DD249011A5

DD249011A5 - Verfahren zur herstellung von cinnolin-verbindungen

Info

Publication number: DD249011A5
Application number: DD29151586A
Authority: DD
Inventors: James F Resch
Original assignee: Ici Americas Inc,Us
Priority date: 1986-06-20
Filing date: 1986-06-20
Publication date: 1987-08-26

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cinnolin-Verbindungen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit sedativer Wirkung. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R3 CONRR9, COOR u. a.; R4 NR12R13 oder OR12; R5, R6, R7 und R8 sind jeweils unabhaengig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl u. a.; R und R9 sind jeweils unabhaengig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl u. a.; R10 und R11 sind jeweils unabhaengig voneinander Wasserstoff oder Alkyl; R12 und R13 sind jeweils unbhaengig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Acyl oder Cycloalkylalkyl, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Formel

Description

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Ausgewählte Cinnolinverbindungen, zu denen ausgewählte 4-Amino- und 4-Oxocinnolin-3-carboxamide gehören, sind in der DD-PS 123525 (Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Aminocinnolinen); US-PS 4379929 (Conrad et al.); Daunis et al, „Preparation et proprietes de cinnolones-3 et cinnolones-4," Bull, de la Societe Chimique de France, 8:3198-3203 (1972); Lunt et al. „Eine neueCinnolinsynthese" J. Chem.Soc. (C), 687-695 (1968); Gewald et al. „Synthese von 4-Aminocinnolinen aus (Arylhydrazono) (cyan)-essigsäurederivaten", Liebigs Ann.Chem., 1390-1394; und US-PS 3657241 (Kurihara) beschrieben. Darüber hinaus sind ausgewählte Cinnolinderivate in Liebigs Ann.Chem. 1390—1394 (1984) s.o., und von Sandison et al. „Eine neue Heterocyclisierung zu Cinnolin-4(1H)-on-Derivaten", J.Chem.Soc.Chem.Comm., 752-753 (1974) offenbart worden. Allerdings enthält keine der vorgenannten Arbeiten die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder schlägt diese vor oder schlägt deren Verwendung als ZNS-Sedativa vor.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit sedativer Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer

Herstellung aufzufinden.

Die Verbindungen, die erfindungsgemäß hergestellt werden, sind Amid- und Esterderivate von 4-substituierten Cinnolin-3-carbonsäuren und 3-Acyl-4-substituierten Cinnolinderivaten. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen als angstlösende Mittel bei Lebewesen eingesetzt werden können. Zur Erfindung gehören ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der Verbindungen zwecks Verabreichung an ein Lebewesen enthalten, um eine Angstverminderung zu erreichen, solche Behandlungsverfahren, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen sowie neue Zwischenprodukte, die für die

Verfahren eingesetzt werden.

Erfindungsgemäß werden Cinnoline der allgemeinen Formel I — (Formel siehe Formel blatt) — hergestellt, worin R³ ein Amid der

Formel (II) ist

(ID

-C	_oo9	-OR	oder-OR¹²;
ein Ester der Formel (III) ist	der Formel (IV) ist
O Il
r"» — U	O P —ⁿ / \ " „10- _oil
oder ein Keton	R⁴ist-NR¹²R¹³
O

(Ml)

R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ sind gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff, (1-10C)Alkyl, (2-10C)Alkenyl, (2-10C)Alkinyl, (3-6C)Cycloalkyl, W-IOOCycloalkylalkyl, (1-10C)Aryl, (1-10C) substituiertes Aryl, (2-11C)Arylalkyl, (2-11C)(substituiertes Aryl (Alkyl, (1—10C)Fluoralkyl mit wenigstens einem Fluoratom, (2-10C)Haloalkenyl mit wenigstens einem Halogen, (1 — 10C)Alkoxy, (2-10C)Alkoxyalkyl, (1-10C)Hydroxyalkyl, Halogen, (3-10C)Alkenyloxy, Hydroxy, Nitro, Cyan oder Amino einschließlich substituiertem Amino;

Rund R⁹ können gleich oder verschieden und können jeweils sein Wasserstoff (mit der Maßgabe, daß R³ kein Ester der Formel III ist), wobei R und R⁹ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, (1-10C)Alkyl, (3-10C)Alkenyl, (3-10C)Alkinyl, (3-6C)Cycloalkyl, (4-10C)(CyClOaIkYl)AIkYl, (1-10C)Aryl, (1-10C)-substituiertes Aryl, (2-11C)Arylalkyl, (2-11C)(substituiertes AryDAIkyl, 4,5-Dihydro-2-thiazolyl der Formel (V) (siehe Formelblatt), (2-10C)Alkoxyalkyl, (1-10C)Hydroxyalkyl, (1-10C)Fluoralkyl mit wenigstens einem Fluoratom, mit der Maßgabe, daß kein Fluor an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das mit einem Stickstoffatom in Verbindung steht, (2-10C)Haloalkenyl mit wenigstens einem Halogenatom, mit der Maßgabe, daß kein Halogenatom an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das mit einem Stickstoffatom in Verbindung steht; oder R und R⁹ bilden zusammen eine (4-6C)Alkylengruppe, worin eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, oder sie bilden zusammen eine (4-6C)Alkylengruppe;

R¹⁰ und R¹¹ können gleich oder verschieden sein und sind jeweils Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl; R¹² und R¹³ können gleich oder verschieden sein und sind jeweils Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (2-10C)Acyl oder (4-100C)Cycloalkylalkyl, mit der Maßgabe, R¹² nicht Wasserstoff ist, wenn R³ die Formel (III) aufweist und R⁴ gleich OR¹² ist; sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und deren 1- oder 2-Stellungs N-Oxide.

Wenn nichts anderes ausgeführt ist, können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste, wie sie für diese Erfindung beschrieben werden, geradkettig oder verzweigt sein. Aryl soll einen organischen Rest bedeuten, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff abgeleitet ist, z. B, Phenyl. Aryl erfaßt auch heterocyclische Reste, z. B. von Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Thiazol oder Indol abgeleitete Reste. Zu substituiertem Amino gehören Mono- oder disubstituierte Amine. Substituierte Arylreste können mit beispielsweise (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy oder Halogen substituiert sein. Die Anzahl der Substitutionen an einem Arylrest kann variieren. Wenn beispielsweise der Arylrest nur einen Ring aufweist, zum Beispiel Phenyl, kann die Anzahl der Substituenten zwischen 1 und 3 liegen. Alle Substitutionen sind unabhängig voneinander, somit kann eine Substitution an drei Stellen von einer der genannten Gruppen eine solche mit drei unterschiedlichen Substituenten, zwei gleichen Substituenten oder drei gleichen Substituenten darstellen. Der Begriff Halogen erfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod. Diese Definitionen werden bei dieser Beschreibung durchgehend angewendet, wenn nicht ausnahmsweise etwas anderes genannt wird.

Besondere Bedeutungen für die oben definierten Gruppen sind folgende:

R³ ist aus der Gruppe ausgewählt, die zu den oben definierten Gruppen gehört; R⁴ ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus-N R¹²R¹³ oder OR¹² besteht, worin R¹² und R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt wurden unter den Mitgliedern der Gruppe Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (2-4C)Acyl und (4 bis 8C)Cycloalkylalkyl; R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ sind (jeweils unabhängig voneinander) aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkinyl, (3-6C)Cycloalkyl, (4-8C)Cycloalkylalkyl, (2-8C)Aryl, (3-9C)Arylalkyl, (1-6C)Hydroxyalkyl, Halogen und (1-8C)Alkoxy besteht;

R und R⁹ sind jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff (mit der Maßgabe, daß R³ kein Ester der Formel III und der weiteren Maßgabe, daß R und R⁹ nicht beide Wasserstoff zur gleichen Zeit darstellen), (1-6C)Alkyl, (3-6C)-Alkenyl, (3-6C)Alkinyl, (3-6C)Cycloalkyl, (4-8C)Cycloalkyl)alkyl, (2-8C)Aryl, (3-9C)Arylalkyl,4,5-Dihydrothiazol-2-yl, (1-6C)Hydroxyalkyl,(1-6C)Fluoralkyl mitwenigstenseinem Fluoratom (zum Beispiel 1 bis4Fluoratome),mitderMaßgabe,daß kein Fluoratom an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das mit einem Stickstoffatom in Verbindung steht; oder R und R⁹ bilden gemeinsam einen (4-6C)-Alkylenrest, worin eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatome ersetzt sein kann, oder sie bilden zusammen einen (4-6C)Alkenylenrest; und

R¹⁰ und R¹¹ sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der aus Wasserstoff und (1-4C)AIkyl bestehenden Gruppe.

Besonders bevorzugte Bedeutungen für die oben genannten Gruppen sind: R³ ist ein Amid der Formel Il oder ein Keton der Formel IV;

R⁴ ISt-NR¹²R¹³ oder OH;

R⁵, R⁶, R⁷ sind jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, (1-5C)Alkyl, Chlor oder Methoxy bestehenden Gruppe ausgewählt;

R⁸ ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, (1-5C)AIkyl, (2-4C)Alkenyl, (2-5C)Alkinyl, (3-6C)Cycloalkyl, (4-7C)Cycloalkylalkyl, Phenyl, Phenylmethyl, (1^4C)Hydroxyalkyl und Halogen besteht; R und R⁹ sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl, (3-4C)Alkinyl, (4-5C)Cycloalkylalkyl, (1-4C)Fluoralkyl mit 1 bis 4 Fluoratomen, 4,5-Dihydrothiazol-2-yl, (2^lC)Hydroxyalkyl, Phenylmethyl besteht, oder R und R⁹ bilden zusammen ein (4-5C)Alkylen, in dem eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls

durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, oder sie bilden zusammen ein Afkenylen mit 4 Kohlenstoffatomen; R¹⁰ und R¹¹ sind jeweils Wasserstoff;

R¹² und R¹³ sind jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (4— 6C)Cycloalkylalkyl und (2-4C)Acyl besteht.

Ganz besondere Bedeutungen für einige der oben aufgeführten Gruppen sind die folgenden:

R⁵ = Wasserstoff oder Chlor; R⁶ = Wasserstoff, Chlor, Methoxy oder Butyl; R⁷ = Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Pentyl; R⁸ = Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Methoxy, Cyclopropyl, 2-Methylpropyl, 3-Methylbutyl, Cyclopentylmethyl, 3-Butenyl, 3-Hydroxybutyl,Phenyl, Phenylmethyl oder 3-Pentinyl; R = Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl, 2-Propenyl oder Phenylmethyl; R⁹ = Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 2-Methylpropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, Propargyl, Cyclopropyl, 2,2-Trifluorethyl, Phenyl, Phenylmethyl, 3-Hydroxypropyl oder4,5-Dihydrothiazol-2-yl; R¹⁰ = R¹¹ = Wasserstoff; R¹² = Wasserstoff, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Butyryl; R¹³ = Wasserstoff.

Bevorzugte Verbindungen sind jene, in denen R Wasserstoff ist; R³ ist CONRR⁹; R⁵ ist Wasserstoff; R⁶ ist Wasserstoff; R⁷ ist Wasserstoff oder Halogen; R⁸ ist (3-5C)AIkyl; und R⁹ ist (2-4C)Alkyl, (3^lC)Alkenyl oder (4-5C)(Cycloalkyl)alkyl, z. B.

Cyclopropylmethyl.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind 4-Amino-N,8-dipropyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I mit R³ der Formel II; R⁴ = NH₂; R⁵ = R⁶ = R⁷ = H; R⁸ = n-Propyl; R = H; R⁹ = n-Propyl [Beispiele 24 und 51]); 4-Amino-8-butyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolincarboxamid (Formel I mit R³ der Formel II; R⁴ = NH₂; R⁵ = R⁶ = R⁷ = H; R⁸ = N-Butyl, R⁹ = 2-Propenyl [Beispiel 17]); 4-Amino-8-pentyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolin-carboxamid (Formel I mit R³ der Formel II; R⁴ = NH₂; R⁵ = R⁶ = R⁷ = H; R⁸ = n'pentyl; R = H; R⁹ = 2-Propenyl [Beispiele 1,14,29, und 30]); 4=Amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I mit R³ der Formel II; R⁴ = NH₂; R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H; R⁸ = η-Butyl; R⁹ = Cyclopropylmethyl [Beispiel 20,64 und 65]); 4-Amino-N-cyclopropylmethyl-8-propyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I mit R³ der Formel II; R⁴ = NH₂; R⁶ = R⁶ = R⁷ = R = H; R⁸ = n-Propyl; R⁹ = Cyclopropylmethyl [Beispiele 26, 66, 67]); 4-Amino-8-butyl-N-cyclobutylmethyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I mit R³ der Formel II; R⁴ = NH₂; R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H; R⁸ = η-Butyl; R⁹ = Cyclobutylmethyl [Beispiel 70]); 4-Amino-8-butyl-N-cyclopropyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I mit R³ der Formel II; R⁴ = NH₂; R^s = R⁶ = R⁷ = R = H; R⁸ = η-Butyl; R⁹ = Cyclopropyl [Beispiel 72]; 4-Amino-8-(3-methylbutyl)-N-Propyl-3-cinnolincarboxamid [Formel I mit R³ der Formel II; R⁴= NH₂; R⁵= R⁶ = R⁷ = R = H; R⁸ = 3-Methylbutyl; R⁹ = n-Propyl [Beispiel 94]; und 4,Amino-8-cyclopentylmethyl-N-propyl-3-cinnolincarboxamid [Formel I mit R³ der Formel II; R⁴ = NH₂; R⁵ = R⁶ = R⁷ = H; R⁸ Cyclopentylmethyl; R⁹ = n-Propyl [Beispiel 96]).

Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind 4-Amino-N-cyclopropylmethyl-8-propyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I mit R³ der Formel II; R⁴ = NH₂; R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H; R⁸ = n-Propyl; R⁹ = Cyclopropylmethyl [Beispiele 26,66 und 67]); und insbesondere 4-Amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I mit R³ der Formel II; R⁴ = NH₂; R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H; R⁸ = η-Butyl; R⁹ = Cyclopropylmethyl [Beispiele 20, 64 und 65]).

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise physiologisch annehmbare Säureadditionssalze wie Mineralsäuresalze, z.B. Hydrohalogenide, insbesondere Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate oder organische Säuresalze, beispielsweise Methansulfonate.

Verbindungen der Formel (I) können teilweise durch Verfahren hergestellt werden, die aus dem Stand der Technik bekannt sind.

Die folgenden Verfahren stellen weitere Merkmale der Erfindung dar:

(a) Für jene Verbindungen der Formel (I), in denen R³ ein Amid der Formel (II) und R⁴ = NH₂ ist, besteht eine bevorzugte Methode im Umsetzen einer Verbindung der Formel (Vl) (siehe Formelblatt), worin A aus einer Gruppe ausgewählt wurde, die aus einer Carbonsäure (COOH) oder einem Säurederivat (COOR^A) mit einem austauschbaren Substituenten (R^A) wie einem Ester besteht, worin R^A zum Beispiel (1-6C)Alkyl, Halogen, Acyloxy oder Imidazolyl, Säurechlorid, Anhydrid oder Imidazolid mit einem Amin der Formel NHRR⁹;

(b) für jene Verbindungen der Formel (I), in denen R³ ein Ester der Formel (III) und R⁴ = NH₂ ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (Vl) mit einem Alkohol der Formel ROH, worin R die obige Definition aufweist;

(c) für jene Verbindungen der Formel (I), in denen R³ ein Keton der Formel (IV) und R⁴ = NH₂ ist, Umsetzen eines Nitrile der Formel (VII) (siehe Formelblatt) mit einem organometallischen Reagens der formel RR¹⁰R¹¹CMgX, worin R, R¹⁰ und R¹¹ die oben genannte Bedeutung haben und X Halogen ist, gefolgt von einer Hydrolyse des erhaltenen Zwischenproduktes;

(d) für jene Verbindungen der Formel (I), in denen R³ ein Amid der Formel (II) und R⁴ = NH₂ ist, ein wechselndes Syntheseverfahren, bestehend in der Reaktion eines Hydrazon-substituierten Acetamids der Formel (VIII) (siehe Formelblatt) (oder dessen geometrischem Isomeren) mit einem Lewissäurekatalysator (zum Beispiel und vorzugsweise Aluminiumchlorid oder Ethylaluminiumdichlorid) in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Toluol, Nitrobenzol oder Chlorbenzol);

(e) für jene Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ = NR¹²R¹³ ist und einer der beiden Reste R¹² oder R¹³ Alkyl ist, Alkylieren einer Verbindung der Formel (I), worin R⁴ = NH₂;

(f) für jene Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ = NR¹²R¹³ISt und einer der beiden Reste R¹² oder R¹³ Acyl ist, Acylieren einer Verbindung der Formel (I), worin R⁴ = NH₂;

(g) für jene Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ = OR¹²ISt, Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin R⁴ = NH₂, mit einer Verbindung der Formel MOR¹², worin M ein Alkalimetall ist, oder mit einer Verbindung der Formel L(OR¹²)₂, worin L ein Erdalkalimetall ist;

(h) für jene Verbindungen der Formel (I), in denen R⁸ beispielsweise Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl oder (Aryl)alkyl darstellt, Umsetzen eines organometallischen Derivates der Verbindung R⁸X, worin X ein Halogen ist (zum Beispiel ein Organozink- oder Grignard reagens) mit einer solchen Verbindung der Formel (I), worin R⁸ ursprünglich Chlor, Brom oder Iod ist, in Anwesenheit eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators (zum Beispiel Dichlor[1,1'-bis(diphienylphosphino)-ferrocenj-palladium (M)).

Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung als freie Base erhalten wird und ein Salz gewünscht wird oder erforderlich ist, kann die Base weiter mit einer Säure umgesetzt werden, um zu dem pharmazeutisch annehmbaren Anion zu gelangen. Es kann auch wünschenswert sein, gegebenenfalls eine Schutzgruppe zu einem Teil oder über das gesamte oben beschriebene Verfahren zu verwenden. So ist es beispielsweise zu empfehlen, eine Schutzgruppe einzusetzen, wenn R⁸ Hydroxyalkyl ist (siehe Beispiel 98). Die Schutzgruppe kann dann entfernt werden, wenn die Endverbindung gebildet ist.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (Vl) zur Verwendung in den Verfahren (a) und (b) werden durch Hydrolyse eines Amids der Formel (IX) (Formel IX siehe Formelblatt) hergestellt. Die Amide der Formel (IX) können durch Umsetzung eines Hydrazonsubstituierten Acetamids der Formel (X) (siehe Formelblatt) (oder dessen geometrischen Isomeren) mit einem Lewissäurekatalysator (zum Beispiel und vorzugsweise Aluminiumchlorid oder Ethylaluminiumdichlorid) in einem inerten Lösungsmittel (wie Toluen, Nitrobenzen oder Chlorbenzen). Die Verbindung der Formel (X) (oder deren geometrisches Isomere) kann hergestellt werden durch Diazotieren eines Anilins der Formel (Xl) (siehe Formelblatt), gefolgt von einer Kupplung des als Zwischenprodukt entstandenen Diazoniumm-Ions mit 2-Cyanacetamid.

Das Ausgangsmaterial der Formel (VII) für das Verfahren (c) kann durch Reaktion eines Hydrazon-substituierten Propandinitrils der Formel XII (Formel siehe Formelblatt) mit einer Lewissäure (wie Aluminiumchlorid) in einem inerten Lösungsmittel (wie Chlorbenzen) hergestellt werden. Die Verbindung der Formel XII kann hergestellt werden durch Diazotierung eines Anilins der Formel (Xl), gefolgt von einer Kupplung des intermediären Diazonium-Ions mit Malonnitril.

Das Ausgangsmaterial der Formel (VIII) für das Verfahren (d) kann hergestellt werden durch Diazotieren eines Anilins der Formel (Xl) gefolgt von einer Kupplung des intermediären Diazonium-Ions mit einem N-substituierten 2-Cyanacetamid der Formel (XIII) (siehe Formelblatt). Die Verbindung der Formel (XIII), die selbst nicht bekannt ist, kann durch Reaktion eines Amins der Formel NHRR⁹ mit Ethyl-2-cyanacetat hergestellt werden, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie Diethylether. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, können hergestellt und verwendet werden gemäß Verfahren, die für die Verbindungen Cartazolat und Tracazolat bekannt sind. Speziell sind die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen Depressiva für das zentrale Nervensystem und können als Tranquillizer oder ataraktische Mittel für den Abbau von Angst- und Spannungszuständen eingesetzt werden, beispielsweise bei Mäusen, Katzen, Ratten, Hunden und-anderen Säugetierarten wie beim Menschen, in gleicher Weise wie Chlordiazepoxid. Zu diesem Zweck kann eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen der Formel (I) oder nichttoxische, physiologisch annehmbare Salze, wie deren Säureadditionssalze, oral oder parenteral in üblichen Dosierformen wie als Tablette, Pille, Kapsel, injizierbar oder auf ähnliche Weise verabreicht werden. Die Dosis in mg/kg Körpermasse an erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) verändert sich bei Säugetieren entsprechend der Größe des Tieres und insbesondere im Hinblick auf das Verhältnis Gehim/Körpermasse. Im allgemeinen wird eine höhere mg/kg-Dosis für ein kleines Tier wie ein Hund die gleiche Wirkung haben wie eine niedrigere mg/kg-Dosis für einen erwachsenen Menschen. Eine minimal wirksame Dosis für eine Verbindung der Formel (I) liegt bei wenigstens etwa 0,1 mg/kg Körpermasse pro Tag für Säugetiere, mit einer Maximaldosis für ein kleines Säugetier, wie es ein Hund ist, von etwa 100 mg/kg pro Tag. Für Menschen ist eine Dosis von etwa 0,1 bis 12 mg/kg pro Tag wirksam, beispielsweise etwa 5 bis 600mg/Tag für einen durchschnittlichen Mann. Die Dosis kann nur einmal täglich gegeben werden oder in mehreren Dosen, beispielsweise 2 bis 4 Dosen täglich. Eine solche Dosierung hängt von der Dauer und dem maximalen Aktivitätsspiegel einer speziellen Verbindung ab. Die Dosis kann konventionell in einer oralen oder parenteralen Dosierungsform formuliert sein, indem etwa 5 bis 250 mg pro Dosierungseinheit mit einem konventionellen Träger, Expizienten, Bindemittel, Schutzmittel, Stabilisator, Geschmacksstoff oder ähnlichem verarbeitet werden, wie sie für die pharmazeutische Praxis üblich sind, beispielsweise wie in der US-PS 3755340 beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die aus einer Verbindung der Formel (I) bestehen, wie sie vorstehend beschrieben wurde, oder sind enthalten in der gleichen Formulierung zusammen mit oder gleichzeitig verabreicht mit einer oder mehreren bekannten Arzneimitteln.

Zu den Tests, die die anxiolytische (angstlösende) Wirkung der Verbindung zeigen sollen, gehören der Schock-induzierte Trinkunterdrückungstest (SSD) bei Ratten, beschrieben in Pharmacology Biochemistry & Behavior, 1980, 12:819-821, der wie folgt durchgeführt wurde;

Männliche Wistar-Ratten mit einer Masse im Bereich von 200 bis 220g wurden 48 Stunden ohne Wassergabe gehalten und 24 Stunden vor dem Test auch ohneNahrung. Normalerweise werden die Ratten oral intubiert (5 mg/kg) mit der Testverbindung mit Dosisspiegeln von 0,20; 0,39; 0,78; 1,56; 3,125; 6,25; 12,5; 25 und 50mg/kg Körpermasse (die Testverbindung wurde in wenigen Fällen intraperitöneal verabreicht). Die Kontrollgruppe Ratten für den Träger wurde ebenfalls durch das Maul intubiert. Einer positiven Kontrollgruppe an Ratten wurde ebenfalls oral eine Kontrolldosis von 18 mg/kg Chlordiazepoxid verabreicht. Bei der Dosierung erfolgte eine Zufallsauswahl der Ratten. Dann kamen die Ratten für eine Stunde in den Käfig zurück. Sechzig Minuten nach er Verabreichung des Arzneimittels wurde die Ratte ganz aus dem Käfig genommen und die Hinterpfote mit Signa-Elektrodengel bestrichen, das von Parker Laboratories, Orange NJ, hergestellt wird. Bei intraperitonealer Verabreichung war der Ablauf identisch, mit der Ausnahme, daß die Arzneimittel (mit ausgewählten Konzentrationen in Volumina von 5ml/kg) dreißig Minuten vor dem Test verabreicht wurden. Die Dosierungen wurden durch Veränderung der Arzneimittelkonzentrationenin 5-ml-Volumen variiert. Die Ratte wurde auf den Gang in der Kammer gegenüber einem Leckrohr gesetzt. Dem Tier wurden 5 Minuten lang 20 Leckreaktionen gestattet, und es erhielt den ersten Schock (0,5 mA). Wenn diese Reaktion nicht auftrat, wurde das Tier entfernt und aus der Studie ausgeschlossen. Nachdem 20 Leckrationen erfolgt waren, schlossen sich dem zusätzliche 3 Minuten an, in denen jedes 20. Lecken mit einem 0,5-mA-Schockgepaarwar. Dieser Zeitraum wurde automatisch begonnen, gezählt und beendet. Die Anzahl der Leckvorgänge und Schocks wurde aufgezeichnet. Die Wirksamkeit (Aktivität) der getesteten Verbindung wurde eingeschätzt durch Vergleich der Hauptschocks der mit der Testverbindung dosierten Gruppe mit den Hauptschocks derTrägergruppe über einen Student-t-Test.

Im allgemeinen ist ein Anstieg bei der Anzahl der erhaltenen Schocks, verglichen mit den Kontrollwerten, ein Anzeichen für eine Anti-Konflikt- oder Anti-Angst-Wirkung der Verbindung. Die Differenz wird als statistisch signifikant bezeichnet, wenn die Wahrscheinlichkeit p, daß die Differenz im Student-t-Test zufällig auftritt, weniger als 0,05 beträgt.

Ein zweiter für die erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführter Test der angstauslösenden Wirkung ist der C³H)-Flunitrazepam-Bindungstest, der in European Journal of Pharmacology, 1982,78; 315-322, von B. A. Meiners und A. I.Salama beschrieben wirde, und der wie folgt durchgeführt wird:

Eine lysierte Mitochondrial-Synaptosomal(P2)-Fraktion wurde aus der cerebralen Cortex männlicher Sprague-Dawley-Ratten der Körpermasse 150 bis 250 mg präpariert nach der Metode von Braestrup und Squires in Proceedings of the Natinal Academy of Science USA, 1977,74:3805. Die Fraktion wurde dann zweimal durch Zentrifugieren in 50millimolaremTris-Citrat(pH 7,4)-Puffer gewaschen, der lOOmillimolares NaCI enthielt.

Die spezifische Flunitrazepam-Bindung wurde über eine Filtrationsassay gemessen, ähnlich der von Wastek et al., European Journal of Pharmacology, 1978,50:445. Die 2 ml Assays enthielten 0,2 nM C³H)-Flunitrazepam (84Curie/mmol)und Membranen, äquivalent zu 10 mg Frischmasse (0,2 mg Protein) in 50millimolarem Tris-Citrat-(pH 7,4)-Puffer, der lOOmillimolares NaCI enthielt.

Die Arzneimittel wurden in 20μΐη 95%igem Ethanol hinzugegeben, das ebenso der Kontrollsubstanz zugegeben wurde. Eine nichtspezifische Bindung wurde in Anwesenheit von 2,5/xM Clonazepam οαβΓΟ,δμΜ Flunitrazepam festgestellt. Man ließ die Proben vor dem Filtrieren und Spülen für 90 Minuten bei O⁰C äquilibrieren. Typische Assays erfolgten dreifach. Die Konzentration der Testverbindung, die 50% Ersatz an (~³H)-Flunitrazepam im Verhältnis zu einem Kontrollversuch, bei dem keine Testverbindung einbezogen war, hervorrief, als IC₅₀ bezeichnet, kann aus den Daten für eine Anzahl von Konzentrationen (im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 500 nanomolar) der Testverbindung bestimmt werden, unter Einbeziehung einer Logit-Transformation der Daten, wie sie von D. B. Bylund in Receptor Binding Techniques, veröffentlicht von der Society for Neurosience (1980).

Die angstlösende Wirkung wurde beim Flunitrazepam-Bindungstest durch Ersatz des Flunitrazepams — wiegezeigt — durch Benzodiazepine deutlich oder durch Verstärkung der Bindung, wie es durch Cartazolat und Tracazolat gezeigt wurde.

Die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten Wirkung in einem oder beiden oben beschriebenen Tests. Im SSD-Test wurde eine Verbindung als aktiv beurteilt, wenn sie bei einer Dosis von 50 mg/kg i.p. (intraperitonealer)-oder p.o.(oraler)-Gabe wirksam waren. Im [~³H]-Flunitrazepamtest wurde eine Verbindung als Aktiv angesehen, wenn sie 50% oder mehr Ersatz der spezifischen ["³H]-Flunitrazepambindung bei einer getesteten Konzentration 500 nanomolar oder weniger zeigte.

Für die Verbindungen dieser Erfindung konnten keine toxikologischen Probleme nachgewiesen werden.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen, wobei alle Temperaturen in Grad Celsius

(C) angegeben sind und die folgenden Abkürzungen verwendet werden: mg (Milligramm), kg (Kilogramm), g (Gramm), Ma (Masse), V (Volumen), mM (Millimole), ml (Milliliter), mm (Millimeter), M (molar), N (normal), Smp. (Schmelzpunkt), bp (Siedepunkt), TLC (Dünnschichtchromatographie), NMR (kernmagnetische Resonanz), ¹HNMR (Protonen-kernmagnetische Resonanz, ppm (Teile pro Million unterhalb von Tetramethylsilan), s (Singulett), d (Doublett), t (Triplett), m (Multiple«), q (Quartett), br. (breit), DMF (Dimethylformamid, HOAc (Essigsäure), THF (Tetrahydrofuran), Umkrist. (Umkristallisation), ND (nicht bestimmt), mTorr (10"³Torr, mit 1 Torr = 133,3 Pascal als Umrechnungsfaktor). Es ist zu beachten, daß Veränderungen wie beispielsweise in „nach dem Verfahren von Beispiel X, jedoch unter Ersatz von Y" so zu verstehen sind, daß eine annähernd gleiche molare Menge des substituierten Materials verwendet wurde. Alle chemischen Symbole haben ihre üblichen Bedeutungen, sofern nichts anderes angegeben ist.

Allgemeine Begriffe/wie „(1-1 OC)AIkyl"₍ schließen sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylreste ein, bei Bezugnahmen auf einzelne Alkylrest wie „Propyl" ist jedoch nur der geradkettige Rest (n-oder normal-) gemeint. Verzweigte Isomere wie „Isopropyl" sind speziell so bezeichnet. Wenn nichts anderes ausgeführt ist, sind die Lösungsmittelverhältnisse auf Volumen/ Volumen-Basis bezogen.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

a. 4-Amino-8-pentyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Pentyl, R⁹ = 2-Propenyl)

Zu einer Suspension von 2,46g 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarbonsäure in 100 ml trockenem DMF wurden 1,69g 1,1'-Carbonyldiimidazol gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. Anschließend wurden 0,61 g 2-Propenylamin hinzugegeben und das Gemisch weitere zwei Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wurde in 200 ml Wasser gegossen und das Produkt mit zweimal 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen und schließlich über MgSÜ4 getrocknet. Die Verdampfung erbrachte 2,42g (85% Ausbeute) derTitelverbindung als blaßweißen Feststoff. Die Umkristallisation aus Toluen/Hexan führte zu einer analytischen Probe weißer Kristalle, Smp. 122,5-124°C.

¹H NMR (CHCIa-d): 0,89 (t, 3H), 1,32-1,48 (m, 4H), 1,83 (t von q, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,16 (br, t, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,98 (m, 1 H), 7,55-7,73 im, 3H), 8,68 (br, t, austauschbar, 1 H) ppm

Berechnet für

Ci₇H₂₂N₄O: C68,43; H7,43; N 18,70

gefunden: C68,73; H 7,41; N 18,74

b. 2-Cyan-2-[(2-pentylphenyl)hydrazono]acetamid (Formel X, R⁶ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Pentyl)

Zu einer Lösung von 2,65g Pentylanilin in 10ml HOAc wurden 5 ml Wasser und 5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Lösung wurde unter Rühren auf —5°C gekühlt, wobei man eine weiße Kristallsuspension erhielt. Zu diesem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 1,17g Natriumnitrit in 6 ml Wasser gegeben unter Aufrechterhaltung der inneren Temperatur unter 5°C. Die erhaltene klare gelbe Lösung wurde weitere 10 Minuten bei — 5°C gerührt und wurde dann zu einer Lösung von 4,1 g 2-Cyanacetamid in 165ml Wasser gegeben, die 22g Natriumacetat enthielt, das auf 0⁰C abgeschreckt worden war. Dieses Gemisch wurde mechanisch bei 0⁰C eine Stunde gerührt und dann mit 150ml Wasser verdünnt. Nach 10 Minuten wurde der gefällte Feststoff durch Filtration gesammelt und das Filtrat weggestellt. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, anschließend mit Hexan und dann im Vakuum getrocknet. Auf ähnliche Weise wurde zusätzliches Produkt gewonnen, das aus dem Filtrat beim Stehen bei Zimmertemperatur ausfiel, und das gewaschen und getrocknet wurde. Auf diese Weise erhielt man 2,76g (66% Ausbeute) der Titelverbindung als ein Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren. Die Umkristallisation einer kleinen Probe aus Ethylacetat/Hexan führte zu einer analytischen Probe des (E)-Isomeren als gelbe Kristalle, Smp. 141-143,5⁰C. Berechnet für

Ci₄H₁₈N₄O:' C 65,09; H 7,02; N 21,68

gefunden: C65,27; H 6,92; N 21,72

c. 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarboxamid (Formel IX, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Pentyl)

Zu einer Suspension des Produktes von Beispiel 1(b) (2,76g) in 50 ml trockenem Toluen wurden 3,54g Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei 100⁰C eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und gerührt, während Wasser vorsichtig hinzugesetzt wurde bis keine weitere Fällung sichtbar wurde. Das Gemisch wurde dann mit 200 ml einer 10% Ma/V-Lösung wäßrigen Natriumhydroxids 30 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und verworfen. Es blieb eine Suspension des Produktes in der organischen Phase. Die Suspension wurde anschließend mit wäßrigem Natriumhydroxid (100ml einer 10% Ma/V-Lösung) geschüttelt, danach mit 100 ml Wasser, wobei die wäßrigen Schichten verworfen wurden. Die organische Phase wurde mit 200 ml Hexan verdünnt und auf 0⁰C abgeschreckt. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und man erhielt 2,02g (73% Ausbeute) derTitelverbindung. Die Umkristallisation aus Ethanol erbrachte eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 229-231⁰C

Berechnet für

C₁₄H₁₈N₄O: C65,09; H7,02; N 21,68

gefunden: C64,87; H 7,06; N 21,63

d. 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarbonsäure

(Formel Vl, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Pentyl, A = COOH)

Zu einer Suspension von 2,0g des Produktes von Beispiel 1 (c) in 100ml Ethanol wurde wäßriges Natriumhydroxid (20ml einer 10%igen Ma/V-Lösung) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren am Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit HOAc behandelt bis ein pH-Wert von 4 erreicht wurde. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf 0⁰C abgeschreckt und dann filtriert, wobei man einen weißen Feststoff erhielt, der mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt 1,5g (75% Ausbeute) derTitelverbindung. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab eine analytische Probe weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 208-210⁰C. Berechnet für

C₁₄H₁₇N₃O₂: C64,85; H 6,61; N 16,20

gefunden: C64,59; H6,63; N 16,01

Beispiele 2 bis 13

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 (a)-(d), jedoch anstelle des 2-Propenylamins (das in Stufe [a] eingesetzt wurde, um die entsprechenden Substitutionen bei R und R⁹ zu erreichen) mit dem entsprechenden Amin, wurden weitere Verbindungen der Formel (I) hergestellt (R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Pentyl und R und R⁹ sind in der Tabelle I aufgeführt). Die Beispiele 2-13 sind in Tabelle I aufgeführt.

* Bemerkungen i.d. Tabelle

Beispiel 2: Reaktionstemperatur stieg auf 50 ⁰C an nach Zugabe des Amins

Beispiel 3: Reaktionstemperatur stieg auf 40 ⁰C an nach Zugabe des Amins; Reaktionszeit 3 Stunden

Beispiel4: Reaktionszeit 16 Stunden

Beispiel 5: Reaktionstemperatur fiel auf O⁰C ab, während gasförmiges Amin in das Gemisch perlte

Beispiel 7: Reaktionszeit80 Stunden

Beispiel 9: Reaktionstemperatur stieg auf 80 ⁰C nach Zugabe des Amins; Reaktionszeit 12 Stunden

Beispiel 10: 2-Butinylamin wurde nach dem Verfahren von Marszak-Fleury, A. hergestellt, Bull, de la Societe Chimique de France,S. 480-483,1958)

-IU-

U I I

Tabelle I

	-	3^X	R	R⁹	Aus	Smp.	Formel	C	H	N
		CH₃	2-Propenyl	beute	(Lsgsm.	C₁₈H₂₄N₄O	a) berechnet
				%	Umkrist.)		b) gefunden
Bsp.	4"			58	⁰C
2^X		CH₃	2-Propinyl		77-79	C₁₈H₂₂N₄O	69,20	7,44	17,93
					(Toluen/		69,60	7,74	18,00
5^X			30	Hexan)
	CH₃	Propyl		107-108,5	C₁₈H₂₆N₄O	68,65	7,14	18,05
				(Eth. acetat/		69,77	7,28	17,98
6			66	Hexan)
	H	Ethyl		75,5-79	C₁₆H₂₂N₄O	68,76	8,33	17,82
				(Eth. ether/		68,68	8,28	17,82
T			47	Hexan)
	H	Butyl		107-109	C₁₈H₂₆N₄O	67,10	7,74	19,56
8				(Eth. ether/		67,34	8,00	19,51
			80	Hexan)
	H	2,2,2-Tri-		120-121,5	C₁₆H-JgN₄-	68,76	8,33	17,81
9		fluorethyl		(Toluen/	OF₃-H₂O	68,60	8,30	17,67
	H	Phenyl-	42	Hexan)	C₂₁H₂₄N₄O
		methyl		130-133		53,63	5,91	15,63
10"			60	(Toluen)		53,58	5,57	15,43
	H	Phenyl		128-130	C₂₀H₂₂N₄O	72,39	6,94	16,07
				(Toluen/		72,36	7,04	16,18
11			40	Hexan)
	H	2-Butinyl		170-171	C₁₈H₂₂N₄O	71,83	6,63	16,75
12				(Toluen/		71,97	6,55	16,88
			50	Hexan)
	H	2-Hydroxy-		117-118,5	C₁₇H₂₄N₄O₂	69,65	7,14	18,05
13		propyl		(Eth. acetat/		69,40	7,16	17,69
	H	2-(4,5-Di-	60	Hexan)	C₁₇H₂₁N₅OS
		hydrothia-		111-112		64,53	7,64	17,71
		zolyl)	53	(Toluen)		64,40	7,60	17,68
	H	2-Propinyl		211-212	C₁₇H₂₀N₄O	59,45	6,16	20,39
				(Ethyl-	-VaH₂O	59,39	6,13	20,07
		59	acetat)
			127,5-129,5	67,53	6,89	18,53
		(Eth. ether/	67,47	6,98	18,52
	Hexan)

Beispiel 14

4-Amino-8-pentyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Pentyl, R⁹ = 2-Propenyl) Ein alternatives Herstellungsverfahren der Verbindung von Beispiel 1 (a) ist im folgenden beschrieben. Zu einer Suspension von 1,08g 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarbonsäure in 25ml trockenem DMF wurden 0,24g 2-Propenylamin und 1,15g Diphenylphosphorylazid gegeben. Nach dem Abkühlen auf -5°C wurden 0,42g Triethylamin hinzugegeben und das Gemisch unter Stickstoff 2 Stunden gerührt. Nach der Erwärmung auf Zimmertemperatur über Nacht wurde das Gemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und das Produkt in 100ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 100ml Wasser gewaschen und anschließend mit 100 ml Salzlösung gewaschen und dann über MgSO₄getrocknet. Nach dem Eindampfen erhielt man einen Feststoff, der durch Schnellchromatografie überSilicagel gereinigt wurde, wobei dieEluierung mit 2:1 (V/V) Hexan/Ethylacetat erfolgte. Die Umkristallisation ausToluen/Hexan ergab die Titelverbindung mit 0,43g (35%Ausbeute) als weiße Kristalle, Smp.

Berechnet für

C₁₇H₂₂N₄O: C68,48; H7,43; N 18,70

gefunden: C68,60; H7,40; N 18,84

Beispiel 15

4-Amino-8-pentyl-N-(2-propinyl)-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Pentyl, R⁹ = 2-Propinyl) Ein alternatives Herstellungsverfahren der Verbindung von Beispiel 13 ist das folgende. Es wurde wie im Beispiel 14 verfahren, wobei anstelle von 2-Propenylamin 2-Propinylamin trat. Man erhielt die Titelverbindung als weiße Kristalle in 38%iger Ausbeute, Smp. 129-130⁰C¹H NMR

(CHCI₃-d, nur charakteristische Peaks):

2,28 (t, 1 H), 4,31 (d von d, 2 H), 8,73 (br. t, austauschbar, 1 H) ppm.

Berechnet für

C₁₇H₂₀N₄O: C 68,90; H 6,80; N 18,90

gefunden: C68,66; H 6,68; N 18,73

Beispiel 16

4-Amino-N-methyl-8-peπtyl-N-propyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Pentyl, R⁹ = Propyl, R = Methyl) Ein alternatives Herstellungsverfahren der Verbindung von Beispiel 14 ist das folgende. Es wurde wie im Beispiel 14 verfahren, jedoch unter Ersatz von 2-Propenylamin durch N-Methyl-N-propylamin. Man erhielt die Titelverbindung als weißen Feststoff in 39%iger Ausbeute, der in jeder Hinsicht mit der in Beispiel 4 erhaltenen Titelverbindung identisch war.

Beispiel 17

a. 4-Amino-8-butyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Butyl, R⁹ = 2-Propenyl)

Es wurde wie im Beispiel 1 (a) verfahren, wobei 4-Amino-8-butyl-3-cinnolincarbonsäure anstelle von 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarbonsäure trat. Das Rohprodukt wurde durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt, die Eluierung erfolgte mit Hexan/Ethylacetat (1:1 V/V). Die Umkristallisation ausToluen/Hexan ergab die Titelverbindung als weiße Kristalle in 69%iger Ausbeute, Smp. 126-127⁰C. ¹H NMR (CHCI₃-(J), nur charakteristische Peaks): 4,15 (br. t, 2H), 5,20 (d, 1 H), 5,33 (d, 1 H), 5,96 (m, 1 H), 8,68 (br. t, austauschbar, 1 H). Berechnet für

C₁₆H₂₀N₄O: C67,58; H7,08; N 19,70

gefunden: C67,39; H7,23; N 19,60

b. 2-[(2-Butylphenyl)hydrazon]-2-cyanacetamid Formel X, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Butyl)

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 (b), jedoch unter Ersatz von 2-Pentylanilin durch 2-Butylanilin und Aufrechterhaltung der inneren Temperatur unter — 10⁰C während der Zugabe der Natriumnitritlösung, erhielt man eine 75%ige Ausbeute des Produktes als Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab eine analytische Probe, Smp. 130-

Berechnet für

C₁₃H₁₆N₄O: C 63,92; H 6,60; N 22,93

gefunden: C 63,77; H 6,73; N 22,84

c. 4-Amino-8-butyl-3-cinnolincarboxamid (Formel IX, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Butyl)

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 (c), jedoch unter Ersatz von 2-Cyan-2-[(2-pentylphenyl)hydrazon]acetamid durch 2-[(2-Butylphenyl)hydrazon]-2-cyanacetamid, erhielt man die Titelverbindung in 86%iger Ausbeute. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab eine analytische Probe, Smp. 215-217,5°C.

Berechnet für

C₁₃H₁₆N₄O: C 63,92; H 6,60; N 22,93

gefunden: C63,61; H 6,48; N 22,45

d. 4-Amino-8-butyl-3-cinnolincarbonsäure

(Formel Vl mit R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Butyl, A = COOH)

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 (d), jedoch unter Ersatz von -i-Amino-S-pentyl-S-cinnolincarboxamid durch 4-Amino-8-butyl-3-cinnolincarboxamid erhielt man die Titelverbindung in 61%iger Ausbeute. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab eine analytische Probe, Smp. 218-22O⁰C. Berechnet für

C₁₃H₁₅N₃O₂: C63,65; H6,16; N 17,13

gefunden: C 63,23; H 6,14; N 16,70

Beispiele 18-22

Nach den in den Beispielen 17(a)-(d) beschriebenen Verfahren, jedoch unter Austausch des 2-Propenylamins (das in Stufe a) verwendet wurde, um die entsprechenden Substitutionen bei R und R⁹ zu erreichen) mit dem entsprechenden Amin, wurden weitere Verbindungen der Formel I hergestellt (R³ = CONRR⁹,R⁴ = NH₂, R⁵ =R⁶ = R⁷ = H,R⁸ = Butyl und R und R⁹ wie inTabelle Il aufgeführt). Die Beispiele 18 bis 22 sind in Tabelle Il aufgeführt.

Tabelle Il

	Aus	Smp.	Formel	C	H	N
	beute	(Lsgsm.	C₁₆H₂₂N₄O	a) berechnet
	%	Umkrist.)		b) gefunden
R⁹	63	⁰C
Propyl		112-113	C₁₇H₂₄N₄O	67,11	7,74	19,56
		(Toluen/		67,22	7,88	19,68
	59	Hexan)
Butyl		121-122	C₁₇H₂₂N₄O	67,97	8,05	18,65
		(Toluen/		68,04	8,20	18,66
	73	Hexan)
Cyclopro-		123,5-125	C₁₆H₁₈N₄O	68,43	7,43	18,78
pylmethyl		(Toluen/		68,69	7,41	18,73
	57	Hexan)
Propargyl		159-160	68,06	6,43	19,84
		(Toluen/	68,32	6,38	19,77
	Hexan)

	Smp.	Forme!	C	H	N
Aus	(Lsgsm.	C₁₅H₂₀N₄O	a) berechnet
beute	Umkrist.)		b) gefunden
%	⁰C
56	129-130	66,15	7,40	20,57
	(Toluen/	66,06	7,40	20,46
	Hexan

Ethyl

* Bemerkung: Beispiel 22: Die Reaktionstemperatur fiel auf 0°C ab, während gasförmiges Amin in das Reaktionsgemisch perlte.

Beispiel 23

a. 4-Amino-N-(2-propenyl)-8-propyl-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R₆ = R⁷ = R = H, R⁸ = Propyl, R⁹ = 2-Propenyl)

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel Ka) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarbonsäure durch 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarbonsäure. Das Rohprodukt wurde durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt. Die Eluierung erfolgte mit Hexan/Ethylacetat (1:1 V/V). Die Umkristallisation ausToluen/Hexan ergab die Titelverbindung in 74%iger Ausbeute als weiße Kristalle, Smp. 115-117°C. ¹H NMR (CHCI₃-d, nur charakteristische Peaks): 4,16 (br. t, 2 H), 5,21 (d, 1 H), 5,34 (d, 1 H), 5,96 (m, 1 H), 8,68 (br. t, austauschbar, 1 H). Berechnet für

C₁₅H₁₃N₄O: C 66,65; H 6,71; N 20,73

gefunden: C 66,73; H 6,71; N 20,67

b. 2-Cyan-2-[(2-propylphenyl)hydrazon]acetamid (Formel X, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Propyl)

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 (b) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 2-Pentylanilin durch 2-Propylanilin und Aufrechterhaltung der inneren Temperatur unter -12°C während der Zugabe der Natriumnitritlösung. Man erhielt die Titelverbindung in 89%iger Ausbeute als Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren. Die Umkristallisation aus Ethylacetet/Hexan ergab eine analytische Probe des (E)-Isomeren, Smp. 128-13O⁰C. Berechnet für

C₁₂H₁₄N₄O: C62,59; H6,13; N 24,33

C 62,56; H 6,16; N 24,37

c. 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarboxamid (Formel IX, R⁵ = R⁶ = R⁷H, R⁸ = Propyl)

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1(c) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 2-Cyan-2-[(2-pentylphenyl)hydrazon]acetamid durch 2-Cyan-2-[2-propylphenyl)hydrazon]acetamid, wobei man das Produkt in 81%iger Ausbeute erhielt. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 249-250⁰C.

Berechnet für

C₁₂H₁₄N₄O: C 62,59; H 6,13; N 24,33

gefunden: C 62,31; H 6,30; N 23,47

d. 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarbonsäure

(Formel Vl, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Propyl, A = COOH)

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 (d) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarboxamid durch 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarboxamid, wobei man das Produkt in 62%iger Ausbeute erhielt. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 216-218⁰C. Berechnet für

C₁₂H₁₃N₃O₂-¹^H₂O: C59,99; H5,87; N 17,49

gefunden: C59,35; H 5,54; N 17,16

Beispiele 24 bis 28

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 23(a)-(d), jedoch unter Ersatz von 2-Propenylamin (verwendet im Teil a) zur Erreichung der entsprechenden Substitutionen bei Rund R⁹) durch das entsprechende Amin, gearbeitet. Dabei erhielt man weitere Verbindungen der Formel I (R³ = CONRR⁹, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁴ = NH₂, R⁸ = Propyl und R und R⁹ wie in Tabelle III angegeben).

Die Beispiele 24 bis 28 sind in derTabelle III aufgeführt.

Tabelle III

	Smp.	Formel	C	H	N
Aus	(Lsgsm.	C₁₅H₂₀N₄O	a) berechnet
beute	Umkrist.)		b) gefunden
%	⁰C
70	117,5-119	C₁₆H₂₂N₄O	66,15	7,40	20,57
	(Eth. ether/		66,20	7,32	20,57
	Hexan)
68	117-119	67,11	7,74	19,56
	(Toluen/	67,21	7,79	19,65

Propyl

Butyl

	R	R⁹	Aus	Smp.	Formel	C	-13-	H	249 011
	H	Cyclopro-	beute	(Lsgsm.	Ci₆H₂₀N₄O	a) berechnet		N
		pylmethyl	%	Umkrist.)		b) gefunden
			68	⁰C
Bsp.	H	Propargyl		121-122,5	C₁₆H₁₆N₄O	67,58	7,09
26				(Toluen/		67,55	6,98	19,70
	H	Ethyl	66	Hexan)	C₁₄H₁₃N₄O			19,58
				145-149		67,15	6,01
27			41	(Toluen/		66,86	6,28	20,88
				139-140		65,09	7,02	20,64
28*				(CH₂CI₂/	65,29	7,13	21,69
			Hexan)			21,47

Bemerkung: Beispiel 28: Die Reaktionstemperatur fiel auf O⁰C, während gasförmiges Amin in das Reaktionsgemisch perlte.

Beispiel 29

a. 4-Amino-8-pentyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolincarboxamid

Ein dritter Weg der Herstellung der Verbindung von Beispiel 1 (a) ist der folgende. Zu einer Lösung von 1,2g (Z)-2-Cyan-2-[(2-pentylphenyl)hydrazon]-N-(2-propenyl)-acetamid in 20ml Nitrobenzen wurden 1,6g Aluminiumchlorid gegeben und das gerührte Gemisch auf 40-50⁰C unter Stickstoff 16 Stunden erwärmt. Nach der Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit 100ml Ethylacetat verdünnt und im Anschluß daran auf O⁰C abgeschreckt. 100ml wäßriges Natriumhydroxid einer 10% (Ma/V)-Lösung wurde hinzugesetzt und das Rühren bei 0°C für eine Stunde fortgesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen mit wäßrigem Natriumhydroxid (50 ml einer 10% Ma/V-Lösung), 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung nacheinander, und schließlich über MgSO₄ getrocknet. Das Eindampfen ergab eine rötliche Flüssigkeit, die durch Kugelrohrdestillation aufkonzentriert wurde. Der ölige Rest wurde durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt, wobei zuerst mit Dichlormethan eluiert wurde zwecks Entfernung des restlichen Nitrobenzen. Die Eluierung mit Dichlormethan/ Acetonitril (99:1) ergab dieTitelverbindung mit 0,70g (58% Ausbeute) als weißen Feststoff. Die Umkristallisation aus Toluen/ Hexan ergab eine analytische Probe, die in jeder Hinsicht mit der in Beispiel 1 (a) erhaltenen identisch war.

b. (Z)-2-Cyan-2-[(2-pentylphenyl)hydrazon]-N-(2-propenyl)-acetamid (Formel VIII, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁹ = 2-Propenyl)

Eine Lösung von 1,63g 2-Pentylanilin in 7 ml HOAc, 3,5 ml Wasser enthaltend, wurde auf 0°C gekühlt, und es wurden 3,5 ml konzentrierte Salzsäure hinzugegeben, wobei man eine Aufschlämmung weißer Kristalle erhielt. Zu diesem Gemisch wurden tropfenweise 0,94g Natriumnitrit in 4ml Wasser gegeben, wobei mit einer solchen Rate gekühlt wurde, daß die innere Temperatur unter 1O⁰C blieb. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die klare gelbe Lösung bei 0⁰C zehn Minuten gerührt und dann vorsichtig ein Gemisch von 1,36g 2-Cyan-N-2-propenylacetamid*, 7,0g Natriumacetat, 35ml Ethanol und wäßriges Natriumcarbonat (70 ml einer 1,0 molaren Lösung), hinzugegeben, die vorher auf O⁰C gekühlt worden war. Gasentwicklung trat auf. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 2 Stunden gerührt bei 0⁰C, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 100ml Wasser und dann mit 100ml Salzlösung gewaschen und schließlich über MgSO₄ getrocknet. Die Eindampfung erbrachte einen Feststoff, der durch Schnellchromatografie gereinigt wurde, wobei zuerst mit Hexan eluiert wurde zwecks Entfernung nichtpolarer Verunreinigungen. Die Eluierung mit Ethylether/ Hexan (1:1 V/V) ergab ein Rohprodukt, das durch Umkristallisation aus Hexan 1,24g (42% Ausbeute) an gelben Nadeln ergab, Smp. 81,5-83°C

Berechnet für

C₁₇H₂₂N₄O: C 68,43; H 7,43; N 18,78

gefunden: C68,48; H7,12; N 18,88

Beispiel 30

4-Amino-8-pentyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴= NH₂, R⁶ = R⁶ = R⁷ = R = H, R^{8 = Pen!ylR9} = 2-Propenyl) Ein vierter Weg zur Herste! Iu ng der Verbindung von Beispiel 1 (a) ist der folgende. Zu einer gerührten Suspension von 2-Cyan-2-[(2-pentylphenyl)hydrazon]-N-(2-propenyl)acetamid (0,30g) in 4,0ml trockenem Toluen wurde eine Lösung von* Ethylaluminiumdichlorid in Toluen (2,2 ml einer 25 Ma.-% Lösung) gegeben und das erhaltene Gemisch auf 80°C unter Stickstoff für eine Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und mit wäßrigem Natriumhydroxid (50 ml einer 10% Ma/V Lösung) gerührt. Nach dreißig Minuten wurden die Phasen getrennt und die organische Phas mit wäßrigem Natriumhydroxid (50 ml einer 10% Ma/V Lösung), 50 ml Wasser und 50ml Salzlösung nacheinander gewaschen und schließlich über MgSO₄ getrocknet. Die Verdampfung erbrachte einen gelben Feststoff, der durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt wurde, wobei die Eluierung mit Ethylacetat/Hexan (1:1 V/V) erfolgte. Auf diese Weise erhielt man 0,03 g (10% Ausbeute) der Titel verbindung als einen weißen Feststoff, der mit dem Produkt von Beispiel 1 (a) identisch war.

hergestellt durch Reaktion von Ethylcyanacetat mit 2-Propenylamin nach der al !gemeinen Verfahrensweise von Shukla, J. S. et al. Journal of the Indian Chemical Society (1978) 55: 281-283, Smp. 60-62⁰C

Beispiel 31

a. ^Amino-N-cyclopropylmethyl-S-pentyl-S-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Pentyl, R⁹ = Cyclopropylmethyl)

Zu einer stark gerührten Suspension von 2-Cyan-N-cyclopropylmethyl-2((2-pentylphenyl)hydrazon)acetamid (1,3g) in 20ml trockenem Toluen wurden 1,2 g Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 3 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 100ml Ethylacetat verdünnt und gerührt, während Wasser tropfenweise derart hinzugesetzt wu'rde, bis sich kein weiterer Niederschlag bildete. Anschließend wurden 100 ml einer 10% Ma/V Lösung Natriumhydroxid zugegeben und das Rühren wurde solange fortgesetzt, bis sich alle Feststoffe gelöst hatten. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 50ml einer 10% Ma/V Lösung wäßrigem Natriumhydroxid, 50ml Wasser und 50 ml Salzlösung nacheinander gewaschen und schließlich über MgSO₄ getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein Rohprodukt, das durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt wurde. Die Eluierung erfolgte mit Hexan/Ethylacetat (4:1 V/V).

Auf diese Weise erhielt man 0,91 g (70% Ausbeute) der Titelverbindung. Die Umkristallisation aus Toluen/Hexan ergab eine analytische Probe als weiße Kristalle, Smp. 125 bis 126°C. ¹H NMR (CHCI₃-d), (nur charakteristische Peaks): 0,31 (m, 2H), 0,58 (m, 2H), 1,10 (m, 1 H), 3,39 (m, 2 H), 8,70 (br. t, 1 H, austauschbar) ppm

Berechnet für

Ci₈H₂₄N₄O: C69,20; H7,74; N 17,93

gefunden: C 69,00; H 7,71; N 17,80

b. 2-Cyan-N-cyclopropylmethylacetamid (Formel XIII, R = H, R⁹ = Cyclopropylmethyl)

4,9g Aminomethylcyclopropan wurden schnell gerührt und dabei auf 0⁰C abgeschreckt, während 3,8g Ethylcyanacetat tropfenweise hinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei 0°C zwei Stunden gerührt und dann mit30mlEthyletherund30ml · Hexan verdünnt. Bei kontinuierlichem Rühren des Produktes fiel es als weiße Kristalle aus, die durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und getrocknet wurden. Man erhielt das Titelprodukt in Form von 3,54g (78% Ausbeute) weißer Kristalle, Smp. 66-68⁰C

Berechnet für

C₇H₁₀N₂O: C60,85; H 7,29; N 20,27

gefunden: C 60,73; H 7,40; N 20,27

c. 2-Cyan-N-cyclopropylmethyl-2-[(2-pentylphenyl)hydrazon]-acetamid (Formel VIII, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Pentyl, R⁹ = Cyclopropylmethyl)

Eine Lösung von 1,5g 2-Pentylanilin in 8 ml HOAc, die 7 ml H₂O enthielt, wurde auf 0°C abgeschreckt, während 5 ml konzentrierte Salzsäure hinzugegeben wurden. Anschließend wurde eine zusätzliche Portion von 10ml Wasser hinzugesetzt, um ein wirksames Rühren der entstandenen Aufschlämmung zu erleichtern. Eine Lösung von 0,76 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser wurde mit einer solchen Rate dazugegeben, daß die innere Temperatur unter 5°C gehalten werden konnte. Die erhaltene gelbe Lösung wurde bei 0⁰C dreißig Minuten gerührt und dann zu einer Lösung von 1,4g 2-Cyan-N-cyclopropylmethylacetamid in 60ml Wasser gegeben, die 6,4g Natriumcarbonat, 6,0g Natriumacetat und 30 ml Ethanol enthielt. Die Lösung war vorher auf O⁰C abgeschreckt worden. Es wurde Gas freigesetzt. Nach einstündigem Rühren wurde das Gemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen und schließlich über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Eindampfen erhielt man einen orangefarbenen Feststoff, der aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wurde. Auf diese Weise fielen 2,0 g (70% Ausbeute) der Titelverbindung als ein gelber Feststoff und als Gemisch von (E)-und (Z)-Isomeren an, Smp. 102-104⁰C

Ci₈H₂₄N₄O: C 69,20; H 7,74; N 17,93

gefunden: C 69,04; H 7,68; N 17,91

Beispiel 32

a. 4-Amino-8-chlor-N-(2-propenyl)-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂; R⁶ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Cl, R⁹ = 2-Propenyl)

Zu einer gerührten Suspension von 0,60g 2-[(2-Chlorphenyl)-hydrazon]-2-cyan-N-(2-propenyl)acetamid in 14ml trockenem Toluen wurde eine Lösung von Ethylaluminiumdichlorid in Hexan (7,0ml einer 1,0 molaren Lösung) gegeben und das erhaltene Gemisch unter Stickstoff 26 Stunden auf 90⁰C erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Gemisch mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und mit wäßrigem Natriumhydroxid (100ml einer 10% Ma/V Lösung) gerührt. Nach dreißig Minuten wurden die Phasen getrennt und die wäßrige Schicht noch einmal mit 100ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wäßrigem Natriumhydroxid (50 ml einer 10% Ma/V Lösung) gewaschen und anschließend zweimal mit jeweils 50 ml Salzlösung. Nach dem Trocknen über MgSO₄ erhielt man einen gelben Feststoff, der durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt wurde. Nach Eluierung mit Hexan/Ethylacetat (3:1 V/V) zwecks Entfernung nichtpolarer Verunreinigungen, wurde das Produkt mit Hexan/Ethylacetat (1:1 V/V) eluiert und im Anschluß daran aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 0,14g (23% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle, Smp. 244-246⁰C, ¹H NMR (CHCI₃-d) nur charakteristische Peaks: 4,16 (br-1, 2H), 5,21 (d, 1 H), 5,33 (d, 1 H), 5,98 (m, 1 H), 8,65 (br. s, austauschbar, 1 H). Berechnet für

C₁₂H₁₁N₄OCI- ¹AH₂O: C53,94; H4,34; N20,97

gefunden: C 53,92; H 4,11; N 20,78

b. 2-[(2-ChlorphenyI)hydrazon]-2-cyan-N(2-propenyI(acetamid (Formel VIII, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Cl, R⁹ = 2-Propenyl)

Ein Gemisch von 9,0 ml HOAc, 4,5 ml Wasser und 4,5 ml konzentrierte Salzsäure wurde auf 90 ⁰C unter starkem Rühren erhitzt und 1,92g 2-Chloranilin hinzugegeben. Nach schneller Kühlung auf 0⁰C bildete sich eine Aufschlämmung weißer Kristalle. Diese wurde schnell unter Kühlung gerührt, während eine Lösung von 1,09g Natriumnitrit in 5ml Wasser in einer solchen Rate hinzugesetzt wurde, daß die innere Temperatur unter 7 ⁰C gehalten wurde. Die erhaltene gelbe Lösung wurde zu einer gerührten

-15- 249 00

Suspension von 2,23g 2-Cyan-N-(2-propenyl)acetamid in 100ml Wasser gegeben, die 50ml Ethanol und 20g Natriumacetat enthielt, wobei diese Lösung vorher auf 0⁰C abgeschreckt worden war. Nach Rühren über IV2 Stunden wurde der ausgefällte Niederschlag, der sich gebildet hatte, durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Auf diese Weise erhielt man 3,11g (79% Ausbeute) der Titelverbindung als ein Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab eine analytische Probe des (Z)-Isomeren in Form von hell-orangen Kristallen, Smp. 170-171,5°C.

Berechnet für

C₁₂H₁₁N₄OCI: C54,87; H4,22; N21,33

gefunden: C54,97; H 4,31; N21,15

Beispiel 33

a. 4-Amino-8-chlor-N-propyl-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂; R⁶ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Cl; R⁹ = Propyl)

Zu einer Suspension von 9,0g 2-[(2-Chlorphenyl)hydrazon]-2-cyan-N-propylacetamid in 204ml trockenem Toluen wurden 13,6g Aluminiumchlorid gegeben und das Gemisch auf 90°C erhitzt und unter Stickstoff 2V2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit einem Liter Dichlormethan verdünnt und unter Rühren auf 0⁰C abgeschreckt. Dann wurde Wasser tropfenweise hinzugesetzt, bis keine weitere Fällung mehr auftrat; anschließend erfolgte die Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxid (500 ml einer 20% Ma/V Lösung) und Rühren des Gemisches für eine Stunde. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht noch einmal mit 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 250 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und bis zum Erhalteines Feststoffes eingedampft. Dieser wurde durch Filtration von dessen Ethylacetatlösung durch einen Silicagelpfropfen gereinigt. Die Verdampfung führte zu einem hellen, gelbbraunen Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde. Dabei erhielt man 6,98g (78% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle. Eine zweite Umkristallisation aus Ethylacetat ergab eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 221-222,5⁰C. ¹HNMR (CHCI₃-C), nur charakteristische Peaks): 1,03 (t, 3H), 1,70 (d von q, 2 H), 3,49 (d von t, 2 H), 8,58 (br s, austauschbar, 1 H)

Berechnet für

C₁₂H₁₃N₄OCI: C54,45; H4,95; N 21,17

gefunden: C54,37; H 5,13; N 21,15

b. (Z)-2-[(2-Chlorphenyl)hydrazon]-2-cyan-N-propylacetamid (Formel VIII, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Cl, R⁹ = Propyl)

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 32 (b) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 2-Cyan-N-(2-propenyl)acetamid durch 2-Cyan-N-propylacetamid. Auf diese Weise erhielt man eine 88%ige Ausbeute der analytisch reinen Titelverbindung, Smp.

160-164⁰C als einen gelben Feststoff

Berechnet für

C₁₂H₁₃N₄OCI: C54,45; H4,95; N 21,17

gefunden: C 54,30; H 4,98; N 21,23

Beispiele 34(a) bis 51 (a)

Nach dem Verfahren von Beispiel 33 (a) zur Herstellung weiterer Verbindungen der Formel I (R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ - R = H, R⁹ = Propyl, R⁶, R⁷ und R⁸ entsprechend der Tabelle IV) wurden das entsprechende 2-Cyan-N-propyl-2-[(substituiertes Phenyl)hydrazon]acetamid mit Aluminiumchlorid umgesetzt. Die Verbindungen der Formel I sind in der Tabelle IV aufgeführt.

Bemerkungen:

zum Beispiel 33 (b): Die Verbindung 2-Cyan-N-propy!acetamid wurde nach Shukla, J. S. et al. in Journal of the Indian Chemical Society, 1978, 55:281-283 hergestellt, Smp. 48,5-50⁰C.

* Beispiel 38: Als Reaktionslösungsmittel wurde anstelle von Toluen Nitrobenzen eingesetzt.

Beispiel 44: Reaktionstemperatur 120⁰C.

Beispiel 46:Die Reaktion lief bei Zimmertemperatur 5 Stunden.

Beispiel 47: Die Reaktion lief bei Zimmertemperatur 16 Stunden.

Beispiel 48: Die Reaktion lief bei Zimmertemperatur 16 Stunden.

Beispiel 49: Reaktionstemperatur 75⁰C.

Beispiel 50: Die alternative Methode für das in Beispiel 18 hergestellte Produkt kann ebenfalls eingesetzt werden.

Beispiel 51: Die alternative Methode für das in Beispiel 24 hergestellte Produkt kann ebenfalls eingesetzt werden.

Tabelle IV	R⁸	R⁷	R⁸	% Ausbeute	Smp. ⁰C	Lsgm. Umkrist.
Beispiel	H	Cl	Cl	82	269-270	Ethylacetat
34 (a)	H	H	Br	63	207-208	Ethylacetat
35 (a)	H	H	I	45	191-194	Methanol/
36 (a)						Wasser
	H	H	F	60	242,5-243,5	Ethylacetat
37 (a)	OCH₃	H	H	65	189,5-191	Ethylacetat
38 (a)*	H	CH₃	H	74	206-208	Toluen
39 (a)	H	OCH₃	H	24	248-249	Toluen
40 (a)	H	H	OCH₃	15	228-229	Toluen
41 (a)	H	H	CH₃	72	166,6-168	Toluen
42 (a)	H	H	Ethyl	78	135-136,5	Toluen
43 (a)

Beispiel

% Ausbeute

Smp.°C

Lsgm. Umkrist.

44(a)*	Cl	Formel	H	H	71	N	254,5-255	H	Ethylacetat	N
45 (a)	H	Cl	H	50	251-252,5	Ethylacetat
46 (a)*	H	Pentyl	Pentyl	48	173-174,5	Toluen/Hexan
47 (a)*	H	H	H '	77	123-125	Toluen/Hexan
48 (a)*	Butyl	H	H	77	172,5-174	Toluen/Hexan
49 (a)*	H	H	Butyl	73	185,5-187	Toluen
50 (a)*	H	H	Propyl	72	111-112,5	Toluen/Hexan
51(a)*	H	H		89	117,5-118	Eth.ether/
						Hexan
Fortsetzung Tabelle IV		berechnet
		C H		gefunden
Beispiel			C

34 (a) C₁₂H₁₂N₄OCI₂ 48,18 4,04 18,73 48,02 3,82 18,74

35 (a) C₁₂H₁₃N₄OBr 46,62 4,24 18,12 64,56 4,28 · 18,09

36 (a) C₁₂H₁₃N₄OI-¹AH₂O 39,96 3,77 15,53 39,91 3,84 15,45

37 (a) C₁₂H₁₃N₄OF 58,06 5,28 22,67 58,16 5,37 22,60

38 (a)* C₁₃H₁₆N₄O₂ 60,00 6,20 21,53 60,00 6,26 21,36

39 (a) C₁₃H₁₆N₄O 63,92 6,60 22,93 63,99 6,63 22,81

40 (a) C₁₃H₁₆N₄O₂ 60,00 6,20 21,53 59,85 '6,48 21,11

41 (a) C₁₃H₁₆N₄O₂ 60,00 6,20 21,53 59,75 6,11 21,32

42 (a) C₁₃H₁₆N₄O 63,92 6,60 22,93 64,05 6,63 22,83

43 (a) C₁₄H₁₈N₄O 65,09 7,02 21,69 65,14 7,04 21,52 44(a)* C₁₂H₁₃N₄OCI 54,44 4,95 . 21,17 54,04 4,76 20,87 45 (a) C₁₂H₁₃N₄OCI 54,44 4,95 21,17 54,44 4,97 21,36 46(a)* C₁₇H₂₄N₄O . 67,97 8,05 18,65 68,07 8,16 18,75 47 (a)* C₁₇H₂₄N₄O 67,97 8,05 18,65 68,03 8,15 18,61 48(a)* C₁₆H₂₂N₄O 67,11 7,74 19,56 66,86 7,84 19,51

49 (ä)* C₁₂H₁₄N₄O 62,59 6,13 24,33 62,57 6,08 24,17

50 (a)* C₁₆H₂₂N₄O 67,11 7,74 19,56 66,89 7,97 19,27 51(a)* C₁₅H₂₀N₄O 66,15 7,40 20,57 66,00 7,39 20,88

Beispiele 34(b) bis 51 (b)

Um die erforderlichen Ausgangsmaterialien für die Beispiele 34 (a) bis 51 (a) zu erhalten, wurde wie im Beispiel 33 (b) gearbeitet, jedoch unter Einsatz des 2-Chloranilins durch das entsprechende Anilin*. Die 2-Cyan-N-propyl-2-[(substituiertes

Phenyl)hydrazon]acetamide, Verbindungen der Formel VIII (R⁵ = R = H, R⁹ = Propyl und R⁶, R⁷ und R⁸ entsprechend Tabelle V), wurden als Gemische von (E)- und (Z)-Isomeren erhalten.

Alle die in den Beispielen 34 (b) bis 51 (b) eingesetzten Aniline sind Handelsprodukte, mit Ausnahme von 2-Pentylanilin, 2-Butylanilin und 3-Pentylanilin. 2-Pentylanilin und 2-Butylani!in können durch Verfahren hergestellt werden, die literaturbekannt sind, siehe beispielsweise P. G.Gassman et al., J. Amer. Chem. Soc, 1974,96:5487-95,; R.Sikkar et al., Acta Chemica Scandinavica, 1980, B34:551-557

3-Pentylanilin kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Suspension von 8,0 g Butyltriphenylphosphoniumbromid in 120 ml Diethylether wurde tropfenweise eine Lösung von Butyllithium in Hexan (14,4 ml einer 1,53 molaren Lösung) unter Rühren und unter Stickstoff gegeben. Die sich daraus ergebende dunkel-orange Lösung wurde bei Zimmertemperatur zwei Stunden gerührt und während dieser Zeit eine Lösung von 3,32 g 3-Nitrobenzaldehyd in 50 ml Diethylether hinzugetropft, wobei sich die orange Farbe verlor. Nach 15stündigem Rühren wurde das Gemisch durch ein Silicagelpolster filtriert und das Filtrat bis zur Trockne eingeenget. Die verbliebene Flüssigkeit wurde durch Destillation bei 66,7 Pascal (500mTorr) gereinigt, wobei 1,37 g (36% Ausbeute) 1-Nitro-3-(2-pentenyl)benzen anfielen, die über einen Bereich von 80-90⁰C (Badtemperatur siedeten. Die Wiederholung dieses Verfahrens ergab zusätzliches Material. Ohne weitere Reinigung wurden 2,75g dieses 1-Nitro-3-(2-pentenyDbenzens in 50 ml Ethanol gelöst und in ein Hydrierungsbehälter zusammen mit annähernd 10g Raney-Nickel, das mit Ethanol gewaschen worden war, gebracht. Das Gemisch wurde unter einem positiven Wasserstoffdruck (etwa 241 500 Pascal, 35 pounds per square inch gauge) bei Zimmertemperatur zwei Stunden geschüttelt und im Anschluß daran filtriert. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen flüssigen Rückstand, der bei 66,7 Pascal (500 mTorr) destilliert wurde, wobei 1,7 g (72% Ausbeute) 3-Pentylanilin anfielen, die bei 120⁰C siedeten (Badtemperatur).

Tabelle V Beispiel

R⁷R⁶

% Ausbeute Smp.X

Lsgsm. Umkrist.

34 (b)	Cl	Formel	Cl	H	H	84	N	200,5-202	H	Eth.acetat/	N
						Hexan
35 (b)	Br	H	H	93	158-160	Eth.acetat/
						Hexan
36 (b)	I	H	H	95	187	Ethanol/
						Wasser
37 (b)	F	H	H	29	148-151	Toluen/
						Hexan
38 (b)	H	H	OCH₃	77	165-167,5	Ethylacetat
39 (b)	H	CH₃	H	36	172-174	Ethylacetat
40 (b)	H	OCH₃	H	32	115,5-117	Eth.ether/
						Hexan
4Kb)	OCH₃	H	H	45	177-180	Eth.acetat/
						Hexan
42 (b)	CH₃	H	H	59	134-136	Eth.ether/
						Hexan
43 (b)	Ethyl	H	H	56	146-147,5	Eth.ether/
						Hexan
44 (b)	H	H	Cl	30	173-174	Eth.acetat/
						Hexan
45 (b)	H	Cl	H	87	192-195	Eth.acetat/
						Hexan
46 (b)	H	Pentyl	H	68	133-136	Eth.acetat/
						Hexan
47 (b)	Pentyl	H	H	79	94-96	Hexan
48 (b)	H	H	Butyl	26	183-185	CH₂CI₂/Hexan
49 (b)	H	H	H	58	160-167	CH₂CI₂/Hexan
50 (b)	Butyl	H	H	26	ND
51 (b)	Propyl	H	H	28	106-108	Hexan
Fortsetzung Tabelle V
		berechnet		gefunden
Beispiel		C		C

C₁₂H₁₂N₄OCI₂ C₁₂H₁₃N₄OBr C₁₂H₁₃N₄OI C₁₂H₁₃N₄OF C₁₃H₁₆N₄O₂ C₁₃H₁₆N₄O C₁₃H₁₆N₄O₂ C₁₃H₁₆N₄O₂ 'C₁₃H₁₆N₄O C₁₄H₁₈N₄O C₁₂H₁₃N₄OCI C₁₂H₁₃N₄OCI C₁₇H₂₄N₄O C₁₇H₂₄N₄O C₁₆H₂₂N₄O C₁₂H₁₄N₄O C₁₆H₂₂N₄O C₁₅H₂₀N₄O

48,18 46,62 40,47 58,06 60,00 63,92 60,00 60,00 63,92 65,09 54,44 54,44 67,97 67,97 67 ,-11 62,59 67,11 66,15

4,04 4,24 3,68 5,28 6,20 6,00 6,20 6,20 6,60 7,02 4,95 4,95 8,05 8,05 7,74 6,13 7,74 7,40

18,73 18,12 15,73 22,67 21,53 22,93 21,53 21,53 22,93 21,69 21,17 21,17 18,65 18,65 T9,56 24,33 19,56 20,57

48,09

46,61

40,37

58,47

59,95

63,78

60,00

60,07

63,88

65,31

ND

66,33

3,97

4,23

3,58

5,42

6,14

6,75

6,23

6,16

6,55

6,99

ND

7,43

18,63

18,20

15,62

22,09

21,53

22,76

21,40

21,33

22,75

21,59

ND

20,78

Beispiel 52

4-Hydroxy-N,8-dipropyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = OH, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Propyl, R⁹ = Propyl)

Zu einer Lösung einer Portion desTitel-4-amino-Produktes von Beispiel 24 (0,64g) in 20ml Ethanol wurden 3,22g festes Kaliumhydroxid gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren und unter Stickstoff 42 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 50 ml Ethylether gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und dann verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäure bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 6,0 behandelt; der beim Abkühlen auf O⁰C angefallene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde dann in 250 ml siedendem Methanol gelöst und auf 12g Flash-Silicagel verdampft. DiesesProduktwurdeüberKopf auf eine Säule mit Flash-Silicagel (40 g) in Chloroform gegeben und das Produkt mit Chloroform/ Methanol (93:7 V/V) eluiert. Der erhaltene weiße Feststoff wurde durch langsame Verdampfung einer Methanollösung umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in einer Menge von 0,15g (23% Ausbeute) als weißen Feststoff erhielt, Smp. 241-245.

¹H NMR (DMSO-ds) nur charakteristische Peaks: 3,32 (d von t, 2H), 7,51 (d von d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 9,69 (t, austauschbar, 1 H), 10,87 (s, austauschbar, 1 H) ppm.

Berechnet für

C₁₅H₁₉N₃O₂: C65,91; H 7,01; N 14,37

gefunden: C65,77; H7,11; N 15,34

Beispiel 53

4-Amino-N,8-dipropyl-3-cinnolincarboxamid-Hydrochloridsalz

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Propyl, R⁹ = Propyl, Hydrochlorid-Salz) Zu einer Lösung einer Portion des Produktes von Beispiel 24 (0,55g) in 50 ml Ethylether wurde eineetherische Lösung von Salzsäure gegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Das Gemisch wurde auf O⁰C abgekühlt und anschließend filtriert, wobei der gesammelte Niederschlag mit Ethylether gewaschen wurde. Auf diese Weise erhielt man 0,59g (95% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Smp. 215233⁰C (unter Zersetzung).

Berechnet für

Ci₅H₂₀N₄O-HCI: C 58,34; H 6,85; N 18,14

gefunden: C 57,95; H 6,92; N 17,93

Beispiel 54

a. 1-(4-Amino-8-pentylcinnolin-3-yl)-1-pentanon

(Formel I, R³ = COCR¹⁰R¹¹R, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R¹⁰ = R¹¹ = H, R⁸ = Pentyl, R = Propyl)

Zu einer gerührten Lösung von 0,5g 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolin-carbonitril in 10ml trockenem THF eine Lösung von Butylmagnesiumchlorid in THF (2,0ml der 2,6 molaren Lösung) gegeben und das Gemisch unter Stickstoff drei Stunden am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde'auf Zimmertemperatur abgekühlt und in wäßrige Salzsäure (60ml einer 10% Ma/V Lösung) gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde noch einmal für Vh Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde dieses Gemisch in gesättigtes wäßriges Bicarbonat (50ml) gegossen und mit 400ml Ethylacetat gerührt, während eine 10%ige Ma/V Lösung wäßriges Natriumhydroxid solange zugegeben wurde, bis die wäßrige Schicht stark basisch war. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit 200ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei man einen Feststoff erhielt, der zweimal aus Ethylether umkristallisiert wurde. Dabei erhielt man 0,38g (61 % Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle, Smp. 121,5-123°C. ¹H NMR (CHCI₃-d, nur charakteristische Peaks): 0,89 (t, 3H), 0,97 (t, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,54 (t, 2H) ppm. Berechnet für

C₁₈H₂₅N₃O: C72.21; H8,42; N 14,03

gefunden: C71,94; H 8,32; N 13,91

b. [(2-Pentylphenyl)hydrazon]propandinitril (Formel XII, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Pentyl)

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 29 (b) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 2-Cyan-N-(2-propenyl)acetamid durch Malonnitril und Aufrechterhaltung einer inneren Temperatur unter 0⁰C während der Zugabe der Natriumnitritlösung. Das Produkt fiel aus der Reaktionsmischung aus und wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine chromatografische Reinigung war nicht erforderlich. Man erhielt das Produkt in 95%iger Ausbeute als gelben Feststoff, Smp. 49-50 ⁰C.

c. 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarbonitril (Formel VII, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Pentyl)

Zu einem gerührten Gemisch von 31,1 g Aluminiumchlorid und 290ml Chlorbenzen wurden 14,0g [(2-Pentylphenyl)h"ydrazon]propandinitril gegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoff fünf Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 1,51 Eiswasser gegossen und eine Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid (10% Ma/V) behandelt bis es basisch wurde und im Anschluß daran viermal mit jeweils 500ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff anfiel, der durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt wurde. Die Eluierung mit Chloroform/Ethylacetat (90:10 und 85:15 V/V) ergab 6,0g (43% Ausbeute) der Titelverbindung. Die Umkristallisation aus Chloroform erbrachte eine analytische Probe, Smp. 200-201 °C

Berechnet für

Ci₄H₁₆N₄: C69,97; H 6,71; N 23,31

gefunden: C69,69; H 6,75 N 23,35

Beispiele 55 bis 59

Mit Hilfe des Verfahrens der Beispiele 54(a) bis (c) wurden weitere Verbindungen der Formel I hergestellt, mit der Ausnahme, daß das entsprechende Grignard-Reagens* verwendet wurde anstelle von Butylmagnesiumchlorid, so daß R die in der Tabelle Vl genannte Bedeutung hatte. Man erhielt die in der Tabelle Vl aufgeführten Verbindungen der Formel I (R³ = COCR¹⁰R¹¹R, R⁴= NH₂, R⁵ = R⁶= R⁷ = R¹⁰ = R¹¹ = H, R⁸ = Pentyl und wie in der Tabelle Vl angegeben.)

Bemerkungen: Beispiele 55 bis 59:

Reaktionszeit verringert von 3 Stunden auf eine Stunde vor dem Gießen des Reaktionsgemisches in Eiswasser.

Beispiele 55, 58 und 59:

Reaktionsprodukt gereinigt durch Schnellchromatografie über Silicagel, eluiert mit CH₂CI₂.

Wenn selbst nicht kommerziell erhältlich, wurden die Grignard-Reagentien durch Reaktion äquimolarer Mengen Magnesiummetall-Drehspäne mit dem entsprechenden Alkylhalogenid in TH F über 2 Stunden hergestellt. Mit Ausnahme von 2-(Bromethyl)cyclopropan (das gemäß Chorvat, R. J. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28: 194-200 hergestellt werden kann), waren diese Alkylhalogenide kommerziell erhältlich.

Tabelle VI

	R	%	Smp. C	Formel	C	H	N
	Ethyl	Aus	(Lsgs.	C₁₇H₂₃N₃O -	a) berechnet
		beute	mittel)		b) gefunden
Bsp.	Butyl	86	Umkrist.	C₁₉H₂₇N₃O	71,55	8,12	14,72
55*			154-155		71,00	8,16	14,78
		80	(CH₂CI₂)		72,81	8,68	13,41
56*	Phenyl-		124-125	C₂₂H₂₅N₃O	72,52	8,43	13,39
	methyl		(CH₂CI₂/
		55	Hexan)		76,05	7,25	12,09
57*	2-Pro-		153-154	C₁₈H₂₃N₃O	76,09	7,66	11,98
	penyl		(CH₂CI₂/
	Cyclopro-	89	Hexan)	C₁₉H₂₅N₃O	72,20	7,79	14,13
58*	pylmethyl		128-129		72,69	7,34	14,40
		98	(CH₂CI₂)		73,28	8,09	13,49
50*		143-144	73,51	8,04	13,82
	(CH₂CI₂)

Beispiel 60

a. 1-(4-Amino-8-propylcinnolin-3-yl)-1-pentanon

(Formel I, R³ = COCR¹⁰R¹¹R, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R¹⁰ = R¹¹ = H, R⁸ = Propyl, R = Propyl)

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 54 (a) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarbonitril durch 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarbonitril und unter Verkürzung der Reaktionszeit von 3 auf 1 Stunde vor dem Gießen des Reaktionsproduktes in Eis. Man erhielt ein Rohprodukt, das durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt wurde. Die Eluierung mit Dichlormethan führte zu 0,35g (55% Ausbeute) der Titelverbindung. Die Umkristallisation aus Dichlormethan/ Hexan ergab eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 129-130°C.

¹H NMR (DSMO-d₆, nur charakteristische Peaks): 0,94 (t, 3H), 0,98 (t, 3H), 3,31 (t, 2H), 3,38 (t, 2H) ppm. Berechnet für

C₁₆H₂₁N₃O: C70,82; H 7,80; N 15,48

gefunden: C71,03; H8,00; N 15,55

b. [(2-Propylphenyl)hydrazon]propandinitril (Formel XII, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Propyl)

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 54(b) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 2-Pentylanilin durch 2-Propylanilin und Aufrechterhaltung einer inneren Temperatur unter -10⁰C während der Zugabe der Natriumnitritlösung. Man erhielt als Produkt einen gelben Feststoff in 97%iger Ausbeute, Smp. 64,5-65,5⁰C.

c. 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarbonitril (Formel VII, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Propyl)

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 54(c) gearbeitet, wobei anstelle von [2-Pentylphenyl)hydrazon]propandinitril das [(2-Propylphenyl)hydrazon]propandinitril eingesetzt wurde. Man erhielt das Produkt in 35%iger Ausbeute. Die Umkristallisation aus Chloroform ergab eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 205-205,5⁰C.

Berechnet für

C₁₂H₁₂N₄: C 67,91; H 5,70; N 26,40

gefunden: C67,84; H 5,69; N 26,31

Beispiele 61 bis 63

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 60 (a) gearbeitet, um weitere Verbindungen der Formel I herzustellen, jedoch anstelle von Butylmagnesiumchlorid wurde das entsprechende Grignard-Reagens (siehe Anmerkung auf S.47) verwendet, so daß R die

in Tabelle VII genannte richtige Bedeutung erlangte. .

Verbindungen der Formel I, die in Tabelle VII aufgeführt sind, wurden erhalten (R³ = COCR¹⁰R¹¹R, R⁴ = NH₂, R⁶ = R⁶ = R⁷ = R¹⁰ = R" = H, R⁸ = Propyl und R wie in Tabelle VII genannt):

Tabelle VII

%	Smp. °C	Formel	C	H	N
Aus	Lsgs. m.	C₁₆H₁₉N₃O	a) berechnet
beute	Umkrist.)		b) gefunden
86	159,5-160,5		70,01	7,44	16,33
	(CH₂CI₂/	C₁₇H₂₃N₃O	69,77	7,28	16,00
	Hexan)
79	124,5-125,5		71,55	8,12	14,72
	(CH₂CI₂/	C₁₆H₁₉N₃O	71,22	8,02	14,50
	Hexan)
32	134-136		71,35	7,11	15,60
	(CH₂CI₂/	70,91	7,06	15,46
	Hexan)

Ethyl

Butyl

2-Propenyl

Beispiel 64

a. ^Amino-S-butyl-N-cyclopropylmethyl-S-cinnolincarboxamid (Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁹ = Cyclopropylmethyl, R⁸ = Butyl)

Es folgt die Herstellung des Produktes von Beispiel 20 in größerem Maßstab. Eine Suspension von 25g 4-Amono-8-butyl-3-cinnolincarbonsäurein 625ml trockenem THF wurde hergestellt durch graduelle Zugabe des Feststoffes zu dem schnell gerührten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur unter Stickstoff. Zu dieser Suspension wurden 19,96g IJ'-Carbonyldiimidazol gegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur weitere 60 Minuten gerührt. Die erhaltene klare hellbraune Lösung wurde auf O⁰C gekühlt, und 8,71 g (AminoethyO-cyclopropan wurden unter starkem Rühren eingespritzt. Nach zwei Stunden bei 0°C ließ man das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen. Anschließend wurde das Gemisch mit 500 ml Ethylacetat verdünnt, und es wurden 500ml Wasser hinzugesetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde dreimal mit je 500ml Wasser (jeweils) und einmal mit 500ml Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wurde die Lösung über einen Stopfen aus Silicagel über Kopf auf ein Bett aus Diatomeemerde filtriert, und der Stopfen wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Ethylacetat-Waschflüssigkeiten wurden eingedampft, wobei man 25,83g (85% Ausbeute) der Titelverbindung als einen hellgelbbraunen Feststoff erhielt.

Analytisch reines Material erhielt man durch folgende Verfahrensweise. Diese 25,83 g Material wurden mit 23,11 g Produkt einer anderen Wiederholung dieses Verfahrens vereinigt. Nach Auflösen in 300 ml Ethylacetat wurde der Feststoff durch Verdampfen auf 100g Flash-Silicagel abgelagert. Dieses Material wurde auf den Kopf einer Säule mit zusätzlichem Flash-Silicagel (250g) in Hexan/Ethylacetat (3:1 V/V) plaziert. Die Eluierung mit diesem Lösungsmittelgemisch ergab 45,93g des gereinigten Produktes nach Verdampfung der entsprechenden Fraktionen. Dieses Material wurde aus Toluen/Hexan umkristallisiert, wobei man 38,53g an analytisch reinen weißen Kristallen erhielt, Smp. 125-127°C.

¹H NMR (CHCI₃ = d, nur charakteristische Peaks): 0,30 (m, 2H), 0,56 (m, 2H), 0,96 (t, 3 H), 3,34-3,45 (m, 4H), 8,68 (br s, austauschbar, 1 H) ppm

Berechnet für

C₁₇H₂₂N₄O: C68,43; H7,43; N 18,78

gefunden: C 68,41; H 7,30; N 18,76

b. 2-Methyl-3-propylindol

162,6g Phenylhydrazin wurden in einen Reaktionskolben eingebracht, der mit einem mechanischen Rührer/einem Rückflußkühler mit daran angebrachtem Trockenrohr, einem Innenthermometer und einem zusätzlichen Fülltrichter ausgerüstet war. Es wurden 900ml Essigsäure hinzugegeben, wobei man eine orange Lösung erhielt. Zu diesem Gemisch wurden anschließend 170g 2-Hexanon über fünf Minuten zugesetzt und das erhaltene Gemisch drei Stunden unter Rühren am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Essigsäurelösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rest wurde in 4,51 Wasser gegossen. Dieses Gemisch wurde dreimal mit jeweils einem Liter Ethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit jeweils einem Liter 1 N HCI, einmal mit 1,51 Wasser, einmal mit einem Liter gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend einmal mit einem Liter Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, um zu einem Öl zu gelangen, das durch zwei aufeinanderfolgende Vakuum Destillationen gereinigt wurde. Man erhielt 72,1 g der Titelverbindung als ein Öl, das zwischen 91,5 und 95°C bei einem Druck von 0,0067 Pascal (0,05 mTorr) destillierte. Eine zusätzliche Menge der Titelverbindung erhielt man durch Chromatografie des Restes aus dem Destillationsgefäß über 500 g Flash-Silicagel. Die Eluierung erfolgt mit Dichlormethan. Die Verdampfung der geeigneten Fraktionen erbrachte mehr Material, das mit dem obigen Destillat vereinigt wurde, um auf eine Gesamtmenge von 159,1 g (61 % Ausbeute) der Titelverbindung zu kommen, die unmittelbar in Stufe c. eingesetzt wurde.

c. N-(2-(1-Oxobutyl)phenyl)acetamid

Eine Lösung von 159 g 2-Methyl-3-propylindol in 1 370 ml Methanol wurde unter Stickstoff gerührt, während eine Lösung von 430,4g Natriumperiodat in 2450ml Wasser über einen Zeitraum von einer Stunde hinzugegeben wurde. Es wurde eine äußere Kühlung angewandt, da es erforderlich war, die Reaktionstemperatur bei oder unterhalb 25°C zu halten. Nach Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht wurde das Gemisch mit 7 Litern Wasser verdünnt und mit 2 Litern Dichlormethan extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht zweimal mehr mit jeweils 11 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit jeweils 1,51 Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, um zu 246,5 g Rohprodukt zu gelangen. Dieses Material wurde durch zwei nacheinanderfolgende Chromatografien über Flash-Silicagel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt mit Dichlormethan eluiert wurde. Nach der Verdampfung der geeigneten Fraktionen erhielt man 160,6g (85% Ausbeute) derTitelverbindung als weißen kristallinen Feststoff, Smp. 46,5—47°C.

d. N-(2-(1-Hydroxybutyl)phenyl)acetamid

Eine Lösung von 30,54g Natriumborhydrid in 2400ml absolutem Ethanol wurde hergestellt und unter Stickstoff gerührt, während auf 5°C gekühlt wurde. Mit äußerer Kühlung, um die innere Temperatur zwischen 5 und 7°C zu halten, wurde eine Lösung von 156g N-(2-(1-Oxobutyl)phenyl)acetamid in 1 200ml trockenem THF über einen Zeitraum von 25 Minuten hinzugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, ließ man das Gemisch sich auf Zimmertemperatur über Nacht erwärmen unter Stickstoff und unter Rühren. Die Lösungsmittel wurden durch Umlaufverdampfung entfernt und der Rückstand mit 1 575 ml Wasser behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde über Eis gekühlt, während 945ml 1 N HCI in kleinen Portionen zugegeben wurde, bis die Gasentwicklung aufhörte.

Im Anschluß daran wurde vorsichtig 150g festes Kaliumcarbonat hinzugegeben, und die erhaltene Lösung wurde mit 1 575ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einem Liter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei man 156,1 g (99% Ausbeute) derTitelverbindung als gelbes Öl erhielt. Dieses Material wurde in Stufe (e) ohne weitere Reinigung verwendet.

Anmerkung: Wenn die Grignard-Reagentien nicht selbst kommerziell erhältlich waren, wurden sie durch Reaktion äquimolarer Mengen Magnesiummetallspäne mit dem entsprechenden Alky!halogenid in THF über 2 Stunden hergestellt. Diese Alkylhalogenide waren kommerziell erhältlich.

e. N-(2-Butylphenyl)acetamid

Es wurde eine Suspension von 10% Ma/Ma Palladium-auf-Kohlenstoff (7,8g, feucht mit einem Zusatz von 50 Ma.-% Wasser) in 625ml absolutem Ethanol, das 156g N-[2-(1-Hydroxybutyl)phenyl]acetamid enthielt, hergestellt und 3,2ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde unter einem positiven Druck von etwa 345000 Pascal (50 pound pro square inch gauge) Wasserstoffgas geschüttelt. Als die Wasserstoffaufnahme beendet war (in etwa 24 Stunden wurde das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Konzentrat bei vermindertem Druck filtriert, wobei 135,3 g (94% Ausbeute) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden, Smp. 96,5-99,5⁰C. Dieses Material wurde in Stufe f) ohne weitere Reinigung eingesetzt.

f. 2-Butylanilin-Hydrochlorid

(Formel Xl, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Butyl; Hydrochloridsalz)

Ein Gemisch von 135,3g N-(2-Butylphenyl)acetamid,300ml konzentrierter Salzsäure und 300ml 95%igem Ethanol wurde unter Rühren vier Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit 800 ml Wasser verdünnt und auf Eisgekühlt, während etwa 275 g festes Kaliumcarbonat vorsichtig hinzugegeben wurde, bis der pH-Wert 10 erreicht worden war. Diese Lösung wurde zweimal mit jeweils 750 ml Ethyl ether extrahiert und die vereinigten Etherextraktemit einem Liter Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet.

Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das bei 0,008 bis 0,013 Pascal (0,06 bis 0,1 mTorr) destilliert wurde, wobei 100,1 g Flüssigkeit anfielen, die zwischen 55 und 60°C destilliert wurden. Dieses Destillat wurde in 800ml Ethylether gelöst, und es wurde eine gesättigte etherische Salzsäurelösung (400 ml) unter starkem Rühren und unter Stickstoff hinzugegeben. Der gebildete Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und im Vakuurrrexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhielt (122,8g (94% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle, Smp. 144,5-146°C.

g. 2-[(2-Butylphenyl)hydrazon]-2-cyanacetamid (Formel X, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Butyl)

Es wurde eine Suspension von 61,89g 2-Butylanilin-Hydrochlorid hergestellt in einem vorgekühlten Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 200ml Essigsäure, 128ml Wasserund 72ml konzentrierter Salzsäure, und diese wurde unter wirksamem Rühren bei — 15°C gehalten. Bei starker äußerer Kühlung, die erforderlich war, die innere Temperatur zwischen —13 und —15 ⁰C zu halten, wurde eine Lösung von 25,68g Natriumnitrit in 117 ml Wasser tropfenweise, über etwa 20 Minuten hinzugegeben. Die erhaltene klare Lösung wurde 15 Minuten bei —18°C gehalten und anschließend in eine bereitstehende vorgekühlte Lösung (-7⁰C) von 84,08g 2-Cyanacetamid in 3,331 Wasser, die 444,5g Natriumacetat enthielt, filtriert. Estrat ein unmittelbarer Farbwechsel zu tiefem Gelb auf, gefolgt von der Bildung eines gelben Niederschlages. Das Reaktionsgemisch wurde drei Tage in einem Bad von — 12°C gerührt. Nach der Erwärmung auf O⁰C wurde das ausgefällte Produkt durch Filtration isoliert und mit 300 ml Hexan gewaschen, anschließend mit 300ml eiskaltem Wasserund nochmals mit 300ml Hexan gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 4O⁰C über Phosphorpentoxid erhielt man die Titelverbindung als ein Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren in einem Verhältnis von etwa 2:1. Es handelte sich um 77,39g eines gelben Pulvers (95% Ausbeute), Smp. 160-162⁰C. Bei einer anderen Fällung wurde ein Teil der Titelverbindung aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei eine analytische Probe anfiel, bei der das (E)-Isomere vorherrschte und der Schmelzpunkt 130-138⁰C betrug. Berechnet für

C₁₃H₁₆N₄O: C 63,92; H 6,60; N 22,93

gefunden: C 63,77; H 6,73; N 22,84

h. 4-Amino-8-butyl-3-cinnolincarboxamid

(Formel IX, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Butyl)

Es wurden drei identische Reaktionsgemische wie folgt hergestellt: Eine Suspension von 25,59 g 2-[(2-Butylphenyl)hydrazon]-2-cyanacetamid in 600 ml trockenem Toluen wurde unter Stickstoff gerührt, während 35g wasserfreies Aluminiumchlorid hinzugegeben wurde. Die Gemische wurden unter Rühren und unter Stickstoff 3,5 Stunden auf 90⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde jedes mit 800 ml Ethylacetat verdünnt. Bei äußerer Kühlung und unter wirksamem Rühren wurde 20%ige(Ma/V) Natriumhydrixidlösung tropfenweise hinzugegeben, bis sich die tieforange Färbung jedes Gemisches vollständig verloren hatte. Zu jedem Gemisch wurde danach eine zusätzliche Menge an 20%iger (Ma/V) Natriumhydroxidlösung (500ml) gegeben und die erhaltenen Suspensionen unter Eiskühlung zwei Stunden gerührt.

Im Anschluß daran wurden die Phasen getrennt und die wäßrigen Schichten verworfen. Die organischen Schichten, die das suspendierte Produkt enthielten, wurden im Anschluß daran mit 20%igem (Ma/V) Natriumhydroxid (jeweils 250 ml) gewaschen, wobei diese wäßrigen Schichten ebenfalls verworfen wurden. Schließlich wurden die organischen Phasen mit jeweils 250 ml Wasser gewaschen. Das suspendierte Produkt wurde anschließend durch Filtration der vereinigten organischen Phasen isoliert. Der Feststoff wurde mit 300 ml Wasser, zweimal mit jeweils 300 ml Ethylacetat und zweimal mit jeweils 300 ml Ethylether gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 45°C über Phosphorpentoxid erhielt man 73,50g (96% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.

Unter Verwendung von Material einer anderen Wiederholung dieser Präparation wurde ein Teil der Titelverbindung aus Methanol umkristallisiert, wobei eine analytische Probe erhalten wurde, Smp. 215-217,5⁰C. Berechnet für

Ci₃H₁₆N₄O: C 63,92; H 6,60; N 22,93

gefunden: C 63,61; H 6,48; N 22,45

i. 4-Amino-8-butyl-3-cinnolincarbonsäure

(Formel Vl, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Butyl, A = COOH)

Es wurden zwei identische Reaktionsgemische wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 36,71 g 4-Amino-8-butyl-3-cinnolincarboxamid, 1 400ml absolutem Ethanol und 300ml 20%iger (Ma/V) wäßriger Natriumhydroxidlösung wurde unter Rühren sechs Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde aus jedem Gemisch das Ethanol-Lösunijsmittel durch Umlaufverdampfung entfernt. Die festen Rückstände wurden vereinigt und mit 2,51 Wasser

behandelt. Unter wirksamem Rühren und äußerer Kühlung wurde konzentrierte Salzsäure bis zum Erreichen des End-pH-Wertes 5,1 hinzugegeben. Nach Abkühlung auf 0⁰C wurde der ausgefällte Feststoff durch Filtration gesammelt und zweimal mit jeweils 250 ml Wasser sowie zweimal mit jeweils 250 ml Ethylether gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 45°C über Phosphorpentoxid erhielt man 62,77 g (85% Ausbeute) der Titelverbindung als leicht gelblich-weißes Pulver.

Unter Einsatz von Material einer anderen Wiederholung dieser Präparation wurde ein Teil der Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert, wobei eine analytische Probe anfiel, Smp. 218-22O⁰C.

Berechnet für

C₁₃H₁₅N₃O₂: C63.65; H 6,16; N 17,13

gefunden: C63,23; H 6,14; N 16,70

Beispiel 65

4-Amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-cinnolincarboxamid-Hydrochlorid-Monohydrat (Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Butyl, R⁹ = Cyclopropylmethyl, Hydrochloridsalz-Monohydrat) Zu einer schnell gerührten Lösung eines Teiles des Produktes von Beispiel 64 (6,0g) in 650ml Ethylether wurde eine etherische Lösung von Salzsäure hinzugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und dann filtriert. Nach dem Waschen des gesammelten Feststoffes mit zwei Portionen von jeweils 50 ml Ethylether wurde das Produkt bei 35⁰C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 6,73g (95,6% Ausbeute) derTitelverbindung als einen leicht gelblich-braunen Feststoff, Smp. 174-181,5⁰C (unter Zersetzung).

Berechnet für

C₁₇H₂₂N₄O-HCL-H₂O: C57,86; H7,14; N 15,88

gefunden: C 57,60; H 6,93; N 15,48

Beispiel 66

4-Amino-N-cyclopropylmethyl-8-propyl-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Propyl, R⁹ = Cyclopropylmethyl) Die Herstellung des Produktes von Beispiel 26 in größerem Maßstab erfolgte wie folgt. Eine Suspension von 39,8g 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarbonsäure wurde in einem Liter trockenem THF durch langsame Zugabe des Feststoffes zu dem stark gerührten Lösungsmittel unter Stickstoffatmosphäre hergestellt. Zu dieser Suspension wurden 40g Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol in kleinen Portionen über einen Zeitraum von einer Stunde unter starkem Rühren gegeben. Nach einer weiteren Stunde wurden 29g Triethylamin (getrocknet durch Destillation aus Kaliumhydroxid) zugegeben, gefolgt von 23g (Aminomethyl)cyclopropan-Hydrochlorid. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur und unter Stickstoff gerührt. Es wurde im Anschluß daran in 1 300 ml Wasser gegossen, und das Produkt wurde in fünf Portionen von jeweils 500 ml Ethylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einem Liter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, um zu einem hellbraunen Feststoff zu gelangen. Dieses Material wurde durch Chromatografie über Silicagel nach dem folgenden Verfahren gereinigt: Nach Auflösung in einem Liter Ethylacetat wurde das Rohprodukt auf 250g Flash-Silicagel verdampft. Dieses wurde auf den Kopf einer Säule mit zusätzlichem Flash-Silicagel (1 kg) in Hexanen/Ethylacetat (3:1 V/V) gegeben. Das gewünschte Produkt würde aus der Säule mit Hexanen/Ethylacetat (2:1 V/V) eluiert. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man 39,01g (80% Ausbeute) derTitelverbindung als weißen Feststoff erhielt. Die Umkristallisation ausToluen/Hexan ergab 31,5g analytisch reines Material als weiße Kristalle, Smp. 128-129°C.

¹H NMR (CHCI₃-d„ nurcharakteristische Peaks): 0,30 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 3,35-3,42 (m,4H), 8,69 (br. s, austauschbar,

Berechnet für

C₁₆H₂₀N₄O: C67.58; H7,09; N 19,70

gefunden: C 67,52; H 7,09; N 19,68

b. 2-Cyan-2-((2-propylphenyl)hydrazon)acetamid

(Formel X, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Propyl)

Das Hydrochloridsalz von 2-Propylanilin wurde durch Auflösen einer handelsüblichen 2-Propylanilin-Menge in Ethylether und Zugabe einer etherischen Salzsäurelösung, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Dieses ausgefällte Produkt wurde durch Filtration gesammelt, kurz mit Ether gewaschen und im Vakuum kurz getrocknet, wobei man 2-Propylanilin-Hydrochlorid erhielt, das unmittelbar im folgenden Verfahren eingesetzt wurde.

Eine Suspension dieses Materials (34,33g) wurde in einem vorgekühlten Lösungsmittelgemisch hergestellt, das aus 120ml Essigsäure, 77 ml Wasser und 43,4ml konzentrierter Salzsäure bestand. Die Suspension wurde bei -12⁰C unter wirksamem Rühren gehalten. Bei starker äußerer Kühlung, um die innere Temperatur zwischen -15 und -10°Czu halten, wurde über einen Zeitraum von etwa 20 Minuten eine Lösung von 14,21 g Natriumnitrit in 67 ml Wasser hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann bei — 18°C fünfzehn Minuten gerührt und im Anschluß daran in eine bereitstehende vorgekühlte Lösung (-7⁰C) von 50,44g 2-Cyanacetamid in zwei Litern Wasser, die 266,7 g Natriumacetat enthielt, filtriert. Estrat ein sofortiger Farbwechsel zu tiefem Gelb auf, gefolgt von der Bildung eines gelben Niederschlages. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Bad von -11⁰C zwei Tage gerührt. Nach Erwärmung auf 1O⁰C wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Hexanen und eiskaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 45°C im Vakuum über Phosphorpentoxid erhielt man 42,12g (91% Ausbeute) derTitelverbindung als ein Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren.

Unter Verwendung von Material aus einer Wiederholung dieses Verfahrens wurde eine Teilmenge derTitelverbindung aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man eine analytische Probe des (E)-lsomeren erhielt, Smp. 128-130⁰C. Berechnet für

C₁₂H₁₄N₄O: C62,59; H 6,13; N 24,33

gefunden: C62,56; H6,16; N 24,37

c. ^Amino-S-propyl-S-cinnolincarboxamid (Formel IX, R⁵= R⁶= R⁷ = ^H-^R8= Propyl)

Es wurden zwei identische Reaktionsgemische wie folgt hergestellt: Eine Suspension aus 21,05 g 2-((2-Butylphenyl)-hydrazon)-2-cyanacetamid in 502 ml trockenem Toluen wurde unter Stickstoff gerührt, während 30,5 g wasserfreies Aluminiumchlorid hinzugegeben wurde. Diese Gemische wurden unter Rühren zwei Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde jedes mit 800 ml Ethylacetat verdünnt. Bei äußerer Kühlung und wirksamem Rühren wurde 20%ige (Ma/V) Natriumhydroxidlösung tropfenweise dazu gegeben, bis die orange Farbe jedes Reaktionsgemisches sich vollständig verloren hatte. Als diese Zugaben beendet waren, wurde jedem Gemisch eine weitere Teilmenge von 500 ml der 20%igen(Ma/V) Natriumhydroxidlösung zugesetzt, und die erhaltenen Suspensionen wurden bei Eiskühlung von außen zwei Stunden lang gerührt.

Im Anschluß daran wurden die Phasen getrennt und die wäßrigen Schichten verworfen. Die organischen Phasen, die das suspendierten Produkt enthielten, wurden sacht mit 250 ml 20%iger (Ma/V) Natriumhydroxidlösung, geschüttelt und danach die wäßrigen Schichten ebenfalls verworfen. Schließlich wurde jede organische Phase mit 250 ml Wasser gewaschen. An dieser Stelle wurde das suspendierte feste Produkt durch Filtration der vereinigten organischen Schichten isoliert. Nachdem Waschen mit 250 ml Wasser, mit jeweils 200 ml Ethylacetat zweimal und jeweils 200 ml Ethylether dreimal, wurde der erhaltene Feststoff im Vakuum bei 45⁰C über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhielt auf diese Weise 40,17 g (95% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff.

Unter Verwendung von Material einer Wiederholung dieses Verfahrens wurde eine Teilmenge der Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert, wobei eine analytische Probe anfiel, Smp. 249-250°C.

Berechnet für

C₁₂H₁₄N₄O: C62,59; H6,13; N24,33

gefunden: C 62,31; H 6,30; N 23,47

d. 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarbonsäure

(Formel Vl, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Propyl, A = COOH)

Eine Suspension von 40,1g 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarboxamid in 1 650ml Ethanol wurde mit 348 ml 20%iger (Ma/V) wäßriger Natriumhydroxidlösung behandelt, und das Gemisch wurde unter Stickstoff acht Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das ethanolische Lösungsmittel durch Umlaufverdampfung entfernt und der Rückstand in 1 500 ml Wasser suspendiert. Bei äußerer Kühlung, um die innere Temperatur unter 40⁰C zu halten, wurde konzentrierte Salzsäure unter wirksamem Rühren hinzugesetzt, bis der End-pH-Wert von 5,0 erreicht war. Nach Abkühlung auf O⁰C wurde das ausgefällte Produkt durch Filtration isoliert und zweimal mit eiskaltem Wasser (jeweils 200ml) und viermal mit Ethylether (jeweils 200ml) gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 45⁰C über Phosphorpentoxid erhielt man 39,50g (98% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff.

Unter Verwendung von Material einer Wiederholung dieses Verfahrens wurde eine Teilmenge der Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert, wobei eine analytische Probe anfiel, Smp. 224°C (unter Zersetzung). Berechnet für

C₁₂H₁₃N₃O₂: C62,33; H 5,67; N 18,17

gefunden: C61,99; H5,85; N 17,89

Beispiel 67

4-Amino-N-cyclopropylmethyl-8-propyl-3-cinnolincarboxamid-Hydrochlorid-Monohydrat (Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Propyl, R⁹ = Cyclopropylmethyl, Hydrochlorid-Salz-Monohydrat)

Zu einer schnell gerührten Lösung einer Teilmenge von 6,5g des Produktes von Beispiel 66 in 750 ml Ethylether wurde eine Lösung von Salzsäure in Ethylether hinzugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt und anschließend filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit annähernd 150ml Ethylether und im Anschluß daran mit ungefähr 150ml Hexan gewaschen und schließlich bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 7,2 g (98% Ausbeute) der Titelverbindung als einen leicht gelblich-weißen Feststoff, Smp. 212-218 (unter Zersetzung).

Berechnet für

C₁₆H₂₀N₄O-HCI-H₂O: C 56,73; H 6,84; N 16,54

gefunden: C56,96; H 6,69; N 16,32

Beispiel 68

e-ChloM-hydroxy-N-propyl-S-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = OH, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Chlor, R⁹ = Propyl) Zu einer Suspension einer Teilmenge von 0,98g des Produktes von Beispiel 33 (a) in 25 ml abs. Ethanol wurden 3,0g festes Kaliumhydroxid gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und unter Stickstoff 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann goß man das Gemisch in 100ml Wasser, und die erhaltene Suspension wurde zweimal mit jeweils 100 ml Ethylether extrahiert. Diese Etherextrakte wurden verworfen. Die verbliebene wäßrige Suspension wurde bis zu einem End-pH-Wert von 5,5 (gemäß Testpapier) durch tropfenweise Zugabe von Eisessig unter Rühren angesäuert. Nach Abschrecken auf 0°C bei dreistündigem Rühren wurde das ausgefällte Produkt durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40⁰C über Phosphorpentoxid getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 0,80g (80% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. Die Umkristallisation aus siedendem Methanol ergab eine analytische Probe weißer, filzähnlicher feiner Nadeln, Smp.

¹N NMR (DSMO-d₆, nur charakteristische Peaks): 3,31 (t, 2H), 7,55 (t, d von d, 1 H), 8,05 (d von d, 1 H), 8,16 (d von d, 1H), 9,45 (t, austauschbar, 1 H), 14,12 (s, austauschbar, 1 H) ppm.

Berechnet für

C₁₂H₁₂N₃O₂CI: C54,25; H4,55; N 15,81

gefunden: C53,93; H 4,44; N 15,60

Beispiel 69

i-^-Amino-S-propylcinnolin-S-yD-i-propanon

(Formel I, R³ = COCR¹⁰R¹¹R, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R¹⁰ = R¹¹ = H, R⁸ = Propyl, R = Ethyl) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 60 (a) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von Butylmagnesiumchlorid durch Ethylmagnesiumchlorid. Man erhielt ein Rohprodukt, das durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt wurde. Die Eluierung mit Dichlormethan ergab 0,76 g (87% Ausbeute) der Titelverbindung. Die Umkristallisation aus Dichlormethan/Hexan ergab eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 187-188°C.

¹H NMR (DMSOd₆, nur charakteristische Peaks): 0,98 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 3,31 (t, 2H), 3,41 (q, 2H) ppm.

Berechnet für

C₁₄H₁₇N₃O: C 69,11; H7,04; N 17,27

gefunden: C68,85; H7,09; N 17,36

Beispiel 70

4-Amino-8-butyl-N-cyclobutylmethyl-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Butyl, R⁹ = Cyclobutylmethyl) Es wurde nach dem Verfahren der Beispiele 17(a) bis (d) gearbeitet, jedoch unter Einsatz von 2-Propenylamin durch (Aminomethyl)cyclobutan, wobei man die Titelverbindung in 62%iger Ausbeute als beigefarbener Feststoff erhielt. Die Umkristallisation aus Toluen/Hexan ergab eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 118,5-119,5°C.

¹H NMR (CHCI₃-d, nur charakteristische Peaks): 0,96 (t, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,54 (t, 3H), 8,55 (br. s, austauschbar, 1 H) ppm.

Berechnet für

C₁₈H₂₄N₄O: C69,20; H7,74; N 17,93

gefunden: C69,27; H7,74; N 17,84

(Aminomethyl)cyclobutan wurde durch Lithium-Aluminiumhydrid-Reduktion von Cyclobutancarboxamid nach dem Verfahren vonShatkina,T.N.; Reutov, O.A. Dokl. Akad. Nauk. SSSR, 1975,219: 1148 [Chem. Abs. 82: 139453m] hergestellt.

Cyclobutancarboxamid wurde wie folgt hergestellt: eine Lösung von kommerziell erhältlichem Cyclobutancarbonsäurechlorid (10g) in 500 ml Ethylether wurde bei O⁰C gerührt, während Ammoniakgas eingeführt wurde, wobei eine weiße Fällung auftrat.

Dieses Material wurde durch Filtration gesammelt und in 50 ml Ethanol/Wasser (4:1, V/V) wieder aufgelöst. Diese Lösung wurde auf eine Säule gegeben, die 75 g AG 1 -X8 lonenaustauscherharz (Hydroxylionen-Form) (erhalten von Bio-Rad Company) enthielt, und die Eluierung wurde mit einem Liter Ethanol fortgeführt. Die Eindampfung des Eluates erbrachte eine quantitative Ausbeute (8,36g) an Cyclobutancarboxamid.

Beispiel 71

1-[(4-Amino-8-butyl-3-cinnolinyl)carbonyl]-2,5-dihydro-1H-pyrrol

Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁶ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Butyl, R und R⁹ zusammengenommen sind-CH₂CH=CHCH₂-) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 17(a) bis (d) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von im Beispiel 17 (a) eingesetztem 2-Propenylamin durch handelsübliches Pyrrolin (75% Reinheit, erhalten von Aldrich), wobei man die Titelverbindung als helles, gelblich-orange gefärbtes Pulver in 20%iger Ausbeute nach Umkristallisation aus Ethylacetat erhielt, Smp. 164-165°C (unter Zersetzung). Versuche zur Reinigung dieses Materials durch weitere Umkristallisation führten zu verstärkter Zersetzung.

¹H NMR (CHCI₃-Cl, nur charakteristische Peaks): 0,96 (t, 3H), 4,58 (m, 2H), 5,00 (m, 2H), 5,90 (br. s, 2H) ppm.

Berechnet für

C₁₇H₂₀N₄O: C 68,90; * H 6,80; N 18,90

gefunden: C67,96; H6,67; N18,58

Beispiel 72

4-Amino-8-butyl-N-cyclopropyl-3-cinnolincarboxamid-Hydrochlorid-¹/4-Hydrat (Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Butyl, R⁹ = Cyclopropyl, Hydrochloridsalz-V« Hydrat) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 17(a) bis (d) gearbeitet, jedoch unter Ersatz des im Beispiel 17 (a) verwendeten 2-Propenylamins durch Cyclopropylamin. Dabei erhielt man die freie Basenform der Titelverbindung in 86%iger Ausbeute als weißen Feststoff. Dieses Material wurde in Ethylether gelöst, filtriert, und eine Salzsäurelösung in Ether wurde dem Filtrat hinzugesetzt, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Dieses Material wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in 55%iger Ausbeute anfiel, Smp. 198-210⁰C (unter Zersetzung).

¹H NMR (DMSO-d₆, nur charakteristische Peaks): 0,69-0,79 (m, 4H), 0,91 (t, 3H), 2,95 (m, 1 H), 3,20 (t, 3H) ppm.

Berechnet für

C₁₆H₂₀N₄O-HCI-¹AH₂O: C59,07; H 6,66; N 17,22

gefunden: C58,93; H 6,84; N 17,18

Beispiel 73

4-Amino-N-methyl-8-propyl-N-(2-propinyl)-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Propyl, R⁸ = 2-Propinyl, R³ = Methyl) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 23(a) bis (d) gearbeitet, jedoch unter Einsatz von im Beispiel 23 (a) verwendeten 2-Propenylamin durch N-Methyl-N-(2-propinyl)amin. Dabei erhielt man die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff in 38%iger Ausbeutenach Umkristallisation ausToluen,Smp. 133-135 ⁰C (unter Zersetzung). Die weitere Reinigung (Versuch) durch weitere Umkristallisation führte zu verstärkter Zersetzung.

¹HNMR (CHCI₃-d, nur charakteristische Peaks): 1,04 (t, 3H), 2,28 (brs s, 1 H), 4,46 und 4,83 (zwei br. Singuletts, 2H) ppm.

Berechnet für

C₁₆H₁₈N₄O: C68,09; H6,43; N 19,84

gefunden: C68,43; H 6,48; N 19,03

Beispiel 74

4-Amino-N-methylpropyl)-8-propyl-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Propyl, R⁹ = 2-Methylpropyl) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 23(a)-(d) gearbeitet, jedoch unter Ersatz des im Beispiel 23(a) verwendeten 2-Propenylamins durch 2-Methylpropylamin. Dabei erhielt man dieTitelverbindung in Form von blaß-weißen Kristallen in46%iger Ausbeute nach Umkristallisation aus Toluen/Hexan, Smp. 104-110°C.

¹NMR (CHCI₃-CJ, nur charakteristische Peak): 1,02 (d, 6H), 1,05 (t, 3H), 3,30-3,42 (m, 2H), 8,50 (br. t, austauschbar, 1 H) ppm.

Berechnet für

C₁₆H₂₂N₄O: C67,11; H7,74; N 19,56

gefunden: C66,91; H 7,63; N 19,63

Beispiel 75

1-[(4-Amino-8-propyl-3-cinnolinyl)carbonyl]pyrrolidin

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Propyl, R und R⁹ zusammengenommen ISt-CH₂CH₂CH₂CH₂-Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 23(a)-(d) gearbeitet, jedoch unter Ersatz des im Beispiel 23 (a) verwendeten 2-Propenylamins durch Pyrrolidin. Dabei erhielt man die Titelverbindung als weiße Kristalle in 67%igen Ausbeuten nach Umkristallisation aus Toluen/Hexan, Smp. 154-156°C.

¹H NMR (CHCI₃-d, nur charakteristische Peaks): 1,04 (t, 3H), 3,42 (t, 3H), 3,77 (t, 2H), 4,11 (t, 2 H) ppm.

Berechnet für

C₁₆H₂₀N₄O: C67,58; H7,09; N19,70

gefunden: C 67,38; H 7,11; N 19,56

Beispiel 76

1-[(4-Amino-8-propyl-3-cinnolinyl)carbonyl]piperidin-Hydrochlorid-¹A-Hydrat (Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Propyl, R und R⁹zusammengenommen ISt-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, Hydrochloridsalz,¹ AHydrat)

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 23(a)-(d) gearbeitet, jedoch unter Ersatz des im Beispiel 23(a) verwendeten 2-Propenylamins durch Piperidin. Dabei erhielt man die freie Basenform derTitelverbindung in Form eines klaren Öles. Dieses wurde in Ethylether gelöst, und es wurde eine etherische Salzsäurelösung hinzugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Dieses Material wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung anfiel als weißes Pulver in 78%iger Ausbeute, Smp. 142-15O⁰C.

¹H NMR (DMSO-d₆, nur charakteristische Peaks): 0,99 (t, 3H), 1,4-1,8 (m, 6H), 3,13 (t, 2H), 3,42 (br. s, 2H), 3,71 (br. s, 2H) ppm.

Berechnet für

C₁₇H₂₂N₄O-HCI-IAH₂O: C60,17; H6,98; N 16,51

gefunden: C59,88; H 6,89; N 16,44

Beispiel 77

4-[(4-Amino-8-propyl-3-cinnolinyl !carbonyl] morpholin-Hydrochlorid-¹/6-Hydrat (Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, R⁸ = Propyl, R und R⁹zusammengenommen ISt-CH₂CH₂-O-CH₂-CH₂-, Hydrochloridsalz, V6Hydrat)

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 23(a)-{d) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von im Beispiel 23 (a) verwendeten 2-Propenylamin durch Morpholin. Dabei erhielt man die freie Basenform derTitelverbindung als klares Öl. Dieses wurde in Ethylether gelöst, und es wurde eine etherische Salzsäurelösung hinzugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Dieses Material wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in 55%iger Ausbeute als weißes Pulver anfiel, Smp. 210-213⁰C.

¹H NIViR (DMSO-d₆), nur charakteristische Peaks): 0,99 (t, 3H), 3,13 (t, 2 H), 3,55 (m, 4H), 3,76 (br. s, 4H) ppm.

Berechnet für

C₁₆H₂₀N₄O₂-HCI-VeH₂O: C 56,65; H 5,98; N 16,49

gefunden: C56.54; H6,23; N 16,07

Beispiele 78(a) bis 80(a)

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 33 (a) gearbeitet für die Umsetzung des geeigneten 2-Cyan-N-propyl-2-[(substituiertes Phenyl)hydrazon]acetamid mit Aluminiumchlorid, wobei Verbindungen der Formel I hergestellt wurden (R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂) R = H, R⁹ = Propyl und R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ wie in Tabelle VIII genannt), die in der folgenden Tabelle VIII aufgeführt sind.

Tabelle VIII Beisp.	R⁵	R⁶	R⁷	R⁸	Ausbeute %	Smp. ⁰C	Lsgsm. Umkrist.
78 (a)* 79 (a)* 80 (a)	XOX	OXX	XXO	Cl Cl CH₃	28 42 83	228-228,5 134-134,5 231-231,5	Ethylacetat Eth.acetat/Hexan Ethylacetat

Bemerkungen

Beispiel 78(a): Reaktionstemperaturen stiegen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels; Reaktionszeit erhöhte sich auf 8 Stunden.

Beispiel 79 (b): Reaktionstemperaturen stiegen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels; Reaktionszeit erhöhte sich auf 28V2 Stunden.

	Formel	berechnet	H	N	gefunden	-26-	H	249 011
	C₁₂H₁₂N₄OCI₂	C	4,04	18,73	C		4,25
Fortsetzung Tabelle VIII	C₁₂H₁₂N₄OCI₂	48,18	4,04	18,73	48,30		4,08
	C₁₃H₁₆N₄OCI	48,18	5,42	20,10	48,22	5,37	N
Beisp.		56,02			56,06	18,66
78 (a)					18,76
79 (a)			19,86
80 (a)

Beispiele 78 (b) bis 80 (b)

Um die erforderlichen Ausgangsmaterialien für die Beispiele 78 (a) bis 80 (a) zu erhalten, wurde mit der Verfahrensweise von Beispiel 33 (b) gearbeitet, wobei anstelle von 2-Chloranilin mit dem geeigneten Anilin gearbeitet wurde. Man erhielt die 2-Cyan-N-propyl-2-[(substituiertes Phenyl)hydrazon]acetamide, Verbindungen der Formel VIII, worin R = H, R⁹ = Propyl und R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ wie in Tabelle IX genannt, als Gemische von (E)- und (Z)-Isomeren. Diese Verbindungen sind in der Tabelle IX aufgeführt.

Tabelle IX	R^s R⁶	C₁₂H₁₂N₄OCL₂ C₁₂H₁₂N₄OCI₂ C₁₃H₁₅N₄OCI	R⁷ ,	R⁸	H	Ausbeute %	Smp.°C	H	Lsgsm. Umkrist.
Beisp.	H Cl Cl H H H		XXO	Cl Cl CH₃	4,04 4,04 5,42	81 92 97	197-199 177-178 148-149	4,10 4,16 5,57	Eth.acetat/Hexan Eth.acetat/Hexan Eth.acetat/Hexan
78 (b)* 79 (b)* 80 (b)	Fortsetzung Tabelle IX' Beisp. Formel	berechnet C		N	gefunden C		N
	78 (b) 79 (b) 80 (b)	48,18 48,18 56,02	18,73 18,73 20,10	48,23 48,20 55,88	18,60 18,71 20,23

Beispiel 81

a. 4-Amino-8-butyl-7-chlor-N-propyl-3-cinnolincarbqxarnid

(Formel I,~R³ ="CÖNRR⁹, R^T= NH₂, R⁵ = R⁶ = R = H, R⁷ = Chlor, R⁸ = Butyl, R⁹ = Propyl) Zu einer Suspension von 1,2g 4-Amino-8-butyl-7-chlor-3-cinnolincarbonsäure in 30 ml trockenem THF wurden 0,84g 1,1'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff zwei Stunden gerührt.

Anschließend wurden 0,425g Propylamin hinzugesetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur weiter dreißig Minuten gerührt. Im Anschluß daran wurden 75 ml Ethylacetat zugefügt, und das Gemisch wurde dreimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen und einmal mit 100ml Salzlösung. Nach dem Trocknen über MgSO₄ und dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde das erhaltene Rohprodukt durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt. Die Eluierung erfolgte mit Hexan/ Ethylacetat (2:1, V/V). Geeignete Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wobei man zu einem hellen, beigefarbenen Feststoff gelangte, der aus Ethylether/Hexan umkristallisert wurde. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,50g, 36% Ausbeute) als weiße Kristalle, Smp. 156-158°C.

¹H NMR (CHCI₃-Cl, nur charakteristische Peaks): 0,97 (t, 3H), 1,03 (t, 3H), 7,63 (AB Quartett, 2H) ppm.

Berechnet für

C₁₆H₂₁N₄OCI: C59,90; H6,60; N17,46

gefunden: C 59,90 H 6,62; N 17,36

b. 3-Chlor-N-(2,2-dimethylpropionyl)-2-methylanilin

Eine Teilmenge von handelsüblichem 3-Chlor-2-methylanilin wurde durch Zweitdestillation vor der Verwendung gereinigt.

Zu einer Lösung von 16,5 ml dieses zweitdestillierten Materials in 200 ml Dichlormethan würde eine gesättigte wäßrige Lösung aus 200ml Natriumcarbonat gegeben und das erhaltene Zweiphasensystem stark gerührt. Bei äußerer Kühlung, die erforderlich war, um die innere Temperatur unterhalb 20⁰C zu halten, wurden tropfenweise 18,71 ml Trimethylacetylchlorid dazugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und im Anschluß daran wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit zusätzlichen 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden mit 100ml Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, um zu einem weißen Feststoff zu gelangen, der aus Hexan umkristallisiert wurde. Auf diese Weise erhielt man 28,79 g (92% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Nadeln, Smp. 113-113,5°C.

Berechnet für

C₁₂H₁₆NOCI: C 63,86; H 7,16; N 6,20

gefunden: C 64,02; H 7,08; N 6,36

c. 2-Butyl-3-chlor-N-(2,2-dimethylpropionyl)anilin

Eine Lösung von 9,79g 3-Chlor-N-(2,2-dimethylpropionyl)-2-methylanilin in 150ml trockenem THF wurde unter Stickstoff bei 0°C gerührt, während eine Lösung aus n-Butyllithium in Hexan tropfenweise solange hinzugesetzt, bis eine leicht orange Farbe bemerkt wurde. Das Volumen der n-Butyllithiumlösung, die hinzugegeben worden war, wurde festgehalten und ein gleiches Volumen dieser n-Butyllithiumlösung wurde anschließend zugegeben, um die Bildung des Di-Anions des Ausgangsmaterials zu vervollständigen. Die zum Schluß tief orangefarbene Lösung wurde im Anschluß daran bei 0⁰C fünfzehn Minuten gerührt, bevor 7,92g lodpropan dazugegeben wurden. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 300 ml Ethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff mit 11,38g anfiel (97% Ausbeute). Die Umkristallisation aus Hexan ergab eine analytische Probe, Smp. 88-89⁰C.

Berechnet für

C₁₅H₂₂NOCI: C 67,28; H 8,28; N 5,23

gefunden: C 67,43; H 8,42; N 4,98

d. ^Butyj-S-chloraniljnjlHydrochlorid

(Formel Xl, R⁵ = R^s = H, R⁷ = Chlor, R⁸ = Butyl)

12,89g2-Butyl-3-chlor-N-(2,2-dimethylpropionyl)anilin wurden mit 145 ml 6 N Salzsäure und 145 ml HOAc vereinigt und auf 9O⁰C über Nacht unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, wobei ein weißer Niederschlag derTitelverbindung anfiel der abfiltriert wurde und mit Ether gewaschen wurde. Das Filtrat wurde durch Zugabe von 20%iger (Ma/V) Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und anschließend mit Ethylether extrahiert. Dieser organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung nacheinander gewaschen und im Anschluß daran über MgSO₄ getrocknet. Nach Abschrecken auf 0°C wurde eine etherische Salzsäurelösung zugegeben. Daraufhin fiel ein anderer Teil der Titelverbindung aus. Dieser wurde durch Filtration gesammeltund mit dem bereits vorher isolierten Feststoff vereinigt, wobei sich eine Gesamtmenge von 8,47g (Ausbeute75%) derTitelverbindung ergab, Smp. 169-179X

Berechnet für

C₁₀H₁₄NCI-HCI: C 54,56; H 6,87; N 6,36

gefunden: C54,48; H 6,90; N 6,17

e. 2-[(2-Butyl-3-chlorphenyl")hydrazon]-2-cyanacetamid (Formel X, R⁵ = R⁶ = H, R⁷ = Chlor, R⁸ = Butyl)

Eine Suspension von 10,37g 2-Butyl-3-chloranilin-Hydrochlorid in einem Gemisch von 29ml Essigsäure, 15ml konzentrierter Salzsäure und 45ml Wasser wurde unter Rühren auf —15°C abgeschreckt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 3,41 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser tropfenweise hinzugegeben, wobei die innere Temperatur unterhalb 0⁰C gehalten wurde. Die erhaltene tiefgelbe Lösung wurde bei -1O⁰C fünfzehn Minuten gerührt und anschließend mit einem Mal in eine bereitstehende Lösung von 11,9g2-Cyanacetamid in 500 ml Wasser, die 59 g Natriumacetat enthielt und vorher auf-1O⁰C abgeschreckt worden war, gegossen.

Das Gemisch wurde bei 0⁰C vier Stunden gerührt, und man ließ es sich über Nacht auf Zimmertemperatur erwärmen. Im Anschluß daran wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde mit Salzlösung gewaschen und auf ein geringes Volumen eingeengt, wobei Kristalle derTitelverbindung als ein Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren in einer Menge von 10,90g (83% Ausbeute) anfielen; Smp. 164-166,5°C.

Berechnet für

C₁₃H₁₅N₄OCI: C 56,02; H 5,42; N 20,10

gefunden: C55,38; H 5,35; N 19,94

f. 4-Amino-8-butyl-7-chlor-3-cinnolincarboxamid (Formel IX, R⁵ = R⁶ = R, R⁷ = Chlor, R⁸ = Butyl)

Zu einer Suspension von 10,9 g2-[(2-Butyl-3-chlorphenyl)-hydrazon]-2-cyanacetamid in 250 ml trockenem Toluen wurden 13,0 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren und unter Stickstoff drei Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit 500ml Ethylacetat verdünnt und auf 0⁰C abgekühlt. Anschließend wurden 300 ml einer 20%igen (Ma/V) wäßrigen Natriumhydroxidlösung hinzugegeben und das Gemisch bei oder unterhalb Zimmertemperatur etwa eine Stunde gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht mit 20%iger (Ma/V) Natriumhydroxidlösung gewaschen, anschließend mit Wasser und dann mit Salzlösung. Die Verdampfung ergab einen gelben Festoff, der mit Hexan verrieben und dann filtriert wurde. Die Umkristallisation des Feststoffes aus Ethylacetat ergab 5,3g (49% Ausbeute) derTitelverbindung als einen weißen Feststoff. Durch weitere Umkristallisation aus Ethanol wurde eine analytische Probe hergestellt, Smp. 234-235⁰C

Berechnet für

Ci₃H₁₅N₄OCl: C56,02; H 5,42; N 20,10

gefunden: C56,15; H 5,48; N 20,07

g. 4-Amino-8-butyl-7-chlor-3-cinnolincarbonsäure

(Formel Vl, R⁵ = R⁶ = H, R⁷ = Chlor, R⁸ = Butyl, A = COOH)

Ein Gemisch aus 5,3 g 4-Amino-8-butyl-7-chlor-3-cinnolincarboxamid, 180 ml Ethanol und 40 ml einer wäßrigen, 20%igen (Ma/V) Natriumhydroxidlösung wurden unter Stickstoff fünf Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und der größte Teil des Ethanols durch Rotationsverdampfung entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde mit 200ml Wasser behandelt und auf Eis unter starkem Rühren gekühlt, während konzentrierte Salzsäure hinzugegeben wurde, um einen End-pH-Wert von 5 zu erreichen. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wassergewaschenundim Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei 2,9g (55% Ausbeute) derTitelverbindung als ein gelblich weißer Feststoff anfielen, Smp. 200-204⁰C.

-28- 249 Oil

Beispiel 82

^Amino-S-butyl-y-chlor-N-cyclopropylmethyl-S-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R = H, R⁷ = Chlor, R⁸ = Butyl, R⁹ = Cyclopropylmethyl) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 81 (a) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von Propylamin durch (Aminomethyl)cyclopropan. Dabei erhielt man die Titelverbindung in 42%iger Ausbeute nach Umkristallisation aus Ethylether/ Hexan, Smp. 160,5-162,5⁰C.

¹H NMR (CHCI₃-Ci, nur charakteristische Peaks): 0,30 (m, 2H), 0,59 (m, 2 H), 0,98 (t, 3H), 7,63 (br. s, 2 H) ppm.

Berechnet für

C₁₇H₂iN₄OCI: C 61,35; H 6,36; N 16,83

gefunden: C61,50; H 6,41; N 16,87

Beispiel 83

a. 4-Amino-7-chlor-N,8-dipropyl-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R = H, R⁷ = Chlor, R⁸ = R⁹ = Propyl)

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 81 (a) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 4-Amino-8-butyl-7-chlor-3-cinnolincarbonsäure durch 4-Amino-7-chlor-8-propyl-3-cinnolincarbonsäure. Dabei erhielt man die Titelverbindung in 75%iger Ausbeute als einen blaßweißen Feststoff. Die Umkristallisation aus Toluen ergab eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 167,5-168,5⁰C.

¹H NMR(CHCI₃-d, nur charakteristische Peaks): 1,03 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 7,63 (br. s, 2H) ppm. Berechnet für

Ci₅H₁₉N₄OCI: C 58,73; H 6,24; N 18,26

gefunden: C58,88; H6,26; N 18,31

b. 3-Chlor-N-(2,2-dimethylpropionyl)-2-propylanilin

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 81 (c) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von lodpropan durch lodethan. Dabei erhielt man die Titelverbindung in 73%iger Ausbeute. Dieses Material war für den darauffolgenden Schritt ohne weitere Reinigung einsetzbar.

c. 3-Chlor-2-propylanilin-Hydrochlorid

(Formel Xl, R⁵ = R⁶ = H, R⁷ = Chlor, R⁸ = Propyl)

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 81 (d) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 2-Butyl-3-chlor-N-(2,2-dimethylpropionyl)-anilin durch 3-Chlor-N-(2,2-dimethylpropionyl)-2-propylanilin. Dabei erhielt man die Titelverbindung in73%iger Ausbeute, Smp. 185-190⁰C

Berechnet für

C₉H₁₂NCL-HCI: C 52,45; H 6,36; N 6,80

gefunden: C52,80; H 6,10; N 6,81 -

d. 2-[(3-Chlor-2-propylphenyl)hydrazon]-2-cyanacetamid (Formel X, R⁵ = R⁶ = H, R⁷ = Chlor, R⁸ = Propyl)

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 81 (e) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 2-Butyl-3-chloranilin-Hydrochlorid durch 3-Chlor-2-propylanilin-Hydrochlorid. Dabei erhielt man die Titelverbindung als ein Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren in 97%iger Ausbeute, Smp. 175-182°C.

Berechnet für

C₁₂H₁₃N₄OCI: C 54,44; H 4,95; N 21,17

gefunden: C 54,35; H 5,03; N 21,60

e. 4-Amino-7-chlor-8-propyl-3-cinnolincarboxamid (Formel IX, R⁵ = R⁶ = H, R⁷ = Chlor, R⁸ = Propyl)

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 81 (f) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 2-[(2-Butyl-3-chlorphenyl)hydrazon]-2-cyanacetamid durch 2-[(3-Chlor-2-propylphenyl)hydrazon]-2-cyanacetamid. Dabei erhielt man die Titelverbindung in 89%iger Ausbeute, Smp. 252-254°C.

Berechnet für

C₁₂H₁₃N₄OCI: C54,44; H4,95; N 21,17

gefunden: C 54,65; H 5,20; N 21,08

f. 4-Amino-7-chlor-8-propyl-3-cinnolincarbonsäure

(Formel Vl, R⁵ = R⁶ = H, R⁷ = Chlor, R⁸ = Propyl, A = COOH)

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 81 (g) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 4-Amino-8-butyl-7-chlor-3-cinnolincarboxamid durch 4-Amino-7-chlor-8-propyl-3-cinnolincarboxamid. Dabei erhielt man die Titelverbindung in 86%iger Ausbeute, Smp. 209-212⁰C.

Beispiel 84

4-Amino-7-chlor-N-cyclopropylmethyl-8-propyl-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R = H, R⁷ = Chlor, R⁸ = Propyl, R⁹ = Cyclopropylmethyl) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 83 (a) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von Propylamin durch (Aminomethyl)cyclopropan. Dabei erhielt man dieTitelverbindung in 56%iger Ausbeute. Die Umkristallisation ausToluen ergab eine analytische Probe, Smp. 176-178⁰C.

¹H NMR (CHCI₃-Cl, nur charakteristische Peaks): 0,31 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,10 (t, 3H), 7,63 (br. s, 2H) ppm.

Berechnet für

C₁₆H₁₉N₄OCI: C 60,28; H 6,01; N 17,57

gefunden: C 60,49; H 6,02; N 17,64

Beispiel 85

4-(Butylamino)-N,8-dipropyl-3-cinnolincarboxamid-Hydrochlorid-Monohydrat (Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NR¹²R¹³, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R¹³ = R = H, R⁸ = R⁹ = Propyl, R¹² = Butyl, Hydrochloridsalz-Monohydrat)

Ein Reaktionskolben wurde mit Natriumhydrid gefüllt (0,186g einer 50Ma.-% Dispersion in Mineralöl) und mit Argon gespült. Die Natriumhydrid-Dispersion wurde mit trockenem Hexan gewaschen, und diese Hexanwaschflüssigkeit wurde verworfen.

Anschließend wurden 25 ml trockenes DMF hinzugegeben und die Suspension bei 0⁰C gerührt, während eine Teilmenge des Produktes von Beispiel 24 (1,0g) zugesetzt wurde. Nachdem die Gasbildung abgeschlossen war, wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmt und 0,81 g 1-lodbutan zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100ml) verdünnt und mit jeweils drei 100-ml-Portionen Wasser gewaschen. Nach dem Waschen mit Salzlösung wurde die organische Schicht über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei man ein orangefarbenes Öl erhielt.

Dieses Rohprodukt wurde durch Chromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (3:1) als Eluierungslösungsmittel. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei ein Öl anfiel, das in Ethylether gelöst wurde. Es wurde eine etherische Salzsäurelösung hinzugegeben bis kein weiterer Niederschlag mehr auftrat. Nach dem Kühlen auf O⁰C wurde der ausgefällte Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 0,70g (52% Ausbeute) der Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff, Smp.

¹H NMR (DMSO-d₆, nur charakteristische Peaks): 0,93 (t, 3H), 0,95 (t, 3H), 0,98 (t, 3H), 3,14 (t, 2 H), 3,31 (d von t, 2 H), 9,14 (t, austauschbar, 1 H) ppm.

Berechnet für

C₁₉H₂₈N₄O-HCI-H₂O: C59,59; H8,16; N14,63

gefunden: C 60,06; H 8,37; N 15,02

Beispiel 86

N-Cyclopropylmethyl-4-(cyclopropylmethylarnino)-8-propyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NR¹²R¹³, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R¹³ = R = H, R⁸ = Propyl, R⁹ = R¹² = Cyclopropylmethyl) Ein Reaktionskolben wurde mit Natriumhydrid gefüllt (0,176g einer 50Ma.-%igen Dispersion in Mineralöl) und mit Stickstoff gespült. Dazu wurden 25mltrockenes DMF gegeben, und die Suspension wurde bei 0°C gerührt, während eine Teilmenge von 1 ,Og des Produktes von Beispiel 66 hinzugesetzt wurde. Nachdem die Gasbildung aufgehört hatte, wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmt und 0,45g (Brommethyl)cyciopropan zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Tage unter Stickstoff gerührt und anschließend mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit drei Portionen Wasser von jeweils 75 ml und dann mit 75 ml Salzlösung gewaschen, bevor es über Na₂SO₄ getrocknet und zu einem bernsteinfarbenen Öl eingedampf wurde. Dieses Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Flasch-Silicagel gereinigt, unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (4:1) als Eluierungslösungsmittel. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um einen Feststoff zu erhalten, der aus Hexan umkristallisiert wurde, wobei 0,50 g (44% Ausbeute bezogen auf (Brommethyl )cyclopropan) der Titelverbindung als feine, fahlgelbe Nadeln anfielen, Smp. 61,5-64,5°C.

¹H NMR (CHCI₃-d, nur charakteristische Pea ks): 0,29 (m, 2H), 0,39 (m, 2 H), 0,57 (m, 2 H), 0,70 (m, 2 H), 1,05 (t, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 8,76 (t, austauschbar, 1 H) ppm.

Berechnet für

C₂₀H₂₆N₄O: C 70,98; H 7,74; N 16,55

gefunden: C70,66; H7,66; N 16,40

Beispiel 87

8-Butyl-N-cyclopropylmethyl-4-(cyclopropylmethylamino)-3-cinnolincarboxamid (Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NR¹²R¹³, R⁵ = R^e = R⁷ = R¹³ = R = H, R⁸ = Butyl, R⁹ = R¹² = Cyclopropylmethyl) Ein Reaktionskolben wurde mit Natriumhydrid gefüllt (0,322g einer 50Ma.-% Dispersion in Mineralöl) und mit Stickstoff gefüllt.

Dazu wurden 40 ml trockenes DMF gegeben, und die Suspension wurde bei Zimmertemperatur gerührt, während eine Teilmenge von 2,0g des Produktes von Beispiel 64 unter Rühren hinzugegeben wurde. Nachdem die Gasentwicklung abgeschlossen war, wurden 1,09 g (Brommethyl)cyclopropan zugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wurden 100 ml Ethylacetat zugesetzt und die organische Schicht mit drei Portionen Wasser von jeweils 100 ml und im Anschluß daran mit 100 ml Salzlösung gewaschen. Danach wurde über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei ein orangefarbenes Öl anfiel.

Dieses Rohprodukt wurde durch Chromatografie über Flash-Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (9:1) eluiert wurde.

Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um zu einem Feststoff zu gelangen, der aus Hexan umkristallisiert wurde. Man erhielt 0,70 g (30% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbe Plättchen, Smp. 73-75°C. Es konnte ein weiteres Produkt aus dem Mutterlaugen der Umkristailisation gewonnen werden.

¹HNMR (CHCI₃-d, nur charakteristische Peaks): 0,29 (m, 2 H), 0,39 (m, 2 H), 0,57 (m, 2 H), 0,70 (m, 2 H), 0,96 (t, 3 H), 3,37 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 8,76 (t, austauschbar, 1 H) ppm.

Berechnet für

C₂₁H₂₈N₄O: C71.56; H 8,00; N. 15,89

gefunden: C72,03; H 7,91; N 15,85

Beispiel 88

S-Butyramido-N-cyclopropylmethyl-e-propyl-S-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NR¹²R¹³, R^B = R⁶ = R⁷ = R¹³ = R = H, R⁸ = Propyl, R⁹ = Cyclopropylmethyl, R¹² = Butyryl) Eine Suspension von Natriumhydrid (0,371 g einer 50 Ma.-% Dispersion in Mineralöl) in 25ml trockenem DMF wurde unter Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Zu dieser Suspension wurde tropfenweise eine Lösung einer Teilmenge des Produktes von Beispiel 66 (2,0g) in 10 ml trockenem DMF gegeben. Nachdem die Gasentwicklung beendet war, wurden 1,27 ml Buttersäureanhydrid mit einem Mal hinzugegeben, worauf sich unmittelbar eine tieforange Farbe einstellte. Nach dreißig Minuten wurde die Reaktion unterbrochen durch tropfenweise Zugabe von Wasser, wobei sich die tieforange Farbe verlor. Das Reaktionsgemisch wurde im Anschluß daran in 100 ml Wasser gegossen und zweimal mit jeweils 100ml-Portionen Ethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden zweimal mit jeweils 100 ml Wasser und zweimal mit jeweils 100 ml Salzlösung gewaschen.

Danach erfolgte die Trocknung über MgSO₄ und das Eindampfen, wobei ein gelbes Öl anfiel. Dieses Rohprodukt wurde durch Auflösung in Ethylether/Ethylacetat (1:1) und Verdampfung auf 50 g Flash-Silicagel gereinigt. Dieses Material wurde auf den Kopf einer Säule mit 300 g zusätzlichem Flash-Silicagel in Hexan/Ethylether (9:1 (gegeben und mit einem Liter Hexan/Ethylether (9:1) Hexan/Ethylether (8:2, wiederum ein Liter) und 1,5 Litern Hexan/Ethylether (7:3) nacheinander eluiert. Fraktionen von 100 ml wurden gesammelt, wobei die mit den Nummern 18-25 versehenen das gewünschte Produkt enthielten, während spätere Fraktionen nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthielten. Die Eindampfung der Fraktionen 18-25 ergab 0,54g der Titelverbindung (22% Ausbeute) als einen blaßweißen Feststoff. Die Umkristallisation ausEthylether/Hexan (1:1) ergab eine _r analytische Probe von leicht gelblichen Kristallen, Smp. 123-124⁰C.

¹H NMR (CHCI₃-Cl, nur charakteristische Peaks): 0,33 (m, 2H), 0,61 (m, 2H), 1,07 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 2,62 (t, 2H), 3,42 (m, 4H), 8,93 (t, austauschbar, 1 H) ppm.

Berechnet für

C₂₀H₂₆N₄O₂: C 67,77; H 7,39; N 15,81

gefunden: C67,97; H7,47; N 15,88.

Beispiel 89

a. 4-Amino-8-iod-N-propyl-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Iod, R⁹ = Propyl)

Es folgt ein modifiziertes Verfahren zur Herstellung des Produktes von Beispiel 36(a) mit erhöhter Ausbeute und Reinheit. Zu einer Suspension von 2-[(lodphenyl)hydrazon]-2-cyan-N-propylacetamid in 625ml trockenem Toluen wurden 34,40g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben und das Gemisch unter Stickstoff sechs Stunden bei 60⁰C und anschließend 16 Stunden bei 45⁰C gerührt. Das Gemisch wurde im Anschluß daran auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 600 ml Ethylacetat verdünnt. Bei äußerer Kühlung, die erforderlich war, um die innere Temperatur unter 35⁰C zu halten, wurde Wasser tropfenweise unter starkem Rühren hinzugegeben, bis sich die orange Farbe vollständig verloren hatte.

Nach dem Abkühlen auf 10T wurde eine wäßrige Lösung von. Natriumhydroxid (400 ml einer-20%igen Ma/V Lösung) zugegeben und die erhaltene Suspension eine Stunde gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit zusätzlichem Ethylacetat (300 ml) gerührt. Die Phasen wurden wiederum getrennt und das Verfahren wurde wiederholt. Alle drei auf diese Weise erhaltenen organischen Extrakte wurden vereinigt, mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, um zu einem braunen Feststoff zu gelangen. Dieses Material wurde mit eiskaltem Ethylacetat verrieben, um einen Feststoff zu erhalten, der aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde. Nach dem Trocknen über Phosphorpentoxid im Vakuum bei Zimmertemperatur erhielt man 12,88g der Titelverbindung. Die Mutterlaugen aus dieser Umkristallisation und die Ethylacetatschicht aus der oben beschriebenen Verreibung wurden vereinigt, eingedampft und aufgelöst in 100ml Dichlormethan.

Diese Dichlormethanlösung wurde mit 100g Flash-Silicagel verrührt und die erhaltene Aufschlämmung auf eine Kolonne mit 300g zusätzlichem Flash-Silicagel in Dichlormethan gegossen. Die Säule wurde mit 3,5 Litern Dichlormethan eluiert und anschließend mit Dichlormethan/Acetonitril (19:1, V/V); die letzten 2,51 dieses Eluates wurden eingedampft, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Dieses Material wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei 15,08g (Gesamtausbeute 27,96g, 76% der Theorie) der Titelverbindung ais ein weißer, filzähnlicher Feststoff erhalten wurden, Smp. 196,5-197,5⁰C¹H NMR (CHCI₃-d, nur charakteristische Peaks): 1,03 (t, 3H), 1,69 (d von q, 2 H), 3,48 (d von t, 2H), 8,59 (br. t, austauschbar, 1 H) ppm. Berechnet für

C₁₂Hi₃N₄OI: C40,47; H3,68; N 15,73

gefunden: C40,28; H3,70; N 15,72

b. 2-[(2-lodphenyl)hydrazon]-2-cyan-N-propylacetamid (Formel VIII, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Iod, R⁹ = Propyl)

Handelsübliches 2-lodanilin wurde durch Auflösung in Ethylether, Filtrieren durch einen Stopfen aus Silicagel und Eindampfen bis zur Trockne gereinigt. Zu einer Lösung von 27,2g dieses gereinigten Materials in 74ml Eisessigsäure wurden 37 ml Wasser gegeben und das Gemisch sacht erwärmt, um jeglichen Feststoff zu lösen. Zu diesem Gemisch wurden 37 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, und die Lösung wurde unter Kühlung auf Eis stark gerührt, wobei sich ein feiner weißer Niederschlag bildete. Unter äußerer Kühlung, die erforderlich war, eine innere Temperatur zwischen 0 und 5°C aufrechtzuerhalten, wurde eine Lösung von 9,5g Natriumnitrit in 44 ml Wasser tropfenweise hinzugegeben, worauf sich eine klare hellbraune Lösung ergab, die frei von Feststoffen war.

Nach fünfzehn Minuten wurde diese Lösung auf einmal in eine bereitstehende, auf -5⁰C vorgekühlte Lösung gegossen, die aus 17,21 g2-Cyan-N-propylacetamid in einem Gemisch von 413 ml Ethanol und 827 ml Wasser bestand und die 165 g Natriumacetat enthielt. Die erhaltene gelbe Lösung wurde lichtgeschützt gehalten und bei 0⁰C zwei Tage gerührt. Während dieser Zeit lagerte sich das Produkt als dicker gelber Niederschlag ab. Nach Erwärmung auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit 800 ml Wasser verdünnt und das Produkt durch Filtration gesammelt. Nach zweimaligem Waschen mit jeweils 400 ml Wasser und Trocknen im Vakuum bei Zimmertemperatur über Phosphorpentoxid fielen 44,6g eines.gelben Feststoffes an.

-31- 249 Oil

Dieses Rohprodukt wurde durch Umkristallisation aus 1 300 ml siedendem Ethylacetat gereinigt, wobei man glänzend weiße Nadeln erhielt, die mit Hexan gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur lichtgeschützt getrocknet wurden. Auf diese Weise erhielt man 36,88g der Titelverbindung (83,5% der Theorie), Smp. 188,5-190,5°C, die in allen anderen Belangen dem Produkt des Beispiels 36(b) glich.

Beispiel 90

4-Amino-8-(3-pentinyl)-N-propyl-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = 3-Pentinyl, R⁹ = Propyl) Zu einer Suspension von 0,72 g Magnesium-Drehspänen in 80 ml trockenem THF wurde 4,4g 1-Brom-3-pentin gegeben, während die Suspension bei 0⁰C unter Stickstoff gerührt wurde. Man ließ das Gemisch zwei Stunden in Bewegung. Die erhaltene Lösung von 3-Pentinylmagnesiumbromid wurde durch eine Kanüle vom nicht umgesetzten Magnesium weg in eine bereitstehende Lösung übertragen, die aus wasserfreiem (über Nacht im Vakuum bei 180°C getrocknetem) Zinkchlorid in 40 ml trockenem THF bestand. Dieses Gemisch wurde bei 0⁰C unter Stickstoff dreißig Minuten gerührt. Eine katalytische Menge von 0,125g Dichlor-[1,1'-bis(diphenylphosphino)-ferrocen]palladium(ll) — (hergestellt nach dem Verfahren von T. Hayashi et al., I. Amer. Chem.

Soc, 1984,106: 158) — wurde im Anschluß daran hinzugesetzt, zusammen mit einer Portion des Produktes von Beispiel 89(a)

Nach dem Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Ethylacetat verdünnt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde in 100ml einer 10% (Ma/V) HCI-Lösung gegossen, und dieses Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit zusätzlichen 50ml der 10%igen (Ma/V) Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit einem zusätzlichen Volumen Ethylacetat gewaschen, und die organischen Phasen wurden verworfen. Nach Zugabe von 20%iger (Ma/V) Natriumhydroxidlösung bis zur basischen Reaktion, wurden die wäßrige Schicht mit verschiedenen Volumina Ethylacetat extrahiert. Diese organische Phase wurde nacheinander mit 10%igem (Ma/V) Natriumhydroxid, Wasser und Salzlösung gewaschen und schließlich über MgSO₄ getrocknet und durch einen Pfropfen Silicagel auf den Kopf eines Bettes aus Diatomeenerde filtriert.

Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das durch Chromatografie über Flash-Silicagel gereinigt wurde. Die Eluierung erfolgte mit Hexan/Ethylacetat (3:1, V/V). Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um zur Titelverbindung als einem weißem Feststoff zu gelangen (0,79g, 45% Ausbeute). Eine analytische Probe erhielt man durch Umkristallisation aus Methanol/Wasser, Smp. 119-120,5⁰C.

¹H NMR (CHCI₃-d, nur charakteristische Peaks): 1,03 (t, 3H), 1,74 (t, 3H), 2,71 (t von q, 2H), 3,48 (d von t, 2H), 3,57 (t, 2H), 8,60 (br.

t, austauschbar, 1 H) ppm.

Berechnet für

C₁₇H₂₀N₄O: C68,90; H6,80; N 18,84

gefunden: C68,72; H6,85; N 18,84

Beispiel 91

4-Amino-8-cyclopropyl-N-propyl-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R^s = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Cyclopropyl, R⁹ = Propyl) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 90 gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 1-Brom-3-pentin durch Cyclopropylbromid.

Dabei erhielt man die Titelverbindung in 88%iger Ausbeute. Durch Umkristallisation aus Tuluen wurde eine analytische Probe hergestellt, Smp. 153-155°C.

[H NMR (CHCI₃-Cl) nur charakteristische Peaks: 0,90 (m, 2H), 1,03 (t, 3H), 1,23 (m, 2H), 3,37 (m, 1 H), 3,49 (d von t, 2H), 8,60 (br. t, austauschbar, 1 H) ppm.

Berechnet für

Ci₅H₁₈N₄O: C 66,65; H 6,71; N 20,72

gefunden: C 66,80; H 6,69; N 20,73

Beispiel 92

4-Amino-8-phenyl-N-propyl-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Phenyl, R⁹ = Propyl) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 90 gearbeitet, jedoch unter Einsatz von handelsüblicher Lösung von Phenylmagnesiumbromid in THF für die Lösung von 3-Pentinylmagnesiumbromid in THF. Dabei erhielt man die Titelverbindung in 69%iger Ausbeute als einen weißen Feststoff. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation von Toluen/Hexan hergestellt, wobei die erhaltenen Kristalle (weiß) einen Schmelzpunkt von 115-117°C hatten und Vio Äquivalent an restlichem Toluen nach dem Trocknen im Vakuum enthielten.

¹HNMR (CHCI₃-d, nur charakteristische Peaks): 1,00 (t, 3H), 3,46 (d von t, 2H), 7,40-7,54 (m, 3H), 7,68-7,88 (m 5H), 8,60 (br. t, austauschbar, 1 H) ppm.

Berechnet für

C₁₈H₁₈N₄O -VioToluen: C71,17; H 6,00; N 17,75

gefunden: C71,30; H 6,04; N 17,65

Beispiel 93

4-Amino-8-phenylmethyl-N-propyl-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Phenylethyl, R⁹ = Propyl) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 90 gearbeitet, jedoch unter Ersatz der Lösung von 3-Pentinylmagnesiumbromid in THF durch eine handelsübliche Lösung von Benzylmagnesiumbromid in THF. Dabei erhielt man die Titelverbindung in 47%iger Ausbeute.

Eine analytische Probe wurde durch Umristallisation aus Toluen/Hexan hergestellt, Smp. 176-177⁰C, die Vio Äquivalent Toluen auch nach dem Trocknen im Vakuum enthielt.

¹HNMR (CHCI₃-Cl, nur charakteristische Peaks): 1,03 (t, 3H), 3,48 (d von t, 2 H), 4,83 (s, 2H), 8,58 (br. t, austauschbar, 1 H) ppm.

Berechnet für

C₁₉H₂₀N₄O -VioToluen: C71,79; H 6,36; N 16,99

gefunden: C71,93; H 6,39; N 16,99

Beispiel 94

4-Amino-8-(3-methylbutyl)-N-propyl-3-cinnolincarboxamid-Hydrochlorid-³/4-Hydrat Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁶ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = 3-Methylbutyl, R⁹ = Propyl, Hydrochloridsalz-3/4-Hydrat) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 90 gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 1-Brom-3-pentin durch 1-Brom-3-methylbutan.

Dabei erhielt man die freie Basenform der Titelverbindung in 55%iger Ausbeute als einen weißen Feststoff. Eine Teilmenge dieses Materials wurde in Ethylether gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde mit einer etherischen Lösung von Salzsäure behandelt, bis kein weiteres Produkt mehr ausfiel. Dieses Material wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei man eine analytische Probe der Titelverbindung als ein fahles, gelbliches Pulver erhielt, Smp. 209-210°C.

¹H NMR (DMSO-d₆, nur charakteristische Peaks): 0,93 (t, 3H), 0,96 (d, 6H), 3,21 (t, 2H),3,34 (d von t, 2H), 8,99 (br. t, austauschbar,

Berechnet für

C₁₇H₂₄N₄O-HCI-VaH₂O: C58,27; H7,62; N15,99

gefunden: C 58,49; H 7,49; N 16,05

Beispiel 95

4-Amino-8-(2-methylpropyl)-N-propyl-3-cinnolincarboxamid-Hydrochlorid-Monohydrat (Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = 2-Methylpropyl, R⁹ = Propyl, Hydrochloridsalz-Monohydrat) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 90 gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 1-Brom-3-pentin durch 1-Brom-2-methylpropan. Dabei erhielt man die freie Basenform der Titelverbindung in 17%iger Ausbeute als einen weißen Feststoff. Eine Teilmenge dieses Materials wurde in Ethyiether gelöst und eine etherische Salzsäurelösung hinzugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Dieses Material wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei man eine analytische Probe der Titelverbindung als ein weißes Pulver erhielt, Smp. 209-214⁰C.

¹HNMR (DMSO-d₆, nur charakteristische Peaks): 0,91 (d, 6H), 0,92 (t, 3 H), 3,09 (d, 2 H), 3,33 (d von t, 2 H), 8,98 (br. t, austauschbar, 1H) ppm.

Berechnet für

Ci₆H₂₂N₄-HCI-H₂O: C56,38; H7,39; N 16,43

gefunden: C56,29; H7,28; N 16,48

Beispiel 96

4-Amino-8-cyclopentylmethyl-N-propyl-3-cinnolincarboxamid-Hydrochlorid-Monohydrat (Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = Cyclopentylmethyl, R⁹ = Propyl, Hydrochloridsalz-Monohydrat) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 90 gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 1-Brom-3-pentin durch (Brommethyl)cyclopentan. Dabei erhielt man die freie Basenform derTitelverbindung in 16%iger Ausbeute als einen weißen Feststoff. Eine Teilmenge dieses Materials wurde in Ethylether gelöst und die Lösung mit einer etherischen Salzsäurelösung behandelt, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Dieser Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei eine analytische Probe der Titelverbindung als ein weißes Pulver anfiel, Smp. 210-240⁰C.

¹H NMR (DMSO-d₆, charakteristische Peaks): 0,92 (t, 3H), 3,22 (d, 2H), 3,33 (d von t, 2H), 8,98 (br. t, austauschbar, 1 H) ppm.

Berechnet für

C₁₈H₂₄N₄O-HCI-H₂O: C 58,93; H 7,42; N 15,27

gefunden: C58,94; H7,25; N 15,24

(Brommethyl)cyclopentan erhielt man über folgende Verfahrensweise. Eine Lösung von 20g handelsüblichem Cyclopentanmethanol in 220ml trockenem Pyridin wurde bei 0⁰C gerührt, während 42g 4-Toluensulfonylchlorid hinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde zwei Stunden bei 0⁰C gerührt und im Anschluß daran bei 4°C über Nacht ohne Rühren gehalten.

Dann wurde es in Wasser gegossen und das Produkt in Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wurde mit 10%iger (Ma/V) Salzsäurelösung, Wasser und Salzlösung nacheinander gewaschen, anschließend über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Zwischenverbindung Cyclopentylmethyl-(4-methylphenyl)sulfonat (44,42g, 87% Ausbeute) als ein klares Öl.

Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in 175ml trockenem DMF gelöst. Dann wurden unter Rühren 455, g Lithiumbromid hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann auf 45⁰C drei Stunden erhitzt und anschließend auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde dann mit 800 ml Pentan verdünnt und mit 800 ml Wasser gewaschen. Die Wasserschicht wurde mit einer zusätzlichen Teil menge von 200 ml Pentan extrahiert und wurde verworfen. Die kombinierten Pentanschichten wurden mit Wasser gewaschen (1000 ml) sowie danach mit 200 ml Salzlösung. Anschließend erfolgte die Trocknung über MgSO₄. Das Lösungsmittel wurde bei atmosphärischem Druck abdestilliert und der Rückstand dann im Vakuum destilliert. Man erhielt das gewünschte (Brommethyl)cyclopentan (23,64g, 83% Ausbeute) als farbloses bewegliches Öl, das bei 54-55°C bei einem Druck von 2000 Pascal (15Torr) destillierte.

Beispiel 97

4-Amino-8-(3-butenyl)-N-propyl-3-cinnolincarboxamid

(Formell, R³ = CONRR⁹, R⁴= NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = h, R⁸ = ³'⁸"^'-"⁹ = Propyl) (3-Butenyl)magnesiumbromid wurde durch Zugabe von 1,02 ml 4-Brom-1 -buten zu 0,253 g Magnesiumchips in 27 ml trockenem THF hergestellt sowie Rühren unter Argonatmosphäre, bis das meiste des Magnesiums verbraucht war. Die erhaltene Lösung wurde über eine Kanüle in eine stark gerührte Lösung übertragen, die aus wasserfreiem (getrocknet über Nacht im Vakuum bei 185⁰C) Zinkchlorid (1,39c) in 13 ml trockenem THF bestand und unter Argon stand. Bei fortschreitender Zugabe zeigte sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur fünf Minuten gerührt.

Im Anschluß daran wurden 45 mg Dichlor-HJ'-bisf-diphenylphosphinolferrocenl-palladiumill) und eine Teilmenge des Produktes von Beispiel 35(a) (0,318g) hinzugegeben und das erhaltene Gemisch 21,5 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml gesättigtes wäßriges Ammoniumsulfat gegossen und 5 Minuten gerührt.

Dieses Gemisch wurde zweimal mit jeweils 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden nacheinander mit 250ml Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend über MgSO₄ getrocknet.

Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 0,60g eines dunkeloliven Öls, das durch Schnellchromatografieüber Flash-Silicagel (25g) gereinigt wurde, wobei dieEluierung mit Hexanen/Ethylacetat (3:1, V/V) erfolgte und 25 ml Fraktionen gesammelt wurden. Die mit den Nummern 7bis 12 versehenen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 0,243g der Titelverbindung (83% Ausbeute) als einen weißen Feststoff.

Unter Einsatz von Material einer anderen Wiederholung dieses Verfahrens wurde durch Umkristalüsation aus Toluen eine analytische Probe erhalten, die als blaßweißes Pulver anfiel, Smp. 116-117,5°C.

¹H NMR (CHCI₃-Cl, nur charakteristische Peaks): 1,03 (t, 3H), 4,95-5,09 (m, 2H), 5,93 (m, 1 H) ppm.

Berechnet für

C₁₆H₂₀N₄O: C67,58; H7,09; N 19,70

gefunden: C67.87; H7,18; N 19,84

Beispiel 98

a. 4-Amino-8-(3-hydroxybutyl)-N-propyl-3-cinnolincarboxamid

(Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁵ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = 3-Hydroxybutyl, R⁹ = Propyl)

Ein Gemisch aus 0,566g 4-Amino-8-[3-(tert-butyldimethylsiloxy)-butyl]-N-propyl-3-cinnolincarboxamid, 19 ml Acetonitril und 1 ml 50%ige wäßrige Fluorwasserstoffsäure wurde bei Umgebungstemperatur zwei Stunden gerührt. Dieses Gemisch wurde in 100ml gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit 100ml Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit 50ml Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Filtration und Eindampfung des Lösungsmittels führten zu 0,392g der Titelverbindung (95% Ausbeute) als ein blaß-weißer Feststoff. Eine analytische Probe erhielt man wie folgt: Eine Teilmenge dieses Materials wurde durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt mit Hexanen/Ethylacetat (1:1, V/V) eluiert wurde. Die Eindampfung der geeigneten Fraktionen ergab ein weißes Pulver, Smp. 123-124⁰C.

¹H NMR (CHCI₃-d, nur charakteristische Peaks): 1,03 (t, 3H), 1,18 (d,3H), 3,55 (m, 1 H) ppm. Berechnet für

C₁₆H₂₂N₄O₂: C63,56; H7,33; N 18,53

gefunden: C63,65; H7,34; N 18,50

b. 4-Amino-8-[3-tert-butyldimethylsiloxy)butyl]-N-propyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I, R³ = CONRR⁹, R⁴ = NH₂, R⁶ = R⁶ = R⁷ = R = H, R⁸ = 3-(tert-butyldimethylsiloxy)butyl, R⁹ = Propyl)

3-(tert-Butyldimethylsiloxy)butylmagnesiumbromid wurde durch Zugabe von 15,55 g 1-Brom-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-butan (hergestellt gemäß der Beschreibung von H. Gerlach et al. in HeIv. Chim. Acta, 1977,60: 2860) zu 1,55g Magnesiumchips in 50 ml trockenem THF und Rühren bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre für zwei Stunden hergestellt, wobei sich ein voluminöser weißer Niederschlag bildete. Dieser Niederschlag wurde durch Zugabe von zusätzlichen 50 Millilitern trockenem THF aufgelöst, und die Lösung wurde 30 Minuten am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde diese Lösung über eine Kanüle in eine stark gerührte Lösung übertragen, die aus wasserfreiem (getrocknet über Nacht im Vakuum bei 15O⁰C) Zinkchlorid (9,45g) in 80ml trockenem THF bestand und unter Argon gerührt wurde. Mit fortschreitender Zugabe trat ein weißer Niederschlag auf.

Zusätzliche 30 ml trockenes THF wurden eingesetzt, um das restliche Organomagnesiumreagens in die Zinkchloridlösung zu waschen. Dieses Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur fünfzehn Minuten gerührt. Es wurden 0,305g Dichlor[1,V-bis(diphenylphosphino)-ferrocen]palladium(ll) und eine Teilmenge von 1,95g des Produktes von Beispiel 35(a) hinzugegeben und das erhaltene Gemisch 41 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von 750ml gesättigtem wäßrigem Ammoniumsulfat und 250 ml Wasser gegossen und 15 Minuten gerührt. Dieses Gemisch wurde zweimal mit jeweils 750 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden nacheinander mit 500 ml Wasser und 500 ml Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄, der Filtration und dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 7,00g eines rötlich-braunen Öls, das durch Schnellchromatografie über 200g Flash-Silicagel gereinigt wurde, wobei die Eluierung mit Hexanen/Ethylacetat (4:1, V/V) erfolgte und 125 ml Fraktionen gesammelt wurden. Die mit den Nummern 10 bis 16 bezeichneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbiadung (2,18g) in 83%iger Ausbeute als ein cremefarbenes Pulver zu erhalten. Smp. 106-108⁰C. ¹H NMR (CHCI₃-d, nurcharakteristische Peaks): 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,03 (t, 3H), 1,21 (d, 3H), 4,00 (m,1 H) ppm. Berechnet für

C₂₂H₃₆N₄O₂Si: C63,42; H 8,71; N 13,45

gefunden: C63,55; H8,73; N 13,41

Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen Beispiel A Tabletten:

Jede Tablette enthielt 4-Amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-cinnolincarboxamid 5 mg

Lactose 88 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Polyvinylpyrrolidon 2 mg

Natriumstärke-glycollat 4 mg

Lactose, Natriumstärke-glycollat und Polyvinylpyrrolidon wurden in einem Planetenmischer gemischt und dazu wurde Wasser gegeben, bis man eine geeignete Masse für die Granulierung erhielt. Die erhaltene Masse wurde durch ein Sieb geeigneter Größe granuliert und getrocknet, bis sie einen optimalen Feuchtigkeitsgehalt aufwies. Im Anschluß daran wurde das

Magnesiumstearat hinzugegeben, und das trockene Granulat wurde danach durch ein weiteres Sieb gegeben, vor dem endgültigen Vermischen und dem Komprimieren. Man erhielt Tabletten mit einem jeweiligen Gewicht von 100 mg.

Beispiel B

Tabletten:

Jede Tablette enthielt:

4-Amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-

cinnolincarboxamid 250 mg

Lactose 122 mg

Magnesiumstearat 4 mg

Polyvinylpyrrolidon 8 mg

Natriumstärke-glycollat 16 mg

Die Tabletten wurden wie im Beispiel A beschrieben formuliert, wobei man Tabletten mit einem jeweiligen Gewicht von 400 mg erhielt.

Beispiel C

Tabletten:

Jede Tablette enthielt:

4-Amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-

cinnolincarboxamid 100mg

Lactose 86 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Polyvinylpyrrolidon 4 mg

Natriumstärke-glycollat 8 mg

Die Tabletten wurden wie im Beispiel A beschrieben formuliert, wobei man Tabletten erhielt, die ein jeweiliges Gewicht von 200mg aufwiesen.

«I

-C-NRR⁵ II

it

-C-OR III

tt

-C-C-R IV

//L

R⁵ NH-

VI

VII

2(1187- M 71 5

H NC O VIII

>⁵ NH₂

NH.

H NC O

H NH-XI

H NC

XII

NC-CH₉-C-NRR⁹ XIII

3.87 - 41715:

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Formel siehe Formelblatt) worin R³ ein Amid der Formel (II)

α ^: (M)

- C - NRR

ein Ester der Formel (III)

-C-OR

oder ein Keton der Formel (IV)
O

Il

-C-C-R . (IV)

Ίο^ ii

darstellt, und worin die weiteren Substituenten folgende Bedeutung haben R⁴ ISt-NR¹²R¹³ oder-OR¹²;

R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ können gleich oder verschieden sein und jeweils aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus folgenden Substituenten besteht: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis

10 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, substituiertes Aryl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, (substituiertes AryDalkyl mit 2 bis

11 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und wenigstens einem Fluoratom, Halo-alkenyl mit wenigstens einem Halogen und 2 bis 1Q Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstofftomen, Alkenyloxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Cyan, Amino und substituiertes Amino;

R und R⁹ können gleich oder verschieden sein und jeweils aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus folgenden Substituenten besteht: Wasserstoff (mit der Maßgabe, daß R³ kein Ester der Formel III ist und R und R⁹ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können), Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, (Cycloalkyl)aikyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 1 bis

10 Kohlenstoffatomen, substituiertes Aryl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 2 bis

11 Kohlenstoffatomen, (substituiertes AryDalkyl mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, 4,5-Dihydrothiazol-2-yl der Formel V (siehe Formelblatt), Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit wenigstens einem Fluor und 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und der Maßgabe, daß kein Fluor an ein Kohlenstoff gebunden ist, das an ein Stickstof gbunden ist, Haloalkenyl mit wenigstens einem Halogen und 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und der Maßgabe, daß kein Halogen an ein Kohlenstoff gebunden ist, der an einen Stickstoff gebunden ist; oder R und R⁹ bilden zusammengenommen eine Alkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin eines der Kohlenstofatome gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, oder sie bilden zusammengenommen eine Alkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen;

R¹⁰ und R¹¹ können gleich oder verschieden sein und aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht;

R¹² und R¹³ können gleich oder verschieden sein und aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und Cycloalkylalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen besteht, mit der Maßgabe, daß R¹² nicht Wasserstoff sein kann, wenn R³ der Formel III entspricht und R⁴ die Bedeutung OR¹² hat; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze und N-Oxide in 1- oder 2-Stellung davon, gekennzeichnet dadurch, daß es aus der Gruppe von Verfahren ausgewählt wird, die aus den folgenden besteht

(a) für Verbindungen der Formel (I), in der R³ ein Amid der Formel (II) ist und R⁴ NH₂ darstellt, Umsetzen einer Verbindung der Formel (Vl) (Formel siehe Formelblatt), worin A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Carbonsäure oder einem Säurederivat mit einem austauschbaren Substituenten besteht, mit einem Amin der Formel NHRR⁹;

(b) für Verbindungen der Formel (I), in denen R³ ein Ester der Formel (III) ist und R⁴ NH₂ darstellt, Umsetzen einer Verbindung der Formel (Vl) mit einem Alkohol der Formel ROH, worin R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung aufweist und A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Carbonsäure oder einem Säurederivat mit einem austauschbaren Substituenten besteht;

(c) für Verbindungen der Formel (I), in denen R³ ein Keton der Formel (IV) ist und R⁴ NH₂ darstellt, Umsetzen eines Nitrils der Formel (VII) (Formel siehe Formelblatt) mit einem organometallischen Reagens der Formel

RR¹⁰R¹¹CMgX,

worin R, R¹⁰ und R¹¹ jeweils die im Anspruch 1 genannte Bedeutung aufweisen und X Halogen darstellt, mit anschließender Hydrolyse eines erhaltenen Zwischenproduktes;

(d) für Verbindungen der Formel (I), in denen R³ ein Amid der Formel (II) ist und R⁴ NH₂ darstellt, Umsetzen eines Hydrazon-substituierten Acetamids der Formel (VIII) (Formel siehe Formelblatt) oder dessen geometrischen Isomeren mit einem Lewissäure-Katalysator in einem inerten Lösungsmittel;

(e) für Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ die Bedeutung NR¹²R¹³ hat und einer oder beide der Reste R¹² und R¹³ Alkyl darstellen,

Alkylieren einer Verbindung der Formel (I), in denen R⁴ NH₂ ist;

(f) für.Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ die Bedeutung NR¹²R¹³ hat und einer der beiden Reste R¹² oder R¹³ oder beide Acyl darstellen,

Acylieren einer Verbindung der Formel (I), in der R⁴ NH₂ ist;

(g) für Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ die Bedeutung OR¹² hat,

Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), in der R⁴ NH₂ ist, mit einer Verbindung der Formel MOR¹², in der M ein Alkalimetall ist, oder mit einer Verbindung der Formel L(OR¹²)₂, in der L ein Erdalkalimetall ist;

(h) für Verbindungen der Formel (I), in denen R⁸ die Bedeutung Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl oder Arylalkyl hat,

Umsetzen eines organometallischen Derivates einer Verbindung der Formel R⁸X, in der X ein Halogen darstellt, mit einer Verbindung der Formel (I), in der R⁸ anfänglich Chlor, Brom oder Iod ist, in Anwesenheit eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators und anschließendes Umsetzen, wenn die Verbindung der Formel (I) als Base erhalten wird und ein Säureadditionssalz erwünscht ist, der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in Form einer Base mit einer Säure, um zu einem pharmazeutisch annehmbaren Anion zu gelangen.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine oder mehrere Zwischenprodukte eingesetzt werden, die eine Schutzgruppe an einem oder mehreren der genannten Zwischenprodukte aufweisen.

3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R³ die in Punkt 1 genannte Bedeutung hat;

R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR¹²R¹³ und OR¹² besteht, worin R¹² und R¹³ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, (2-4C)Acyl und (4-8C)Cacloa!kylalkyl besteht; R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkinyl, (3-6C)Cycloalkyl, (4-8C)Cycloalkylalkyl, (2-8C)Aryl, (3-9C)Arylalkyl, (1-6C)Hydroxyalkyl, Halogen und (1-8C)Alkoxy; R und R⁹ sind jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff (mit der Maßgabe, daß R³ kein Ester der Formel III ist und der weiteren Maßgabe, daß Rund R⁹ nicht gleichzeitig Wasserstoff

sind), (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)Alkinyl, (3-60-Cycioalkyl, W-SCMCycIoalkyDalkyl, (2-SOAryl, (3-9C)Arylalkyl,4,5-Dihydrothiazol-2-yl, (1-6C)Hydroxyalkyl, (1-6C)Fluoralkyl mit wenigstens einem Fluor und der Maßgabe, daß kein Fluor an ein Kohlenstoff gebunden ist, das mit einem Stickstoff in Verbindung steht; oder R und R⁹ bilden zusammengenommen ein (4—6C)Alkylen, worin einer der Kohlenstoffe gegebenenfalls durch ein Sauerstoff ersetzt sein kann, oder sie bilden zusammen ein (4-6)Alkylen; und R¹⁰ und R¹¹ sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff und (1-4C)Alkyl besteht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Amid der Formel Il und einem Keton der Formel IV besteht; R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR¹²R¹³ und OH besteht; R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind die aus Wasserstoff, (1-5C)Alkyl, Chlor und Methoxy besteht;

R⁸ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus (1-5C)Alkyl, (2-4C)Alkenyl, (2-5C)Alkinyl, (3-6C)Cycloalkyl, (4-7C)CyClOaIkVIaIM, Phenyl, Phenylmethyl, (1-4C)Hydroxyalkyl und Halogen besteht;

R und R⁹ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl, (3-4C)Alkinyl, (4-5C)Cycloalkylalkyl, (1-4C)Fluoralkyl mit 1 bis 4 Fluoratomen, 4,5-Dihydrothiazol-2-yl, (2-4C)Hydroxyalkyl, Phenylmethyl besteht, oder R und R⁹ bilden zusammengenommen einen (4-5C)Alkylenrest, in dem eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Sauerstoff ersetzt sein kann, oder sie bilden zusammengenommen einen Alkenylenrest mit 4 Kohlenstoffatomen;

R¹⁰ und R¹¹ sind jeweils Wasserstoff;

R¹² und R¹³ sind jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (4-6C)Cycloalkylalkyl und (2-4C)Acyl besteht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin

R⁵ Wasserstoff oder Chlor ist;

R⁶ ist Wasserstoff, Chlor, Methoxy oder Butyl;

R⁷ ist Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Pentyl;

R⁸ ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Methoxy, Cyclopropyl, 2-Methylpropyl, 3-Methylbutyl, Cyclopentylmethyl, 3-Butenyl, 3-Hydroxybutyl, Phenyl, Phenylmethyl oder3-Pentinyl;

R ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl, 2-Propenyl oder Phenylmethyl; R⁹ ist Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 2-Methylpropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, Propargyl, Cyclopropyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Phenyl, Phenylmethyl, 3^Hydroxypropyl oder4,5-Dihydrothiazol-2-yl;

R¹⁰ ist Wasserstoff;

R¹¹ ist Wasserstoff.

6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin

R¹ Wasserstoff ist; R³ ist CONRR⁹; R⁵ ist Wasserstoff; R⁶ ist Wasserstoff; R⁷ ist Wasserstoff oder Halogen; R⁸ ist Alkyl mit 3 bis 5 C-Atomen; und R⁹ ist (2-4C)-Alkyl, (3-4C)Alkenyl oder (4-5C)(Cycloalkyl)alkyl oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus folgenden Verbindungen besteht: 4-Amino-N,8-dipropyl-3-cinnolincarboxamid; 4-Amino-8-butyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolincarboxamid; 4-Amino-8-pentyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolincarboxamid; 4-Amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-cinnolincarboxamid; 4-Amino-N-cyclopropylmethyl-8-propyl-3-cinnolincarboxamid; 4-Amino-8-butyl-N-cyclobutylmethyl-3-cinnolincarboxamid; 4-Amino-8-butyl-N-cyclopropyl-3-cinnolincarboxamid; 4-Amino-8-(3-methylbutyl)-N-propyl-3-cinnolincarboxamid; und 4-Amino-8-cyclopentylmethyl-N-propyl-3-cinnolincarboxamid; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung 4-Amino-N-cyclopropylmethyl-S-propyl-S-cinnolincarboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon hergestellt wird.

9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung 4-Amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-cinnolincarboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon hergestellt wird.

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bestimmten Amid- und Esterderivaten von 4-substituierten Cinnolin-3-carbonsäuren und S-Acyl^-substituiert-cinnolinderivaten, deren Verwendung als Sedativa (insbesondere angstlösende Mittel) des zentralen Nervensystems (ZNS) sowie pharmakologische Mittel, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und die bei ihrer Herstellung verwendeten Zwischenprodukte.