3 (ru) 1990-06-23
IL79471A0 (en) 1986-10-31
NO173442C (no) 1993-12-15
EP0210044B1 (en) 1990-08-29
PL271856A1 (en) 1988-09-29
US4711888A (en) 1987-12-08
CN86104539A (zh) 1987-01-21
AU6044786A (en) 1987-04-30
HU196764B (en) 1989-01-30
ES2000734A6 (es) 1988-03-16
EP0210044A3 (en) 1987-10-21
KR890001549B1 (ko) 1989-05-08
DD248588A5 (de) 1987-08-12
NO862956D0 (no) 1986-07-23
DE3673718D1 (de) 1990-10-04
AU569194B2 (en) 1988-01-21
YU132186A (en) 1988-04-30
PH22484A (en) 1988-09-12
FI863029A0 (fi) 1986-07-23
FI863029L (fi) 1987-01-25
KR870001173A (ko) 1987-03-11
PL260784A1 (en) 1988-08-18
NZ216951A (en) 1989-06-28
JPS6226276A (ja) 1987-02-04
IE861952L (en) 1987-01-24
CA1265519A (en) 1990-02-06
PT83036A (en) 1986-08-01
HUT41745A (en) 1987-05-28
ZA865489B (en) 1988-03-30
DK162986C (da) 1992-06-01
FI89911B (fi) 1993-08-31
EG18181A (en) 1992-09-30
DK349486A (da) 1987-01-25
EP0210044A2 (en) 1987-01-28
IE63404B1 (en) 1995-04-19
NO173442B (no) 1993-09-06
PT83036B (pt) 1989-01-30
DK162986B (da) 1992-01-06
YU45020B (en) 1991-06-30
GR861917B (en) 1986-11-24
DK349486D0 (da) 1986-07-23
PL150617B1 (en) 1990-06-30
JPH0647579B2 (ja) 1994-06-22
NO862956L (no) 1987-01-26
CN1006792B (zh) 1990-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0210044B1 (en) Hydroxy and alkoxy pyrimidines
US4761475A (en) 2,4-diaminopyrimidines substituted with heterobicyclomethyl radicals at the 5 position useful as antibacterials
EP0092398B1 (en) Substituted 8-phenylxanthines
US4883800A (en) Quinazoline derivatives and process for their production
RU2129549C1 (ru) Производные пиримидина и способы их получения
AU711438B2 (en) 7-amino-1H-indol derivatives
IE44613B1 (en) 2-piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
EP0276825B1 (en) 4 (3h)-quinazolinone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
US4515948A (en) 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
US5461060A (en) Pyrimidine derivatives and anti-viral agent containing the same as active ingredient thereof
EP0120558B1 (en) Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides
US5574039A (en) Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents
US4940712A (en) Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
EP0319170B1 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
US4590271A (en) 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
JPH07188197A (ja) オキサゾール誘導体
US4157340A (en) N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
EP0257616A2 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
EP0303348B1 (en) 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
JP3015702B2 (ja) イミダゾール誘導体及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
US4179512A (en) 4-Substituted-2-arylimidazoles
US4110456A (en) 4-substituted-2-arylimidazoles
US5001238A (en) Production of certain 2-phenylalkylthio-and 2-phenylalkylsulfinyl imidazo[4,]pyridines