CH660484A5 - In 1-stellung durch einen heterocyclischen rest substituierte 4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)alkyl)piperazin-verbindungen. - Google Patents

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CH660484A5
CH660484A5 CH4341/84A CH434184A CH660484A5 CH 660484 A5 CH660484 A5 CH 660484A5 CH 4341/84 A CH4341/84 A CH 4341/84A CH 434184 A CH434184 A CH 434184A CH 660484 A5 CH660484 A5 CH 660484A5
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acceptable acid
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 1,4-disubstituierte Pipera-zinderivate, worin ein Substituent ein substituiertes 2,5-Pyrroli-dindionringsystem ist, das über sein Stickstoffatom über eine Alkylengruppe gebunden ist und der andere Substituent ein 15 Heterocyclus ist, der Pyridin, Pyrimidin und Benzisothiazol umfasst. Die Verbindungen sind biologisch aktiv und können als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zusammensetzungen, z.B. Tranquilizern, eingesetzt werden.
Verwandte bekannte Verbindungen können durch die Ver-20 bindungen der folgenden Strukturformel charakterisiert werden:
w
25
umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 15-17, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsbedingungen denjenigen entsprechen, wie sie für die Herstellung von tertiären Aminen durch Alkylierung von sekundären Aminen erforderlich sind.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, B und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
30
N-Alkylen-N
/~\
N-B
\ /
R
R-
L U
y*
i sr
,/ x)
N-(CH-) -N 2 n
/~\
S Î
W
NH (VI)
mit einer Verbindung der Formel
Q-B (VII)
worin Q eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 15-19, dadurch gekennzeichnet, dass Q ausgewähltist aus der Gruppe Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-12 enthält.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21 mit antidepressiver Wirkung und in Einheitsdosisform, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1-500 mg einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-12 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21 mit anxiolytischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1,5,8 und 10 enthält.
Es sind im wesentlichen Glutarimidderivate, worin R1 und R2 Alkyl sind oder verbunden sind unter Bildung von C4- oder C5-Alkylenbrücken und B gegebenenfalls substituierte aromatische oder heteroaromatische Systeme darstellen. Diese und ähnliche 35 Verbindungen wurden als psychotrope Mittel hergestellt und sind in den folgenden Referenzen beschrieben.
Verbindungen der oben angegebenen Struktur, worin B substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Pyridyl oder Pyrimi-dyl darstellt, sind beschrieben in Wu, US-PS 3 398151, patentiert 40 am 20. August 1968; Wu, US-PS 3 558 777, patentiert am 26. Januar 1971; Wu et al., «J. Med. Chem.», 12,876-888 (1969); 15,447-479 (1972); Wu et al., US-PS 3 717 634, patentiert am 20. Februar 1973; Wu et al., US-PS 3 796 776, patentiert am 24. August 1976; Tempie et al., US-PS 4 361565, patentiert am 45 30. November 1982; Temple, parallele US-Patentanmeldung Nr. 334688, eingereicht am 28. Dezember 1981.
Beachtet muss ebenfalls werden die parallele US-Patentanmeldung von Temple Nr. 333 830, angemeldet am 23. Dezember 1981, worin B als Benzisothiazol offenbart ist. In dieser so Anmeldung sind ebenfalls einige Verbindungen beschrieben, worin der andere Piperazinsubstituent ein 2,4-Thiazolidindion oder ein spirosubstituiertes 2,4-Thiazolidindion sein kann, das über sein Stickstoffatom über eine Alkylenkette mit dem Pipera-zinring verbunden ist.
55 Keine der obengenannten Referenzen umfasst oder schlägt die Verbindungen der vorliegenden Erfindung vor, deren Strukturen substituierte 2,5-Pyrrolidindion umfassen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel
60
65
N-(CH„) -N 2 n
/ \
N-B
(I)
660 484
zierten Catalepsie und eine tranquilisierende Wirkung, die durch angsthemmende und/oder antipsychotische Aktivitäten gekennzeichnet ist.
worin R1, R2, R3, B und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen sind CNS-aktiv, d. h. sie haben eine Wirkung auf das zentrale
Nervensystem. 5 Verschiedene Klassen der erfindungsgemässen Verbindun-
Ausgewählte Beispiele der Verbindungen der vorstehend gen werden durch den substituierten 2,5-Pyrrolidindion-l-yl-rest beschriebenen strukturellen Varianten haben nützliche psycho- unterschieden. Sie gehören zu einer der drei strukturellen Untertrope Eigenschaften gezeigt, wie die Aufhebung der drogenindu- klassen (1,2 oder 3).
10
(1)
(2)
(3)
30
In diesen Strukturen sind R1 und R2 unabhängig voneinander Darstellungen der Strukturen der Formel (2), einer bevorzugten ausgewählt aus C^Alkyl, Trifluormethyl und Z-substituiertem Klasse sind nachstehend angegeben, worin B (der Formel I) 2-Phenyl; wobei X-X4 und Z wie oben definiert sind. Genauere Pyrimidinyl ist.
(a)
(c)
Varianten der Struktur (2)
In der Definition der erfindungsgemässen Verbindungen bedeutet Halogen Fluor, Jod und vorzugsweise Chlor oder Brom, und das Symbol «CH» bezieht sich sowohl auf geradkettige wie auch auf verzweigte Kohlenstoffketten mit 1-4 C-Atomen inklusive.
In der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze diejenigen, in welchen das Anion nicht merklich zur Toxizität oder pharmazeutischen Aktivität des Salzes beiträgt und die somit als solche pharmakologisch den Basen der Formel I äquivalent sind. Diese werden für den medizinischen Gebrauch bevorzugt. In einigen Fällen haben diese physikalischen Eigenschaften, durch welche sie für pharmazeutische Formulierungen geeigneter sind, wie Löslichkeit, keine Hygroskopie, zusammenpressbar im Hinblick auf die
55 Tablettenherstellung und Verträglichkeit mit anderen Ingredien-tien, mit welchen die Substanzen für pharmazeutische Zwecke verwendet werden können. Üblicherweise werden die Salze hergestellt durch Mischung einer Base der Formel I mit einer ausgewählten Säure, vorzugsweise durch Kontakt in Lösung 60 unter Verwendung eines Überschusses eines üblichen inerten Lösungsmittels, wie Wasser, Ether, Benzol, Alkohol, wie Ethanol, Ethylacetat, Acetonitril usw. Die Salze können ebenfalls hergestellt werden durch Methathese oder Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz, unter Bedingungen, in welchen 65 das Anion eines der Salze der Substanz der Forme I durch ein anderes Anion ersetzt wird, unter Bedingungen, welche die Trennung des gewünschten Spezies erlauben, wie beispielsweise Ausfällung aus der Lösung oder Extraktion in einem Lösungs
5
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mittel, oder Elution oder Retention auf einem Ionenaustauscherharz. Pharmazeutisch annehmbare Säuren zum Zwecke der Salzbildung von Substanzen der Formel I umfassen Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zinnsäure, Mandelsäure, Stickstoffsäure, Schleimsäure, Ise-thionsäure, Palmitinsäure, Heptansäure usw.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können verschiedene Verfahren eingesetzt werden. Die Verfahren können den Varianten angepasst werden, um andere Verbindungen herzustellen, die durch die vorliegende Erfindung eingeschlossen werden, jedoch nicht spezifisch offenbart sind.
Varianten der Verfahren zur Herstellung einiger Verbindungen in etwas verschiedener Weise können ebenfalls für den Fachmann naheliegend sein. Die Herstellungsverfahren A, B und C werden durch das folgende Reaktionsschema verkörpert:
In diesem Schema haben R1, R2, R3, und B die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1. Das Symbol W bedeutet
£0nH, oderV(CH2)n-Q,
worin n eine ganze Zahl von 2-4 bedeutet. Das Symbol Y stellt H2N-(CH2)n-, Q-(CH2)„-,
,©
_y io oder H dar. Die Beziehung zwischen W und Y ist
15
W + Y-N
-B
I
20
25
(ni)
Methode
A
B
C
wenn W... ist
>
(IIa)
\H
'(Hb\
y<-(CH2)n-Q Ile)
dann ist Y:
H2N-(CH2)„-(Illa)
\
• Q-(CH2)n-(Illb)
orC °9 H (Illb') (IIIc)
Q bedeutet eine verdrängbare Gruppe, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat und dgl.
Methode A
/ v
'W
H2N-(CH2)n-S N-B
(lila)
-H 0 2
I
wasserfreies Lösungsmittel
1.
(IIb)
Methode B
Q-CCH
2VI >-B
v_/
(Illb)
4 i
2.
(IIb)
N-B
I
(IIIb';n = 4)
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6
Methode C
N-(CH2)n-Q
/~\
HN N-B
w
(He)
(nie)
Formel I erhalten wird, z. B.
15
20
N-(CH-) -
" w
Das Kondensationsverfahren der Methode A wird durchgeführt durch Erwärmen unter Rückfluss der Reaktanten in einem wasserfreien inerten Reaktionsmedium, wie in Pyridin oder Xylol. In den Methoden B und C wird das Verfahren unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, die geeignet sind für die Herstellung von tertiären Aminen durch Alkylierung von sekundären Aminen. Die Reaktanten werden in einer geeigneten organischen Flüssigkeit auf Temperaturen von60-150 °C erwärmt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Benzol,
Dimethylformamid, Ethanol, Acetonitril, Toluol und n-Butylal-kohol sind bevorzugte Beispiele solcher organischer flüssiger Reaktionsmedien. Das bevorzugte säurebindende Mittel ist Kaliumcarbonat, es können jedoch andere anorganische und 25 tertiäre organischeBasen verwendet werden, einschliesslich anderer Alkali und ErdalkalimetaUcarbonate,-bicarbonate,
-hydride und der tertiären Amine. Alle drei Methoden wurden ausführlich durch Wu et al. in den vorstehend genannten Patenten und Publikationen beschrieben, wobei ausdrücklich auf diese 30 Die Sucdnsäureanhydrid- oder Succinimidzwischenprodukte in ihrer Gesamtheit Bezug genommen wird. Als Beispiel einer (2,5-Pyrrolidindione) der Formel II sind entweder kommerziell Variante (Methode D), um die erfindungsgemässen Verbindun- erhältlich, können in der chemischen Literatur gefunden werden gen etwas verschieden herzustellen, sei die Umsetzung von N- oder sind kurz in der vorliegenden Beschreibung beschrieben, substituiertem Piperazinylalkylpyrrolidindion (VI) mit einem Die Synthese dieser Zwischenprodukte wird durch das folgende geeigneten B-System (VII) erwähnt, wobei eine Verbindung der 35 Schema erläutert.
(VI)
Q-B
(VII)
i
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u
R I
Herstellung von Zwischenprodukten der Formel II Schema 1 Allgemeine Synthese
Ro2c
^ -CN 0 CN
- Jk
(7)
(6)
(5)
«2°
H
,2 0
(IIb) (1), (2)
Br(CH-) Br l n
NH.
-h2O
^^co2H ^0-c°2H
m
-h2o
Ik
N~(C1Vn"Br
(IIa)
(Ile)
Im Schema 1 sind R1 und R2 wie im Patentanspruch 1 definiert. Im wesentlichen betrifft das Schema 1 eine Knoeve-nagel-Kondensation eines Ketons oder Aldehyds mit Ethylcyan-acetat, wobei eine Vielzahl von a,ß-ungesättigten Cyanacetaten (6) erhalten wird. Die Reaktion von (6) mit 1/2-2 Equivalenten Kaliumcyanid ergibt das Dicyan-Zwischenprodukt (5), welches einer säurekatalysierten Hydrolyse unterworfen wird, wobei das Dicarbonsäurezwischenprodukt (4) erhalten wird. Die Standard-Methode zum Imid-Ringschluss einer Dicarboxylatverbindung,
60 einer Aminolyse, gefolgt durch Dehydratation wurde eingesetzt. In dieser Weise können dieTypen (1) und (2) der Zwischenprodukte der Formel II erhalten werden. Die vorstehend beschriebene Synthese wird in bezug auf ihre einzelnen Reaktionen in den folgenden Referenzen ausführlich beschrieben: 65 1. New and Yevich, «Synthesis», 1983, Nr. 5, 388-389.
2. Crooks and Sommerville, «J. Pharm. Sei.», 71,291 (1982).
3. «Org. Syn.», Kollektiv-Bd. 3, 615-616.
4.«Chemical Abstracts», 82,170573x (1975).
660 484
Phthalimid- und Tetrahydrophthalimid-Zwischenprodukte (3) sind im Handel erhältlich. Verfahren zu ihrer Herstellung können ebenfalls der chemischen Literatur entnommen werden.
Die Piperazin-Zwischenprodukte (III) sind in den vorher genannten Patentschriften von Wu et al. und Tempie et al., in gewissen darin zitierten Literaturstellen und ebenfalls in den angeführten Patentanmeldungen von Temple beschrieben.
Diese Verfahren können angewendet werden zur Herstellung von anderen Piperazin-Zwischenprodukten, die nicht spezifisch offenbart sind, jedoch als Zwischenprodukte für die vorliegende Erfindung erforderlich sind. Notwendige Modifikationen der vorstehend genannten Verfahren zur Herstellung anderer Pipe-razin-Zwischenprodukte liegen innerhalb des Fachwissens eines in der Praxis stehenden synthetisch tätigen Chemikers.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind pharmakologische Mittel mit psychotropen Eigenschaften. So weisen sie tranquilisierende Wirkungen bei nicht-toxischen Dosen auf und sind von besonderem Interesse als anxiolytische und/oder antipsychotische Mittel. Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls aktiv zur Aufhebung der Catalepsie. Ausgewählte in vivo und in vitro Tierversuche bestätigen, dass bevorzugte Verbindungen der Formel I, worin B ein 2-Pyrimidinylrest bedeutet, eine anxiolytische und/oder antipsychotische Wirkung aufweisen. Die folgenden in vivo Screening-Tests wurden als Basis verwendet, um das tranquilisierende Profil und die potentiellen Verantwortlichkeiten für Nebenwirkungen dieser Verbindungen zu bestimmen.
Verhaltenstest
Referenz
Unterdrückung der bedingten Vermeidungsantwort CAR
Katalepsie
Schutz gegen Norepinephrin Lethalität
Albert, Pharmacologist, 4,152 (1962); Wu, et a., «J. Med. Chem.», 12, 876-881 (1969). Costali, et al., «Psychopharma-cologia», 34,233-241 (1974); Birkson, «J. Amer. Statist. Assoc.», 48, 565-599 (1953). Loew, et al., «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 93,434-445 (1948).
Als weitere Angabe der psychotropen Aktivität und Spezifität der vorliegenden Verbindungen kann die in vitro-Methode der Rezeptor-Bindung des zentralen Nervensystems verwendet werden. Es sind gewisse Verbindungen (im allgemeinen als Liganden bezeichnet) identifiziert worden, die insbesondere im Zusammenhang mit den spezifischen hochaktiven Zentren im Gehirngewebe stehen, vereinigt mit psychotroper Aktivität oder möglichenNebenwirkungen. Die Hemmung der Bindung eines radiomarkierten Liganden zu einem solchen spezifischen hochaktiven Zentrum wird als Mass betrachtet für die Fähigkeit, entsprechende Funktionen des zentralen Nervensystems zu beeinflussen oder in vivo Nebenwirkungen zu verursachen. Dieses Prinzip wird im folgenden in vitro-Versuch verwendet, der als Beispiel angegeben ist.
Rezeptor-Bindungsversuch
Referenz
Dopamin
Burt, et al., «Molec. Pharmacol.», 12,800 (1976); «Science», 196,326 (1977); Creese et al., «Science», 192. 481 (1976).
Nach dem pharmakologischen Profil, das durch die obengenannten Tests erstellt wurde, weisen typische Verbindungen der Formel I ein vielverspechendes tranquilisierendes Potential auf, entweder angsthemmender und/oder antipsychotischer Aktivität, was dadurch zur Geltung kommt, dass sie verhältnismässig wirksam sind im CAR-Test und orale ED50-Werte von kleiner als 100 mg/kg Körpergewicht aufweisen. Viele davon sind in grossem Mass inaktiv beim Binden von Dopamin und haben IC50-5 Werte von grösser als 1000 nanomol, im 3H-Spiperon-Dopamin-Rezeptor-Bindungsversuch. Aktivität im CAR-Test mit nur schwacher Aktivität in diesem Spiperonversuch wurde als Hinweis auf eine selektive anxiolytische Wirkung beim Menschen betrachtet. Im Zusammenhang mit der Voraussage von Neben-10 Wirkungen sei erwähnt, dass gewisse Verbindungen der Formel I, worin R3 H2 bedeutet, Wirkung im Test zur Aufhebung der Trifluoperazin induzierten Catalepsie zeigen, aufgrund der ED50-Werte, die kleiner als 20 mg/kg, p.o. betragen. Die Aktivität in diesem Test lässt schliessen, dass den Verbindungen ein Potential 15 für die Ausübung von unerwünschten Nebeneffekten in Verbindung mit extra pyramidaler Symptomatologie fehlt. Ein anderer Test, der Aussagen über Nebenwirkungen zulässt, zeigt Schutz gegen die Lethalität von Norepinephrin. Dieses Verfahren bezieht sich im wesentlichen auf die a-blockierende und die 20 unerwünschten begleitenden Nebenwirkungen, wie sedative und blutdrucksenkende Wirkung. Für die gegenwärtige Serie von Verbindungen wurde eine sehr kleine Aktivität in diesen Tests gefunden, wobei die ED50-Werte kleiner als 100 mg/kg für die meisten Mitglieder dieser Serien betragen.
25 Als Beispiele von Verbindungen, deren pharmakologisches Profil ein selektives anxiolytisches Potential angibt, sind die folgenden zwei bevorzugten Verbindungen erwähnt: 1 '-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]spiro[l ,2,3,4-tetrahydronaph-thalin-2,3'-pyrrolidin-2',5'-dion (Bsp. 16) und3,3-Diphenyl-l-30 [4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion (Bsp. 9). Zwei bevorzugte Verbindungen mit Erwartungen für ein Potential einer nicht-dopaminergischen antipsychotischen Wirkung sind: 3-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-l-[4-[4-(2-pyrimidi-nyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion (Bsp. 7) und l'-[4-35 [4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]spiro[2,3-dihydro-lH-inden-l,3'-pyrrolidin-2',5'-dion] (Bsp. 31).
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon können zur Behandlung von Angstzuständen oder Psychosen von Warm-40 blütern verwendet werden, indem therapeutisch wirksame tranquilisierende Dosen dieser Verbindungen systemisch verabreicht werden. Eine effektive Dosis reicht von 0,01-40 mg/kg des Körpergewichts mit einer Dosierung, die abhängig ist vom zu erzielenden Effekt, von der Weise der Verabreichung und in 45 gewisser Hinsicht von der besonderen ausgewählten Verbindung. Ein bevorzugter Dosierungsbereich wird von 0,5-1,5 mg/ kg pro Tag betrachtet, verabreicht in geteilten Dosen. Die systemische Verabreichung bezieht sich auf orale, rektale und parenterale (d. h. intramuskuläre, intravenöse und subkutane) so Verabreichung. Im allgemeinen wird festgestellt, dass, wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oral verabreicht wird, eine grössere Menge des wirksamen Stoffes erforderlich ist, um die gleiche Wirkung zu erzielen wie durch eine kleinere parenteral verabreichte Menge. In der klinischen Praxis wird bevorzugt, 55 die erfindungsgemässen Verbindungen in einer Konzentration zu verabreichen, die einen wirksamen anxiolytischen Effekt erzielt, ohne jedoch schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können entweder 60 allein als therapeutische Mittel oder als Mischung mit anderen therapeutischen Mitteln eingesetzt werden. Für die Therapie liegen sie als pharmazeutische Zusammensetzungen vor, die einen antidepressiven Anteil einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes und einem pharma-65 zeutisch annehmbaren Träger enthalten. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche 1-500 mg des Wirkstoffes pro Einheitsdosis enthalten, werden bevorzugt und werden üblicherweise alsTabletten, Pastillen, Kapseln, Puder, wässrige oder
ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wässrige Lösungen zubereitet.
Die Natur der eingesetzten pharmazeutischen Zusammensetzung ist selbstverständlich abhängig vom gewünschten Weg der Verabreichung. Beispielsweise können orale Zusammensetzungen in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Excipitientien enthalten, wie Bindemittel (z. B. Sirupe, Acacia, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon); Füllungsmittel (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calcium-phosphat, Sorbit oder Glycin) ; Gleitmittel (z.B. Magnesium-stearat, Talk, PolyethylenglykoloderSiliciumdioxid); Zerfallsmittel (z. B. Stärke); und Netzmittel, (z. B. Natriumlaurylsulfat). Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Trägern werden für parenterale Zusammensetzungen verwendet, wie als wässrige Lösung für die intravenöse Injektion oder eine ölige Suspension für die intramuskuläre Injektion.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, die Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre biologischen Wirkungen werden durch die folgenden Beispiele erläutert. Darin werden die Temperaturen in Celsius-Graden ausgedrückt und die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Charakteristika der Kernresonanz (NMR) beziehen sich auf die chemische Verschiebung (ô), ausgedrückt als «Parts per million» (ppm) gegen Tetramethyl-silan (TMS) als Referenz-Standard. Der entsprechende Platz, der für die verschiedenen Verschiebungen in den H-NMR-Spektraldaten angegeben wird, entspricht der Anzahl Wasserstoffatome in einer besonderen funktionellen Gruppe des Moleküls. Die Natur der Verschiebung im Hinblick auf die Multiplizi-tät wird als breites Singlet (bs), Singlet (s), Multiplett (m) oder Doublet (d) angegeben. Die verwendeten Abkürzungen sind DMSO-d6 (Deuterodimethylsulfoxid), CDC13 (Deuterochloroform) und sind im übrigen konventionell. Die Infrarot (IR) Spektralbeschreibungen umfassen nur Absorptionswellenzahlen (cm1), die zur Identifikation von funktionellen Gruppen dienen. Die IR-Bestimmungen wurden durchgeführt unter Verwendung vonKaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel. Die Elementaranalysen werden als Gew.-% angegeben.
Beispiel 1
Ethyl-2-cyan-3-methyl-3-phenyl-2-propenoat (6)
.CN
CO_Et
Eine Mischung von p-Fluoracetophenon (100 g, 0,72 mol), Ethylcyanoacetat (81,8 g, 0,72 mol), Ammoniumacetat (13 g, 0,17 mol) und Essigsäure (34,7 g, 0,57 mol) werden unter Rückfluss während 14 h in Benzol (200 ml) erwärmt, unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser durch einen Dean Stark Aufsatz. Die abgekühlte Mischung wird mit Benzol (150 ml) verdünnt und mit Wasser (2 x 300 ml) extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet (Na2SÖ4), filtriert und im Vakuum zu einem braunen Öl konzentriert. Die Kugelrohrdestillation (125-127 °C/4 Pa) ergibt 108,4 g (64,3%) eines Produktes als gelbgrünes Öl.
660 484
Beispiel 2
2-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-butandinitril (5)
CN
.CN
Eine Lösung des Produktes von Beispiel 1 (50 g, 0,21 mol) und Kaliumcyanid (24,7 g, 0,38 mol) wird während 5 h in 90%igem wässrigem Ethanol (500 ml) unter Rückfluss erwärmt. Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum zu einem gummiartigen Feststoff eingeengt, welcher in Chloroform (250 ml) aufgelöst und mit Wasser (2 x 250 ml) extrahiert wird. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (Na2S04), filtriert und im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Die Kugelrohrdestillation dieses Materials ergibt 21,7 g (57,6%) eines Produktes als hellgelbes Öl.
Beispiel 3
2-(4-Fluorphenyl)-2-methylbutandisäure (4)
OH
OH
Eine Lösung des Dinitrilproduktes von Beispiel 2 (9,0 g, 0,05 mol) und Natriumhydroxid (20,0 g, 0,50 mol) wird während 36 h in 40%igem wässrigem Ethanol (200 ml) unter Rückfluss erwärmt. Die abgekühlte Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure stark angesäuert und mit Ethylether extrahiert (3 x 250 ml). Die organischen Extrakte werden kombiniert, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem weissen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde aus Wasser (50 ml) umkristallisiert, wobei 6,1g (98%) eines weissen Feststoffes erhalten wurden, mit einem Schmelzpunkt von 149-152,5 °C.
Beispiel 4
2-(4-Fluorphenyl)-2-methylsuccinsäureanhydrid
CH
(IIa),
Eine Lösung der Disäure, hergestellt gemäss Beispiel 3 (7 g, 0,034 mol) in 18 g Essigsäureanhydrid wurde während 3 h unter Rückfluss erwärmt, wobei eine leicht braune Lösung erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zu einem Sirup konzentriert. Dieses sirupartige Anhydrid kann ohne weitere Reinigung weiter verwendet werden oder durch Destillation gereinigt werden.
9
5
10
15
20
2
30
35
40
45
50
55
60
65
660 484
10
Beispiel 5 2-(4-Fluorphenyl)-2-methylsucciiiimid
(Hb) ^0
10
Das Succinsäureanhydridprodukt, erhalten gemäss Beispiel 4 (6 g, 0,029 mol) wurde mit 25 g NH4OH gemischt, was zu einer stark exothermen Reaktion führte. Nachdem die spontane Reaktion eine Mischung von Ammoniumhydroxid enthaltenden weissen Feststoff ausschied, wurde diese während 30 min auf 120 °C erwärmt. Der Überschuss an Ammoniumhydroxid wurde im Vakuum entfernt, und das verbleibende Material wurde während 45 min auf200 °C erwärmt, wobei nach dieser Zeit die Dampfent-wicklung aufhörte. Nach Abkühlen erstarrte die klare Schmelze zu einer weissen Substanz, welche aus Isopropanol umkristallisiert wurde. Es wurden insgesamt 5,5 g (91 %) des Succinimidpro-duktes erhalten.
Beispiel 6
3-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-[4-[l-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion
Eine Mischung des Succinimides, hergestellt nach Beispiel 5 (14,2 g, 0,06 mol), 1,4-Dibrombutan (37,0 g, 0,17 mol) und Kaliumcarbonat (15,8 g, 0,11 mol) wird während 12 h gerührt und unter Rückfluss in Acetonitril (200 ml) erwärmt. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum zu l-(4-Brombutyl)-3-(4-fluorphe-nyl)-3-methyl-2,5-pyrrolidindion (He) in Form eines Öles konzentriert. Das Öl kann als solches verwendet werden oder durch Kugelrohrdestillation weiter gereinigt werden.
Eine Mischung des Produktes Hc(28,2 g, 0,08 mol), Piperazin (35,4 g, 0,41 mol) und Kaliumcarbonat (34,1 g, 0,25 mol) wird während 48 h in Acetonitril (250 ml) unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, welches zwischen Chloroform und Wasser verteilt wird. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, welches in Ethanol (100 ml) aufgelöst wird und mit ethanolischer Salzsäure (7N) behandelt wird. Nach Kühlung werden 27,0 g (80,5%) eines weissen Dihydrochlorides erhalten, Schmelzpunkt 240-247 °C.
Beispiel 7
3-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-pipe-razinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion
CH.
Eine Mischung des Piperazinproduktes (VI), hergestellt im Beispiel 6 (6,0 g, 0,014 mol) 2-Chlorpyrimidin (1,67 g, 0,014 mol) und Kaliumcarbonat (3,8 g, 0,028 mol) wird während 12 h in Acetonitril (100 ml) unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird 5 filtriert, im Volumen leicht reduziert und mit ethanolischer Salzsäure (7N) behandelt. Die Abkühlung führt zur Kristallisation des Hydrochloridsalzes, welches als weisser Feststoff gewonnen wird (4,5 g, 74,2%), Schmelzpunkt 160-163 °C (Zers.). Analyse berechnet für C25H28FN502-HC1:
berechnet: C 61,79; H 6,02; N 14,42 gefunden: C 61,68; H 5,96; N 14,11.
NMR (DMSO-d6): 1,64(3, s); 1,67 (4, m); 3,01 (2, s); 3,12 (4, m); 3,49 (6, m); 4,25 (2, m); 7,25 (5, m); 8,14 [1, dd, (2,0,7,8 Hz)]; 8,46 [1, dd (2,0,5,0 Hz)]; 11,68 (1, bs).
15 IR (KBr): 835,1230,1440,1510,1555,1590,1695,1775,2210, 2560 und 2940 cm"1.
Das beschriebene Syntheseverfahren stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I dar, wie es als Methode D in der Beschreibung diskutiert wird. Das gleiche 20 Produkt kann durch eine zweckmässige Anpassung der anderen Methoden A-C erhalten werden. Zur Erläuterung Methode B: Eine Mischung des Succinimides, hergestellt gemäss Beispiel 5 (2,2 g, 0,01 mol), 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro-(4,5)decan-bromid (Illb', 3,0 g, 0,01 mol) und Kaliumcarbonat 25 (3,3 g, 0,024 mol) wurden während 36 h in Dimethylformamid unter Rückfluss erwärmt. Die abgekühlte Lösung wurde filtriert, im Vakuum zu einem Sirup eingeengt, welcher in Chloroform aufgelöst und mit Wasser (2 X100 ml) extrahiert wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2S04), filtriert und im 30 Vakuum zu einem gelben Sirup eingeengt, welcher durch Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit 20% Ethanol-Chloro-form eluiert wurde. Das aus den gewünschten Chromatographiefraktionen isolierte Material wurde in Isopropanol aufgelöst und mit ethanolischer Salzsäure in die Titelverbindung übergeführt.
Beispiel 8
2-[4-[4-[5-Fluor-4-(methylthio)-2-pyrimidinyl]-l-piperazi-nyl]butyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
SCH,
•-/öVrS
i-(i)
Eine Mischung von 8-(5-Fhior-4-methylthio-2-pyrimidinyl)-50 8-aza-5-azaniaspiro(4,5)decan-bromid (9,76 g, 0,027 mol) und Phthalimidkaliumsalz (5,0 g, 0,027 mol) wird während 16 hin Dimethylformamid (100 ml) unter Rückfluss erwärmt. Die flüssigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt, und die Mischung wird in Chloroform (100 ml) aufgelöst und mit Wasser extrahiert 55 (2 X 50 ml). Die organische Phase wird getrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein Gummi erhalten wird, der in Ethanol (50 ml) aufgelöst wird und mit ethanolischer Salzsäure behandelt wird. Das Produkt kristallisiert nach Kühlung aus, wobei 12,9 g (93,0%) des Produktes als 60 weisses festes Hydrochloridsalz erhalten wird, Schmelzpunkt 235-237 °C.
Analyse berechnet für C2iH24FN502S-HCl:
berechnet: C 54,14; H 5,41; N 15,03 gefunden: C 54,25; H 5,34; N 15,06 65 NMR (DMSO-d6): 1,73 (4, m); 2,51 (3, s); 3,09 (4, m); 3,58 (6, m); 4,59 (2, m); 7,86 (4, m); 8,19 [1, d (1,8 Hz)]; 11,63 (1, bs)
IR (KBr): 725,1440,1500,1550,1585,1715,1770,2500und 2940 cm"1
Beispiel 9
3,3-Diphenyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion
11
660 484
Eine Mischung von l-(4-Brombutyl)-3,3-diphenyl-2,5-pyrro-lidindion (hergestellt durch Umsetzung von 3,3-Diphenyl-2,5-pyrrolidindion mit Dibrombutan und Kaliumcarbonat unter Rückfluss mit Acetonitril) (4,1 g, 0,01 mol), l-(2-Pyrimidinyl)-piperazin (1,75 g, 0,01 mol) und Kaliumcarbonat (2,94 g, 0,02 mol) wird unter Rückfluss in Acetonitril (300 ml) während 12 h erwärmt. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, welches anschliessend zwischen Wasser und Chloroform verteilt wird. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (Na2S04), filtriert und zu einem Öl konzentriert, welches in Isopropanol aufgelöst wird. Die Behandlung dieser Lösung mit ethanolischer Salzsäure führt zur Kristallisation des weissen Hydrochloridsalzes (4,2 g, 83%), Schmelzpunkt 201,5-203,5 °C.
Analyse berechnet für C28H3iNs02-HC1:
berechnet: C 66,46; H 6,38; N 13,84 gefunden: C 66,31; H 6,42; N 13,64 NMR (DMSO-d6): 1,64 (4, m); 3,05 (4, m); 3,50 (6, m); 3,60 (2, s); 3,68 (2, m); 6,74 [1, t (4,4 Hz)]; 7,34 (10, s); 8,45 [2, d (4,4 Hz)]; 11,78 (1, bs)
IR (KBr): 700,765,1445,1495,1550,1585,1700,1775,2450 und 2940 cm"1
Beispiel 10
Ethyl-l,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2,2'-cyanacetat (6)
Eine Mischung des Zwischenproduktes, das nach Beispiel 10 hergestellt wurde (79,8 g, 0,33 mol), Kalium cyanid (41,7 g, 0,64 mol) in 65%igem wässrigem Ethanol (500 ml) wurde während 48 h unter Rückfluss erwärmt. Die dunkle Lösung wurde im 5 Vakuum konzentriert zu einem dunklen Sirup, welcher in Chloroform (400 ml) aufgelöst und mit Wasser (3 x 100 ml) extrahiert wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2S04), filtriert und im Vakuum zu einem dunklen Sirup konzentriert. Der Sirup wurde destilliert, wobei das Produkt als grüngelber Sirup io (38,7 g, 60% Ausbeute) erhalten wurde, Siedepunkt 145-153 °C bei 2,67 Pa. Nach Stehen verfestigte sich die Oberfläche, wobei ein Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 75-79 °C entstand.
15
20
Beispiel 12
l,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2,2'-butandisäure (4)
Eine Lösung von Natriumhydroxid (108 g, 2,7 mol) und 36,0 g 25 (0,18 mol) des Dinitrilproduktes, das in Beispiel 11 erhalten wurde, wurde unter Rückfluss während 48 h in 30% wässrigem Ethanol (700 ml) erwärmt. Anschliessend wurde die Lösung langsam mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und nach dem Abkühlen mit Chloroform (3 x 250 ml) extrahiert. Die organi-30 sehen Waschfüssigkeiten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 41 g (97,6% Ausbeute) des Disäureproduktes als ein gebrochener weisser Feststoff erhalten wurde.
o
/
«
CN
C02Et
35
40
Beispiel 13
Spiro-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,3-succinsäureanhydrid
.0
Eine Mischung von 125 g (0,85 mol) von ß-Tetralon, 96,15 g (0,85 mol) Ethylcyanacetat, 15,2 g (0,197 mol) Ammoniumacetat und 42 g (0,70 mol) Essigsäure wurde während 24 h unter Rückfluss in Benzol (200 ml) erwärmt, unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser durch einen Dean Stark Aufsatz. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit zusätzlichem Benzol (200 ml) eluiert und mit Wasser extrahiert (3-250 ml). Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SÖ4), im Vakuum konzentriert und destilliert, wobei ein orangefarbener Sirup (80 g, 39% Ausbeute) erhalten wurde. Siedepunkt 172-185 °C,
13,33 Pa. Der nach Kühlung gefestigte Sirup wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei ein cremefarbener Feststoff erhalten wurde, Schmelzpunkt 94-103 °C.
Beispiel 11
l,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2,2'-butandinitril (5)
CN
45
Eine Mischung des Disäurezwischenproduktes (hergestellt gemäss Beispiel 12,35 g, 0,149 mol) und ein dreifacher Über-schuss (gewichtsmässig) Essigsäureanhydrid wurde während 12 h 50 unter Rückfluss erwärmt, wobei eine dunkelbraune Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde abgekühlt, und der Über-schuss an Essigsäureanhydrid wurde im Vakuum abdestilliert. Die erhaltene dunkle Masse erhärtete zu 32 g (99% Ausbeute) des Rohproduktes. Die Umkristallisation als Chloroform-Skelly 55 B ergab einen weissen Feststoff (Schmelzpunkt 98-100,5 °C).
Beispiel 14
Spiro-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,3'-pyiTolidin-2',5'-dion 60 O
65
(IIb)
660 484
12
Eine Lösung des Sucrinsäureanhydridzwischenproduktes (hergestellt nach Beispiel 13,32,0 g, 0,148 mol) in Acetonitril (250 ml) und einem fünffachen Überschuss (gewichtsmässig) von 30% Ammoniumhydroxid wurde unter Rückfluss während 2,5 h erwärmt und dann im Vakuum zu einem dunklen Gummi eingeengt. Der Gummi wurde mit Xylol gemischt und unter Rückfluss unter einem Dean Stark Aufsatz solange erwärmt, bis die Entwicklung von Wasser aufhörte (ungefähr 4 h). Die dunkle Lösung wurde im Vakuum konzentriert zu einem Feststoff, welcher aus Isopropanol (130 ml) umkristallisiert wurde, wobei 24 g (75,4%) des Produktes als gebrochener weisser Feststoff erhalten wurden, Schmelzpunkt 234-236 °C.
Beispiel 15
l'-(4-Brombutyl)-spiro(l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,3'-pyrrolidin-2' ,5'-dion)
Beispiel 16
l'-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]spiro-(l,2,3,4-te-trahydronaphthalin-2,3'-pyrrolidin-2',5'-dion)
N-(CH2)4-Br
Eine Lösung des Succinimidzwischenproduktes (hergestellt nach Beispiel 14,22,5 g, 0,104mol), l,4-Dibrombutan(29,l g, 0,135 mol) unter Kaliumcarbonat (41,4 g, 0,3 mol) wurde unter Rückfluss während 20 h in Acetonitril (300 ml) erwärmt. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum zu einem bernsteinfarbigen Sirup konzentriert. Die Destillierung des Sirups ergab 18 g (49,5 %) eines leicht viskosen Sirups, Siedepunkt 185-220 °C bei 13,3 Pa.
Eine Mischung des Butylbromidzwischenproduktes (hergestellt gemäss Beispiel 15,3,9 g, 0,011 mol) und l-(2-Pyrimidinyl) piperazin (1,82 g, 0,011 mol) wurde in Acetonitril (100 ml) 15 während 24 h mit 2,76 g (0,02 mol) Kaliumcarbonat erwärmt. Die heisse Lösung wurde filtriert und im Vakuum zu einem heissen Feststoff konzentriert, welcher in Chloroform (100 ml) aufgelöst und mit Wasser (2 X 100 ml) extrahiert wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert 20 und im Vakuum konzentriert, und der erhaltene Feststoff wurde in Acetonitril (40 ml) aufgelöst und mit 1,62 ml 7N ethanolischer Salzsäure behandelt. Die Abkühlung führte zur Auskristallisation von 3,5 g (68,6% Ausbeute) eines weissen Feststoffes, welcher aus Acetonitril-ethanol (2:1) umkristallisiert wurde und 25 als Produkt ein Hydrochloridsalz mit dem Schmelzpunkt 241-243,5 °C ergab.
Analyse berechnet für C25H3iN502-HC1:
berechnet: C 63,89; H 6,86; N 14,90 gefunden: C 63,76; H 6,79; N 14,68 so NMR (DMSO-d6) : 1,76 (6, m); 2,36 [1, d (17,6 Hz)]; 2,72 [1, d (17,6 Hz)]; 3,00 (8, m); 3,44 (6, m); 4,67 (2, m); 6,72 [1, t (4,5Hz)]; 7,09 (4, m); 8,42 [2, d (4,5 Hz)]; 11,75 (1, bs) IR (KBr): 750,1440,1550,1585,1700,1770,2500und 2930 cm"1
35 Die folgenden Verbindungen der Formel I können nach dem Syntheseschema und den beschriebenen spezifischen Beispielen durchgeführt werden.
VA
R
Zusätzliche Produkte 0
/ \
N-(CH.) -N z n
0
N-B
\_/
Bsp. Nr.
R1
R2
R3
n
B
F. (°C)
Unterklasse 1
17
Phenyl
Methyl
H
4
2-Pyrimidinyl
190-200
18
p-Fluorphenyl
Methyl
H
2
2-Pyrimidinyl
214-216
19
p-Fluorphenyl
Methyl
H
3
2-Pyrimidinyl
185-189
20
p-Fluorphenyl
Methyl
H
4
2-(3-Cyanpyridyl)
168-170,5
21
p-Fluorphenyl
Methyl
H
4
3-Benzisothiazolyl
188-189,5
22
Trifluormethyl
Phenyl
H
4
2-Pyrimidinyl
185-186
23
Phenyl
Phenyl
H
4
2-(3-Cyanpyridyl)
179-182
24
Phenyl
Phenyl
H
4
3-Benzisothiazolyl
188-189,5
25
Phenyl
Ethyl
H
3
5-Fluor-2-pyrimidinyl
13
660 484
Bsp. Nr.
R1 R2
R3
n
B
F. (°C)
Unterklasse 2
26
l-(l,2,3,4-tetrahydronaphthalin)
H
4
2-Pyrimidinyl
241-247
27
1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin)
H
4
2-(3-Cyanpyridyl)
196-198
28
l-(l,2,3,4-tetrahydronaphthalin)
H
4
3-Benzisothiazolyl
207-212
29
1-Indanyl
H
4
2-Pyrimidinyl
241-248
30
1-Indanyl
H
4
5-Fluor-2-pyrimidinyl
Unterklasse3
31
Benzo
4
2-Pyrimidinyl
137-139,5
32
2,3-Dichlorbenzo
4
2-Pyrimidinyl
145-146,5
33
1,2,3,4-Tetrachlorbenzo
4
2-Pyrimidinyl
154-156
34
2-Nitrobenzo
4
2-Pyrimidinyl
130-133
35
1,4,5,6-Tetrahydrobenzo
4
2-Pyrimidinyl
209-210
36
2-Nitrobenzo
4
2-(3-Cyanpyridyl)
205-208
37
Benzo
2
5-Fluor-2-pyrimidinyl
38
Benzo
3
5-Chlor-2-pyrimidinyl
M

Claims (10)

  1. 660 484
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel
    H-(CH2)n-N
    / \
    N-B (I)
    10
    12.2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Verbindungen nach Anspruch 4.
    13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 51 nach Anspruch 1, worin R1, R2, R3, B und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    R1 °
    worin R1 CM-Alkyl, Trifluormethyl, Z-substituiertes Phenyl ist, wobei Z Wasserstoff oder Halogen ist, oder R1 zusammen mit R2 eine C4_5-Alkylenbrücke, die einen ankondensierten Z-substitu-ierten Phenylring einschliesst, darstellt, wobei Z Wasserstoff oder Halogen ist, oder R1 zusammen mit R3 einen ankondensierten Cyclohexenylring oder einen X1-X4-tetrasubstituierten Phenylring bildet, worin Xx-X4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen oder Nitro; R2 CM-Alkyl, Z-substituiertes Phenyl ist, worin Z wie vorstehend definiert ist, oder R2 abwesend ist, wenn R1 und R3 zusammen einen vorerwähnten ankondensierten Ring bedeuten, oder R2 zusammen mit R1 eine wie vorstehend definierte Alkylenbrücke bedeuten; R3 H oder zusammen mit R1 einen wie vorstehend definierten ankondensierten Ring darstellt; B ein R4, R5-disubstituiertes heterocy-clisches Ringsystem darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzoisothiazol, Pyridin und Pyrimidin, worin R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C^-Alkyl, Q-4-Alkoxy, C^-Alkylthio, Cyan, Halogen oder Wasserstoff, und n eine ganze Zahl von 2-4 ist, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
  2. 2 n ^^
    (nib)
    worin Q eine abspaltbare Gruppe darstellt, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein phar-55 mazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
    16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R1, R2, R3, und B die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und n 4 ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch 60 gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 15 definierten Formel IIb mit einer Verbindung der Formel
    65
    Q© © N
    \
    N-B
    yW
    (Illb')
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 C^-Alkyl, Trifluormethyl, Z-substituiertes Phenyl darstellt, worin Z Wasserstoff oder Halogen ist, R2 Z-substituiertes Phenyl und R3 H ist.
  3. 3
    660 484
    worin Q eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formell, worinn4ist, gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
    17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R1, R2, R3, B und n die im Anspruch 1 angegbene Bedeutung besitzen, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    24. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21 mit antipsychotischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1,5,7 und 11 enthält.
    25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21 mit Catalepsie aufhebender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 5 enthält.
    m worin Q eine abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel ^
    HN N-B (nie)
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 und R2 zusammen eine C^r Alkylenbrücke bedeuten, die einen ankondensierten Z-substituierten Phenylring enthält, worin Z Wasserstoff oder Halogen ist, und R3 H ist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R3 einen ankondensierten Cyclohexenylring bilden oder einen X-X4-tetrasubstituierten ankondensierten Phenylring bedeuten, worin Xl-X4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen oder Nitro und R2 abwesend ist.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin B 2-Pyrimidinyl ist.
  6. 6.3-Methyl-3-phenyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]
    butyl]-2,5-pyrrolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Verbindungen nach Anspruch 2.
  7. 7.3-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Verbindungen nach Anspruch 2.
  8. 8.3,3-Diphenyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Verbindungen nach Anspruch 2.
  9. 9.3,3-Diphenyl-l-[4-[4-(l,2-benzoisothiazol-3-yl)-l-piper-azinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Verbindungen nach Anspruch 2.
    10. l'-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]spiro-[l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,3'-pyrrolidin-2',5'-dion]oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Verbindungen nach Anspruch 3.
    11. r-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]spiro-[2,3-dihydro-lH-inden-l,3'-pyrrolidin-2',5'-dion] oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Verbindung nach Anspruch 3.
    15
    (na)
    mit einer Verbindung der Formel
    20
    H0N-(CH_) -N z z n
    / \
    N-B
    (Illa)
    25 umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
    14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion unter Rückfluss in einem trockenen inerten
    30 Reaktionsmedium, wie Pyridin oder Xylol, durchgeführt wird.
    15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R1, R2, R3, B und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekenn-
    35 zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    40
    R
    \j
    M
    s NH
    (Hb)
    _ O 45 mit einer Verbindung der Formel
    50
    Q-(CH_) -N N-B
  10. 10
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