DD249269A1 - Verbessertes verfahren zur herstellung von p-hydroxyphenobarbital - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von p-Hydroxyphenobarbital, insbesondere eine effektive Trennung der bei der Herstellung entstehenden Isomere. Das p-Hydroxyphenobarbital ist der Hauptmetabolit des Phenobarbitals und fuer pharmakokinetische Verfahren insbesondere zur Erarbeitung und Durchfuehrung analytischer Bestimmungsverfahren notwendig. Ziel der Erfindung ist die Erhoehung der Ausbeuten an p-Hydroxyphenobarbital und Senkung des Arbeits- und Materialaufwandes. Erfindungsgemaess wird das Verfahren zur Herstellung von p-Hydroxyphenobarbital durch Nitrierung von Phenobarbital, Reduktion der entstandenen Nitroverbindung, Diazotierung und Umsetzung zur Hydroxyverbindung so durchgefuehrt, dass die Nitrierung bei 20 bis 30C und die Hydrierung nur bis zu einer Wasserstoffaufnahme von 25% der berechneten Menge vorgenommen und die Isomerentrennung auf der Stufe der Aminoverbindung mittels Salzsaeure durchgefuehrt wird.
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von p-Hydroxyphenobarbital insbesondere eine effektive Trennung der bei der Herstellung entstehenden Isomere. Das p-Hydroxyphenobarbital ist der Hauptmetabolit des Phenobarbitals und für pharmakokinetische Verfahren insbesondere zur Erarbeitung und Durchführung analytischer Bestimmungsverfahren notwendig.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen p-Hydroxyphenobarbital wird durch Nitrierung von Phenobarbital, Reduktion der entstandenen Nitroverbindung zum Amin, Diazotierung und Verkochen zum Phenol hergestellt. Bei der Nitrierung nach dem bisherigen Verfahren entsteht vorwiegend das nicht verwendbare m-Isomere, das durch mehrfache Umkristallisation auf der Stufe der Nitroverbindungen vom gewünschten p-Isomeren abgetrennt wird. Aus 5g Phenobarbital können dabei 180mg p-Nitrophenobarbital gewonnen werden.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Erhöhung der Ausbeuten an p-Hydroxyphenobarbital und Senkung des Arbeits- und
Materialaufwandes.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, das Verfahren zur Herstellung von p-Hydroxyphenobarbital so zu verbessern, daß höhere Ausbeuten des p-Isomeren durch Nitrierung von Phenobarbital, Reduktion der entstandenen Nitroverbindung, Diazotierung und Umsetzung zur Hydroxyverbindung erhalten werden.
Durch Erhöhung des Anteils an p-Isomeren erreicht. Die in Ethanol besser lösliche p-Nifroverbindung wird bei der partiellen Hydrierung vorwiegend umgesetzt und damit im Reaktionsgemisch angereichert. Die entdgultige Trennung der Isomeren erfolgt erst auf der Aminstufe, p-Aminophenobarbitalhydrochlorid ist in konzentrierter HCL wesentlich schwerer löslich und kann durch Umkristallisation rein erhalten werden.
Ausführungsbeispiel 50g Phenobarbital werden in 150ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Ein Gemisch von 40ml 68%iger Salpetersäure und 75ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei einerTemperatur von 20-30°C langsam unter Rühren zugetropft. Nach Abschluß des Zutropfens wird noch 1 h weiter gerührt. Danach wird die Mischung in 11 Eiswasser eingegosse.n und nach dem Erkalten die abgeschiedene Substanz abfiltriert. Nach intensivem Auswaschen mit Wasser wird die Substanz getrocknet und fein pulverisiert. Die Substanz wird in 500 ml Ethanol suspendiert und nach Zusatz von frisch hergestelltem Raney-Nickel durch Schütteln in einer Wasserstoffatmosphäre die Hydrierung begonnen bis 151 Wasserstoff aufgenommen wurden. Dann wird die Hydrierung abgebrochen und die ethanolische Lösung abgetrennt und zurTrockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50ml Salzsäure 0,1 mol/l unter Erwärmen gelöst ein dabei verbleibender Rückstand abfiltriert und die erkaltete Lösung in 100ml konzentrierte Salzsäure eingegossen. Die beim Abkühlen auf 4°C erhaltene kristallisierte Substanz wird erneut in 50 ml Wasser unter Erwärmen gelöst und in 100ml konzentrierte Salzsäure eingegossen. Die beim Abkühlen auf 4°C isolierte Substanz wird bei 105°C getrocknet. Das Amin wird nach bekanntem Verfahren zum p-Hydroxyphenobarbital umgesetzt.
Die Prüfung der Reinheit des erhaltenen Produkts insbesondere der Nachweis von eventuell vorhandenen m-Isomeren wird gaschromatographisch durchgeführt. Die so erhaltene Substanz enthält mindestens 99% p-lsomeres. Ausbeute: 8,0g
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von p-Hydroxyphenobarbital durch Nitrierung von Phenobarbital, Reduktion der entstandenen Nitroverbindung, Diazotierung und Umsetzung zur Hydroxyverbindung, gekennzeichnet dadurch, daß die Nitrierung bei 20 bis 300C und die Hydrierung nur bis zu einer Wasserstoffaufnahme von 25% der berechneten Menge vorgenommen und die Isomerentrennung auf der Stufe der Aminoverbindung mittels Salzsäure durchgeführt wird.Anwendungsgebiet der ErfindungDie Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von p-Hydroxyphenobarbital insbesondere eine effektive Trennung der bei der Herstellung entstehenden Isomere. Das p-Hydroxyphenobarbital ist der Hauptmetabolit des Phenobarbitals und für pharmakokinetische Verfahren insbesondere zur Erarbeitung und Durchführung analytischer Bestimmungsverfahren notwendig.Charakteristik der bekannten technischen Lösungenp-Hydroxyphenobarbital wird durch Nitrierung von Phenobarbital, Reduktion der entstandenen Nitroverbindung zum Amin, Diazotierung und Verkochen zum Phenol hergestellt. Bei der Nitrierung nach dem bisherigen Verfahren entsteht vorwiegend das nicht verwendbare m-lsomere, das durch mehrfache Umkristallisation auf der Stufe der Nitroverbindungen vom gewünschten p-lsomeren abgetrennt wird. Aus 5g Phenobarbital können dabei 180mg p-Nitrophenobarbital gewonnen werden.Ziel der ErfindungZiel der Erfindung ist die Erhöhung der Ausbeuten an p-Hydroxyphenobarbital und Senkung des Arbeits- und Materialaufwandes.Darlegung des Wesens der ErfindungAufgabe der Erfindung ist es, das Verfahren zur Herstellung von p-Hydroxyphenobarbital so zu verbessern, daß höhere Ausbeuten des p-lsomeren durch Nitrierung von Phenobarbital, Reduktion der entstandenen Nitroverbindung, Diazotierung und Umsetzung zur Hydroxyverbindung erhalten werden.Durch Erhöhung des Anteils an p-lsomeren erreicht. Die in Ethanol besser lösliche p-Nifroverbindung wird bei der partiellen Hydrierung vorwiegend umgesetzt und damit im Reaktionsgemisch angereichert. Die entdgültige Trennung der Isomeren erfolgt erst auf der Aminstufe, p-Aminophenobarbitalhydrochlorid ist in konzentrierter HCL wesentlich schwerer löslich und kann durch Umkristallisation rein erhalten werden.Ausführungsbeispiel50g Phenobarbital werden in 150ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Ein Gemisch von 40ml 68%iger Salpetersäure und 75ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei einer Temperatur von 20-300C langsam unter Rühren zugetropft. Nach Abschluß des Zutropfens wird noch 1 h weiter gerührt. Danach wird die Mischung in 11 Eiswasser eingegossen und nach dem Erkalten die abgeschiedene Substanz abfiltriert. Nach intensivem Auswaschen mit Wasser wird die Substanz getrocknet und fein pulverisiert. Die Substanz wird in 500 ml Ethanol suspendiert und nach Zusatz von frisch hergestelltem Raney-Nickel durch Schütteln in einer Wasserstoffatmosphäre die Hydrierung begonnen bis 151 Wasserstoff aufgenommen wurden. Dann wird die Hydrierung abgebrochen und die ethanolische Lösung abgetrennt und zurTrockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50ml Salzsäure 0,1 mol/l unter Erwärmen gelöst ein dabei verbleibender Rückstand abfiltriert und die erkaltete Lösung in 100ml konzentrierte Salzsäure eingegossen. Die beim Abkühlen auf 4°C erhaltene kristallisierte Substanz wird erneut in 50 ml Wasser unter Erwärmen gelöst und in 100ml konzentrierte Salzsäure eingegossen. Die beim Abkühlen auf 4°C isolierte Substanz wird bei 105°C getrocknet. Das Amin wird nach bekanntem Verfahren zum p-Hydroxyphenobarbital umgesetzt. Die Prüfung der Reinheit des erhaltenen Produkts insbesondere der Nachweis von eventuell vorhandenen m-lsomeren wird gaschromatographisch durchgeführt. Die so erhaltene Substanz enthält mindestens 99% p-lsomeres. Ausbeute: 8,0g
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