DD250710A5 - Verfahren zur herstellung von carbapenem-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von carbapenem-derivaten Download PDFInfo
- Publication number
- DD250710A5 DD250710A5 DD86296536A DD29653686A DD250710A5 DD 250710 A5 DD250710 A5 DD 250710A5 DD 86296536 A DD86296536 A DD 86296536A DD 29653686 A DD29653686 A DD 29653686A DD 250710 A5 DD250710 A5 DD 250710A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- general formula
- group
- ring
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 92
- -1 phenylthio, sulfamoyl Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 79
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 55
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 51
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 48
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 43
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 2
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 10
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 31
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 21
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 19
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QAHKELNCPACJNP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyridin-1-ium-2-yl)sulfanylethanethiol;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1SCCS QAHKELNCPACJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- DSXKRMRFCSAUNO-UHFFFAOYSA-M 2-fluoro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1F DSXKRMRFCSAUNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOAUPKGWPQNDM-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridine-2-thione Chemical compound CN1C=CC=CC1=S UHOAUPKGWPQNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical class NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSLYUYACQWNDET-UHFFFAOYSA-N F.I Chemical compound F.I SSLYUYACQWNDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZICNJAMKJQMZ-UHFFFAOYSA-N [2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]sulfonyl 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C=C1C(C)C UEZICNJAMKJQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019730 animal feed additive Nutrition 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Carbapenem-Antibiotika, die in 2-Stellung einen Rest der folgenden Formel aufweisen, worin n fuer 1, 2 oder 3 steht; R5 einen gewuenschtenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen, heteroaraliphatischen oder heterocyclylaliphatischen Rest oder einen Heterocyclylrest bedeutet; undeinen quaternisierten, ein Stickstoffatom enthaltenden aromatischen Heterocyclus darstellt, der an die Gruppe S(CH2)nS ueber ein Ringkohlenstoff gebunden ist. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen sind antibakterielle Wirkstoffe, die in der Medizin Anwendung finden. Formel
Description
steht.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man folgende Verbindungen herstellt: (5R, 6S) 6-(1 R-Hydroxyethyl)-3-[(1-methylpyridinium-2-yl)-2-thioethylthio]-7-oxo-1-azabicyclofS^.OJhept^-en-^-carboxylat
(4R, 5R, 6S) 6-(1 R-Hydroxyethyl)-4-methyl-3-[(1-methylpyridinium-2-yl)-2-thioethylthio]-7-oxo-1-azabicycloO^.OJhept-Z-en^-carboxylat.
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Derivaten, die in 2-Stellung durch einen quaternisierten Heterothioalkylthiorest substituiert sind. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind antibakterielle Wirkstoffe und finden in der Medizin Anwendung.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Carbapenemantibiotika, die in 2-Stellung einen Substituenten der Formel
(CH2) -S
N-R"
aufweisen, worin η für 1, 2 oder 3 steht, R5 einen gewünschtenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen, heteroaraliphatischen oder heterocyclylaliphatischen Rest oder einen Heterocyclylrest bedeutet und
für einen, ein Stickstoffatom enthaltenden, aromatischen Heterocyclus steht, der an die Gruppe -S-(CH2In-S- über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und durch den Substituenten R5 quaternisiert ist.
Es sind bereits zahlreiche /3-Lactamderivate in der Literatur beschrieben, welche den Carbapenemkern der Formel
enthalten.
Diese Carbapenemderivate finden als antibakterielle Wirkstoffe und/oder als /3-Lactamaseinhibitoren Anwendung.
In der britischen Patentanmeldung 2128187A sind Carbapenemderivate beschrieben, die in 2-Stellung einen Substituenten der Formel
aufweisen, worin A eine gerade oder verzweigtkettige Ci-C6-Alkylengruppe bedeutet; Rs einen gewünschtenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen, heteroaraliphatischen oder heterocyclylaliphatischen Rest oder einen Aryl-, Heteroaryl oder Heterocyclylrest bedeutet und
einen, ein Stickstoffatom enthaltenden, aromatischen Heterocyclus darstellt, der an die Alkylengruppe A über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und durch den Substituenten R5 quaternisiert ist. Diese Derivate sollen nützliche antibakterielle Agentien darstellen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Carbapenemderivate sind antibakteriell wirksame Verbindungen. Es werden somit neue, antibakteriell wirksame Arzneimittel bereitgestellt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbapenemderivaten aufzuzeigen, welche wirksame antibakterielle Agentien darstellen.
Die vorliegende Erfindung schafft neue Verfahren zur Herstellung der Carbapenemderivate der allgemeinen Formel (I)
-c-
-R
5 ι
worin R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 ein Wasserstoffatom oder einen der folgenden substituierten oder unsubstituierten Reste bedeutet: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Aikyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die mit den heterocyclischen Einheiten assoziierten Aikyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Reste: C1-C6-AIkYl, gewünschtenfalls durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl substituiert; Halogen
0 O NR3
3 "34 "34 34 /
-OR ; -OCNR R ; -CNR R ; -NR R ; (
\NR3R4
O OO O
-S-NR R ; -NHCNR R ; R CNR -; "CO3R ; =0; -OCR ; ti
OO P
-SR3; -SR9; -SR9; -CN; -N3; -OSO3R3; -OS-R9;
O O
-NR3S-R9; -OP(O)(OR3)(OR4); -NR3C=NR4; -NR3CO-R4
.3 ^
O R
und-NO2,
wobei in den oben genannten Resten
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der folgenden Reste bedeuten: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Aikyleinheiten; Phenyl; Aralkyl; Aralkenyl und . Aralkinyl, wobei die Aryleinheit die Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die mit den heterocyclischen Einheiten assoziierten Aikyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können und R9 die für die R3 angegebenen Reste bedeutet, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt; oder worin R1 und R8 zusammen einen C2-C1o-Alkylidenrest oder einen durch eine Hydroxygruppe substituierten Cj-C1O-Alkylidenrest bedeuten;
R5 eine der folgenden substituierten oder unsubstituierten Reste bedeutet: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Aikyleinheiten; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit die Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die mit diesen heterocyclischen Einheiten assoziierten Aikyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei die oben genannten Reste R5 gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter folgenden Resten: C-i-Ce-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxy oder Carbamoyl; Fluor, Chlor oder Brom;
O -OR ; -OCO-R3; -OCOR3; -OCONR3R4; -OS-R9; -Oxo;
O -NR3R4; R3CONR4-; -NR3CO2R4; -NR3CONR3R4;
O O
3"9 3 "Q λ ' α τ "κ
-NR S-R ; -SR ; -S-R ; -S-R ; .-SO-R-; -CO0R
-CONR3R4; -CN oder
Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 Fluor-, Chlor-oder Bromatome, einen Ci-C6-Alkyl rest,-OR3,-NR3R3 —CO2R3 oder-CONR3R4, wobei R3, R4 und R9 in den Substituenten R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; oder worin R5 an den Rest der Formel
an einem anderen Punkt an dem Ring unter Bildung eines kondensierten heterocyclischen oder heteroaromatischen Ringes !
gebunden sein kann, wobei dieser Ring weitere Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Heteroatome enthalten kann; j
R15 ein Wasserstoffatom oder einen der folgenden substituierten oder unsubstituierten Reste bedeutet: !
Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 j
Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Spirocycloalkyl mit 3 bis 6 j
Kohlenstoffatomen; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl uncTAralkinyl, wobei die Aryleinheitdie Phenylgruppeist und der aliphatische j
Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyi, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom |
oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff-und/oder Schwefelatome i
sind und die mit den heterocyclischen Einheiten assoziierten Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei der Substituent oder die Substituenten der obigen Reste ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus folgenden Resten: Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidine, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und Carboxy; und wobei die Alkyleinheiten obiger Substituenten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; η für eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht;
R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei, falls R2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenanion vorhanden sein muß; und
einen substituierten oder unsubstituierten mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, wobei dieser Ring über ein Ring kohlenstoffatom an das Schwefelatom gebunden ist und ein Ring-Stickstoffatom aufweist, das durch den Rest R5 quaternisiert ist, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksame antibakterielle Agentien oder stellen Zwischenverbindungen für die Herstellung derartiger Agentien dar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in 6-StelIung unsubstituiert oder durch eine der zuvor für andere Carbapenemderivate offenbarten Substituentengruppen substituiert sein. Insbesondere kann R8 ein Wasserstoffatom bedeuten, während R1 ein Wasserstoffatom oder einen anderen Substituenten als ein Wasserstoffatom darstellt, wobei es sich bei diesem Substituenten beispielsweise um denjenigen handelt, der in der europäischen Patentanmeldung Nr.38869 (man vergleiche die Definition von R6) offenbart ist. In alternativer Weise können R8 und R1 zusammen einen C2-Ci0-Alkyliden- oder einen substituierten (beispielsweise durch eine Hydroxylgruppe) C2-Ci0-Alkylidenrest darstellen.
Auch in der 1-Stellung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I unsubstituiert (R15 = H) oder durch eine der zuvor für andere Carbapenemderivate offenbarten Substituentengruppen substituiert sein. Insbesondere kann R15 ein Wasserstoffatom oder einen sich von einem Wasserstoffatom unterscheidenden, beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung Nr.54917 (man vergleiche die Definition von R1 oder R2) oder in der US-PS 4350631 beschriebenen Substituenten in 1-Stellung darstellen. Bevorzugte, kein Wasserstoff atom darstellende Substituenten sind CrC6-Alkylreste (am meisten bevorzugt Methyl); Phenyl- und Phenyl(CrC6)alkylreste. Der kein Wasserstoffatom darstellende Substituent R15 kann entweder in a- oder ^-Konfiguration vorliegen. Erfindungsgemäß sind alle einzelnen a- und /3-lsomere sowie deren Mischungen umfaßt. Die am meisten bevorzugten in 1-Stellung substituierten Verbindungen sind solche mit /3-Konfiguration, insbesondere solche mit einem /3-Methylsubstituenten
Die Bedeutungsmöglichkeiten für die Reste R1, R8 und R16 sind nachstehend näher erläutert:
a) Die aliphatischen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen können eine gerade oder verzweigte Kette mit 1 bis 10, vorzugsweise bis 6, und am meisten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sein. Stellen sie einen Teil eines anderen Substituenten dar, beispielsweise in einem Cycloalkylalkyl-, Heteroaralkyi-oder Aralkenylrest, dann enthalten die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen vorzugsweise 1 bis 6, am meisten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
b) Mit dem Ausdruck „Heteroaryl" sind mono-, bi- und polycyclische aromatische heterocyclische Gruppen bezeichnet, die 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome enthalten. Bevorzugt sind 5- oder 6gliedrige heterocyclische Ringe, wie Thienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl.
c) Mit dem Ausdruck „Heterocyclyl" sind mono-, bi- und polycyclische gesättigte oder ungesättigte nichtaromatische heterocyclische Gruppen bezeichnet, die 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome enthalten. Bevorzugt sind 5- oder 6gliedrige heterocyclische Ringe, beispielsweise Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl und Pyrrolidinyl.
d) Mit „Halogen" wird ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom und vorzugsweise ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom bezeichnet. Der Ausdruck „übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe" bezeichnet eine bekannte Estergruppe, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während der unten beschriebenen chemischen Umsetzungen eingesetzt wurde und welche gewünschtenfalls nach Verfahren entfernt werden kann, die keine merkbare Zerstörung des übrigen Teils des Moleküls herbeiführen. Dazu gehören beispielsweise eine chemische oder enzymatische Hydrolyse, eine Behandlung mit chemischen
Reduktionsmitteln bei milden Bedingungen, eine Bestrahlung mit UV-Licht oder eine katalytische Hydrierung. Als Beispiele derartiger Esterschutzgruppen kann man die folgenden nennen: Benzyhydryl, Allyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Benzyl, Trichlorethyl, SiIyI, wie Trimethylsilyl, Phenacyl/p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl und t-Butyl. Zu diesen Schutzgruppen zählen auch solche, die bei physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden können, beispielsweise Pivaloyloxymethyl,Acetoxymethyl, Phthalidyljndanyl undMethoxymethyl. Eine besonders vorteilhafte Carboxylschutzgruppe ist die p-Nitrobenzylgruppe, die durch katalytische Hydrierung leicht entfernt werden kann.
Zu den oben genannten pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die nicht-toxischen Säureadditionssalze, z. B. Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Zitronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Milch-, Glucon- und Apfelsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Säureadditionssalze können wie folgt „geschrieben" werden:
S—(CH2) n-S
COOR
Dabei bedeutet R2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, während X0 das Säureanion darstellt. Das Gegenanion X° kann man so wählen, daß man ein pharmazeutisch verträgliches Salz für therapeutische Anwendung erhält. Stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I jedoch Zwischenverbindungen dar, dann kann das Gegenanion ΧΘ auch ein toxisches Anion sein. In diesem Fall kann das lon anschließend entfernt und durch ein
pharmazeutisch verträgliches Anion substituiert werden, wobei man ein für therapeutische Zwecke geeignetes aktives Endprodukt erhält. Sind saure oder basische Gruppen in der Gruppe R1 oder R5 oder an dem folgenden Rest
vorhanden, dann sind erfindungsgemäß auch die geeigneten Base- oder Säuresalze dieser funktionellen Gruppen umfaßt, beispielsweise Säureadditionssalze im Fall einer basischen Gruppe und Metallsalze (z. B. Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium), das Ammoniumsalz und Salze mit nichttoxischen Amine (z. B. Trialkylaminen, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N-Benzyl-/3-phenethylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin,etc.) im Falle einer sauren Gruppe. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind nützliche antibakterielle Wirkstoffe. Die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenverbindungen, die in die oben genannten biologisch aktiven Verbindungen überführt werden können.
Die Alkyleneinheit, d. h. die Gruppe (CH2In ist über das -S-Atom an ein Ringkohlenstoffatom des quaternisierten aromatischen Heterocyclus gebunden, der ein substituiertes Stickstoffatom enthält und die folgende Formel
besitzt, worin der Substituent R5 vorzugsweise eine der folgenden gewünschtenfalls substituierten Gruppen bedeutet: C1-C6-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C6-CyClOaIkYl, C3-C6-Cycloalkyl-CrCe-alkyl, Phenyl-CrCe-alkyl, Phenyl-Cj-Cs-alkenyl, Phenyl-Cj-Ce-alkinyl, Heteroaralkyl, worin die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Der Heteroarylteil des Heteroaralkylsubstituenten R5 kann eine mono-, bi- oder polycyclische aromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen sein. Bevorzugt sind 5- bis 6gliedrige heterocyclische Ringe, beispielsweise Thienyl und Furyl. Der Heterocyclylsubstituent R5 (oder der Heterocyclylteil des Heterocyclylalkylrestes) kann eine mono-, bi- oder polycyclische gesättigte oder ungesättigte, nichtaromatische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen sein. Bevorzugt sind 5- oder 6gliedrige heterocyclische Ringe, beispielsweise Tetrahydrothiophen, Tetrahydrothiopyran, Tetrahydrofuran und Tetrahydropyran.
Der Substituent Rs kann gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
a) Ci-C6-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch vorzugsweise Fluor-, Chlor-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Carbamoylgruppen;
b) Fluor, Chlor oder Brom;
d) -OCO2R3;
e) -OCOR3;
f) -OCONR3R4;
Ii -
O " c
g) -OS-R-Il
-Oxo; -NR3R"; R3CONR4-; -NR3CO2R4; -NR3CONR3R4;
3" 9
m) -NR S-R ;
It
n) -SR3; o) -SOR9;
" 9 P) -S-R*.
-SO3R3; -CO2R3; -CONR3R4; -CN oder
Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, BrOm1C1-C6-AIkYl,-OR3,-NR3R4,-SO3R3 oder-CONR3R4.
In den oben aufgeführten Substituenten R5 stehen die Gruppen R3 und R4 unabhängig voneinander für: Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl, Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatom in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit die Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei die Heteroaryl- und Heterocyclylgruppen oder der entsprechende Teil einer Gruppe die oben für den Rest R5 angegebenen Bedeutungen besitzen und die mit diesen heterocyclischen Einheiten assoziierten Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. R3 und R4 können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an den wenigstens eine dieser Gruppen gebunden ist, einen 5- oder 6gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenen heterocyclischen Ring (definiert wie oben bei Rs) bilden; R9 besitzt die oben im Zusammenhang mit R3 angegebenen Bedeutungen, kann jedoch kein Wasserstoffatom darstellen. Der am meisten bevorzugte Substituent R5 ist eine d-C6-Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe. Außerdem kann der Substituent R5 zusammen mit einem weiteren Ringatom der
Einheit einen kondensierten heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring bilden, der weitere, vorzugsweise 1 oder 2, O-, N- und/oder S-Heteroatome enthalten kann. So kann beispielsweise
oder
stehen.
ο—
bedeutet vorzugsweise einen substituierten oder unsubstituierten mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen Heterocyclus, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring und 0-5 weitere O-, S- und/oder N-Heteroringatome enthält. Dieser heterocyclische Ring ist über ein Ringkohlenstoffatom an A gebunden und besitzt ein Ring-Stickstoffatom, das durch die Gruppe R5quaternisiert
Der heteroaromatische Ring
kann gewünschtenfalls an zur Verfugung stehenden Ringkohlenstoffatomen durch vorzugsweise 1 bis 5, am meisten bevorzugt 1 bis3, Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C-|-C4-Alkyl; C1-C4-AIkYl, substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxy-, Amino-, CrQ-Alkylamino-, Di(CrC4)alkylamino-, C1-C4-AIkOXy-, Carboxy-, Halogen- (bezeichnet Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor) oder Sulfogruppen; C3-C6-Cycloalkyl; C3-C6-Cycloalkyl(Ci-C4)-alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit CrC4-Alkyl genannten Substituenten; C1-C4-AIkOXy; CrC4-Alkylthio; Amino; C-rCrAlkylamino; Di(C1-C4)alkylamino; Halogen; C1-C4-Alkanoylamino; CrC4-Alkanoyloxy; Carboxy; Sulfo;
-C-O-C1-C4J-
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, CrC4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, CrC4-Alkylamino, Di(Cr C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo; PhenylfC-i-C^alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C1-C4-AIkYl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome 1 bis 4 0-, S- und/oder N-Atome sind und die mit der Heteroaralkylgruppe assoziierte Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist: Diese Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen können gewünschtenfalls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Di(C-|-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo; an der Alkyleinheit können sie durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, C-|-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo. Außerdem können zur Verfugung stehende Ringstickstoffatome (es handelt sich dabei um andere als das quaternäre Stickstoffatom) durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Ci-C4-Alkyl; C1-C4-AIkYl, substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxy-, Amino-, C-i-C^AIkylamino-, Di(CrC4)alkylamino-, C1-C4-AIkOXy-, Carboxy-, Halogen- oder Sulfogruppen; C3-C6-Cycloalkyl; C3-C6-Cycloaikyl(C1-C4)alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit CrC4-Alkyl genannten Substituenten; Phenyl; Phenyl substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, CrC4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Crd-Alkylamino, Di(CrC4)alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(Ci-C4)alkyl, wobei der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Ci-C4-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 O-, S- und/oder N-Atomen und die Alkyleinheit, die mit dem Heteroaralkyl rest assoziiert ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppe gewünschtenfalls am heterocyclischen Ring durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy, CrC4-Alkylamino, Di(CrC4)alkylamino, Carboxy und Sulfo, und an der Alkyleinheit durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, CT-d-Alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, C1-C4-AIkOXy, Carboxy, Halogen und Sulfo. Die am meisten bevorzugten Substituenten der Ringkohlenstoffatome und der Stickstoffatome sind CrC4-Alkyl, insbesondere Methyl
Bei einer besonderen Ausführungsform bedeutet die Gruppe
einen aromatischen 5-oder6gliedrigen,ein Stickstoffatom enthaltenen heterocyclischen Ring, der weitere O bis 3 0-,S-und/oder N-Heteroatome enthalten kann. Ein derartiger aromatischer Heterocyclus kann, wenn immer möglich, an einen anderen Ring kondensiert sein, bei dem es sich um einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring, vorzugsweise einen C4-C7-carbocyclischen Ring, einen aromatischen carbocyclischen Ring, vorzugsweise einen Phenylring, einen 4- bis 7gliedrigen
heterocyclischen Ring (gesättigt oder ungesättigt), der 1 bis 3 0-, S-, N-Heteroatome und/oder 1-3 Gruppen NR" enthält, worin R11 ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-AIkYIgTUpPe, die gewünschtenfalis durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter-OR3, NR3R", -CO2R3, Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, SO3R3 und -CONR3R4 und eine Phenylgruppe, die gewünschtenfalis durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C,-C6-Alkyl,-OR3,-NR3R4, Fluor, Chlor, Brom,-SO3R3,-CO2R3 und-CONR3R4, wobei R3 und R4in diesen Substituenten R11 die in Verbindung mit dem Substituenten R1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder um einen 5- bis 6gliedrigen, heteroaromatischen Ring handeln kann, der 1 bis 3 O-, S- und/oder N-Heteroatome und/oder 1-3 der oben definierten Reste NR11 enthält. Der 5- oder ögliedrige quaternisierte aromatische Ring oder, falls vorhanden, der daran kondensierte carbocyclische, heterocyclische oder heteroaromatische Ring oder auch beide Ringe können gewünschtenfalis an zur Verfugung stehenden Ringatomen, durch vorzugsweise bis zu insgesamt 5 Substituenten (für das gesamte Ringsystem) substituiert sein, wobei es sich um diejenigen Substituenten handelt, die oben in Verbindung mit der Gruppe
genannt wurden.
Bei einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe der Formel
einen der folgenden Reste:
(a)
worin R6, R7 und R10 unabhängig voneinanderfürfolgende Reste stehen: Wasserstoff; C1-C4-AIkYl; C-|-C4-Alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxy, CrC4-Alkylamino, DifC-i-Ci-alkyOamino, C1-C4-AIkOXy, Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C3-C6-CyClOaIkYl; C1-C4-AIkOXy; C-|-C4-Alkylthio; Amino; CrC4-Alkylamino; DifC-i^-alkyllamino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C1-C4-Alkanoylamino; Crd-Alkanoyloxy; Carboxy;
-C-OC1-C4-
Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1,2 oder 3 Amino-, Halogen-(Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trifluormethyl-, CrC4-Alkyl- oder CrC4-Alkoxygruppen; Phenyl(Cr C4)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalis durch 1 bis 3 im Zusammenhang mit Phenyl genannte Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalis durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C1-C4-AIkYl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die Alkyleinheit, die mit der genannten Heteroaralkyleinheit assoziiert ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder worin zwei Reste R6, R7 oder R10 zusammen einen kondensierten gesättigten carbocyclischen Ring, einen kondensierten aromatischen carbocyclischen Ring, einen kondensierten nichtaromatischen heterocyclischen Ring oder einen kondensierten heteroaromatischen Ring bilden können, wobei diese kondensierten Ringe gewünschtenfalis durch 1 oder 2 der oben im Zusammenhang mit den Resten R6, R7 und R10 definierten Substituenten substituiert sein können;
(b) R5
oder
gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom substituiert durch ein bis drei der folgenden Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
C1-C4-AIkYl.; Ci-C4-Alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxy, CrC4-Alkylamino, Di(CrC4-alkyl)amino, Ci-C4-AIkOXy, Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C3-C6-CyClOaIkYl; C1-C4-AIkOXy; CrCj-Alkylthio; Amino; d-C4-Alkylamino; DifCrC-alkyDamino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); CrCt-Alkanoylamino; CT-C^AIkanoyloxy; Carboxy;
Il
-C-OC1-C4-AIkYl;
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1,2 oder 3 Amino-, Halogen- (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trifluormethyl-, C-|-C4-Alkyl- oder C!-C4-Alkoxygruppen; PhenylfC-i^Jalkyl, worin der Phenyiteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 im Zusammenhang mit Phenyl genannte Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfails durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C1-C4-A^yI genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die Alkyleinheit, die mit der genannten Heteroaralkyleinheit assoziiert ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder gewünschtenfalls derart substituiert, daß ein kondensierter carbocyclischer, heterocyclischer oder heteroaromatischer Ring gebildet wird, der gewünschtenfalls durch ein oder zwei der oben genannten Substituenten substituiert ist;
N N
R5
© I
gewünschtenfalls substituiert an einem Kohlenstoffatom durch ein oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
CrC4-Alkyl; C1-C4-A^yI, substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxy, C1-C4-AIkYlBmInO, Di(C-|-C4-alkyl)amino, C1-C4-AIkOXy, Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C3-C6-Cycloalkyl; C1-C4-AIkOXy; Ci-C4-Alkylthio; Amino; C-j-C^Alkylamino; DH^-Q-alkyDamino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C^C^AIkanoylamino; C^Q-Alkanoyloxy; Carboxy;
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder 3 Amino-, Halogen- (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trifluormethyl-, C1-C4-AIkYl- oder C1-C4-AIkOXygruppen; Phenyl(Ci-C4)alkyl, worin der Phenyiteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C1-C4-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die Alkyleinheit, die mit der genannten Heteroaralkyleneinheit assoziiert ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, oder gewünschtenfalls derart substituiert, daß ein kondensierter carbocyclischer, heterocyclischer oder heteroaromatischer Ring gebildet wird, der durch ein oder zwei der oben definierten Substituenten substituiert ist;
(d)
R*
il η
Ν
Il
oder
Ν
gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen der folgenden Substituenten substituiert: C1-Q-Alkyl; C1-C4-AIkYl, substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxy, Ci-Cj-Alkylamino, Di(C1-Cj-alkyl)amino, C1-C4-Alkoxy, Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C3-C6-Cycloalkyl; Ci-C4-AIkOXy; Q-d-Alkylthio; Amino; C-i-Q-Alkylamino; DKQ-Q-alkylJamino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); Ci-C^AIkanoyl-amino; Ci-C4-Alkanoyloxy; Carboxy;
-C-OC1-C4-AIlCyI;
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder 3 Amino-, Halogen- (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trifluormethyl-, C-|-C4-Alkyl- oder C^d-Alkoxygruppen; PhenyHCi-Cjlalkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C1-C4-AIkYl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die Alkyleinheit, die mit der genannten Heteroaralkyleinheit assoziiert ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
(e)
oder
N-R'
worin X für O, S oder NR steht, wobei R einen der folgenden Reste bedeutet:
C1-C4-AIkYl; Ci-C4-Alkyl, substituiert durch 1 bis 3 Hydroxy-, Amino-, Ci-Cj-Alkylamino-, Di(C1-C4)alkylamino-, C1-C4-AIkOXy-, Carboxy-, Halogen- oder Sulfogruppen; C3-C6-Cycloalkyl; C3-C6-Cycoalkyl(C1-C4)-alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 der im Zusammenhang mit C1-C4-AIkYl genannten Substituenten; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C1-C4-AIkYl, C-|-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, DifC-i-CJ-alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(C1-C4)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C1-C4-A^yI genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome 1 bis 4 0-, S- und/oder N-Atome sind und die mit der Heteroaralkylgruppe assoziierte Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; diese Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen können gewünschtenfalls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C-i-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo, und die Alkyleinheit kann 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Ci-Ct-Alkylamino, Di(C-|-C4)alkylamino, C1-C4-AIkOXy, Carboxy, Halogen und Sulfo; dieser heteroaromatische Rest kann gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
C1-C4-AIkYl; C1-C4-A^yI, substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxy, Ci-d-Alkylamino, Di(Ci-C4-alkyl)amino, C1-C4-Alkoxy, Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C3-C6-Cycloalkyl; C1-C4-AIkOXy; Ci-Cj-Alkylthio; Amino; Ci-C^AIkylamino; Di(C1-C4-alkyl)amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C1-C4-Alkanoylamino; Ci-Cj-Alkanoylloxy; Carboxy;
-C-OC1-C4-AIkYl;
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder 3 Amino-, Halogen- (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trifluormethyl-, Ci-CpAlkyl- oder Ci-C4-Alkoxygruppen; PhenylfQ-CjJalkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 im Zusammenhang mit Phenyl genannte Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C1-C4-AIkYl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl und Heteröaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die Alkyleinheit, die mit der genannten Heteroaralkyleinheit assoziiert ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, ,
oder gewünschtenfalls derart substituiert ist, daß ein kondensierter carbocyclischer, heterocyclischer oder heteroaromatischer Ring gebildet wird, der gewünschtenfalls durch 1 bis 2 der oben genannten Substituenten substituiert ist;
R"-N
® 5 •N-R
N N-R5
oder
worin X für O, S oder NR steht, wobei R einen der folgenden Reste bedeutet:
Ci-C4-Alkyl; C-,-C4-Alkyl, substituiert durch 1 bis 3 Hydroxy-, Amino-, Ci-C^AIkylamino-, Di(C1-C4)alkylamino-, C1-C4-AIkOXy-, Carboxy-, Halogen- oder Sulfogruppen; C3-C6-Cycloalkyl; C3-Ce-Cycloalkyl(Ci-C4)-alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 der im Zusammenhang mit Ci-C4-Alkyl genannten Substituenten; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, C-i-CrAlkylamino, Di(Ci-C4)-alkylamino, Carboxy und Sulfo; Phenyl(C1-C4)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch bis 3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C1-C4-A^yI genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl und Heteröaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome 1 bis 4 0-, S- und/oder N-Atome sind und die mit der Heteroaralkylgruppe assoziierte Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; diese Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen können gewünschtenfalls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, C-|-C4-Alkylamino, Di(Ci-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo, und an der Alkyleinheit 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C-,-C4-Alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, Ci-C4-AIkOXy, Carboxy, Halogen und Sulfo; dieser heteroaromatische Rest kann gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen Substituenten substituiert sein, der ausgewählt ist unter:
C1-C4-AIkYl; Ci-C4-Alkyl, substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Hydroxy, C1-C4-Alkylamino, DifC^C^alkyllamino, C1-C4-AIkOXy, Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C3-Ce-CyClOaIkyl; C1-C4-AIkOXy; C1-C4-AIkYItWo; Amino; C-i-d-Alkylamino; DifCi-Q-alkyOamino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C^Ci-Alkanoylamino; C-i-Ci-Alkanoyloxy; Carboxy;
-C-OC1-C4-AIkVl;
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1, 2 oder 3 Amino-, Halogen- (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trifluormethyl-, C1-C4-AIkYl- oder Ci-C^AIkoxygruppen; Phenyl(Ci-C4)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 im Zusammenhang mit Phenyl genannte Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C1-C4-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl oder Heteröaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die Alkyleinheit, die mit der genannten Heteroaralkyleinheit assoziiert ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatorne aufweist;
(g)
©l
N-R
Il
-N-R
I C
• N - R" S)
R5 - N
N-R N
I oder ,.©II
N R - N
N-R
worin R für folgende Reste steht:
C1-C4-AIkYl; C1-C4-AIkYl, substituiert durch 1 bis 3 Hydroxy-, Amino-, C^CrAlkylamino; Di(C,-C4)alkylamino-, C1-C4-AIkOXy-, Carboxy-, Halogen- oder Sulfogruppen; C3-C6-CyClOaIkYl; C3-C6-Cycloalkyl(C1-C4)alkyl, gewünschtenfails substituiert durch 1 bis 3 der im Zusammenhang mit C1-C4-AIkYl genannten Substituenten; Phenyl; Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Ci-C4-Alkyl, C-|-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, Carboxy und Sulfo; PhenyKC-i-Ctlalkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfails durch 1 bis 3 der oben im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfails durch 1 bis 3 der oben im Zusammenhang mit C1-C4-AIkYl genannten Substituenten substituiert sein kann; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome 1 bis 4 0-, S- und/oder N-Atome sind und die mit der Heteroaralkylgruppe assoziierte Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatom^ aufweist, wobei diese Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppe gewünschtenfalis an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-AIkYl, Ci-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, DHC^-dl-alkylamino, Carboxy und Sulfo und wobei die Alkyleinheit 1 bis 3 Substituenten aufweist, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkylamino, Di(Ci-C4)-alkylamino, C1-C4-AIkOXy, Carboxy, Halogen und Sulfo. Die Gruppen R und R5 können auch zusammen einen kondensierten heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring bilden. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 ein Wasserstoffatom bedeutet, R1 für
OH
CH3CH-
steht.
R15 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung darstellt und die Gruppe
-S—(CH2) n-S
- R"
steht.
Die Carbapenemderivate der allgemeinen Formel I kann man aus den folgenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III herstellen:
SCOOR2
worin R1, R8 und R15 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2' eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet. Verbindungen der allgemeinen Formel II! sind bespielsweise in der europäischen Patentanmeldung Nr.38869 (Verbindung 7) und in der europäischen Patentanmeldung Nr. 54917 offenbart und können nach den dort beschriebenen allgemeinen Verfahrene hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I aus den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III ist im nachstehenden Reaktionsschema zusammengefaßt:
H R
15
COOR2'
COOR2'
HS-(CH
L = übliche austretende Gruppe
•COOR2'
R5 X1
S-(CH2) S
COOR2'
gewünschtenfalls Deblockierung
XOOH
Eine Variante des oben beschriebenen Verfahrens ist im nachfolgend gezeigten Reaktionsschema erläutert:
R8 Ξ
1N
HS-(CH 2)n S
COOR2'
Deblockierung
XOOR2'
XOOH
Nachstehend ist obiges Verfahren näher beschrieben. Man setzt die Ausgangsverbindung III in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einer äquimolaren Menge eines Agens R°-L, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure-anhydrid, p-Nitrobenzolsulfonsäure-arihydrid, 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäure-anhydrid, Methansulfonsäure-anhydrid, Trifluormethansulfonsäure-anhydrid, Diphenylchlorphosphast, Toluolsufonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid oder dergleichen, um, wobei L die entsprechende austretende Gruppe, beispielsweise eine Toluolsulfonyloxy-, p-Nitrobenzolsulfonyloxy-, Diphenoxyphosphinyloxygruppe oder andere auftretende Gruppen bedeutet, die nach üblichen Verfahren eingeführt werden können und im Stand der Technik gut bekannt sind. Die Umsetzung zur Einführung der austretenden Gruppe in die 2-Stellung der Zwischenverbindung III führt man vorteilhafterweise in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen, bei einer Temperatur von etwa -20°C bis +4O0C, am meisten bevorzugt bei etwa 00C, durch. Die austretende Gruppe L der Zwischenverbindung IV kann auch ein Halogenatom sein. In diesem Fall führt man diese Gruppe ein, indem man
die Zwischenverbindung III mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise 03PCI2, 0PBr2, (0O)3PBr2, Oxalylchlorid o.dgl., in einem Lösungsmittel, beispielsweise CH2CI2, CH3CN oder THF, in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin, umsetzt. Die Zwischenverbindung IV kann man gewünschtenfalls isolieren.
Zweckmäßigerweise setzt man sie jedoch ohne Reinigung oder Isolierung in der nächsten Stufe ein.
Die Zwischenverbindung IV überführt man dann in die Zwischenverbindung Il mit Hilfe einer üblichen Verdrängungsreaktion.
Man kann somit die Zwischenverbindung IV mit einer in etwa äquimolaren Menge eines Heteroaralkylmercaptan-Reagens der Formel
HS
umsetzen. Dabei steht
für einen mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest, der im Ring ein quaternisierbares Stickstoffatom enthält. Dieser Ring ist an die Gruppe HS-(CH2InS- über ein Ringkohlenstoffatom gebunden. Man arbeitet dabei in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-· Dimethylaminopyridin. Die Temperatur bei dieser Verdrängungsreaktion ist nicht kritisch; vorteilhafterweise liegt der Temperaturbereich bei etwa -400C bis 25°C. Am besten führt man die Umsetzung unter Kühlen, beispielsweise bei etwa 00C bis etwa -10°C durch.
DieQuaternisierung des Ringstickstoffatoms in der Heteroaralkylgruppe der Zwischenverbindung Il führt man durch, indem man die Zwischenverbindung Il in einem inerten organischen Lösungsmittel mit mindestens einem Äquivalent (bis zu etwa einem 50 molaren Überschuß) eines Alkylierungsmittels der Formel
R5-X'
umsetzt, worin RB die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X' eine übliche austretende Gruppe bedeutet, beispielsweise ein Halogenatom (Chlor, Brom oder Jod; am meisten bevorzugt Jod) oder eine Sulfonatestereinheit, beispielsweise eine Mesylat-, Tosylat- oder Triflatgruppe. Als Beispiele geeigneter nicht-reaktiver organischer Lösungsmittel kann man nennen: Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Die Temperatur dieser Alkylierungsreaktion ist nicht kritisch. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 40°C. Am zweckmäßigsten führt man die Umsetzung bei Raumtemperatur durch.
Die erhaltene Zwischenverbindung Γ besitzt ein Gegenanion X' (leitet sich von dem eingesetzten Alkylierungsmittel ab). Dieses zu diesem Zeitpunkt oder später, i.e. nach der Deblockierungsstufe, durch ein anderes Gegenion ersetzt werden, wobei letzteres ein pharmazeutisch besser verträgliches ist. Man verfährt dabei nach allgemein bekannten Verfahren. In alternativer Weise kann das Gegenion anschließend während der Deblockierungsstufe entfernt werden.
Die Deblockierungsstufe zur Entfernung der Carboxylschutzgruppe R2' der Zwischenverbindung Γ führt man nach üblichen Verfahren durch. Dazu zählen beispielsweise Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung. Setzt man eine Schutzgruppe, wie eine p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethylgruppe ein, die durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, dann kann man die Zwischenverbindung Γ in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan/Wasser/ Ethanol, Tetrahydrofuran/wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat/Isopropanol oder dergleichen, bei einem Wasserstoffdruck von 1—4 Atmosphären in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid oder Platinoxid, bei einerTemperatur von 0-50°C etwa 0,24-4h behandeln. Stellt R2 eine Gruppe, wie eine o-Nitrobenzylgruppe dar, dann kann man sich zur Deblockierung auch der Photolyse bedienen. Schutzgruppen, wie die 2,2,2-Trichlorethylgruppe, kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. Die Allylschutzgruppe kann man mit einem Katalysator entfernen, der eine Mischung aus einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin darstellt. Man arbeitet dabei in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweiseTetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid. In ähnlicher Weise kann man andere übliche Carboxylschutzgruppen nach dem Fachmann bekannten Methoden entfernen. Wie bereits oben ausgeführt, kann man Verbindungen der allgemeinen Formel Γ, worin R2 eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe, beispielsweise eine Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Methoxymethylgruppe, bedeutet, direkt an den Wirt verabreichen, ohne eine Deblockierung durchzuführen, da diese Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.
Es versteht sich, daß, falls die Reste R1, R3, R5 oder R15 oder der an (CH2)nS gebundene heteroaromatische Ring eine funktionell Gruppe enthält, welche den beabsichtigten Reaktionsverlauf stören könnte, man eine derartige Gruppe durch eine übliche Blockierungsgruppe schützen kann und anschließend deblockiert, so daß die gewünschte funktionell Gruppe regeneriert wird. Geeignete Blockierungsgruppen und Verfahren zur Einführung und Entfernung derartiger Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt.
Bei einer Variante des oben beschriebenen Verfahrens kann man die Carboxylschutzgruppe der Zwischenverbindung Il vor der Quaternisierungsstufe entfernen. Man entfernt somit die Carboxylschutzgruppe wie oben beschrieben und erhält die entsprechende freie Carbonsäure. Die freie Säure quaternisiert man dann mit einem Alkylierungsmittel R5-X', wobei man das gewünschte quaternisierte Produkt der Formel I erhält. Bei der Quaternisierung der nicht-geschützten Zwischenverbindung'll a kann man ein nicht-reaktives Lösungsmittel zur Anwendung bringen. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Wasser, organische Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid, und Mischungen aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Wasser/Aceton oder Wasser/
Dimethylformamid. Die Temperatur für die Quaternisierung der Zwischenverbindung Ha ist nicht kritisch. Man arbeitet zweckmäßigerweise bei Temperaturen von etwa —400C bis etwa Raumtemperatur. Am vorteilhaftesten führt man die Umsetzung bei etwa 00C durch.
Erhält man die ungeschützte Zwischenverbindung Ma als Carboxylatsalz, dann ist es wünschenswert eine starke Säure, beispielsweise Toluolsulfonsäure, zuzugeben, um die freie Carbonsäure vor der Quaternisierung zu erzeugen. Es hat sich herausgestellt, daß dies dazu führt, daß vorwiegend das Ringstickstoffatom quatemisiert wird.
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der Formel
IV
COOR
worin R1, RB und R15 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R2' eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet und L eine übliche austretende Gruppe,beispielsweise eine Toluolsulfonyloxy-, p-Nitrobenzolsulfonyloxy-, Diphenoxyphosphinyloxy- oder Halogengruppe, miteinerThiolverbindung der Formel VII
HS- (CH2) nS
N-R"
VII
worin η und der Rest
N-R-
die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X° ein Gegenanion darstellt, in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base zu einem Carbapenemprodukt der folgenden Formel um
worin R1, R8, R2', R15, n,
^COOR
N R-
und X® die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Gewünschtenfaiis entfernt man die Carboxylschutzgruppe R2' wie zuvor beschrieben, wobei man die entsprechende deblockierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält
Bei dem alternativen Verfahren setzt man die Zwischenverbindung der Formel IV
IV
COOR
ein, die — wie bereits oben ausgeführt — beispielsweise in den europäischen Patentanmeldungen Nr. 38869 und Nr. 54917 beschrieben ist und die nach den dort erläuterten allgemeinen Verfahren hergestellt werden kann. L bedeutet eine übliche austretende Gruppe (als „X" in der europäischen Patentanmeldung Nr.38869 definiert), beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy oder Di(trichlorethoxy)phosphinyloxy. Die bevorzugte austretende Gruppe ist die Diphenoxyphosphinyloxy gruppe
Die Zwischen verbindungen der Formel IV bilden sich im allgemeinen in situ, indem man eine Zwischenverbindung der Formel III
\ 2'
COOR
worin R1, R8, R16 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem geeigneten Acylierungsmittel R°-L umsetzt. Die bevorzugte Zwischenverbindung IV, bei der L eine Diphenoxyphosphinyloxygruppe bedeutet, kann man herstellen, indem man den Ketoester III in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Acetonitril oder dimethylformamid, mit etwa einer äquimolaren Menge Diphenylchlorphosphat in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin, bei einer Temperatur von etwa -200C bis etwa +400C, am meisten bevorzugt bei etwa O0C, umsetzt. Die Zwischenverbindung IV kann man gewünschtenfalls isolieren; üblicherweise setzt man sie jedoch ohne Isolierung oder Reinigung als Ausgangsmaterial für das alternative Verfahren ein. Die Carbapenemzwischenverbindung IV setzt man mit einem quaternären Aminthiol der Formel VII
HS
(CH2)nS
O9-
VIl
die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X° ein Gegenanion darstellt. Die Umsetzung führt man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Acetonitril/Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/H2O, Acetonitril/ H2O oder Aceton, in Anwesenheit einer Base durch. Die Art der Base ist nicht kritisch. Geeignete Basen sind beispielsweise Natriumhydroxid, Diisopropylethylamin, "!,S-DiazabicyclofSAOl-undec-T-en, 1,5-Diazabicyclo(4.3.0.)non-5-en und Tri(Ci-C4)alkylamine, wie Triethylamin, Tributylamin oder Tripropylamin. Die Umsetzung der Zwischen verbindung IV mit dem Thiol VII kann man in einem weiten Temperaturbereich durchführen, beispielsweise bei -15°Cbiszu Raumtemperatur. Vorzugsweise arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa -15°C bis +150C, am meisten bevorzugt bei etwa 00C. Das bei der Umsetzung des quaternären Aminthiois VII mit der Zwischenverbindung IV erhaltene Carbapenemprodukt besitzt ein damit assoziiertes Gegenanion (z. B. [C6H5O]2PO2", Cl" oder das mit dem quaternären Thiol assoziierte Anion), das man in dieser Stufe durch ein anderes Gegenanion, beispielsweise ein solches, das pharmazeutisch besser verträglich ist, auf übliche Weise ersetzt. In alternativer Weise kann man das Gegenanion während der nachfolgenden Deblockierungsstufe entfernen. Bilden die quaternisierte Carbapenemverbindung und das Gegenanion ein unlösliches Produkt, dann kann dieses Produkt, sobald es sich gebildet hat, auskristallisieren und man kann es abfiltrieren.
Nach Bildung des gewünschten Carbapenemprodukts kann man die Carboxylschutzgruppe R2' der Zwischenverbindung Γ gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung, entfernen. Handelt es sich bei der Schutzgruppe beispielsweise um eine p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthalmethylgruppe, die man durch katalytische Hydrierung entfernen kann, dann kann man die Zwischenverbindung Γ in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan/Wasser/Ethanol, Tetrahydrofuran/Diethylether/Puffer oder Tetrahydrofuran/wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat/Isopropanol, bei einem Wasserstoffdruck von 1-4 Atmosphären in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid oder Platinoxid, bei einer Temperatur von 0-500C während eines Zeitraums von 0,24-4h behandeln. Handelt es sich bei R2 um eine Gruppe wie eine o-Nitrobenzylgruppe, dann kann man zur Deblockierung auch die Photolyse einsetzen. Schutzgruppen, wie die 2,2,2-Trichlorethylgruppe, kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. Die Allylschutzgruppe kann man unter Verwendung eines Katalysators, der eine Mischung aus einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin aufweist, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diethylether, entfernen. In ähnlicher Weise kann man andere übliche Carboxylschutzgruppen nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, entfernen. Zum Schluß sei noch erwähnt, daß man Verbindungen der Formel Γ, worin R2 einen physiologisch hydrolysierbaren Ester, beispielsweise einen Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Methoxymethylester, bedeutet, direkt an den Wirt verabreichen kann, ohne vorher eine Deblockierung durchzuführen, da diese Ester in vivo bei physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.
-26- -£3U / IU
Die Thiolzwischenverbindungen der Formel VII kann man beispielsweise herstellen, indem man ein Dithiol der Formel HS(CH2InSH mit einer Verbindung der Formel
N R5 X(
umsetzt, worin L eine wie zuvor definierte austretende Gruppe bedeutet und η sowie
die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X0 ein Gegenion darstellt. Die Umsetzung führt man bei den gleichen Bedingungen durch, die zuvor für die Umsetzung der Verbindungen IV mit VII beschrieben sind.
Wie auch bei den anderen /3-Lactamantibiotika kann man die Verbindung der allgemeinen Formell nach bekannten Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführen, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung den nicht in Form von Salzen vorliegenden Verbindungen im wesentlichen äquivalent sind. So kann man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 eine anionische Ladung bedeutet, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel lösen und dann mit einem Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure versetzen. Das gewünschte Säureadditionssalz kann man auf übliche Weise gewinnen, beispielsweise durch Lösungsmittelpräzipitation, Lyophilisation, etc. Sind andere basische oder saure funktionell Gruppen in der Verbindung der allgemeinen Formel I vorhanden, dann kann man pharmazeutisch verträgliche Baseadditionssalze und Säureadditionssalze in ähnlicher Weise nach bekannten Verfahren herstellen. Verschiedene Produkte, die unter den Umfang der Formel I fallen, können als optische Isomere und auch als Epimerenmischungen davon vorliegen. Erfindungsgemäß sind alle diese optischen Isomere sowie die Epimerenmischungen umfaßt. Ist der Substituent in 6-Stellung beispielsweise ein Hydroxyethylrest, dann kann dieser Substituent entweder in der R- oder S-Konfiguration vorliegen. Die sich ergebenden Isomere sowie die Epimerenmischungen davon sind erfindungsgemäß umfaßt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, kann man nach üblichen Verfahren in eine entsprechende Verbindung überführen, worin R2 eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet. Man kann auch eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet, in die entsprechende Verbindung, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung und eine physiologisch hydrolisierbare Estergruppe bedeutet, oder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführen.
Die erfindungsgemäßen Carbapenemderivate der allgemeinen Formel I, worin R2 ein Wasserstoff atom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxyschutzgruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, sind wirksame Antibiotika gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien. Diese Verbindungen können beispielsweise als Tierfutterzusätze zur Wachstumssteigerung, als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel, als Bakterizide zur industriellen Anwendung, beispielsweise in Farben auf Wasserbasis oder im Waschwasser von Papiermühlen zur Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien, und als Desinfektionsmittel zur Zerstörung oder Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien auf medizinischen und zahnmedizinischen Instrumentarien eingesetzt werden. Sie sind jedoch insbesondere zur Behandlung von Infektionserkrankungen beim Menschen und bei Tieren nützlich, welche durch gram-positive oder gramnegative Bakterien hervorgerufen wurden.
Die erfindungsgemäßen, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen können alleine oder in Form von pharmazeutischen Mitteln eingesetzt werden, welche gewünschtenfalls neben dem aktiven Carbapenemwirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel enthalten. Die Verbindungen können auf vielfältige Weise verabreicht werden. Sie werden insbesondere oral, topisch oder parenteral (z. B.intravenöse oder intramuskuläre Injektion) verabreicht. Die pharmazeutischen Mittel können in fester Form, beispielsweise als Kapseln, Tabletten oder Pulver, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Mittel für Injektionszwecke (die bevorzugte Verabreichungsart) kann man in Form einer Dosiseinheit im Ampullen oder in Multidosisbehältern bereitstellen. Diese Mittel können Formulierungsagentien enthalten, wozu beispielsweise Suspendier-, Stabilisierungs- und Dispergiermittel zählen. Die Mittel können in verabreichungsfertiger Form vorliegen oder auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem Wasser, zum Zeitpunkt der Verabreichung.
Die zu verabreichende Dosis hängt größtenteils von der eingesetzten Verbindung, der speziell formulierten Zusammensetzung, der Verabreichungsart, der Art und dem Zustand des Wirtes, dem besonderen Situs und dem zu behandelnden Organismus ab. Die Wahl der bevorzugten Dosierung und die Wahl des Verabreichungsweges ist normalerweise dem therapierenden Arzt überlassen. Im allgemeinen verabreicht man jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen parenteral oder oral an ein Säugetier (Mensch und Tier) in einer Menge von etwa 5-200 mg/kg/Tag. Diese Dosierung teilt man im allgemeinen auf verschiedene Dosen auf, die drei- oder viermal täglich verabreicht werden.
Zur Erläuterung des antibakteriellen Breitbandspektrums der erfindungsgemäßen Carbapeneme sowie deren niedriger Toxizität sind nachstehend in biologische in vitro und in vivo Daten aufgeführt, welche mit der derzeit bevorzugten Carbapenemverbindung erhalten wurden
In vitro-Aktivität
Es wurden Proben hergestellt, indem die in Beispiel 1 beschriebene Carbapenemverbindung in Wasser gelöst und mit Nährbrühe verdünnt wurde. Mit diesen Proben wurden die nachstehend gezeigten minimalen Hemmkonzentrationen (Minimum Inhibitory Concentrations; M. I. C.) bestimmt. Diese wurden gegenüber den aufgeführten Mikroorganismen durch Inkubation über Nacht bei 37°C mit Hilfe der Rörchenverdünnungsmethode in yu.g/ml bestimmt.
Organismus M. I. C. (fig/ml) PD50I. M.
Str. pneumoniae 0,0005
Str. pyogenes 0,0005
Staph.aureus 0,004
Staphaureus +50% Serum 0,008
Staph.aureus (Pen-R) 0,004
Str.faecalis 0,13
E.coli 0,008
E.coli 0,016
K. pneumoniae 0,03
K. pneumoniae 0,06
Pr. mirabilis 0,016
Pr. vulgaris 0,016
Pr. morganii 0,06
Pr. rettgeri 0,13
Ser. marcescens 0,03
Ent. cloacae 0,06
Ent. cloacae 0,13
Ps. aeruginosa 8 2,9
Ps.(Carb-R) 2
Zur Bestimmung der therapeutiuschen in vivo Wirksamkeit der Verbindung des Beispiels 1 wurde diese intramuskulär an Mäuse verabreicht, die experimentell mit verschiedenen der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Organismen infiziert wurden. Der PD50-Wert (Schutzdosis, d.h. Dosis in mg/kg, die erforderlich ist, um den infizierten Mäusen einen 50%igen Schutz zu gewähren) ist aufgeführt.
Organismus PDS0-Behandlung (mg/kg)
Verbindung des Beispiels
Ps. aeruginosa 2,9
Behandlungsplan: Den Mäusen wurde das Arzneimittel 0 und 2h nach der Infektion i.m. verabreicht.
In der nachstehend aufgeführten Tabelle sind die Blutspiegelwerte und die Halbwertszeit der Verbindung des Beispiels 1 nach intramuskulärer Verabreichung in einer Menge von 20mg/kg an Mäuse aufgeführt. Minuten nach der Verabreichung (min) (^g h/ml)
10 20 30 45 60 90 *tVz **AUC
Blutspiegelwerte (yLtg/ml)
11,1 8 3,6 1 <0,3 <0,3 8 " 4,1
Die Verbindungen wurden in 0,1 M pH7-Phosphatpuffer solubilisiert. Die Werte stammen von einem Test; 4 Mäuse wurden pro Verbindung getestet. *f/2 bezeichnet die Halbwertszeit in Minuten **AUC bezeichnet die Fläche unter der Kurve
.Die Rückgewinnung der Verbindung des Beispiels 1 nach intramuskulärer Verabreichung (20mg/kg) an Mäuse aus dem Urin ist in der nachfolgenden Tabelle erläutert.
Prozentsatz der zurückgewonnenen Dosis 0-24 h nach der Verabreichung
Verbindung des 31,5
Die Verbindungen wurden in 0,1 M pH7-Phosphatpuffer solubilisiert. Die Wertestammen aus einem Test; pro Verbindung wurden 4 Mäuse eingesetzt.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert.
Ausführungsbeispiel '
Herstellung von (5R, 6S) 6-(1 R-HydroxyethyD-S-fd-methylpyridinium^-yll^-thioethylthioll-y-oxo-i-azabicycloO^.Olhept^- en-2-carboxylat
A. 2-(Mercaptoethylthio)-1-methylpyridiniumjodid und/oder -fluorid
,SH
Zu einer Mischung aus 1,2-Ethandithiol (0,63 ml, 7,5mrnol), Wasser (21 ml) und Tetrahydrofuran (4ml) gibt man gleichzeitig 2-Fluor-1-methylpyridiniumjodid, beschrieben von G. B. Bariin und J.A.Benbow, J.C.S.Perkin II, 790 (1974), (0,90g, 3,72mmol) und 1 N Natriumhydroxidlösung (5-6ml), um den pH der Mischung zwischen 6 und 7 zu halten. Nachdem die Zugabe von 2-Fluor-1-methylpyridiniumjodid beendet ist, rührt man die Mischung bei 230C, wobei man den pH-Wert durch Zugabe von 1 N Natriumhyroxidlösung bei 7,1 hält. Sobald der pH-Wert der Mischung bei 7,1 stabilisiert ist, zieht man die Lösungsmittel im Hochvakuum bis zur Trockene ab. Man verreibt den Feststoff in Ether (3 χ 10ml) und in Acetonitril (2 χ 8ml). Man trocknet die Etherlösung über MgSO4 und engt ein, wobei man 0,10 g N-Methyl-2(1 H)-pyridothion erhält. Die Acetonitrillösung trocknet man über MgSO4 und konzentriert sie, wobei man 0,74g 2-(2-Mercaptoethylthio)-1-methylpyridiniumjodid und/oder -fluorid in Mischung mit einigen anorganischen Salzen erhält.
IR (KBr) v"ma!<: 1617 (Pyridinium) cm"1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,75-3,1 (m, 2H, CH2SH); 3,4-3,9 (m, 3H, CH2S und SH); 4,17 (s, 3H, CH3 an Pyridinium); 7,6-9,2 (m, 4H, H's von Pyridinium).
Bei dem in Acetonitril unlöslichen Material (0,38g) handelt es sich um 1,2-Di-(2-methylpyridinium-2-thio)-ethandijodid und/oder -difluorid oder-monojodidmonofluorid in Mischung mit einigen anorganischen Salzen; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,90 (4H, s, SCH2CH2S); 4,21 (6H, s, CH3 1S an Pyridinium); 7,7-9,1 (8H, m, H's von Pyridinium).
Das Thiol wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.
1) NEt(iPr)2
Il
2) ClP(OPh)
COOPNB
3) RSH
4) NEt(iPr)
10% Pd/C
Zu einer kalten Lösung (O0C) von (5R, 6R) Paranitrobenzyl-6-(1 R-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo^.2.0)heptan-2 R-carboxylat (0,624g, 1,79mmol) in 7ml Acetonitril, die man unter Stickstoffatmosphäre hält, gibt man Diisopropylethylamin (0,374ml,2,15mmol)undDiphenylchlorphosphat(0,446ml,2,15mmol).Man rührt die Reaktionsmischung 30 min und behandelt mit einer Suspension rohen 2-(2-Mercaptoehylthio)-1-methylpyridiniumjodids und/oder-fluorids (1,2g) in einer Mischung aus Acetonitril (6,5ml) und Wasser (1,1 ml). Man tropft während eines Zeitraums von 10min Diisopropylethylamin (0,374ml, 2,15 mmol) hinzu. Nach 1,25stündigem Rühren bei 5°C gibt man 40 ml kaltes Wasser zu. Man chromatographiert die erhaltene Lösung an einer PrepPak-500/C18 (Waters Associates)-Säule (3,5 χ 9cm), wobei man als Eluierungslösungsmittel 25-40% Acetonitril in Wasser einsetzt. Man erhält nach Lyophiiisieren 0,60g eines gelblichen Pulvers. Zu einer Lösung dieses Pulvers in 31 ml Tetrahydrofuran und einer Puffermischung aus monobasischem Kaliumphosphat/Natriumhydroxid (0,15M; pH7,22) gibt man 31 ml Ether und 10% Palladium auf Kohle (0,58g). Man hydriert die erhaltene Mischung 1 h beL23°C und bei einem Druck von 2,76bar (40psi) und filtriert über ein Celite-Kissen. Man trennt die beiden Phasen und extrahiert die organische Phase mit 2 χ 10 ml Puffer. Man vereinigt die wäßrigen Phasen, wäscht zweimal mit 20 ml Ether, engt im Vakuum auf 200 ml ein und chromatographiert an einer PrepPak-500/Ci8-Säule (3,5 χ 12cm), wobei man 0-4% Acetonitril in Wasser als
Eluierungslösungsmittel einsetzt. Man erhält nach LyophilisierenO,16g des Produkts. Man reinigt die Verbindung erneut mittels HPLC (μ-bondapak C18), wobei man nach Lyophilisieren 0,078g (11%) der Verbindung erhält.
IR (KBr) Jmax: 3000-3700 (OH), 1750 (C=O von /3-Lactam), 1610 (Pyridinium), 1588 (Carboxylat) cm"1; 1H-NMR (D2O) 8:1,23 (d, J 6,3Hz, CH3CHOH); 2,8-3,5 (m, 6H, H-6, H-4, H-5 CH2S-Pyridinium); 3,5-3,8 (m, 2H, SCH2CH2S Pyridinium); 4,17 (s, CH3 an Pyridinium); 3,9-4,4 (m, CH3CHOH); 7,4-8,7 (m, 4H, H's von Pyridinium); UV (H2O) \max: 248 (ε4187), 309 (ε 10336):
(a)g3 6 · 6° (c 0,37, H2O).
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren erhält man unter Verwendung der Zwischenverbindung der Formel:
CO2pNB
die folgenden Carbapenem-Derivate:
OH H
-N Ux (
O' COO
worin
für folgende Reste steht:
Beispiel Nr.
2a
-CH2CH2S
J-CH
2b
i-ΖΛ
n \
CH
2 c'
2d -CH5CH2S
N-CH.
N-N
CH3
-CH2CH2S
CH
2f _
CH2CH2S
CH
CH.
N—^
CH3
CH3
-CH2CH2S-
Claims (5)
- Erfindungsanspruch:R1 ein Wasserstoffatom oder einen der folgenden substituierten oder unsubstituierten Restebedeutet:Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylaikyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die mit den heterocyclischen Einheiten assoziierten Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste unabhängig voneinanderausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Reste:CrC6-Alkyl, gewünschtenfalls durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl substituiert; Halogen-OR-Il" 3 4 -OCNR R" 3 4-CNR R-NR3R4NR"NR3R43 4" 3-NHCNR R3" 4 R CNR -;O 11 30 " 9SR3; -SR9; -SR^; -CN; -N,; O3" 9 3 4-NRS-R3; -OP(OMOR-3HOR*); -Il=0; -OCR ;3 "9-OSO R ; -OS-R ;R3; -NR3CO-R4und-NO2, wobei in den oben genannten RestenR3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder einen derfolgenden Reste bedeuten:Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylaikyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl; Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit die Phenylgruprje ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome inden obengenannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die mit den heterocyclischen Einheiten assoziierten Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, oderR3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können und R9 die für R3 angegebenen Reste bedeutet, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt; oder worin R1 bis R8 zusammen einen C2-C10-Alkylidenrest oder einen durch eine Hydroxygruppe substituierten C2-C10-Alkylidenrest bedeuten;R5 eine der folgenden substituierten oder unsubstituierten Reste bedeutet: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit die Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff-und/oder Schwefelatome sind und die mit diesen heterocyclischen Einheiten assoziierten Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen, wobei die oben genannten Reste R5 gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter folgenden Resten:CrC6-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxy oder Carbamoyl; Fluor, Chlor oder Brom;O -OR ; -OCO-R ; -OCOR3; -OCONR3R4; -OS-R9. -Oxo;-NR3R4; R3CONR4-; -NR3CO2R4; -NR3CONR3R4;O O ° 03"9 "3 " α Λ /q -ι ι-NR^S-R; -SR; -S-R,- -S-R*; .-SO3R"3; -CO2R3;-CONR3R4,-CN oderPhenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 Fluor-, Chlor- oder Bromatome, einen C1-C6-Alkylrest, -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -CO2R3 oder-CONR3R4, wobei R3, R4 und R9 in den Substituenten R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;oder worin R5 an den Rest der Formelan einem anderen Punkt an dem Ring unter Bildung eines kondensierten heterocyclischen.oder heteroaromatischen Ringes gebunden sein kann, wobei dieser Ring weitere Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Heteroatome enthalten kann;R15 ein Wasserstoffatom oder einen der folgenden substituierten oder unsubstituierten Reste bedeutet: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Spirocycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit die Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome sind und die mit den heterocyclischen Einheiten assoziierten Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen, wobei der Substituent oder die Substituenten der obigen Reste ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus folgenden Resten: Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl,Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und Carboxy; und wobei die Alkyleinheiten obiger Substituenten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;η für eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht;R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei, falls R2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenanion vorhanden sein muß; undeinen substituierten oder unsubstituierten mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, wobei dieser Ring über ein Ringkohlenstoffatom an das Schwefelatom gebunden ist und ein Ring-Stickstoffatom aufweist, das durch den Rest R5 quaternisiert istsowie der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, gekennzeichnet dadurch, daß man a) entweder eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel H -158 - RR8 -- "IIIN-XOOR2worin R1, R8 und R15 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2' eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet,in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Reagenz umsetzt, das in der Lage ist, eine übliche Abgangsgruppe L in die 2-Stellung der der Zwischenverbindung (III) einzuführen, zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV)R8 I? R15>—NXOOR2'worinR1, R8, R15 und R2' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und L eine übliche austretende Gruppe darstellt, umsetzt,die erhaltene Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV) in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base mit einem Mercaptan der allgemeinen FormelHS-(CH2)nworin η die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und der Resteinen substituierten oder unsubstituierten mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein quaternisierbares Stickstoffatom im Ringenthält, wobei dieser Ring über ein Ringkohlenstoffatom an das Schwefelatom gebunden ist, zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II)H R15XOOR21umsetzt,die erhaltene Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel5-X'R5-Xworin R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X' eine übliche austretende Gruppe bedeutet, zu einer quaternisierten Verbindung der allgemeinen Formel [Y)R8 IS-(CH2)n\oOR2'umsetzt,und gewünschtenfalls die Carboxylscriutzgruppe R2 sowie das Anion Χ'Θ entfernt, wobei man die gewünschte deblockierte Verbindung der allgemeinen Formel (I)R8 ΞH R15S-(CH 2)n SVCOOHerhält,und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt,
^oder -b) aus der wie oben beschrieben erhältlichen Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II) die Carboxylschutzgruppe R2' entfernt und so eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ma)R* P15-(CH,) S^COOHerhält,die erhaltene Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha) mit einem Alkylierungsmittel R5-X', worin R5 und X' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer quaternisierten Verbindung der allgemeinen Formel (la)R =. ι ΞS-(CH2)nCOOumsetzt, " ;und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (la) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt,
oder
c) eine wie oben beschrieben erhältliche Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV)ü R15XOQR2worin R1, R8 und R15 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R2' eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet und L eine übliche austretende Gruppe darstellt, in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base mit einem quaternären Aminthiol der allgemeinen Formel (VII)HS- (CH2) nS-N-R"worin η unddie oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X° ein Gegenanion darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen FormelS-(CH 2)n SO'XOOR2umsetzt,gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe R2 entfernt und gewünschtenfalls das Gegenanion Χθ entfernt oder durch ein pharmazeutisch verträgliches ersetzt. - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt, worin R1 fürOH
CH3CH-steht. - 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt, worin R5 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet.
- 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt, worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung darstellt.
- 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt, worin die Gruppe
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/800,867 US4880922A (en) | 1985-11-22 | 1985-11-22 | Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD250710A5 true DD250710A5 (de) | 1987-10-21 |
Family
ID=25179586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD86296536A DD250710A5 (de) | 1985-11-22 | 1986-11-21 | Verfahren zur herstellung von carbapenem-derivaten |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4880922A (de) |
| JP (1) | JPS62195382A (de) |
| KR (1) | KR870004985A (de) |
| CN (1) | CN86107742A (de) |
| AR (1) | AR242209A1 (de) |
| AT (1) | AT397090B (de) |
| AU (1) | AU598767B2 (de) |
| BE (1) | BE905801A (de) |
| CA (1) | CA1273015A (de) |
| CH (1) | CH671020A5 (de) |
| CS (1) | CS259895B2 (de) |
| DD (1) | DD250710A5 (de) |
| DE (1) | DE3639762A1 (de) |
| DK (1) | DK560886A (de) |
| EG (1) | EG18111A (de) |
| ES (1) | ES2002914A6 (de) |
| FI (1) | FI83323C (de) |
| FR (1) | FR2590574B1 (de) |
| GB (1) | GB2183237B (de) |
| GR (1) | GR862786B (de) |
| HU (1) | HU197748B (de) |
| IL (1) | IL80694A0 (de) |
| IT (1) | IT1199669B (de) |
| LU (1) | LU86678A1 (de) |
| MY (1) | MY102954A (de) |
| NL (1) | NL8602964A (de) |
| NO (1) | NO164239C (de) |
| NZ (1) | NZ218296A (de) |
| OA (1) | OA08488A (de) |
| PT (1) | PT83797B (de) |
| SE (1) | SE469631B (de) |
| SU (1) | SU1614763A3 (de) |
| YU (1) | YU46030B (de) |
| ZA (1) | ZA868829B (de) |
| ZW (1) | ZW23486A1 (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ219892A (en) * | 1986-04-15 | 1991-02-26 | Merck & Co Inc | N-amino quaternised heteroarylium carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US5116833A (en) * | 1990-10-19 | 1992-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof |
| EP0507313A1 (de) * | 1991-04-05 | 1992-10-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Polycyclische Carbapenem-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung |
| FR2920778B1 (fr) | 2007-09-11 | 2009-10-30 | Oreal | Composes quinoliniums azoiques a motif disulfure/thiol, compositions les comprenant, procede de coloration de fibres keratiniques et dispositif. |
| FR2921382B1 (fr) | 2007-09-21 | 2009-10-30 | Oreal | Colorant derive de phenyl-pyridol[1,2-a]indolium thiol-disulfure, composition tinctoriale comprenant ce colorant, procede d'eclaircissement des matieres keratiniques a partir de ce colorant |
| FR2921258A1 (fr) * | 2007-09-24 | 2009-03-27 | Oreal | Composition tinctoriale comprenant au moins un precurseur incolore disulfures/thiol, proced de coloration a partir de la composition |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4376774A (en) * | 1979-05-29 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin |
| US4552696A (en) * | 1982-04-09 | 1985-11-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| NZ205626A (en) * | 1982-09-28 | 1986-12-05 | Bristol Myers Co | Carbapenem antibiotics |
| DK140584A (da) * | 1983-03-08 | 1984-09-09 | Bristol Myers Co | Fremgangsmaade til fremstilling af carbapenemderivater |
| CA1273012A (en) * | 1984-07-02 | 1990-08-21 | Burton G. Christensen | 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- of bicyclic 2-quarternary heteroarylalkylthio substituent |
| CA1273011A (en) * | 1984-07-02 | 1990-08-21 | Susan M. Schmitt | Carbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent |
| NZ219892A (en) * | 1986-04-15 | 1991-02-26 | Merck & Co Inc | N-amino quaternised heteroarylium carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
-
1985
- 1985-11-22 US US06/800,867 patent/US4880922A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-11-14 NZ NZ218296A patent/NZ218296A/en unknown
- 1986-11-18 AU AU65343/86A patent/AU598767B2/en not_active Ceased
- 1986-11-19 IL IL80694A patent/IL80694A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-19 FI FI864714A patent/FI83323C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-19 ZW ZW234/86A patent/ZW23486A1/xx unknown
- 1986-11-20 EG EG723/86A patent/EG18111A/xx active
- 1986-11-20 CS CS868431A patent/CS259895B2/cs unknown
- 1986-11-20 FR FR8616157A patent/FR2590574B1/fr not_active Expired
- 1986-11-21 ZA ZA868829A patent/ZA868829B/xx unknown
- 1986-11-21 KR KR860009839A patent/KR870004985A/ko not_active Ceased
- 1986-11-21 GB GB8627913A patent/GB2183237B/en not_active Expired
- 1986-11-21 SU SU864028623A patent/SU1614763A3/ru active
- 1986-11-21 CA CA000523540A patent/CA1273015A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-21 NO NO864669A patent/NO164239C/no unknown
- 1986-11-21 YU YU199486A patent/YU46030B/sh unknown
- 1986-11-21 ES ES8603137A patent/ES2002914A6/es not_active Expired
- 1986-11-21 SE SE8604990A patent/SE469631B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 HU HU864830A patent/HU197748B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 BE BE0/217447A patent/BE905801A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 AR AR86305968A patent/AR242209A1/es active
- 1986-11-21 DK DK560886A patent/DK560886A/da unknown
- 1986-11-21 JP JP61278499A patent/JPS62195382A/ja active Pending
- 1986-11-21 DE DE19863639762 patent/DE3639762A1/de not_active Ceased
- 1986-11-21 CN CN198686107742A patent/CN86107742A/zh active Pending
- 1986-11-21 GR GR862786A patent/GR862786B/el unknown
- 1986-11-21 NL NL8602964A patent/NL8602964A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-11-21 DD DD86296536A patent/DD250710A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 LU LU86678A patent/LU86678A1/fr unknown
- 1986-11-21 IT IT22426/86A patent/IT1199669B/it active
- 1986-11-21 OA OA59000A patent/OA08488A/xx unknown
- 1986-11-24 AT AT0313686A patent/AT397090B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 CH CH4699/86A patent/CH671020A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 PT PT83797A patent/PT83797B/pt not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-30 MY MYPI87002686A patent/MY102954A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE68919508T2 (de) | 2-(Heterocyclylthio)carbapenemderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Antibiotika. | |
| CH646436A5 (de) | Beta-lactamverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen. | |
| DE3321864C2 (de) | ||
| CH618175A5 (en) | Process for the preparation of penicillins | |
| DE3587112T2 (de) | 2-quaternaer-pyridinalkylthio- oder -pyridinalkenylthiosubstituierte carbapeneme, diese enthaltende zusammensetzungen und ihre zusammenstellungen mit dhp-inhibitoren. | |
| DE3334937C2 (de) | ||
| DE3312533A1 (de) | Carbapenem-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten | |
| DD250710A5 (de) | Verfahren zur herstellung von carbapenem-derivaten | |
| DE69814381T2 (de) | Carbapenemverbindungen, ihre verwendung und zwischenstufen zu ihrer herstellung | |
| DE3317742C2 (de) | ||
| DE3216843A1 (de) | Thiomethylpyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3630857C2 (de) | Carbapenem-Antibiotika, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE3312517C2 (de) | ||
| AT395151B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen carbapenemderivaten | |
| CH654308A5 (de) | Penem-3-carbonsaeurederivate und deren herstellung. | |
| AT396473B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen carbapenemderivaten | |
| CH633800A5 (en) | Process for the preparation of guanidines | |
| AT387388B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen carbapenem-antibiotika | |
| AT381942B (de) | Verfahren zur herstellung neuer carbapenem-derivate | |
| DE3434504A1 (de) | Fluoralkylierte carbapenemderivate | |
| EP0101933A1 (de) | 4H-1,4-Benzothiazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, Futterzusatzstoffe und Konservierungsmittel | |
| AT387574B (de) | Verfahren zur herstellung neuer carbapenem-derivate | |
| DE1670936C3 (de) | 3-Carbonsäureamido-chinoxalin-di-Nojdde-0,4), ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende antibakterielle Mittel | |
| DD252605A5 (de) | Verfahren zur herstellung von carbapenem-antibiotika | |
| CH637962A5 (en) | N-Alkyl-N-iminomethyl derivatives of thienamycin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |