DD251973A5 - Verfahren zur herstellung von 3(2h)-pyridazinon-derivaten - Google Patents

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Keizo Tanikawa
Ken-Ichi Shikada
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 3(2H)-Pyridazinon-Derivates fuer die Anwendung als Arzneimittel. Erfindungsgemaess werden 3(2H)-Pyridazinon-Derivate der Formel hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R1 Wasserstoff, Methyl, C3-6-Alkenyl, C5- oder C6-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, u. a.; R2 Chlor oder Brom; Y1 und Y2, die gleich oder verschieden sein koennen, jeweils Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-8-Alkenyl, Halogen u. a.; Y3 C1-5-Alkyl, C2-8-Alkenyl, Halogen u. a., oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben. Formel (I)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3(2 H)-Pyridazinon, welches einen Antagonismus zeigt gegen langsam reagierende Substanz der Anaphylaxie (SRS-A), welche eine Kontraktion des glatten Bronchialmuskels induziert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit als anti-allergisches Mittel brauchbar. Die Erfindung betrifft ferner ein pharmazeutisches Mittel mit einem Gehalt der Verbindungen.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Man nimmt an, daß SRS-A eine der Hauptverursachersubstanzen ist, welche eine akute Allergie induziert, wie Bronchialasthma oder allergische Rhinitis. Ein Medikament, welches die pharmakologischen Effekte von SRS-A steuern oder bekämpfen kann, d.h. ein SRS-A-Antagonist, stellt daher vermutlich ein brauchbares anti-allergisches Mittel dar.
Bisher hat man jedoch nur sehr wenige medizinische Substanzen mit Antagonismus gegen SRS-A gefunden, und bisher wurde über kein Beispiel ihrer praktischen Anwendung berichtet.
Ein Beispiel einer Verbindung, welches den erfindungsgemäßen Verbindungen in gewisser Weise ähnlich ist, wird im CA-PS Nr.784639 beschrieben (im folgenden als „Literaturstelle a" bezeichnet). Diese Literaturstelle beschreibt 3(2H)-Pyridazinon-Derivate, weichein 2-Position Wasserstoff, Ci-^-Alkyl, Phenyl oder C^-Cycloalkyl aufweisen, in der4-Position Chlor oder Brom tragen und in der 5-Position Benzylamino aufweisen. Die Brauchbarkeit der in der Literaturstelle (a) beschriebenen Verbindungen ist jedoch auf Herbizide beschränkt. Die medizinische Verwendbarkeit oder pharmakologische Aktivitäten werden nicht erwähnt.
Ein weiteres Beispiel einer ähnlichen Verbindung wie die der vorliegenden Erfindung ist in Chemical Abstracts, 62, 2773 b, (Bull.
Soc. Chim. France, 1964 [9], S.2124-32) (Literaturquelle [b]) beschrieben. Es werden 3(2H)-Pyridazinone beschrieben, welche in der 2-Position Wasserstoff oder Diethylaminoethyl aufweisen, in der4-Position Chlor und in der 5-Position Benzylamino tragen.
Diese Literaturstelle (b) beschreibt keine medizinische Anwendung oder pharmakologische Aktivitäten.
Ein weiteres Beispiel einer Verbindung, welche der Verbindung der vorliegenden Erfindung ähnlich ist, ist in der DE-PS 1 670169 (veröffentlicht am 5. November 1970) beschrieben (Literaturstelle [c]). Es werden 3(2 H)-Pyridazinone beschrieben, welche in der 2-Position Wasserstoff oder eine aliphatische, cycloaliphatische, araIiphatische oder aromatische Gruppe, in der 4-Position Chlor oder Brom und in der 5-Position Aralkylamine tragen. Die Literaturstelle (c) beschreibt ein Verfahren für die Synthese der Pyridazinone einschließlich solcher Verbindungen, ihre Anwendung für Agrikulturchemikalien, ihre Anwendung als Zwischenprodukte für Medikamente oder Farbstoffe oder ihre Anwendung als Zwischenprodukte für verschiedene Verbindungen. Es findet sich jedoch keine Erwähnung ihrer pharmakologischen Aktivitäten, und es werden keine speziellen Beispiele für derartige Verbindungen angegeben. Ferner sind derartige Verbindungen auch nicht speziell beschrieben.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antagonistischer Wirkung gegen SRS-A, die zur Behandlung von Allergien, wie Bronchialasthma oder allergische Rhinitis, geeignet sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Von den Erfindern der vorliegenden Anmeldung wurden verschiedene Verbindungen synthetisiert und hinsichtlich ihrer antagonistischen Wirkungen gegen SRS-A untersucht. Dabei wurde überraschenderweise festgestellt, daß 3(2H)-Pyridazinone der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze antagonistische Aktivitäten gegen SRS-A zeigen und somit.brauchbar sind als Wirkstoff eines antiallergischen Mittels.
Erfindungsgemäß werden 3(2 H)-Pyridazinone der folgenden Formel geschaffen ,
R1-N
N H C H z-</ ^r-Y * (D
R1 für Wasserstoff, Methyl, C^-Alkenyl, C5- oder Cs-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, -(CH2I171CO2R3 (worin R3 Wasserstoff oder d-5-Alkyl bedeutet und m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht),-(CH2JnA (worin Afür OH oder-N(R4)2 steht, wobei R4 für d-3-Alkyl steht, und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 darstellt) oder für-CH2CF3 steht;
R2 für Chlor oder Brom steht;
Y1 und Y2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, d_5-Alkyl, C2-s-Alkenyl, Halogen, -OR5 (worin R5 Wasserstoff, C1-S-AIkYl oder
-(CH2Jq-/' M bedeutet, wobei q eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist),-CO2R6 (wobei R6 für Wasserstoff oder d_5-Alkyi steht),
-N(R7J2 (wobei R7 für C1-^-Al ky I steht) oder -SR8 (wobei R8 für C^-Alkyl steht) stehen; und Y3 für d_5-Alkyl, d-e-Alkenyl, Halogen, -OR5 (wobei R5 wie vorstehend definiert ist), -CO2R6 (wobei R6 wie vorstehend definiert ist),-N(R7)2(wobei R7 wie vorstehend definiert ist) oder-SR8 steht (wobei R8 wie vorstehend definiert ist), oder ei η pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
Im folgenden wird die Erfindung anhand bevorzugter Ausführungsformen erläutert.
Spezielle Beispiele der Substituenten Ri, R2, Y1, Y2 und Y3 in der Formel I werden nachfolgend beschrieben. Es sei jedoch darauf· hingewiesen, daß die Verbindungen der Formel I nicht auf derartige spezielle Beispiele beschränkt sind. In den folgenden Substituenten bedeutet „n" normal, „i" bedeutet iso, „sek." bedeutet sekundär und „t" bedeutet tertiär.
R1 umfaßt Wasserstoff, Methyl, Allyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, Phenyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, n-Propoxycarbonylmethyl, i-Propoxycarbonylmethyl, n-Butoxycarbonylmethyl, i-Butoxycarbonylmethyl, t-Butoxycarbonylmethyl, n-Pentyloxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonylmethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 2-n-Propoxycarbonylethyl, 2-i-Propoxycarbonylethyl, 2-n-Butoxycarbonylethyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, 3-Ethoxycarbonylpropyl, 3-n-Propoxycarbonylpropyl, 3-i-Propoxycarbonylpropyl, 4-Methoxycarbonylbutyl, A-Ethoxycarbonylbutyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 2-Dimethylaminoethyl, 2-Diethylaminoethyl, 2-Di-(n-propyl)-aminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-Diethylaminopropyl, 3-Di-(npropyl)-aminopropyl, 4-Dimethylaminobutyl, 5-Dimethylaminopentyl und 2,2,2-Trifluorethyl.
R2 ist Chlor oder Brom.
Y1 und Y2, die gleich oder verschieden sein können, umfassen jeweils Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Vinyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 1-Pentenyl, 1-Hexenyl, 1-Heptenyl, 1-Octenyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sek.-Butoxy, n-Pentyloxy, n-Hexyloxy, n-Heptyloxy, n-Octyloxy, Benzyloxy, Phenethyloxy, 3-Phenylpropyloxy, 4-Phenylbutyloxy, Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, n-Butylthio, i-Butylthio, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, i-Butoxycarbonyl, n-Pentyloxycarbonyl, Dimethylamino, Diethylamino, Di-(n-propyl)-amino und Di-(n-butyl)-amino. Y3umfaßt Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Vinyl, 1 -Propenyl, 1-Butenyl, 1-Pentenyl, 1-Hexenyl, 1-Heptenyl, 1-Octenyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sek.-Butoxy, n-Pentyloxy, n-Hexyloxy, n-Heptyloxy, n-Octyloxy, Benzyloxy, Phenethyloxy, 3-Phenylpropyloxy, A-Phenylbutyloxy, Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, n-Butylthio, 1-Butylthio, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, i-Butoxycarbonyl, n-Pentyloxycarbonyl, Dimethylamino, Diethylamino, Di-(n-propyl)-amino und Di-(n-butyl)-amino.
Im folgenden wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I erläutert. Die Verbindung der Formel I kann nach dem folgenden Reaktionsschema 1 hergestellt werden:
Reaktionsschema 1
R1-N
+H2 NCH2
oder dessen Salz
(ΠΙ)
R1-N
NHCH2
Dabei haben R1, R2, Y1, Y2 und Y3 die oben bei Formel I angegebene Bedeutung und Z steht für Chlor oder Brom.
Die Verbindung der Formel I kann hergestellt werden, indem man eine 3(2H)-Pyridazinon-Verbindung der Formel II, d.h. eines ,der Ausgangsmeterialien, mit einem Benzylaminderivat der Formel III oder dessen Säuresalz in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Dehydrohaiogenierungsmittels, umsetzt.
Als Lösungsmittel kann man ein Ether-Lösungsmittel einsetzen, wie Diethylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, ein Amid-Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, ein Alkohol-Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder 1-Propanol, ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, ein Keton-Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylethylketon, ein organisches Amin-Lösungsmittel, wie Pyridin oder Trialkylamin, oder Wasser oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel.
Bei der obigen Reaktion bildet sich dann, wenn R2 für Chlor oder Brom steht, zusätzlich zu der Verbindung der Formel I eine
Verbindung der Formel IV ,
R1-N
NHCH2
wobei R11Z1Y11Y2UHdYa die bei Formel I angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindung ist ein Isomeres der Verbindung der Formel I, wobei die 5-Position durch Benzylamino substituiert ist. Diese Verbindung entsteht als Nebenprodukt. Die Bildungsraten der Verbindung der Formel I und IV hängen ab von der Polarität des verwendeten Lösungsmittels. Falls ein Lösungsmittel mit einer hohen Polarität eingesetzt wird, wie Wasser, ein niederer Alkohol, ein Ether, ein Amid oder Dimethylsulfoxid, ist die Bildungsrate der Verbindung der Formel I hoch. Falls andererseits ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Toluol oder Benzol, verwendet wird, neigt die Bildungsrate der Verbindung der Formel IV dazu anzusteigen.
Um die Verbindung der Formel I ein effizienter Weise zu erhalten, ist eg somit bevorzugt, ein Lösungsmittel mit einer hohen Polarität einzusetzen oder ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel zu verwenden, je nach
den Erfordernissen des Falls.
Die Verbindung der Formel I kann leicht abgetrennt und durch fraktionierte Kristallisation oder durch Silikagel-
Säulenchromatographie gereinigt werden.
Als das Dehydrohaldgenierungsmittel kann man eine anorganische Base verwenden, z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrpgencarbonat, oder eine organische Base, z. B. ein tertiäres Amin, wie Ν,Ν-Dimethylanilin, Ν,Ν-Diethylanilin, Trimethylamin oder Triethylamin, Pyridin oder Methylethylpyridin. Gegebenenfalls kann man ein quaternäres Amin, wie Triethylbenzylammoniumchlorid, als Interphasen-Transfer-Katalysator dem Reaktionssystem zusetzen.
Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von 100C bis zum Siedepunkt des bei der Reaktion verwendeten Lösungsmittels
liegen.
Die Molverhältnisse der Ausgangsmaterialien können beliebig eingestellt werden. Im allgemeinen werden jedoch 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol, des Benzylamin-Derivats der Formel III pro 1 Mol des Pyridazinon-Derivats der Formel Il eingesetzt.
Die 3(2H)-Pyridazinon-Verbindung der Formel II, d.h. eines der Ausgangsmaterialien, kann nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, und zwar gemäß dem Reaktionsschema 2 (Advances in Heterocyclic Chemistry, Band 9, S. 257 [1968]) oder
gemäß dem Reaktionsschema 3 (Chemical Abstract, 62, 2772g).
Reaktionsschema 2
R1NHNH2 -H
oder dessen Salz
R:
HO2CC = CCHO
R ι -
Reaktionsschema 3
R11-N
R1 ,Ha SL
In den Reaktionsschemata 2 und 3 haben R-,, R2 und Z die bei Formel I angegebene Bedeutung und R1 steht für Alkyl, Benzyl, Alkenyl oderAlkyl, das substituiert ist durch Hydroxyl, Amino, eine Estergruppe oder Halogen, und Hai stehtfürChlor, Brom oder Jod. ·
Reaktionsschema 2 zeigt eine Reaktion, bei der die Verbindungen der Formel Il allgemein durch die Ringschluß-Reaktion eines Hydrazins oder dessen Säuresalz mit einer Mucochlorsäure oder einer Mucobromsäure erhalten werden. Demgegenüber zeigt das Reaktionsschema 3 eine Reaktion, bei der eine Verbindung der Formel II' mit einem Substituenten in 2-Position unter den Verbindungen der Formel Il erhalten wird. Dieses Reaktionsschema stellt ein alternatives Verfahren für die Synthese einer Verbindung der Formel II' dar durch Umsetzung von 4,5-(Dichlor- oder -brom)-3(2H)-pyridazinon mit einem Halogenid der Formel Ri1-HaI (wobei Rn und Hai wie oben definiert sind). Zur Herstellung der Verbindung der Formel Il kann das Reaktionsschema 2 oder 3 in beliebiger Weise ausgewählt werden. Die Anwendung des Reaktionsschemas 2 ist unter dem Gesichtspunkt der Ausbeute und der Verfahrenseffizienz vorteilhaft. Andererseits ist es im allgemeinen von Vorteil, das Reaktionsschema 3 zu verwenden, falls das Hydrazin als Ausgangsmaterial im Handel schwer erhältlich ist oder nicht wirtschaftlich hergestellt werden kann
Hinsichtlich der anderen Ausgangsmaterialien, d. h. des Benzylamins der Formel
H2 NCH2
worin Y1, Y2 und Y3 die oben angegebene Bedeutung haben, können solche, welche als Handelsprodukt nicht leicht erhältlich sind, nach bekannten Verfahren zur Herstellung eines Benzylamins hergestellt werden, und zwar beispielsweise gemäß dem Reaktionsschema 4.
Reaktionsschema 4 . Verfahren zur Herstellung verschiedener Benzylamine
OHC
NH2OR
RON=
(R = Wasserstoff oder Alkyl) Reduktionsmittel
NC·
Reduktionsmittel
Reduktionsmittel
NH2CH2
Bei jedem der Verfahren A, B und C wird das gewünschte Benzyiamin hergestellt durch die Behandlung des Ausgangsmaterials mit einem Reduktionsmittel. Das Ausgangsmaterial ist ein Zwischenprodukt-Aldoxim, hergestellt durch Umsetzung des korrespondierenden Aldehyds mit Hydroxylamin oder Alkoxyamin im Falle des Verfahrens A, des entsprechenden Nitrils im Falle des Verfahrens B oder des korrespondierenden Amids im Falle des Verfahrens C.
Die Verfahren Abis C können in beliebiger Weise angewandt werden unter Verwendung eines im Handel erhältlichen Produkts oder eines Ausgangsmaterials, das aus einem solchen Handelsprodukt stammt. Als Reduktionsverfahren kann man bekannte Verfahren anwenden, z.B. (1) ein Verfahren, bei dem Raneynickel (Nickel-Aluminium-Legierung) in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, eingesetzt wird, oder (2) ein Verfahren, bei dem Natriumborhydrid in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure oder einer Lewissäure, verwendet wird. Das zweckentsprechende Reduktionsverfahren wird unter Berücksichtigung der Substituenten Y1, Y2 und Y3 am Phenylringjm Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit und die chemische Stabilität gewählt. Beispielsweise ist das Reduktionsverfahren (1) geeignet, falls die Substituenten Y11Y2 und Y3 einen Substituenten, wie Alkyl oder Alkoxy, aufweisen, welche gegen relativ starke Reduktionsmittel beständig sind. Demgegenüber ist das Reduktionsverfahren (2), welches ein relativ mildes Reduktionsverfahren ist, geeignet, falls die Substituenten einen relativ instabilen Substituenten, wie ein Halogen, ein Olefin, einen Ester oder ein Amid, aufweisen. Im allgemeinen reagiert ein Benzylamin mit Kohlendioxid in der Luft unter Bildung eines Carbonats. Daher ist es bei der Isolierung in den meisten Fällen von Vorteil, das Benzylamin in Form eines Säuresalzes, wie als Hydrochlorid oder ein Sulfat, zu erhalten. Ein Hydrochlorid des Benzylamins kann als solches der Reaktion mit4,5-Di-(chlor- oder brom)-3(2H)-pyridazinon unterworfen werden.
Die Verbindung der Formel I, bei der ein, zwei oder drei der Substituenten Y1, Y2 und Y3 für -CO2Re stehen (R6 = Cvs-Alkyl), kann leicht hergestellt werden, indem man eine Verbindung, welche die korrespondierende Carboxylgruppe aufweist, oder deren Salz mit einem Dialkylschwefelsäureester der Formel (R6O)2SO2 (R6 = C^-Alky!) verestert, und zwar in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalium- oder Natriumcarbonat oder -bicarbonat, oder eines organischen Amins oder mit einem Alkohol der Formel R6OH (wobei R6 wie oben definiert ist) verestert, und zwar in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure.
Zusätzlich zu den in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen seien diefolgenden Verbindungen als erfindungsgemäße Verbindungen besonders erwähnt. In den folgenden Verbindungen steht „n" für normal, J" für iso, „eye" für Cyclo, „Me" für Methyl, „Et" für Ethyl, „Pr" für Propyl, „Bu" für Butyl, „Pen" für Pentyl, „Hex" für Hexyl, „Hep" für Heptyl, „Oct" für Octyl und „Ph" für Phenyl.
Tabelle 1
R ι -
N H CH2
Y1
cyc-Pen Cl 2-OMe 4-0Me H
cyc-Pen Cl 2-OMe H H
cyc-Pen Cl 4-OMe H H
-CH2CH=CH2 Cl 4-Me H H
-CH2CH=CH2 Cl 3-Me H H
—CH2CH — CH2 Cl 2-Me H H
-CH2CH=CH2 Cl 2-0Me H H
-CH2CH=CH2 Cl 4-0Me H H
Me Cl 3-0-n-Bu H H
Me Cl 3-0-n-Bu H H
—CH2CH = CH2 Cl 3-OH H H
cyc-Pen Cl 3-OH H H
Me Cl 2-n-Pr H H
-(CHz)3OH Cl 4-CH=CH-n-Pen H H
eis
-CH2CH=CH2 Cl 3-Et 4-0Me H'
-CH2CH=CH2 Br 3-Et 4-0Me H
—CH2CH — CH2 Cl 2-Me 4-Me H
-CH2CH=CH2 Br 2-Me 4-Me H
—CH2CH = CH2 Cl 2-0Me 4-0Me H
-CH2CH=CHz Br 2-0Me 4-0Me H
cyc-Pen Br 2-0Me 4-0Me H
cyc-Pen Br 4-0Me H H
cyc-Pen Cl 3-OMe 4-OMe H
Yi
cyc-Pen H
H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H
Br 3-OMe 4-0 Me H
Cl 4-CH = CH-Me H H
eis
Br 4-CH=CH-Me H H
eis
Cl 4-CH=CH-Et H H
eis
Br 4-CH=CH-Et H H
eis
Cl 4-CH=CH-n-Pr H H
eis
Br 4-CH=CH-n-Pr H H
eis
Cl ' 4-CH=CH-n-Pr H H
trans
Br 4-CH=CH-n-Pr H H
trans
Cl 3-OEt 4-SMe H
Br 3-OEt 4-SMe H
Cl 3-0-n-Pr 4-SMe H
Br 3-0-n-Pr 4-SMe H
Cl 3-0-n-Bu 4-SMe H
Br 3-0-n-Bu 4-SMe H
Cl 3-0-n-Pen 4-SMe . H
Br 3-0-n-Pen 4-SMe H
Br 3-0-n-Hex 4-SMe H
Cl 3-0-n-Oct 4-0 Me H
Br 3-Q-n-Oct 4-0 Me H
Cl 3-0-i-Pr 4-0 Me H
Br 3-0-i-Pr 4-OMe H
Cl 3-0-sec-Bu 4-0 Me H
Cl 3-0-i-Bu 4-0Me H
Br 3-0-sec-Bu 4-0Me H
Br 3-0-i-Bu 4-0Me H
Cl 3-0-sec-Pen 4-0Me H
Br 3-0-i-Pen 4-0Me H
Br 3-0-n-Pr 4-CI H
Cl 3-0-n-Pr 4-CI H
Br 3-0-n-Bu 4-CI H
Cl 3-0-n-Bu 4-CI H
Br 3-OEt 4-0 Et H
Cl 3-OEt 4-OEt H
Br 3-0-n-Pr 4-OEt H
Die Verarbeitung dererfindungsgemäßen Verbindungen kann als nicht-orale Verabreichung durch Injektion erfolgen (subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneale Injektion), als Salbe, als Suppositorium oder als Aerosol. Die Verbindung kann auch oral verabreicht werden in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat, Pillen, Sirup, Flüssigkeiten, Emulsionen oder Suspensionen.
Die obigen pharmakologischen oder veterinärmedizinischen Mittel enthalten eine erfindungsgemäße Verbindung in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5bisetwa95Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung oder das Mittel mit einem Gehalt der erfindungsgemäßen Verbindung kann ferner andere pharmakologisch oder veterinärmedizinisch wirksame Verbindungen umfassen. Das erfindungsgemäße Mittel kann ferner mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Die klinische Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung variiert in Abhängigkeit von dem Alter, dem Körpergewicht, der Empfindlichkeit oder den Symptomen des Patienten. Die wirksame tägliche Dosis beträgt jedoch im allgemeinen 0,003 bis 1,5 g, vorzugsweise 0,01 bis 0,6g, bei einem Erwachsenen. Gegebenenfalls kann jedoch auch eine Menge außerhalb der obigen Bereiche eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können formuliert werden in verschiedenen geeigneten Formulationen, je nach der ins Auge gefaßten Art der Verarbreichung, und zwar gemäß herkömmlicher Verfahren, wie sie allgemein zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen angewendet werden.
Beispielsweise können Tabletten, Kapseln, Granulate oder Pillen für die orale Verabreichung hergestellt werden unter Verwendung eines Streckmittels, wie Zucker, Lactose, Glukose, Stärke oder Mannit; eines Bindemittels, wie'Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi, Methylcellulose oder Polyvinylrrolidon; eines Sprengmittels, wie Stärke, Carboxymethylcellulose oder dessen Calciumsalz, Kristallcellulosepulver oder Polyethylenglykol; eines Glanzmittels, wie
Talkum, Magnesium- oder Calciumstearat ode.r kolloidales Silika; oder eines Gleitmittels, wie Natriumlaurat oder Glycerin. Die Injektionsmittel, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe oder Aerosole können hergestellt werden unter Verwendung eines Lösungsmittels für den Wirkstoff, wie Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol oder Polyethylenglykol; eines Surfaktans, wie Sorbit-fettsäureester, Polyoxyethylensorbit-fettsäureester, Polyoxyethylenether von hydriertem Rizinusöl oder Lecithin; eines Suspensionsmittels, wie ein Natriumsalz von Carboxymethyl, ein'Cellulosederivat, wie Methylcellulose, oder ein natürlicher Kautschuk, wie Tragantgummi oder Gummiarabikum; oder eines Konservierungsmittels, wie Paraoxybenzoesäureester, Benzalkoniumchlorid oder ein Salz der Sorbinsäure. Suppositorien können in ähnlicher Weise nach bekannten Verfahren hergestellt werden unter Verwendung von z. B. Polyethylenglykol, Lanolin oder Kakaobutter.
Test-Beispiele
A. Anti-allergische Wirkung
Ein Hauptbestandteil von SRS-A, welcher einen wichtigen Auslöser für akute Allergie, wie Bronchokonstriktion bei Bronchialasthma, darstellt, ist Leukotrien C4 (im folgenden als LTC4 bezeichnet, Leukotrien D4 (im folgenden als LTD4 bezeichnet) oder eine ähnliche Substanz. Die antagonistische Wirkung gegen SRS-A kann somit mittels eines beliebigen der folgenden Testmethoden bewertet werden.
(1) Eine Methode, bei der die antagonistische Wirkung gegen SRS-A untersucht wird, welches bei einem sensitisierten Meerschweinchen erhalten wurde.
(2) Eine Methode, bei der die antagonistische Wirkung gegen LTC4 untersucht wird, und
(3) eine Methode, bei der die antagonistische Wirkung gegen LTD4 untersucht wird.
Von den Erfindern der vorliegenden Anmeldung wurde die antagonistische Wirkung gegen SRS-A unter Verwendung der Testmethoden (1) bis (3) untersucht.
Im folgenden werden die Testmethoden und die erhaltenen Ergebnisse erläutert.
Testmethoden für anti-allergische Wirksamkeit und Ergebnisse (i) LTC4- und LTD4-Antagonismus bei Merschweinchen-Trachea
Der Antagonismus für LTC4 und LTD4 wurde bestimmt bei isolierten Meerschweinchen-Trachea, welche als spiraler Streifen präpariert wurde. Dietrachealen Präparationen wurden unter 1 g Spannung in 10ml Organbädern suspendiert und 1 h vor ihrer Verwendung inkubiert. Kontraktionsrespons gegenüber LTC4 (2 χ 10~3g/ml) wurde erhalten nach dem Maximalrespons gegen Histamin (10"4M). Testverbindungen, aufgelöst in 100% Dimethylsulfoxid, wurden den Organbädern zugesetzt (Endkonzentration von 10~5g/ml bis 10~6g/ml), und zwar 5min vor der LTC4 und LTD4-Zugabe. Dann wurde der Kontraktionsrespons gegenüber LTC4 und LTD4 verglichen mit einem Kontrollwert, der erhalten wurde aus einem Parallelversuch in Abwesenheit der Testverbindung. LTC4 und LTD4-induzierte Kontraktionen wurden ausgedrückt als Prozentwert des Maximalrespons gegen Histamin. Der Antagonismus wurde wie folgt bestimmt:
Antagonismus (%) = (1,0 — % Konzentration im Test/% Kontraktion bei der Kontrolle) χ 100. In Tabelle 2 Sind LTC4-Antagonismen aufgrund der Testverbindungen (10~5g/ml) zusammengestellt.
Tabelle 2
Testverbindung Nr. Antagonismus (%)
3 97
10 29
13 81
FPL-55712 100
In Tabelle 3 sind LTD4-Antagonismen aufgrund der Testverbindungen (io~5s/ml zusammengestellt.
Tabelle 3
Testver Antagonismus Testver Antagonismus
bindung Nr. (%) bindung Nr. (%)
1 49 17 20
2 93 18 18
3 82 19 22
4 49 20 19
5 71 21 20
6 53 22 72
7 53 23 31
8 36 24 43
9 26 25 63
10 20 "26 46
Testverbindung Nr.
Antagonismus Testver
(%) bindung Nr
47 27
73 28
79 29
35 30
51 31
24 32
FPL-55712
Antagonismus
11 12 13 14 15 16
20 67 61
100 51 100 97
(ii) LTD4-Antagonismus in der Meerschweinchen-Trachea
Antagonismus für LTD4 wurde bestimmt in isolierter Meerschweinchen-Trachea, welche als spiraler Streifen präpariert wurde. Die Trachea-Präparationen wurden unter 1 g Spannung in 10ml Organbädern mit mit einem Gehaltan 5μΜοΙ Indomethacin suspendiert und 1 h vor der Verwendung inkubiert. Kontraktionsrespons gegenüber LTD4 (2 χ 10~8g/ml) wurde erhalten nach dem Maximalrespons gegenüber Histamin (10"4M). Die in 100% Dimethylsulfoxid aufgelösten Testverbindungen wurden den Organbädern zugesetzt (Endkonzentration von 10~6g/ml), und zwar 30min vor der LTD4-Zugabe. Dann wurde der Kontraktionsrespons gegenüber LTD4 verglichen mit einem Kontrollwert, der erhalten wurde aus einem Parallelversuch in Abwesenheit der Testverbindungen. LTD4-induzierte Kontraktionen wurden ausgedrückt als Prozentwert des Maximalrespons gegenüber Histamin. Der Antagonismus wurde wie folgt bestimmt:·
Antagonismus (%) = (1,0 — % Kontraktion beim Test/% Kontraktion bei der Kontrolle) χ 100.
In Tabelle 4 sind die LTD4-Antagonismen der Testverbindungen (10~6g/ml) zusammengestellt. Die Werte in Tabelle 4 mit einem Sternchen wruden nach dem Testverfahren (i) erhalten, die anderen nach dem Testverfahren (ii).
Tabelle 4
Testverb. Nr.
Antagonismus Testverb. Nr. Antagonismus
78* 44 20
64* 45 23
49* 46 38
42* 47 31
70* 48 28
87* 49 42
80* 50 30.
87* 52 22
99 53 37
87 54 44
96 55 54
78 FPL-55712 76*, 94
30 32 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43
(Mi) Effekt auf anaphylaktische Bronchokonstriktion bei passiv sensibilisierten Meeschweinchen Männliche Meerschweinchen (350-450g) werden passivsensibilisiertdurch intravenöse(i.v.(Injektion von0,125ml Kaninchen-Anti-EA (Ei-Albumin)-Serum (Cappel Laboratories), und zwar 1 bis 2 Tage vor dem Experiment. Antigen-induzierte, anaphylaktische Bronchokonstriktionen wurden nach einer modifizierten Methode von Konzett und Rossler (Arch. Exp. Path. Pharmak., 195,71, 1940) gemessen. Sensibilisierte Meerschweinchen wurden anästhesiert durch intraperitoneale Injektion von Urethan (1,5g/kg). Die rechte jugulare Vene wurde mit einer Kanüle versehen für die Verabreichung der anti-allergischen Mittel und die Trachea wurde mit einer Kanüle versehen, um den Gesamtpulmonar-Widerstand registrieren zu können. Die Meerschweinchen wurden künstlich beatmet unter Verwendung eines Kleintier-Beatmers (Shinano, Modell SN-480-7). Das Gerätwurdeauf ein Volumen von 4,5 ml eingestellt und auf eine Rate von 50 Atemstößen/min. Die Änderung beim Pulmonar-Widerstand wurde gemessen mittels eines Druckwandlers (Nihon, Kohden, Modell TP-602T), der an ein T.-Rohr an der trachea len Kanüle angeschlossen war. Die Zunahme eines Luftübertrömvolumens wurde ausgedrückt als Prozentualwert der maximalen Bronchokonstriktion, erhalten durch Abklemmen der Trachea. Im Anschluß an die chirurgische Präparation wurden die Tiere vorbehandelt mit Indomethacin (0,2 mg/kg, 10 min), Pyrilamin (2 mg/kg, 6 min) und Propranolol (0,1 mg/kg, 5 min) vorder EA-Verabreichung (0,1 oder 10 mg/kg). Alle Testverbindungen wurden intravenös oder oral verabreicht, bevor die EA-Verabreichung erfolgte. Die Inhibierung (%) der Bronchokonstriktion wurde wie folgt bestimmt:
Inhibierung (%) = (1,0% — maximale Bronchokonstriktion beim Test/% maximale Bronchokonstriktion bei der Kontrolle) x 100.
Die maximale Bronchokonstriktion wurde erhalten innerhalb von 30min nach der EA-Verabreichung. Die Anzahl derTesttiere betrug 4 bei dem i. v.-Test und 6 bei dem p.o.-Test.
(a) Der i. v.-Test: Eine Testverbindung (2mg/kg) wird in 3% Tween 80 suspendiert oder aufgelöst und 1 min vor der EA-Verabreichung (10mg/kg) intravenös verabreicht. Die Reaktion der Kontrolltiere beträgt 73 ± 9 (im Mittelwert ± S.E, η = 4). Diese Reaktion wird um 27% zurückgedrängt durch 2 mg/kg FPL-55712 (wie unten indentifiziert). (S. E.: Standardfehler)
Tabelle 5(1)
Testverbindung Nr.
Inhibierung (%)
13 25 FPL-557T2
31 31 19 27 27
(b) Der p. o.-Test: Eine Testverbindung wird in 5% Gummiarabikum suspendiert und 2 h vor der EA-Verabreichung (0,2 mg/kg) oral verabreicht. Die Reaktion der Kontrolltiere ist 62 ± 6%. Durch die orale Verabreichung von FPL-55712 in einer Dosis von 100mg/kg wird keine wesentliche Inhibierung beobachtet.
Tabelle 5 (2)
Testverbindung Nr.
Dosis (mg/kg)
50
50
50
30
50
Inhibierung (%)
65
71
68
53
62
Die mittlere Inhibierung wurde verglichen mit der von FPL-55712 (Fisons Limited) mit der folgenden Formel:
O CH3-
OCH2CHCH2O-n-Pr OH
CK CO2Na
n-Pr
(B). Akuter Toxizitäts-Test
(r) Testverfahren (1) ·
Das Letal-Verhältniswurde bestimmt bei männlichen Mäusen vom ddY-Stamm (4 Wochen alt) 7 Tage nach derintraperitonealen Injektion derTestverbindungen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengestellt.
Tabelle 6
Testverb. Nr.
Dosis (mg/kg)
Letal-Verhältnis (Anzahl derToten/Anzahl derTestteilnehmer)
200 400 200 400 200 400
0/2 0/1 0/2 0/1 0/2 0/1
(ii) Testverfahren (2)
Das Letal-Verhältnis wurde bestimmt bei männlichen Mäusen vom ddY-Stamm (4 Wochen alt) 7 Tage nach der oralen Verabreichung der Testverbindungen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 aufgeführt.
Tabelle 7
Testverb.Nr.
Dosis (mg/kg)
400 800
Letal-Verhältnis (Anzahl derToten/Anzahl derTestteilnehmer)
Aus diesen Ergebnissen wird deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro und in vivo deutliche Effekte erzeugen im Sinne von Antagonismen für SRS-A und dessen Hauptbestandteile LTC4 und LTD4. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich somit als brauchbar erwiesen für prophylaktische und therapeutische Arzneimittel zur Behandlung von SRS-A-induzierten, allergischen Erkrankungen, z.B. Bronchialasthma, allergischer Rhinitis und Urticaria.
Ausführungsbeispiel
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung durch, diese speziellen Beispiele nicht beschränkt wird. Bei den Beispielen oder Bezugsbeispielen bedeuten die Symbole „NMR" und „MS" „kernmagnetisches Resonanzspektrum" bzw. „Massenspektrum". Bei den NMR-Daten sind lediglich die . charakteristischen Absorptionen angegeben (ausgedrückt als δ-Werte). Bei den MS-Daten sind ebenfalls lediglich die Hauptsignale oder typischen Fragmentsignale angegeben.
In der vorliegenden Beschreibung bedeuten: „Me" eine Methylgruppe, „Et" eine Ethylgruppe, „Pr" eine Propylgruppe, „Bu" eine Butylgruppe, „Pan" eine Pentylgruppe, „Hex" eine Hexylgruppe und „Hep" eine Heptylgruppe; η = normal, i = iso, eye = Cyclo und t = tertiär.
Bezugsbeispiel 1 3,4-Dimethoxybenzylamin-hydrochlorid
Eine Mischung aus 24,06g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, 14,28g Hydroxylaminsulfat, 7,25g Natriumhydroxid, 300 ml Methanol und 250ml Wasser wird 1 h unter Rühren refluxiert. Nach dem Abkühlen werden 14,5g Natriumhydroxid zugesetzt und in der Mischung aufgelöst. Dann werden 40g Raneynickel (Ni-Al-Legierung) allmählich unter Eiskühlung zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Gemisch 1 h kontinuierlich bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und Methanol in dem Filtrat unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natrium-chlorid-wäßriger Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man eine farblose, ölige Substanz erhält.
NMR (CDCI3): 6,77 (3H, s), 3,81, 3,80 (jeweils 3 H, s), 3,75 (2H, s), 1,58'(2H, s, verschwindet bei Zugabe von D2O).
Die zu rückbleibende, ölige Substanz wird mit 100 ml Diethylether verdünnt und es werden 25 ml einer 1,4-Dioxan-Lösung von 6 N HCI unter Eiskühlung zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen. Man erhält 29,36g der oben angegebenen Verbindung als farbloses Pulver.
Auf ähnliche Weise werden Benzylamine mit unterschiedlichen Substituenten, d. h. 4-i-Propyl, 3-Ethoxy, 4-Ethoxy, 3-n-Propoxy, 3-Ethoxy-4-methoxy, 3-n-Propoxy-4-methoxy, 3-n-Butoxy-4-methoxy, 3-n-Pentyloxy-4-methoxy, 3-n-Hexyloxy-4-methoxy, 3-n-Heptyloxy-4-methoxy, 3-Phenethyloxy-4-methoxy und 3,4,5-Trimethoxy, bzw. ihre Hydrochloride hergestellt aus den korrespondierenden Benzaldehyden.
Bezugsbeispiel 2 4-Diethylaminobenzylamin-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 8,80g 4-Diethylaminobenzaldehyd, 4,59g O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid, 11,87g Pyridin und 80ml Ethanol wird 1 h unter Rühren refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser (zweimal) und gesättigter, Natriumchloridwäßriger Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 10,30g O-Methylaldoxim als hellgelbe, ölige Substanz erhält.
NMR (CDCI3): 7,87 (1 H, s), 7,34, 6,54 (jeweils 2 H, ABq), 3,85 (3H, s), 3,33 (4H, q), 1,15 (6H,t).
In eine Suspension von 7,6g Natriumborhydrid und 200ml Tetrahydrofuran tropft man im Verlauf von 20min unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung, die durch Auflösen von 22,8g Trifluoressigsäure in 10ml Tetrahydrofuran erhalten wurde. Nach beendetem Zutropfen wird das Eisbad entfernt und die Reaktionslösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 10,30g des oben erhaltenen O-Methylaldoxims zugesetzt. Die Reaktion wird 1 h bei der gleichen Temperatur fortgeführt und das Gemisch dann 2h refluxiert. Nach dem Abkühlen wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlen gegeben, um überschüssiges Reduktionsmittel zu zersetzen, Tetrahydrofuran wird abdestilliert und der dabei erhaltene Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-wäßriger Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand unter Eiskühlung mit 25ml einer Dioxanlösung von 6 N HCI versetzt. Die Mischung wird einer Destillation unter verringertem Druck unterworfen. Die dabei erhaltene, feste Substanz wird mit Methanol-Ether behandelt, wobei man 11,13g der oben angegebenen Verbindung als farbloses Pulver erhält. Das NMR-Spektrum des freien Amins ist wie folgt:
NMR (CDCI3): 7,06,6,56 (jeweils 2 H, ABq), 3,66 (2 H, s), 3,27 (4 H, q), 1,55 (2 H, s, verschwindet bei Zugabe von D2O), 1,11 (6 H, t). Auf ähnliche Weise werden Benzylamine mit'unterschiedlichen Substituenten, d. h. 3-Hydroxy-4-methoxy, 3-Benzyloxy, 3-Benzyloxy-4-methoxy und 4-Methylmercapto, bzw. ihre Hydrochloride aus den korrespondierenden Benzaldehyden hergestellt.
Bezugsbeispiel 3 4-(cis-1-Heptenyl)-benzylamin-hydrochlorid
In ein Gemisch von 617mg Natriumborhydrid und 100ml Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Eiskühlung eine gemischte Lösung 1,86g Trifluoressigsäure und 3 ml Tetrahydrofuran. Nach beendetem Zutropfen wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 1 h gerührt. Dann wird eine Lösung, erhalten durch Auflösen von 3,09 g 4-(cis-1-HeptenyI)-benzonitriI (das erhalten wurde, indem man 4-Cyanobenzaldehyd und ein Wittig-Reagens, gebildet durch Behandlung von Triphenyl-nhexylphosphoniumbromid in Gegenwart von n-Butyllithium und Hexamethylphosphorsäuretriamid, einer Kondensationsreaktion in Tetrahydrofuran unterwirft) in 3 ml Tetrahydrofuran, zu dem Reaktionsgemisch getropft und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Eisstücke werden zugegeben, um überschüssiges Reduktionsmittel zu zersetzen. Anschließend wird
das Lösungsmittel von dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man eine blaßgelbe, ölige Substanz erhält. Das Produkt wird in 80 ml Ethylether aufgelöst und 3 ml einer 1,4-Dioxanlösung von 6 N HCI werden unter Eiskühlung zugesetzt. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit Ethylether gewaschen, wobei man 3,47 g der oben angegebenen Verbindung als blaßgelben Feststoff erhält. Das NMR-Spektrum des freien Amins ist wie folgt: NMR (CDCI3): 7,17 (4H, s), 4,33 (1 H, d, J = 10,8Hz), 3,78 (2H, s).
Bezugsbeispiel 4
4-Chlorbenzylamin-hydrochlorid '
In ein Gemisch von 7,30 g N atrium borhydrid, 6,00 g 4-Chlorbenzam id und 100 ml 1,4-Dioxan gibt man tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung im Verlauf von 30 min eine gemischte Lösung aus 11,58 g Essigsäure und 30 ml 1,4-Dioxan. Nach dem Zutropfen wird die Reaktionsmischung 2h unter Rühren refluxiert. Nach dem Abkühlen gibt man allmählich Eisstücke zu, um überschüssiges Reduktionsmittel zu zersetzen. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert. Anschließend wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel auf eine Konzentration von etwa 80 ml abdestilliert. Die konzentrierte Lösung wird mit Eis gekühlt und tropfenweise mit 10 ml einer Dioxanlösung von 6 N HCI versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird mit Methanol-Ether behandelt, wobei man 3,16 g der oben angegebenen Verbindung als farbloses Pulver erhält. Das NMR-Spektrum des freien Amins ist wie folgt: NMR (CDCI3): 7,38 (4H, s), 4,16 (2H, s), 1,55 (2 H, s, verschwindet bei Zugabe von D2O)
Bezugsbeispiei 5 4,5-Dichlor-2-allyl-3(2H)-pyridazinon
.CH2 = C H - C H z -
C B.
C £
In ein Gemisch von 16,4g 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon, 14,5g Allylbromid und 60 ml Dimethylformamid tropft man allmählich 4,3 g Natriumhydrid (55%ige Mineralölsuspension) bei einer Temperatur von 150C bis 200C und rührt etwa 2 h bei einer Temperatur von 20°Cbis25°C. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, dann in 200 ml kaltes Wasser gegossen und mit Hexan-Benzol (5/1, Vol./Vol.) extrahiert. Die.organische Schicht wird getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die erhaltenen, rohen Kristalle werden aus η-Hexan umkristallisiert. Man erhält 10,3g der oben angegebenen Verbindung, Fp. 450C.
Bezugsbeispiel 6 4,5-Dichlor-2-benzyl-3(2 H)-pyridazinon
Ph-CH2 - N
C i C i
Gemäß Bezugsbeispiel 5 werden 7,5g der oben angegebenen Verbindungen aus 8,2 g 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon, 6,4g Benzylchlorid, 2,2g Natriumhydrid und 40ml Dimethylformamid hergestellt; Fp. 860C (bei Umkristallisation aus n-Hexan).
Bezugsbeispiel 7 4,5-Dichlor-2-cyclopentyl-3(2H)-pyridazinon
eye - Pen - N
C S.
Zi ... '
Gemäß Bezugsbeispiel 5 werden 4,5g der oben angegebenen Verbindung aus 16,5 g 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon, 22,8g Cyclopentxlbromid,4,3g Natriumhydrid und 60ml Dimethylformamid erhalten; Fp. 56 bis 57°C (Umkristallisation aus Methanol-Wasser, 1/10 Vol./Vol.).
Bezugsbeispiel 8 4,5-Dichlor-2-(2,2,2-trifluorethyl}-3(2H)-pyriodazinon
CF3 CH2 - N
C i
C i
Gemäß Bezugsbeispiel 5 werden 15,3g der oben angegebenen Verbindung aus 16,5g 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon, 17,9g 2,2,2-Trifluor-ethylbromid, 4,3g Natriumhydrid und 60ml Dimethylformamid hergestellt; Fp. 620C (Umkristallisation aus n-Hexan).
Bezugsbeispiel 9' 4/5-Dichlor-2-carboxymethyl-3(2H)-pyridazinon
Il HOC-CH2 -N
C £
Ein Gemisch aus 12,4g 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon, 14,6g Jodessigsäure, 20,7g Kaliumcarbonat und 100ml Dimethylformamid wird 4h bei 5O0C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert. Dann werden 60ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 100 ml Benzol zugesetzt und das Gemisch heftig geschüttelt. Die Benzolschicht wird entfernt und die wäßrige Schicht mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, dann mit 100 ml Ethylacetat extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Die dabei erhaltenen, rohen Kristalle werden umkristallisiert (Ethylacetat/Ethylether/Petroleumbenzin = 1/1/1 Vol./Vol.), wobei man 3,26g der oben angegebenen Verbindung erhält; Fp. 175bis177°C.
Bezugsbeispiel 10 4,5-Dichlor-2-(2-hydroxyethyl)-3(2H)-pyridazinon
HOCH2 -CH2 -N
C I
Ein Gemisch aus 16,5g 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon, 15g 2-Bromethanol, 16,5g Kaliumcarbonat, 1,5g Natriumiodid und 60ml Dimethylformamid wird 4h bei 6O0C gerührt. Man'destilliert das Lösungsmittel ab und gibt 80ml Ethylacetat und 80ml Wasser zu. Das Gemisch wird serfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die dabei erhaltene, ölige Substanz durch Silikagel-Säulenchromatographie (Entwickler: Ethylacetat) gereinigt. Man erhält 8,7g der oben angegebenen Verbindung als blaßgelbe, ölige Substanz.
Bezugsbeispiel 11 4,5-Dichlor-2-(3-hydroxypropyl)-3(2 H)-pyridazinon
H O- CH2 CH2 CH2 -N
C i
C ί
Gemäß Bezugsbeispiel 10 wird ein Gemisch aus 16,5g 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon, 16,7g 3-Brom-1-propanol, 16,6g Kaliumcarbonat, 1,5g Natriumiodid und 70ml Dimethylformamid umgesetzt und die dabei erhaltene, ölige Substanz durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Entwickler: Benzol/Ethylacetat = 1/1, Vol./Vol.). Man erhält 13,7g der oben angegebenen Verbindung als blaßgelbe, ölige Substanz.
Bezugsbeispiel 12 4,5-Dichlor-2-(2,2-dimethylaminoethyl)-3(2H)-pyridazinon
•C H 3 C H a
C S.
CH2 CH
Gemäß Bezugsbeispiel 10 wird ein Gemisch aus 41,Og 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridaziiion, 40,4g 2,2-Dimethylaminoethylchlorid, 64,5g Kaliumcarbonat, 42,1 g Natriumiodid und 80ml Dimethylformamid umgesetzt und die dabei erhaltene, ölige Substanz durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Entwickler: Chloroform/Methanol = 5/1, Vol./Vol.). Man erhält 7,72g der oben angegebenen Verbindung als blaßgelbe, ölige Substanz.
Bezugsbeispiel 13 ,
4,5-Dichlor-2-[2-(t-butoxycärbonyl)-ethyl]-3(2 H)-pyridazinon
O t -B UOC-CH2 CH2 -N
C i
C- i
Gemäß Bezugsbeispiel 10 wird ein Gemisch aus 19,3g 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon, 29,4g 2-(t-Butoxycarbonyl)-ethylbromid, 19,3g Kaliumcarbonat, 1,75g Natriumiodid und 60ml Dimethylformamid umgesetzt und die dabei erhaltene, ölige Substanz durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Entwickler: Benzol/Ethylacetat = 10/1, Vol./Vol.). Man erhält 8,1 g der oben angegebenen Verbindung als blaßgelbe, ölige Substanz.
Beispiel 1
4-Chlor-5-(3-methx3xybenzylamino)-2-cyclopentyl-3(2 H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 3)
c a
NHCH2
O Me
Eine Mischung aus 0,75g 3-Methoxybenzylamin, 0,5g 4,5-Dichlor-2-cyclopentyl-3(2H)-pyridazinon, 0,4g Kaliumcarbonat, 5ml 1,4-Dioxan und 15 ml Wasser wird 7 h unter Rühren refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druckabdestiliiertund der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 2% verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdestillieren des Lösungsmittels liefert eine blaßgelbe, ölige Substanz. Dieses Produkt wird aus Diethylether-n-Hexan kristallisiert, wobei man 250mg der oben angegebenen Verbindung als farblose Kristalle erhält, Fp. 113 bis 1150C. NMR (CDCI3): 7,54 (1 H, s), 4,53, 4,43 (insgesamt 2 H, jeweils s), 3,77 (3H, s), 2,24-1,52 (9H, m).
Beispiel 2
4-Chlor-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-2-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-3{2H)-pyridazinon {Verbindung Nr. 8)
(Me)
C H
NHCH2-:
Eine Mischung, umfassend 500mg 4,5-Dichlor-2-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-3(2H)-pyridazinon, 1,29g 3,4-Dimethoxybenzylamin-hydrochlorid, 1,18g Kaliumcarbonat, 6ml 1,4-Dioxan und 18ml Wasser, wird 7h unter Rühren refluxiert.
1,4-Dioxan wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestillie.it. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie (Entwickler: Chloroform/Methanol = 5/1) gereinigt und dann aus Aceton/n-Hexan kristallisiert. Man erhält 270 mg der oben angegebenen Verbindung als gelbe Kristalle, Fp. 180 bis 182°C.
NMR (CDCI3): 7,55 (1 H, s), 6,82 (3H, s), 5,04 (1 H, brs), 4,47,4,37 (insgesamt 2H, jeweils s), 4,21 (2H, t), 3,84 (6H, s), 2,66 (2 H, t),
MS (m/e): 330 (M+ -HCI), 296,150,71 (100%).
Beispiel 3
4-Chlor-5-(3-n-pentYloxY-4-methoxybenzYlamino)-2-[2-(t-butyloxycarbonyl)-ethyl]-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nj;. 16)
1-Bu-OC-CH1CH2N
O-n-Pea
1NHCH2- ; '
Vom
Eine Mischung aus 1,43g 4,5-Dichlor-2-[2-(t-butyloxycarbonyl)-ethyl]-3(2H)-pyridazinon, 3,8g 3-n-Pentyloxy-4-methoxybenzylamin-hydrochlorid, 2,69g Kaliumcarbonat, 25'ml 1,4-Dioxan und 75ml Wasser wird 8h unter Rühren refluxiert. Dann wird 1,4-Dioxan unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der dabei erhaltene Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Entwickler: Benzol/Ethylacetat = 2/1). Man erhält 1,56g der oben angegebenen Verbindung als blaßgelbe, viskose Substanz. NMR(CDCI3): 7,53(1 H,s), 6,82 (3H,s),5,18(1 H, brs),4,48,4,38 (insgesamt2H,jeweilss),4,30-3,80 (4H, m),3,83 (3H, s), 2,70 (2H, s), 2,00-1,10 (6H, m), 1,40 (9H, s), 0,93 (3H, t) MS (m/e): 479 (Ma+), 388, 207 (100%), 137.
Beispiel 4
4-Chlor-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-2-(carboxynrethyl)-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 10)
C SL
NHCH
Eine Mischung aus 178mg 4,5-Dichlor-2-carboxymethyl-3(2H)-pyridazinon, 1,018g 3,4-Dimethoxybenzylaminhydrochlorid, 1,11g Kaliumcarbonat, 2 ml 1,4-Dioxan und 20 ml Wasser wird 17 h unter Rühren refluxiert. Der größte Anteile an 1,4-Dioxan wird unter verringertem Druck destilliert und der Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure versetzt, um den pH auf etwa 2,0 zu bringen. Dann wird der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man eine hellgelbe, ölige Substanz erhält. Der Rückstand wird der Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (8/1, Vol./Vol.) als Entwickler unterzogen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei eine hellgelbe, viskose, ölige Substanz verbleibt, die aus Methanol/Diethylether kristallisiert wird. Man erhält 119mg der oben angegebenen Verbindung als farblose Kristalle, Fp. 168 bis 171°C.
NMR (CDCI3 + DMSO-d6): 7,54 (1 H, s), 6,79 (3 H, s), 5,9-5,4 (1 H, m), 4,74 (2 H, s), 4,49, 4,39 (insgesamt 2 H, jeweils s), 3,82 (6H, s) MS (m/e—: 353 (M+), 318,151 "(100%).
Beispiel 5
4-Chlor-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-2-(2-N,N-dimethylaminoethyi)-3(2 Hj-pyridazinon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 9)
(Me) 2NCH2CH2N • HC SL I
C B.
HCHz-<
-16- Ζ5Ί 973
Zu einer gemischten Lösung, umfassend 150 mg 4-ChI ο r-5-(3,4-dimethoxy benzyl ami no)-2-(2-N,N-di methyl ami noethyl)3(2 H)-pyridazinon, erhalten in Beispiel 2, und 10ml Chloroform, gibt man unter Eiskühlung 2ml einer 1,4-Dioxan-Lösung von 6N HCI. Das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur stehengelassen und das Lösungsmittel dann unter verringertem Druck abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand wird in 5 ml Wasser gelöst und natürlich filtriert. Das Filtrat wird gefriergetrocknet, wobei man 120 mg der oben angegebenen Verbindung als hygroskopische, gelbe Kristalle erhält.
Beispiel 6
4-Chlor-5-(3-n-pentyloxy-4-methoxybenzylamino)-2-(2-hydroxyethyl)-3(2H)-pyridazinon (Verbindung Nr. 14)
HO-CH2CH2N Ί N
C S.
NHCH
O - η - P e η
O Me
Eine Mischung, umfassend 400mg 4,5-Dichlor-2-(2-hydroxyethyl)-3(2H)-pyridazinon, 1,49g 3-n-Pentyloxy-4-methoxybenzylamin-hydrochlorid, 1,05g Kaliumcarbonat, 5ml 1,4-Dioxan und 15ml Wasser, wird 8hjjnter Rühren refluxiert. Dann wird 1,4-Dioxan unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der dabei erhaltene Rückstand durch Silikagel-Säurechromatographie gereinigt (Entwickler:
Ethylacetat). Man erhält 250mg der oben angegebenen Verbindung als blaßgelbe, viskose, ölige Substanz.
NMR (CDCI3:7,59(1 H,s), 6,83 (3H,s),5,44(1 H, brs)4,50,4,40 (insgesamt2H, jeweilss),4,40-3,50 (6H,m),3,83 (3H,s),2,10-1,10 (6H, m),0,93(3H,t)
MS (m/e): 395 (M+), 360, 207 (100%), 137.
Beispiel 7 4-Brom-5-(3-n-pentyloxy-4-methoxybenzylamino)-3(2H)-pyrid.azinon
XN H C H z-J
Ein Gemisch aus 1,52g 4,5-Dibrom-3(2H)-pyridazinon, 4,01 g 3-n-Pentyloxy-4-methoxybenzylamin und 60ml Ethanol wird 7,5h unter Rühren refluxiert. Dann wird Ethanol unter verringertem Druck abdestilliert und der dabei erhaltene Rückstand mit Ethyiacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der dabei erhaltene Rückstand aus Ethylacetat/ Diethylether kristallisiert. Man erhält 1,42 g der oben angegebenen Verbindung als blaßgelbe Kristalle, Fp. 148 bis 150°.
NMR (CDCI3): 7,51 (1 H, s), 6,82 (3H, s), 5,28 (1 H, brs), 4,51, 4,41 (insgesamt 2H, jeweils s), 3,97 (2H, t), 3,84 (3H, s), 205-1,05 (6H, m), 0,96 (3H, t)
MS (m/e): 395 (M + ), 316 (100%), 207, 137
Die gemäß den obigen Beispielen hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 8 aufgeführt. In der äußersten rechten Spalte der Tabelle ist die Nummer des Bespiels angegeben, gemäß dem die jeweilige Verbindung hergestellt wurde.
Tabelle 8
Synthese von
H-CH-
Verb. Nr. Ri R2 Yl Y2 Y3 Fp. (0C) semi-feste Substanz NMR(CDCI3)S Bsp. Nr.
1 Me Cl 4-i-Pr H H 161-161.5 148 7.46(1 H,s), 4.51,4.41 (total2H, 1
semi-feste Substanz jew. s), 3.68 (3 H, s), 1.25 (6 H, d)
2 -CH2CH = CH2 Cl 4-CI H H 142-142.5 120-122 7.47(1 H, s), 6.26-5.56(1 H,m), 4.70 (2 H, d), 4.57,4.47 (total 2 H. jew. s) 1
3 cyC-Pen Cl 3-0Me H H 113-115 280 (Zers.) Siehe Beispiel 1 1
4 Me Cl 3-0-Et H H 138.5 158 7.47(1 H, s), 4.54,4.44 (total 2 H, jew.s),3.72(3H,s),1.41(3H,t) 1
5 Me Cl 3-O-n-Pr H H a 111.5 7.49 (1 H, s), 4.56,4.46 (total 2 H, jew. s), 3.74 (3 H, s), 1.08 (3 H, t) 1 ·
6 —CH2CH = CH2 Cl 3-0Me 4-0MeH 141-142.5 7.57(1 H, s), 6.16-5.65(1 H, m), 4.71 (2 H, d), 4.51,4.41 (total 2 H, jew. s), 3.86 (6 H, s) 1
7 Me Cl 3-OCH2Ph H. H 119-120 7.45(1 H,s),7.37 (5 H, s),4.54, 4.4 (total 2 H, jew. s), 3.72 (3 H, s) 1
8' -(CH2J2N(Me)2 Cl 3-0Me 4-0MeH 180-182 siehe Beispiel 2 2
9 -(CH2)2N(Me)2-HCI Cl 3-0Me 4-0MeH hygrosk. Pulver siehe Beispiel 5 5
10 -CH2CO2H Cl 3-0Me 4-0MeH 168-171 siehe Beispiel 4 4
11 -CH2CF3 Cl 3-0Me 4-0MeH 168-169.5 7.62 (1 H, s), 4.72 (2 H, d, J = 8.4 . Hz),4.52,4.44 (total 2 H),3.87 (6H,s) 1
12 Me Cl 3-0-n-Pr 4-0MeH 156-156.5 7.44(iH,s),4.45,4.35 (total 2 H, jew. s), 3.81 (3 H, s), 3.69 (3 H, s), 1.02 (3 H, t) 1
13 Me Cl 3-0Et 4-0MeH 157.5-158 7.54 (1 H, s), 4.50,4.40 (total 2 H, jew. s), 3.86 (3 H, s), 3.74 (3 H, s) 1.45 (3 H, t) 1
14 -(CH2I2OH Cl 3-0-rhPen 4-0MeH visk., ölig. Substanz 7.59 (1 H, s), 4.50,4.40 (total 2 H, jew. s), 3.83 (3 H, s), 0.93 (3 H, t) 6
15 -(CH2)3OH Cl 3-0-n-Pen 4-0MeH 105 7.60(1 H,s),4.53,4.43 (total 2 H, jew. s), 3.83 (3 H, s), 0.92 (3 H, t) 1
16 -(CH2)2CO2t-Bu Cl 3-0-n-Pen 4-0MeH visk., öl, Substanz siehe Beispiel 3 3
17 -CH2CO2H Cl 3-0-n-Pen 4-0MeH 174-175 7.55(1 H, s), 3.78 (3 H, s), 0,91 (3H,t) 4
18 -(CH2J2CO2H Cl 3-0-n-Pen 4-OMe H 161-163 4
19 Me Cl 3-0Me 4-0MeS-OMe 145.5 7.51 (1 H, s), 4.52,4.42 (total 2 H, jew. s), 3.82 (9 H, s), 3.72 (3 H, s) 1
20 -(CH2)3OH Cl 3-0Me 4-0Me 5-0Me 127-129 7.64(1 H, s), 4.54,4.44 (total 2 H, jew. s), 3.84 (9 H, s), 3.54 (2 H, t) 1
21 -(CH2)2n(Me)2 Cl 3-OH 4-0MeH 7.52(1 H,s),4.44,4.34(total 2H, jew. s), 3.86 (3 H1 s), 2.39 (6 H, s) 2
22 -CH2CH = CH2 Cl 4-SMe H H 7.52(1 H, s), 4.80 (2 H, d), 4.53, 4.43 (total 2 H, jew. s), 2.47 (3 H, s) 1
23 -CH2CO2H Cl 4-CH = CH-n-Pen(cis) H H 7.50(1 H, s), 6.30(1 H,d,J = 11.4 Hz), 5.20-5.85 (3 H, m), 4.41 (2H,brs),2.0-2.8(2H,m) 4
24 Me Cl 4-CO2-n-Bu H H 7.47(1 H, s), 4.70,4.60 (total 2 H, jew. s), 3.75 (3 H, s), 1.00 (3 H, t) 1
25 H Cl 4-N(Me)2 H H (CDCI3 + DMSO-de): 7.52 (1 H, s), 4.46,4.35 (total 2 H, jew. s), 2.87 (6H1S) 2
26 Me Cl 4-N(Et)2 H H 7.50 (1 H1 s), 4.37,4.27 (total 2 H, jew.s),3.65{3H,-s),1.13(6H,t) 2
Verb. Nr. Ri R2 Y, Y2 Y3 Fp. (0C) NMR(CDCI3)O Bsp. Nr.
27 Me Cl 4-CO2H H H 275 (DMS0-d6): 7.68(1 H,s),4.71,4.61 (total 2 H, jew. s), 3.64 (3 H, s) 1
28 H Cl 4-OMe H H 215-216 265(M+), 121(100%) 7
29 H Br 3-O-n-Pr H H 164-166.5 258 (M+Br, 100%) 7
30 H Br 3-O-n-Pr 4-0MeH 169-171 367 (M+), 179 (100%) 7
31. H Cl 3-O-n-Pr H H 177-179 293 (M+), 258 (M+), 258 (100 %) 7
32 H Cl 3-O-n-Pr 4-0MeH 153-154 323 (M+), 179 (100%) 7
33 H Cl 4-OEt H H 165-167 279 (M+), 135 (100%) 7
34 H- Cl 3-O-n-Bu 4-0MeH 206-207 ' 337 (M+), 193 (100%) 7
35 H Cl 3-OEt 4-0MeH 173-174 309(M+), 165(100%) 7
36 H Br 3-OEt 4-0MeH 170-174 353 (M+), 165 (100%) 7
37 H Cl 3-0-n-Pen 4-0MeH 156-158 351 (M + ),207(100%) 7
38 H Br 3-O-n-Bu 4-0MeH 194-197 381 (M+), 193 (100%) 7
39 H Br 3-O-n-Pen 4-0MeH 148-150 siehe Beispiel 7 7
40 H Cl 3-0-n-Hex 4-0MeH 113-117 365 (M+), 221 (100%) 7
41 H Br 3-0-n-Hex 4-0MeH 126-127.5 409 (M+), 221 (100%) 7
42 H Cl 3-0-n-Hep 4-0MeH 97-99 379 (M + ), 235 (100%) 7
43 H Br 3-0-n-Hep 4-0MeH 124-125 355 (M+), 121 (100%) 7
44 Ph Cl .4-OMe H H 134.5-136 341 (M+), 121 (100%) 1
45 PhCH2 Cl 4-0Me H H 130-133 355(M+), 121(100%) 1
46 cyc-Pen Cl 3-OEt 4-0MeH 155.5-157 377 (M+), 165(100%) 1
47 -CH2CH = CH2 Cl 3-0-n-Pr 4-0MeH 107 363(M + ), 179(100%) 1
48 -CH2CH = CH2 Cl 3-OEt 4-0MeH 106-107.5 349(M+), 165(100%) 1
49 Ph Cl 3-0Et 4-0Me H 163-165 385(M + ), 165(100%) 1
50 PhCH2 Cl 3-OEt H H 135-137 369(M+), 106(100%) 1
51 -CH2CH = CH2 Cl 3-OMe H H 103-104 305 (M+), 270 (100%) 1
52 H Cl 2-Me 4-Me H . 255-258 263(M + ), 119(100%) 7
53 H Br 2-Me .4-Me H 245-252 307(M+),119(100%) 7
54 H Cl 3-OCH2Ph . 4-0MeH 190-191 371 (M+), 91 (100%) 7
55 H Br 2-OCH2Ph 4-0MeH 194-197 415(M+),91(100%) 7
56 H Cl 3-OCH2CH2Ph 4-0MeH 190-191 385(M+), 105(100%) 7
57 H Br 3-OCH2CH2Ph 4-0MeH 154-155 429(M+),105(100%) 7
58 H Cl 3-0Me 4-0MeH 190-192 295(M + ), 151(100%) 7
59 H Br 3-0Me 4-0MeH 198-200 339(M+), 151(100%) 7
Im folgenden werden Formulierungsbeispiele der Verbindungen der Formel I angegeben.
Formulierungsbeispiele 1 und 2 (Tabletten)
Verbindung Nr. 2 (Formulierungsbeispiel 1)
oder Verbindung Nr. 38 (Formulierungsbeispiel 2)
Lactose
Stärke
Stärke für die Paste
Magnesiumstearat
Carboxymethylcellulose-calcium
10g
20 g 4g
ig
100 mg
7g Gesamtmenge 42,1 g
Die obigen Komponenten werden auf herkömmliche Weise vermischt und zu Euckerbeschichteten Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 50 mg Wirkstoff formuliert.
Formulierungsbeispiele 3 und 4 (Kapseln)
Verbindung Nr. 3 (Formulierungsbeispiel 3)
oder Verbindung Nr. 32 (Formulierungsbeispiel 4) 10 g
Lactose 20 g
Kristallcellulosepulver 10g
Magnesiumstearat 1 g
Gesamtmenge 41 g
Die obigen Komponenten werden auf herkömmliche Weise vermischt und in eine Gelatinekapsel eingefüllt. Man erhält Kapseln, von denen jede 50 mg Wirkstoff enthält.
Formulierungsbeispiel 5 und 6 (Weichkapseln)
Verbindung Nr. 12 (Formulierungsbeispiel 5)
oder Verbindung Nr. 39 (Formulierungsbeisp. 6) 10g
Maisöl 35 g
Gesamtmenge 45 g Die obigen Komponenten werden zur Herstellung von Weichkapseln auf herkömmliche Weise vermischt.
Formulierungsbeispiele 7 und δ (Salbe)
Verbindung Nr. 13 (Formulierungsbeispiel 7)
oder Verbindung Nr. 41 (Formulierungsbeisp. 8) 1,0g
Olivenöl 20 g
weiße Vaseline 79 g
Gesamtmenge 100g
Die obigen Komponenten werden auf herkömmliche Weise vermischt, um eine 1%ige Salbe zu erhalten.
Formulierungsbeispiele 9 und 10 (Aerosolsuspension) >
(A) Verbindung Nr. 2 (Formulierungsbeispiel 9)
oder Verbindung Nr. 37 (Formulierungsbsp. 10 0,25 (%)
Isopropyimyristat 0,10
Ethanol 26,40 (6) ein 60/40 % Gemisch aus 1,2-Dichlortetrafluorethan und
1-Chlorphentafluorethan 73,25
Die obige Zusammensetzung (A) wird vermischt. Die dabei erhaltene Lösungsmischung wird in einen Behälter gefüllt, der mit einem Ventil ausgerüstet ist, und das Treibmittel (B) wird über eine Ventildüse bis zu einem Überdruck von etwa 2,46 bis 2,81 kg/ cm2 eingepreßt. Man erhält eine Aerosolsuspension.

Claims (4)

  1. Patentanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung eines 3(2H)-Pyridazinon-Derivates der Formel^
    R1 für Wasserstoff, Methyl, C3_6-Alkenyl, C5-oder Ce-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl,-(CH2JmCO2R3 (worin R3 Wasserstoff oder C^s-Alkyl bedeutet und m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht), -(CH2)nA (worin Afür OH oder-N(R4)2 steht, wobei R4TOrCv3-AIkYl steht, und η eine ganze Zahl von 2 bis 6
    darstellt) oder für-CH2CF3 steht;
    R2 für Chlor oder Brom steht;
    Y1 und Y2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C1_5-Alkyl,C2_8-Alkenyl/ Halogen, -OR5 (worin R5 Wasserstoff, Ci_s-Alkyl oder
    bedeutet, wobei q eine ganze Zahl von 1
    bis 4 ist), -CO2R6 (wobei R6 für Wasserstoff oder C^5-Alkyl steht), -N(R7J2 (wobei R7 für C^-Alkyl
    steht) oder -SR8 (wobei R8 für C-^-Alkyl steht) stehen, und Y3 für C-i-s-Alkyl, C2_8-Alkenyl, Halogen, -OR5 (wobei R5 wie vorstehend definiert ist), -CO2R6 (wobei R6 wie vorstehend definiert ist), -N(R7J2 (wobei R7 wie vorstehend definiert ist) oder -SR8 steht (wobei R8 wie vorstehend definiert ist),
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel,
    (II) N-
    wobei Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und Z für Chlor oder Brom steht, mit einer Verbindung der Formel
    wobei Y1, Y2 und Y3 wie vorstehend definiert sind, oder mit deren Säuresalz umsetzt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Wasserstoff, Methyl, Allyl, Cyclopentyl, Benzyl, Phenyl, -(CH2)mCO2R3 (worin R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl odert-Butyl bedeutet und m eine ganze Zahl von 1 oder 2 darstellt) oder -(CH2JnA steht (wobei A Hydroxyl oder Dimethylamino bedeutet und η eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist); R2 Chlor oder Brom bedeutet; jeder der Reste Y1 und Y2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, (Ci^-Alkyl, C3-S-Alkenyl, Halogen, -OR5 (wobei R5 Wasserstoff, C^-Alkyl, Benzyl oder Phenethyl bedeutet), -CO2R6 (wobei R6 Wasserstoff oder C1_4-Alkyl bedeutet), -N(R7J2 (wobei R7 Methyl oder Ethyl bedeutet) oder -SR8 steht (wobei R8 C^-Alkyl bedeutet); und Y3für C^-Alkyl, C^s-Alkenyl, Halogen, -OR5 (wobei R5 Wasserstoff, C^-Alkyl, Benzyl oder Phenethyl bedeutet), -CO2R6 (wobei R6 Wasserstoff oder C1^- Alkyl bedeutet), -N(R7J2 (wobei R7 Methyl oder Ethyl bedeutet) oder -SR8 steht (wobei R8 C^-Alkyl bedeutet). ,
    und Y3 für C-,_4-Alkyl, C^-Alkenyl, Halogen, -OR5 (wobei R5 Wasserstoff, C^-Alkyl, Benzyl oder Phenethyl bedeutet), -CO2R6 (wobei R6 Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeutet),-N(R7J2 (wobei R7 Methyl oder Ethyl bedeutet) oder-SR8 steht (wobei R8 C^-Alkyl bedeutet).
  2. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Wasserstoff, Allyl oder Cyclopentyl steht; R2 für Chlor oder Brom steht; jeder der Reste Y1 und Y2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, C^-Alkyl, C5_8-Alkenyl, -OR5 (wobei R6 Wasserstoff, C^-Alkyl, Benzoyl oder Phenethyl bedeutet), Chlor oder Methylmercapto steht; und Y3für C^-Alkyl, C5_8-Alkenyl, -OR5 (wobei R5 Wasserstoff, C^7-Alkyl, Benzyl oder Phenethyl bedeutet), Chlor oder Methylmercapto steht.
  3. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Wasserstoff steht; R2 für Chlor oder Brom steht; jeder der Reste Y1 und Y2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, -OR5 (wobei R5 Wasserstoff, C-,_7-Alkyl, Benzyl oder Phenethyl bedeutet) steht; und Y3 für -OR5 steht (wobei R5 Wasserstoff, C^-Alkyl, Benzyl oder Phenethyl bedeutet).
  4. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Chlor-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-3(2H)-pyridazinon; 4-Brom-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-3(2H)-pyridazinon; 4-Chlor-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)-3(2H)-pyridazinon; 4-Brom-5-(3-ethoxy-4-methoxybenzylamino)-3(2H)-pyridazinon; 4-Chlor-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-3(2 H)-pyridazinon; 4-Brom-5-(3-n-propoxy-4-methoxybenzylamino)-3(2 H)-pyridazinon; 4-Chlor-5-(3-n-butoxy-4-methoxy-benzylamino)-3(2H)-pyridazinon; 4-Brom-5-(3-n-butoxy-4-methoxybenzylamino)-3(2H)-pyridazinon; 4-Chlor-5-(3-n-pentyloxy-'4-methoxybenzylamino)-3(2H)-pyridazinon; 4-Brom-5-(3-n-pentyloxy-4-methoxybenzylamino)-3(2H)-pyridazinon; 4-Chlor-5-(3-n-hexyloxy-4-methoxybenzylamino)-3(2 H)-pyridazinon oder 4-Brom-5-(3-n-hexyloxy)-4-methoxybenzylamino)-3(2 H)-pyridazinon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben herstellt.
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