JPH0641455B2 - ピリダジノン誘導体 - Google Patents

ピリダジノン誘導体

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JPH0641455B2
JPH0641455B2 JP60276436A JP27643685A JPH0641455B2 JP H0641455 B2 JPH0641455 B2 JP H0641455B2 JP 60276436 A JP60276436 A JP 60276436A JP 27643685 A JP27643685 A JP 27643685A JP H0641455 B2 JPH0641455 B2 JP H0641455B2
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carbon atoms
alkyl group
same meaning
pyridazinone
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元生 陸門
啓造 谷川
謙一 鹿田
良三 迫田
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は気管支平滑筋等の収縮をひき起す化学伝達物質
Slow reacting substance of anaphylaxis（以下，SRS-
Aという。）に対し拮抗作用を有し，抗アレルギー剤と
して有用なる３（２Ｈ）ピリダジノン誘導体，その製造
法および本発明の３（２Ｈ）ピリダジノン誘導体を含有
する医薬組成物に関するものである。
従来の技術 ＳＲＳ−Ａは気管支喘息，アレルギー性鼻炎などの即時
型アレルギーの主要な原因物質と考えられており、ＳＲ
Ｓ−Ａの薬理作用を抑制する薬剤，すなわちＳＲＳ−Ａ
拮抗薬は有用な抗アレルギー剤として期待されている。
ところがＳＲＳ−Ａに拮抗する薬物は少なく，現在まで
のところ実用化された例は報告されていない。
本発明の化合物に類似した化合物の例としては，(a)ケ
ミカル アブストラクト〔Chemical Abstract,78.4639d
g（原報米国特許３７４８１６号〕（以下，文献(a)とい
う。）には，２−C1〜３−アルキル−４−クロルまたは
ブロモ−５−ベンジルアミノ−３（２Ｈ）ピリダジノン
誘導体の記載がある。然るに，この文献(a)に記載の化
合物の用途は除草剤だけに限定され，医薬的用途または
医薬的活性についての記載はない。
同様に，本発明化合物の例として(b)ケミカルアブスト
ラクト〔Chemical Abstract.62,2773b〕，ブレティン
ソシエテデ ヒェミー フランス(Bill.Soc.Chim.Franc
e,1964(9)P2124-32)に，２−メチル−４−クロルまたは
ブロモ−５−ベンジルアミノ−３（２Ｈ）ピリダジノン
類の記載があるが，この文献(b)には，医薬的用途また
は医薬的活性についての記載がない。
同様に，本発明化合物の類似化合物の例として(c)ドイ
ツ特許公開公報１６７０１６９号（１９７０．１１．５
公開）（以下，文献(c)という。）に，２−アルキル−
４−クロル−５−アリールアルキルアミノ−３（２Ｈ）
ピリダジノン類の記載があるが，この文献(c)にはこれ
ら化合物を含むピリダジノン類の合成法，農薬用途，医
薬と染料への中間体としての用途，諸々化合物への中間
体として記載があるのみである。然しこれら化合物の医
薬的活性についての記載がなく，これら化合物の実施例
もなく，またこれら化合物が具体的に例示されていな
い。
問題点を解決するための手段 本発明者は，種々の抗ＳＲＳ−Ａ活性を有する化合物を
探索合成したところ，以外にも下記一般式(I)で示され
る３（２Ｈ）ピリダジノンおよびその薬学的に許容しう
る塩が，抗ＳＲＳ−Ａ活性を示す化合物であり，抗アレ
ルギー剤の活性成分になり得ることを見出した。
〔式中，R1は炭素数２ないし５のアルキル基を意味し；
R2は水素原子，炭素数１ないし３のアルキル基，塩素原
子または臭素原子を意味し；R3は水素原子または炭素数
１ないし４のアルキル基を意味し；Y1,Y2およびY3はお
互いに同一または異なりそれぞれ水素原子，炭素数１な
いし８のアルキル基，炭素数２ないし８のアルケニル
基，ハロゲン原子，-(CH2)lＡ〔Ａは-N(R4)(R5)（R4,R5
はお互いに同一または異なり，それぞれ炭素数１ないし
４のアルキル基を意味し，もしくはR4,R5は一緒になっ
て炭素数４ないし６のアルキレン基を意味する。）によ
り表される置換アミノ基，モルホリノ基，４−R6−ピペ
ラジニン−１−イル基（R6は炭素数１ないし３のアルキ
ル基を意味する。）または−OR7（R7は水素原子，炭素
数１ないし３のアルキル基を意味する。）を意味し、ｌ
は０ないし３の整数を意味する〕，-OR81〔R81は炭素数
４ないし８のアルキル基，炭素数３ないし５のアルケニ
ル基，ベンジル基または-(CH2)q-R9（R9はCO2R3（R3は
上述と同じ意味である。），CONHR3（R3は上述と同じ意
味である。）またはCH2OR7（R7は上述と同じ意味であ
る。）を意味し，ｑは１ないし５の整数を意味する。）
を意味する。〕，-CO2R3（R3は上述と同じ意味であ
る。），-CON(R10)(R11)〔R10,R11はお互いに同一また
は異なりそれぞれ水素原子，炭素数１ないし４のアルキ
ル基，炭素数３ないし５のアルケニル基，もしくはR10,
R11は一緒になって炭素数４ないし６のアルキレン基，-
(CH2)2O(CH2)2-または-(CH2)2N(R6)(CH2)2-（R6は上述
と同じ意味である。）を意味する。〕，-CONH(CH2)mＡ
（Ａは上述Ａと同じ意味であり，ｍは２ないし４の整数
を意味する。）-CH＝CHCOR12〔R12は水酸基，炭素数１
ないし４のアルコキシ基または-N(R13)(CH2)nCO2R3（R
13は水素原子，炭素数１ないし６のアルキル基，シクロ
アルキル基を意味し，R3は上述と同じ意味であり，ｎは
１ないし４の整数を意味する。）を意味する。〕，−SR
14（R14は炭素数１ないし４のアルキル基を意味す
る。），CN基， （R3は上述と同じ意味である。）またはY1,Y2およびY3
のうちいずれかの２個が一緒になって （ｐは１ないし２の整数を意味する。）を意味する。〕 上記一般式(I)のR1,R2,R3,Y1,Y2およびY3を更に具体例
により説明する。なお、一般式(I)の範囲は，これらに
具体例によって限定されない。（注・下記置換基中のｎ
はノルマル，ｉはイソ，secはセカンダリー，ｔはター
シャリーを意味する。） R1についてはエチル基，ｎ−プロピル基，ｉ−プロピル
基，ｎ−ブチル基，sec−ブチル基，ｔ−ブチル基，ｎ
−ペンチル基，ｉ−ペンチル基が例示され； R2については水素原子，メチル基，エチル基，ｎ−プロ
ピル基，ｉ−プロピル基，塩素原子または臭素原子が例
示され； R3については水素原子，メチル基，エチル基，ｎ−プロ
ピル基，ｉ−プロピル基，ｎ−ブチル基，ｉ−ブチル基
またはsec−ブチル基が例示され； Y1,Y2およびY3はお互いに同一または異なり，それぞれ
については，水素原子，メチル基，エチル基，ｎ−プロ
ピル基，ｉ−プロピル基，ｎ−ブチル基，ｉ−ブチル
基，sec−ブチル基，ｎ−ペンチル基，ｉ−ペンチル
基，ｎ−ヘキシル基，ｎ−ヘプチル基，ｎ−オクチル
基，ビニル基，１−プロペニル基，１−ブテニル基，１
−ペンテニル基，１−ヘキセニル基，１−ヘプテニル
基，１−オクテニル基，フッ素原子，塩素原子，臭素原
子，ヨウ素原子，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ
基，ジ−ｎ−プロピルアミノ基，ジ−ｎ−ブチルアミノ
基，ジメチルアミノメチル基，ジエチルアミノメチル
基，ジ−（ｎ−プロピルアミノ）メチル基，２−ジメチ
ルアミノエチル基，２−ジエチルアミノエチル基，２−
ジ−（ｎ−プロピルアミノ）エチル基，ジメチルアミノ
プロピル基，ジエチルアミノプロピル基，ジ−（ｎ−プ
ロピルアミノ）プロピル基，、モルホリノ基，４−メチ
ルピペラジン−１−イル基，４−エチルピペラジン−１
−イル基，、１−ピロリジニル基，ピペリジノ基，ヒド
ロキシ基，メトキシ基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ
基，ヒドロキシメチル基，２−ヒドロキシエチル基，３
−ヒドロキシプロピル基，メトキシメチル基，２−メト
キシエチル基，エトキシメチル基，２−エトキシエチル
基，ｎ−ブトキシ基，ｉ−ブトキシ基，sec−ブトキシ
基，ｎ−ペンチルオキシ基，ｉ−ペンチルオキシ基，ｎ
−ヘキシルオキシ基，アリルオキシ基，３−ブテニルオ
キシ基，２−ブテニルオキシ基，４−ペンテニルオキシ
基，２−ペンテニルオキシ基，ｎ−ヘプチルオキシ基，
ｎ−オクチルオキシ基，ベンジルオキシ基，メチルチオ
基，エチルチオ基，ｎ−プロピルチオ基，ｉ−プロピル
チオ基，ｎ−ブチルチオ基，ｉ−ブチルチオ基，sec−
ブチルチオ基，カルボキシメチルオキシ基，メトキシカ
ルボニルメチルオキシ基，エトキシカルボニルメチルオ
キシ基，ｎ−プロポキシカルボニルメチルオキシ基，２
−カルボキシエチルオキシ基，２−メトキシカルボニル
エチルオキシ基，２−エトキシカルボニルエチルオキシ
基，３−カルボキシプロピルオキシ基，３−メトキシカ
ルボニルプロピルオキシ基，３−エトキシカルボニルプ
ロピルオキシ基，４−カルボキシブチルオキシ基，４−
メトキシカルボニルブチルオキシ基，４−エトキシカル
ボニルブチルオキシ基，５−カルボキシペンチルオキシ
基，５−メトキシカルボニルペンチルオキシ基，カーバ
モイルメチルオキシ基，メチルアミノカルボニルメチル
オキシ基，エチルアミノカルボニルメチルオキシ基，ｎ
−プロピルアミノカルボニルメチルオキシ基，２−（カ
ーバモイル）エチルオキシ基，２−（メチルアミノカル
ボニル）エチルオキシ基，２−（エチルアミノカルボニ
ル）エチルオキシ基，２−（ｎ−プロピルアミノカルボ
ニル）エチルオキシ基，３−（カーバモイル）プロピル
オキシ基，３−（メチルアミノカルボニル）プロピルオ
キシ基，４−（カーバモイル）ブチルオキシ基，４−
（メチルアミノカルボニル）ブチルオキシ基，５−（カ
ーバモイル）ペンチルオキシ基，２−ヒドロキシエチル
オキシ基，２−メトキシエチルオキシ基，２−エトキシ
エチルオキシ基，２−プロポキシエチルオキシ基，３−
ヒドロキシプロピルオキシ基，３−メトキシプロピルオ
キシ基，３−エトキシプロピルオキシ基，４−ヒドロキ
シブチルオキシ基，４−メトキシブチルオキシ基，４−
エトキシブチルオキシ基，５−ヒドロキシペンチルオキ
シ基，５−メトキシペンチルオキシ基，５−エトキシペ
ンチルオキシ基，６−ヒドロキシヘキシルオキシ基，６
−メトキシヘキシルオキシ基，６−エトキシヘキシルオ
キシ基，カルボキシル基，、メトキシカルボニル基，，
エトキシカルボニル基，ｎ−プロポキシカルボニル基，
ｉ−プロポキシカルボニル基，ｎ−ブトキシカルボニル
基，ｉ−ブトキシカルボニル基，カーバモイル基，メチ
ルアミノカルボニル基，エチルアミノカルボニル基，ア
リルアミノカルボニル基，ｎ−プロピルアミノカルボニ
ル基，ｎ−プロピルアミノカルボニル基，ｎ−ブチルア
ミノカルボニル基，ジメチルアミノカルボニル基，ジエ
チルアミノカルボニル基，ｎ−プロピルアミノカルボニ
ル基，、ｎ−ブチルアミノカルボニル基，モルホリノカ
ルボニル基，４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボ
ニル基，４−エチル−ピペラジン−１−イルカルボニル
基，ピペリジノカルボニル基，２−ジメチルアミノエチ
ルアミノカルボニル基，２−ジエチルアミノエチルアミ
ノカルボニル基，２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチ
ルアミノカルボニル基，２−ピリジノエチルアミノカル
ボニル基，３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニ
ル基，３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボニル
基，２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル基，２−メ
トキシエチルアミノカルボニル基，２−エトキシエチル
アミノカルボニル基，３−ヒドロキシプロピルアミノカ
ルボニル基，３−メトキシプロピルアミノカルボニル
基，３−エトキシプロピルアミノカルボニル基，２−カ
ルボキシエテニル基，２−メトキシカルボニルエテニル
基，２−エトキシカルボニルエテニル基，２−（カルボ
キシメチルアミノカルボニル）エテニル基，２−（メト
キシカルボニルメチルアミノカルボニル）エテニル基，
２−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル）エ
テニル基，２−（カルボキシエチルアミノカルボニル）
エテニル基，２−（メトキシカルボニルエチルアミノカ
ルボニル）エテニル基，２−（エトキシカルボニルエチ
ルアミノカルボニル）エテニル基，２−（カルボキシプ
ロピルアミノカルボニル）エテニル基，、２−（メトキ
シプロピルアミノカルボニル）エテニル基，シアノ基，
ホルミル基，アセチル基またはプロピオニル基が例示さ
れ，またはY1,Y2,Y3のうちの任意の２個について，-OCH
2O-または-OCH2CH2O-が例示される。
次に本発明の化合物の製法を説明する。本発明の化合物
は下記の反応式(I)によって合成される。
反応式(I) （反応式中，R1,R2,R3,Y1,Y2およびY3は前述の一般式
(I)の説明と同じ意味であり、Ｚは塩素原子または臭素
原子を意味する。） すなわち原料の一つである３（２Ｈ）ピリダジノン化合
物(II)とベンジルアミン誘導体(III)またはその酸塩と
をハロゲン化水素除去剤の存在下，不活性な溶媒中で反
応させることによって製造することができる。
溶媒としてはエーテル系溶媒（例えばジエチルエーテ
ル，イソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，1,4
−ジオキサン等），アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，Ｎ−メチ
ルピロリドン等），ジメチルスルホキシド，アルコール
系溶媒（例えばメタノール，エタノール，ｉ−プロパノ
ール等）炭化水素系溶媒（例えばトルエン，ベンゼン
等），ケトン系溶媒（例えばアセトン，メチルエチルケ
トン等），有機アミン系溶媒（ピリジン，トリアルキル
アミン類）または，水などを使用することができる。
上記反応においてR2が塩素原子，または臭素原子の場合
は本発明化合物(I)の他にその異性体である５位にベン
ジルアミノ基が置換した一般式(IV) （式中R1,R3,Z,Y1,Y2およびY3は前述の一般式(I)の説明
と同じ意味を示す。）で表される化合物が副生するが，
(I)と(IV)の生成割合は主として使用する溶媒の極性に
左右される。即ち，水，低級アルコール類，エーテル
類，アミド類，ジメチルスルホキシドなどの極性の高い
溶媒を使用すると本発明化合物(I)の生成割合が高ま
り，逆に炭化水素系溶媒（トルエン，ベンゼン等）を使
用すると(IV)の生成割合が増加する傾向にある。
従って本発明化合物(I)を効率良く得るためには，上述
の極性の高い溶媒を使用するか，必要に応じて水と有機
溶媒との混合溶媒として使用することがより好ましい。
(I)を混合物から分離精製する方法としては分別結晶化
あるいはシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー
によって容易に目的を達成することができる。
使用するハロゲン化水素除去剤としては，無機塩基（た
とえば炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリ
ウムなど）および有機塩基（例えばＮ，Ｎ−ジメチルア
ニリン，Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン，トリメチルアミ
ン，トリエチルアミンなどの三級アミン類や，ピリジ
ン，メチルエチルピリジンなど）を使用することができ
る。また必要に応じて反応系に第４級アミン塩（たとえ
ばトリエチルベンジルアンモニウムクロリド等）を相間
移動触媒として添加することもできる。
反応温度としては１０℃から反応に使用する溶媒の沸点
までの範囲をとることができる。
原料のモル比は任意に設定できるが一般式(III)で示さ
れるベンジルアミン誘導体を一般式(II)で示されるピリ
ダジノン誘導体に対して１〜５倍モル量好ましくは１〜
３倍モル量使用する。
原料の１つである２位に置換基を有する３（２Ｈ）ピリ
ダジノン化合物(II)はR2とＺがともに塩素原子または臭
素原子で互いに同じである場合は反応式(2)に示す公知
の方法｛例えば(2)−１の方法；アドバーンセス イン
ヘテロサイクリックケミストリー〔Advances in Hetr
ocyclic Chemistry,Vol 9,p.２５７（１９６８）〕；
(2)−２の方法；ケミカル アブストラクト（Chemical
Abstract,62,2772ｇ）｝で製造することができる。
反応式(2) （R1は上述の一般式(I)の説明と同意味であり，R2,Zは
塩素原子または臭素原子を意味する。） (2)−１はヒドラジン類またはその酸塩とムコクロル酸
またはムコブロム酸との閉環反応で一般式(II)で表され
る化合物を製造する反応を示し，(2)−２は4,5−（ジク
ロロまたはブロモ）−３（２Ｈ）ピリダジノンを一般式
R1-Hal（R1はアルルキル基，、Halは塩素原子，臭素原
子またはヨウ素原子を意味する。）で表される化合物と
反応させて一般式(II)で表される化合物を製造する反応
を示す。一般式(II)で表される化合物の製造において
(2)−１または(2)−２の方法を便宜使い分けることがで
きる。反応の収率，操作性の点では(2)−１の方法が有
利であるが，原料であるヒドラジン類が市販品として容
易に入手できない場合や経済的に容易に製造できない場
合には(2)−２の方法を使用するのが一般的に有利であ
る。
さらに化合物(II)においてR2が炭素数１から３のアルキ
ル基の場合は化合物(II)は反応式(3)または(4)に示した
方法で製造することができる。
反応式(3) 〔式中，R1,Zは前述の一般式(II)の説明と同じ意味であ
り，Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を意味し，R2は炭素
数１ないし３のアルキル基を意味する。〕 すなわち，一般式 で表される２−アルキル−4,5−ジ−（クロロまたはブ
ロモ）３（２Ｈ）ピリダジノンと一般式R2MgXで表され
るグリニャール試薬とを不活性ガスの存在下反応させる
ことによって容易に得ることができる。溶媒としては炭
化水素系溶媒（例えばトルエン，ベンゼンなど）やエー
テル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン，エチルエーテ
ルなど）を使用することができる。
反応温度としては０℃から使用する溶媒の沸点までの範
囲をとることができる。原料のモル比については任意に
設定できるがグリニャール試薬を4,5−ジ−（クロロま
たはブロモ）−３（２Ｈ）ピリダジノンに対して１〜５
倍モル量好ましくは１〜３倍モル量の範囲に設定し得
る。
反応式(4) 〔式中，R1,R2は反応式(3)の説明と同じであり，Halは
前述の反応式(2)−２の説明と同じである。〕 すなわち，一般式(IV)で表される２位に置換基を有しな
い4,5−ジ−（クロロまたはブロモ）３（２Ｈ）ピリダ
ジノンと一般式R2MgXで表されるグリニャール試薬を反
応させて一般式(V)で表される化合物を得たのち，さら
に(V)を一般式R1Halで表されるハロゲン化アルキルと反
応させても一般式(II)で表される化合物を得ることがで
きる。工程(a)の反応条件は反応式(3)で示した方法に準
じて行うことができ，また工程(b)は前述の反応式(2)−
２と全く同様に行うことができる。
もう一方の原料である一般式 〔式中，R3,Y1,Y2,Y3は前記載と同じ意味を示す。〕で
表されるベンジルアミン類に関しては市販品として入手
できないものについてはスキーム１に示すように一般的
に知られているベンジルアミンの製造法に従って製造す
ることができる。
スキーム１ 各種ベンジルアミンの製造法 (A) (B) (C) (D) 〔式中，Ｔは炭素数２から４のアシル基またはアルコキ
シカルボニル基（例えば，エトキシカルボニル基，ｔ−
ブトキシカルボニル基など）を示す。〕 (E) （式中，R10,R11は前記と同じ意味を示し，T1は保護基
を示す。） (F) （式中，R10とR11は前記と同じ意味を示す。） 方法(A)は出発原料として相当するアルデヒドをヒドロ
キシアミンやアルコキシアミンと反応させて得られる中
間体アルドキシムを，(B)は出発原料として相当するニ
トリルを，(C)は出発原料として相当するアミドを，そ
れぞれ種々の還元剤で処理することによって目的とする
ベンジルアミンを得る方法である。(D)は相当するＮ−
アシル置換またはＮ−アルコキシカルボニル置換ベンジ
ルアミンを種々の還元剤で処理して目的とするＮ−アル
キル置換ベンジルアミンを得る方法である。
入手可能な市販品あるいはそれから誘導される出発原料
を使用して適宜(A)〜(D)の方法を選択することができ
る。ここで還元法としては，たとえば(イ)水酸化ナトリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下−ラネ−ニッ
ケル（ニッケル−アルミニウム合金）を使用する方法。
(ロ)酢酸，トリフルオロ酢酸，ルイス酸などの酸の存在
化，水素化ホウ素ナトリウムを使用する方法などが知ら
れているが，フェニル核の置換基Y1,Y2,Y3（Y1,Y2,Y3は
前記載と同じ意味を示す。）の経済性あるいは化学的安
定性などの観点から便宜使い分けることができる。例え
ば，置換基Y1,Y2,Y3が比較的強い還元剤に対しても安定
なアルキル基，アルコキシ基などを有する置換基である
場合は(イ)の還元方法が適しており，比較的不安定な置
換基たとえばハロゲン，オレフィン，エステル，アミ
ン，アミド類などを有する置換基の場合では比較的緩和
な還元法である(ロ)の還元方法が適している。
(E)の方法は置換基としてCO2Hを有するベンジルアミン
を種々の脱水縮合剤（例えばＮ，Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール，Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド，クロル炭酸エチルなど）を使用してアミド結合を有
するベンジルアミン誘導体を製造する方法である。
(F)法は(E)法などで得られるベンジルアミン誘導体を還
元剤（例えば水素化リチウムアルミニウムなど）で処理
することによって置換アミノアルキル基をフェニル核に
有するベンジルアミン類を得る方法である。
一般にベンジルアミン類は空気中の炭酸ガスと結合して
炭酸塩を形成するため，単離する場合は一般に酸塩（例
えば塩酸塩，硫酸塩など）の形にする方が好都合である
場合が多い。また4,5−ジ−（クロロあるいはブロモ
−）−３（２Ｈ）ピリダジノンとの反応でも塩酸塩のま
ま使用することもできる。
なお，本発明化合物(I)において，置換基Y1,Y2,Y3のう
ち1,2または３個が-CO2R15（R15は炭素数１ないし４の
アルキル基を示す。）である場合は反応式(5)に示すよ
うに，相当するカルボキシル基またはその塩をもつ化合
物を脱酸剤（例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，カリウム，ナトリウム等の炭酸塩，重炭酸塩または
有機アミンなど）の存在下一般式(R15O)2SO4（R15は炭
素数１〜４のアルキル基を示す。）によって示されるジ
アルキル硫酸エステルによってエステル化することによ
って容易に得ることができる。
反応式(5) 〔式中，R1,R2,R3,Y1,Y2,R15は，上述の一般式(I)の説
明と同じ意味である。〕 さらに本発明化合物(I)においてY1,Y2,Y3のうち１，２
または３個が-CON(R10)(R11)の場合は反応式(6)に示す
ように相当するカルボキシル基またはその塩の基をもつ
化合物を脱水縮合剤（たとえばＮ−Ｎ′−カルボニルジ
イミダゾール，Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド，クロル炭酸エチルなど）の存在下，HN(R10)(R11)
と脱水縮合させることによって容易に得ることができ
る。
反応式(6) 〔式中，R1,R2,R3,R10,R11,Y1,Y2は，上述の一般式(I)
の説明と同じ意味である。〕 本発明化合物(I)において，Y1,Y2,Y3のうち１，２また
は３個が水素基である場合には相当するベンジルアミン
を前述の一般式(II)により表される３（２Ｈ）ピリダジ
ノンと直接反応させることによっても得られるが，反応
式(7)に示すように相当するベンジルオキシ基を有する
一般式(VI)により表される化合物を一般的な水素添加法
や，強酸類（塩化水素，トリフルオロ酢酸など）やソフ
ト塩基とハード酸の組合せ（例えばジメチルスルフィド
と三フッ化ホウ素）によって脱ベンジル化することによ
っても容易に得ることができる。
反応式(7) 〔式中，R1,R2,R3,Y1,Y2は上述の一般式(I)の説明と同
じ意味である。〕 同様に-O-(CH2)q-R9（R9およびｑは上述の一般式(I)の
説明と同意味である。）を有する一般式(IX)により表さ
れる化合物については反応式(8)に示すように反応式(7)
で得られる一般式(VII)により表される化合物と一般式
(VIII)により表されるHal-(CH2)q-R9〔Halは前述の反応
式(2)−２の説明と同じであり，R9は前述と同意味であ
る。〕と反応させることによって得ることができる。
反応式(8) 〔式中，Halは前述の説明と同じ意味であり，R1,R2,R3,
R9,Y1,Y2,qは，上述の一般式(I)の説明と同じ意味であ
る。〕 もしくは反応式(8)で示す方法で得られる化合物の１つ
である一般式(X)で表される化合物を一般的な有機反応
でR9を官能基変換することによっても目的を達すること
ができる。例えばその一例を反応式(9)に示す。
反応式(9) 〔式中，R1,R2,R3,R7,Y1,Y2,Y3,qは，上述の一般式(I)
の説明と同じ意味であり，R16は炭素数１ないし４のア
ルキル基を意味する。〕 工程(A)は一般式(X)で示される化合物の-CO2R16をHNR3
と反応させることによって一般式(XI)で示されるアミド
を得る方法であり，工程(B)は化合物(X)を通常の酸また
はアルカリによる加水分解によって一般式(XII)で示さ
れるカルボン酸へ変換する方法であり，工程(C)は工程
(B)で得られた化合物(XII)のカルボキシル基を還元剤
（ナトリウム−ビス−メトキシエトキシアミルニウムハ
ライドなど）によって，一般式(XIII)で示されるアルコ
ールに変換する方法である。また工程(D)は工程(C)で得
られた化合物(XIII)をアルキルハライド等でアルキル化
して一般式(XIV)で示される化合物を得る方法を示した
（各工程の具体的な方法については実施例５Ａ〜１１Ａ
を参照。） また一般式(I)においてR3が炭素数１ないし３のアルキ
ル基である場合には反応式(10)に示すように一般式(XV)
で示される化合物を金属水素化物と反応させたあと，一
般式R3-Hal（R3およびHalは前述と同意味である。）で
示されるアルキルハライドとを反応させることによって
も容易に目的物を得ることができる。
反応式(10) 〔式中，R1,R2,R3,Y1,Y2,Y3は，上述の一般式(I)の説明
と同意味であり，Halは前述の説明と同じ意味であ
る。〕 使用する有機溶媒としてはジメチルホルムアミドやテト
ラヒドロフランなどの不活性な有機溶媒が好ましく，ア
ルカリ金属水素化物としては水素化ナトリウムが好まし
い。反応温度としてはアルカリ金属水素化物との反応は
−４０〜１０℃の範囲で行うのが好ましく，アルキルハ
ライドとの反応は−１５〜７０℃の範囲で行うのが好ま
しい。
また上述の一般式(I)においてR2が水素原子である場合
には反応式(11)で示すように，R2が塩素原子または臭素
原子である一般式(XVI)で示される相当する化合物を通
常の水素添加法（パラジウム−炭素を触媒とする一般的
な水素添加法）によって脱ハロゲン化することによって
容易に目的物を得ることができる。
反応式(11) 〔式中，R1,R2,R3,Y1,Y2,Y3は，上述の一般式(I)の説明
と同じ意味である。〕 使用する有機溶媒としては通常の不活性な溶媒を使用し
得るが，エタノールやメタノールなどのアルコール系溶
媒が特に好ましい。
また有機アミン類（トリエチルアミンやピリジン）など
を添加すると反応は速やかに進行する。反応温度として
は１０℃から使用する有機溶媒の沸点までをとり得る
が，好ましくは，２０〜６０℃に設定するのがよい。
本発明化合物(I)の別途合成法としては反応式(12)に示
すように，一般式(XVII)で表される５位に-NHR3（R3は
上述と同意味である。）を有する３（２Ｈ）ピリダジノ
ンと一般式(XIX)で表されるベンジルハライドまたはそ
の誘導体とを反応させることによっても容易に得ること
ができる。すなわちＤＭＦやエーテル系溶媒中，０℃〜
１０℃にて，一般式(XVII)で表される３（２Ｈ）ピリダ
ジノンをアルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウム
と反応させて，相当するアニオン化合物(XVII)としたの
ち，一般式(XIX)で表されるベンジルハライドを反応さ
せることによっても本発明化合物(I)を得ることができ
る。
反応式(12) 〔式中，R1,R2,R3,Y1,Y2,Y3は，上述の一般式(I)の説明
と同じ意味であり，Halは前述の説明と同じ意味であ
る。〕 反応条件については反応式(10)で示した条件に準ずるこ
とができる。
本発明化合物として，後記する実施例に述べた化合物に
加えて，次のものを例示することができる。（なお，下
記化合物中のｎはノルマル，ｉはイソ，ｔはターシャリ
を意味する。） ４−クロロ−５−（３−メトキシカルボニル−４−メト
キシベンジルアミノ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピ
リダジノン， 2,4−ジエチル−５−（3,4−ジメトキシベンジルアミ
ノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−クロロ−５−（２−ブロモベンジルアミノ）−２−
ｎ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−クロロ−５−（３−ｎ−ペンチルオキシ−４−ヒド
ロキシベンジルアミノ）−２−エチル−３（２Ｈ）ピリ
ダジノン， ４−クロロ−５−（３−ｎ−ペンチルオキシ−４−ヒド
ロキシベンジルアミノ）−２−ｉ−プロピル−３（２
Ｈ）ピリダジノン， ４−クロロ−５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシベン
ジルアミノ）−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−クロロ−５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシベン
ジルアミノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン， ４−クロロ−５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシベン
ジルアミノ）−２−ｎ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン， ４−クロロ−５−（４−シス−１−ヘプテニルベンジル
アミノ）−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン ４−メチル−５−（2,4−ジメチルベンジルアミノ）−
２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−メチル−５−（３−エトキシベンジルアミノ）−２
−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−メチル−５−（３−エトキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−メチル−５−（３−ｎ−プロポキシベンジルアミ
ノ）−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−メチル−５−（３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシ
ベンジルアミノ）−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン， ４−エチル−５−（2,4−ジメチルベンジルアミノ）−
２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−エチル−５−（2,4−ジメトキシベンジルアミノ）
−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−エチル−５−（３−エトキシベンジルアミノ）−２
−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン ４−エチル−５−（３−エトキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−エチル−５−（３−ｎ−プロポキシベンジルアミ
ノ）−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−エチル−５−（３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシ
ベンジルアミノ）−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン， ４−ｎ−プロピル−５−（2,4−ジメトキシベンジルア
ミノ）−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−メチル−５−（2,4−ジメチルベンジルアミノ）−
２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−メチル−５−（2,4−ジメトキシベンジルアミノ）
−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−メチル−５−（３−エトキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン ４−メチル−５−（３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシ
ベンジルアミノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリ
ダジノン， ４−エチル−５−（2,4−ジメトキシベンジルアミノ）
−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−エチル−５−（４−メトキシベンジルアミノ）−２
−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−エチル−５−（３−エトキシベンジルアミノ）−２
−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−エチル−５−（３−エトキシ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン， ４−ｎ−プロピル−５−（2,4−ジメトキシベンジルア
ミノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−ｎ−プロピル−５−（３−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−ｎ−プロピル−５−（４−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−ｎ−プロピル−５−（３−エトキシベンジルアミ
ノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−クロロ−５−（3,4−ジエトキシベンジルアミノ）
−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン， ４−クロロ−５−（３−ｎ−プロポキシ−４−エトキシ
ベンジルアミノ）−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン， ４−クロロ−５−（3,4−ジエトキシベンジルアミノ）
−２−ｉ−プロピル−（３Ｈ）ピリダジノン， 本発明化合物の投与形態としては，注射剤（皮下，静脈
内，筋肉内，腹腔内注射），軟膏剤，坐剤，エアゾール
剤等による非経口投与または錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，丸剤，シロップ剤，液剤，乳剤，懸濁液剤等による
経口投与をあげることができる。
本発明化合物を含有する上記の薬学的または獣医学的組
成物は，全組成物の重量に対して，本発明化合物を約0.
1〜99.5％，好ましくは約0.5〜９５％を含有する。
本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて，他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また，これらの組成物は本発明
化合物の複数を含ませることができる。
本発明化合物の臨床的投与量は年令，体重，患者の感受
性，症状の程度等により異なるが，通常効果的な投与量
は，成人一日0.003〜1.5ｇ好ましくは0.01〜0.6ｇ程度
である。しかし必要により上記の範囲外の量を用いるこ
ともできる。
本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化
される。
即ち，経口投与用の錠剤，カプセル剤，顆粒剤，丸剤は
賦形剤，例えば白糖，乳糖，ブドウ糖，でんぷん，マン
ニット；結合剤，例えばシロップ，アラビアゴム，ゼラ
チン，ソルビット，トラガント，メチルセルロース，ポ
リビニルピロリドン；崩壊剤，例えばでんぷん，カルボ
キシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩，微結晶
セルロース，ポリエチレングリコール；滑沢剤，例えば
タルク，ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム，
シリカ；湿潤剤，例えばラウリル酸ナトリウム，グリセ
ロール等を使用して調製される。注射剤，液剤，乳剤，
懸濁液剤，シロップ剤およびエアゾール剤は，活性成分
の溶剤，例えば水，エチルアルコール，イソプロピルア
ルコール，プロピレングリコール，1,3−ブチレングリ
コール，ポリエチレングリコール；界面活性剤，例えば
ソルビタン脂肪酸エステル，ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル，ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル，水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル，
レシチン；懸濁剤，例えばカルボキシメチルナトリウム
塩，メチルセルロース等のセルロース誘導体，トラガン
ト，アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤，例えばパラ
オキシ安息香酸のエステル，塩化ベンザルコニウム，ソ
ルビン酸塩等を使用して調製される。坐剤は例えばポリ
エチレングリコール，ラノリン，ココナット油等を使用
して調製される。
試験例 A.抗アレルギー活性 即時型アレルギー例えばアレルギー性喘息における気管
支収縮の重要なメデイエーターであるSRS-Aの本体はロ
イコトリコンC4(leukotriene C4)（以下，LTC4とい
う。），ロイコトリエンD4(leukotriene D4)（以下，LT
D4という。）等であることがすでに解明されている。従
ってＳＲＳ−Ａに対する拮抗活性を調べる試験法として
は 感作モルモットより得られるＳＲＳ−Ａに対する拮抗
を調べる。
LTC4に対する拮抗を調べる。
LTD4に対する拮抗を調べる。
上記〜のいずれかの方法を用いてその活性を調べる
ことができる。
本発明者らは上記〜の方法を用いてＳＲＳ−Ａ拮抗
活性を調べた。
以下にその試験法及び試験結果について述べる。
(1)抗アレルギーの試験方法 (i)モルモット回腸でのSRS-A拮抗試験 この方法は摘出したモルモット回腸におけるSRS-Aの収
縮を利用したものである。SRS-Aの調製はBrocklehurst
〔J.Physiol..151,416(1960)を参照。〕およびKohho &
Parkerらの方法〔J.Immunol..125,446(1980)を参照。〕
この方法に準じて行った。すなわち雄モルモット（体重
２００〜２５０ｇ）の皮下および腹腔内に１０％卵アル
ブミン(egg albumin)溶液（以下，ＥＡ溶液という。）
をそれぞれ１ml宛投与して感作させた。３週間後，頸動
脈より放血致死せしめ，右心室よりタイロード液を注入
して肺を灌流し，血液を除去した。肺を摘出し，タイロ
ード液中でハサミを用いて１mm3程度に細切し，カーゼ
２枚で過して，タイロード液9.7mlを分注した試験管
に1.0〜1.3ｇ宛の肺切片を入れた。１０mg/ml程度のＥ
Ａ溶液0.3mlを加えて３７℃で２０分間インキュベーシ
ョンし，その液を試験に使用した。SRS-Aの拮抗活性
はマグヌス法を用いて行った。タイロード液を満たした
オルガンバス(Organ bath)（容積５ml）に，３０℃に
て，９５％O2＋５％CO2の通気を行いながらモルモット
（雄，体重３００〜４００ｇ）から摘出した長さ１cmの
回腸を懸垂し，５００mgの荷重を負荷した。
ヒスタミン１０-7ｇ／mlでの回腸の収縮反応が一定にな
った後１０-6Ｍのアトロピンサルフェートおよび１０-6
Ｍのピリラミンマレートの存在下にSRS-A0.5mlを加えて
一定の収縮反応（１０-7ｇ／mlのヒスタミン液による収
縮とほぼ同程度であった。）を得た。
供試化合物は１００％のジメチルスルホキシドに溶解し
SRS-A投与１分前に５×１０-7ｇ／mlとなるようにオル
ガンバス(Organ bath)に加え，コントロール（供試化合
物は投与前のSRS-Aの収縮）の反応と比較した。SRS-A拮
抗率(%)は以下のようにして求めた。
(ii)モルモット気管筋標本でのLTC4およびLTD4の拮抗活
性 モルモット（雄，体重３００〜４００ｇ）から摘出した
気管筋のらせん標本を作成し，マグヌス法を用いてLTC4
およびLTD4に対する拮抗活性を試験した。
気管筋標本を３７℃に保ったタイロード液中に懸垂し，
１ｇの荷重を負荷し，まずヒスタミン（濃度１００μモ
ル）で収縮させた後，LTC4およびLTD4（濃度２×１０-8
ｇ／ml）による収縮を得た。供試化合物は１００％ジメ
チルスルホキシドに溶解しLTC4およびLTD4投与５分前に
１０-5ｇ／ml（0.2％ジメチルスルホキシド液）となる
ようにオルガンバス(Organ bath)に加え，コントロール
の収縮と比較した。
なお，コントロールと評価試験は同一モルモットから得
た別の気管筋標本で行った。そして全てのLTC4およびD4
の反応は同一標本におけるヒスタミン（濃度１００μモ
ル）の反応に換算した後以下のようにしてLTC4およびLT
D4の拮抗率(%)を求めた。
(iii)受身感作モルモットのアナフィラキシ一性気道収
縮に対する作用 モルモット（体重３５０〜４５０ｇ）の陰莖静脈にウサ
ギ抗ＥＡ血清（Cappel社製）0.125mlを投与して受動的
に感作した。感作２４時間後，抗原投与によって出現す
るアナフィラキシ性気道収縮反応をKonzett & Rssler
(Arch.Exp.Path.Pharmako,195,71(1940)を参照。）の変
法で測定した。感作モルモットへウレタン（投与量1.5
ｇ／kg）を腹腔内投与し麻酔し，気管にカニューレを挿
入固定後，小動物人工呼吸器（シナノ製作所製）および
差圧トランスデューサ（日本光電ＴＰ−６０２Ｔ）を連
結した。
人工呼吸は５０stroke/分，５ml/strokeの割合で陽圧的
に行い，EA（0.1または１０mg/kg）を頸静脈より投与し
てアナフィラキシー性気道収縮を惹起し，側路よりの空
気のoverflow量をトランスデューサーを介してポリグラ
フ（日本光電WI-681C）に記録した。
実験終了後コッヘルで気管を完全に閉塞した時の値を最
大収縮（１００％）とし，結果をこれに対する百分率で
示した。
なお，抗原投与１０分前，６分前および５分前にインド
メサシン(1.0mg/kg)，ピリラミン(2.0mg/kg)およびプロ
プラノロール(0.1mg)をそれぞれ頸静脈から投与してお
いた。さらに供試化合物は３％Tween８０またはPEG（ポ
リエチレングリコール４００に懸濁し抗原投与１分前に
頸静脈より２mg/kgとなるように投与し，気道収縮の抑
制(%)を以下のようにして求めた。
但し，最大反応％は抗原投与後２０分以内の気道収縮の
最高値より求め，そのコントロール値は７３±９（Mean
±S.D.n＝４）であった。また試験動物は一群２匹で行
った。抑制率は２匹の平均値とした。
(iv)LTD4の静脈内投与によって惹起した気道収縮に対す
る作用 体重３５０〜４５０ｇのモルモット頸静脈よりLTD4（２
μｇ／kg）を投与した時に生ずる気道収縮反応をアナフ
ィラキシー性気道収縮の場合と同様にして測定した。
モルモットをウレタン（1.5ｇ／kg）で麻酔し，気管に
カニューレを挿入し，人工呼吸器および差圧トランスデ
ューサに連結した。人工呼吸は５０stroke／分，５ml／
strokeの割合で行いLTD4（２μｇ／kg）を頸静脈内へ投
与した時に惹起される気道収縮を空気のoverflow量に換
算してポリグラフ上に記録した。まず，ヒスタミン（５
μｇ/kg,i,v.）で反応性を確認後，１回目のLTD4の反応
（コントロール）を記録した。供試化合物は３％Tween
８０に懸濁し，２回目のLTD4投与２分前に２mg/kgとな
るように頸静脈より投与しておいた。
気道収縮の抑制率(%)は下式に基いて求めた。
なおLTD4の１回目の反応と２回目の反応には差はなかっ
た。なおすべての試験においてFPL-55712（ファイソン
社） を対照薬剤とした。
(2)抗アレルギー活性の試験結果 (i)モルモット回腸でのSRS-A拮抗試験結果 以下に供試化合物（濃度５×１０-7ｇ／ml）のSRS-A拮
抗率(%)を示した。
(ii)モルモット気管標本を用いたLTC4拮抗活性 以下に供試化合物（濃度１０-5ｇ／ml）のLTC4拮抗活性
を示した。
(iii)モルモット気管標本を用いたLTD4拮抗活性 以下に供試化合物（濃度１０-5ｇ／ml）のLTD4拮抗活性
を示した。
(iv)受動感作モルモットのアナフィラキシー性気道収縮
作用に対する効果 以下に供試化合物（投与量；2mg/kg,i.v.）の効果を示
した。
(v)LTD4に基づく気道狭窄反応に対する効果 以下に供試化合物（投与量；2mg/kg,i.v.）の効果を示
した。
B.急性毒性試験 (i)-1試験方法 一群３匹のddyマウス（♂４週令）を用い経口投与によ
る７日後の致死率を、下表の試験結果-1に示した。
(ii)-1試験結果-1 (i)-2試験方法-2 一群１〜２匹ddyマウス（♂４週令）を用い腹腔内投与
による７日後の致死率を下表の試験結果-2に示した。
(ii)-2試験結果-2 以上の試験結果から明らかなように本発明化合物はin v
itro,in vivoにおいてSRS-A.およびその主要な構成成分
であるLTC4,LTD4に対して顕著な拮抗活性を有する。従
って本発明化合物は，SRS-Aに起因する種々のアレルギ
ー症，例えば気管支喘息，アレルギー性鼻炎，じんま疹
等の予防および治療剤の活性成分として用いることがで
きる。
実施例（含参考例と製剤例） 以下，本発明を実施例に詳述するが，本発明はこれらの
実施例に限定されるものではない。なお，参考例あるい
は実施例中の「ＮＭＲ」，「ＭＳ」の各記号は，それぞ
れ同順に「核磁気共鳴スペクトル」，「質量分析」を表
わす。「ＮＭＲ」は特徴的な吸収のみを記載し，「Ｍ
Ｓ」は親ピークもしくは代表的なフラグメントピークの
みを記載した。
なお，下記の文章中および表中の置換基の説明におい
て，Meはメチル基を，Etはエチル基を，Prはプロピル基
を，Buはブチル基を，Phはフェニル基を意味し，ｎはノ
ルマルを，ｉはイソを，ｔはターシャリを意味する。
参考例１ 3,4−ジメトキシベンジルアミン・塩酸塩 3,4−ジメトキシベンズアルデヒド24.06ｇ，硫酸ヒドロ
キシルアミン14.28ｇ，水酸化ナトリウム7.25ｇ，メタ
ノール３００mlおよび水２５０mlの混合物を攪拌下１時
間還流する。冷後，水酸化ナトリウム14.5ｇを加え，溶
解させた後，冷氷下ラネーニッケル（Ni-Al合金）４０
ｇを少量ずつ徐々に加える。添加終了後，氷浴をはずし
室温下で１時間攪拌を続けた。反応混合物を過し，
液のメタノールを減圧下留去して得られる残留物をジエ
チルエーテルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄，
硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し無色油状物を得
た。
NMR(CDCl3)δ:6.77(3H,s),3.81,3.80（各3H,s),3.75(2
H,s),1.58(2H,s;D2O添加により消失した。） 残留油状物をジエチルエーテル１００mlで希釈し，氷冷
下６規定HCl1,4−ジオキサン溶液２５mlを加えた。析出
する固形物を取，エーテルで洗浄し，無色粉末として
標題化合物29.36ｇを得た。
上記と同様な製造方法を用い，対応するベンズアルデヒ
ド体から，４−エチル，４−ｉ−プロピル，３−メチル
−４−メトキシ，３−メトキシ，４−エトキシ，４−ｎ
−プロポキシ，3,4−メチレンジオキシ，３−アミルオ
キシ−４−メトキシ，４−シアノの各置換基を有するベ
ンジルアミンおよびそれらの塩酸塩を製造した。
参考例２ ４−ジエチルアミノベンジルアミン・塩酸塩 ４−ジエチルアミノベンズアルデヒド8.80ｇ，Ｏ−メチ
ルヒドロキシルアミン・塩酸塩4.59ｇ，ピリジン11.87
ｇおよびエタノール８０mlの混合物を攪拌下，１時間還
流した。溶媒を減圧下留去し，得られた残留物に水を加
え，ベンゼンで抽出する。抽出液を水（２回），飽和食
塩水で洗浄，次いで硫酸ナトリウムで乾燥した後，溶媒
を留去し微黄色油状物としてＯ−メチルアルドキシム体
10.30ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ:7.87(1H,s),7.34,6.54（各2H,ABq),3.85
(3H,s),3.33(4H,q),1.15(6H,t) 水素化ホウ素ナトリウム7.6ｇおよびテトラヒドロフラ
ン２００mlの懸濁液中に氷冷攪拌下，トリフルオロ酢酸
22.8ｇをテトラヒドロフラン１０mlに溶かした溶液を２
０分間を要して滴下する。滴下終了後，氷浴をはずし，
反応液を室温下１時間攪拌し，続いて上記で得たＯ−メ
チルアルドキシム体10.30ｇを加え，１時間同温度で反
応を行った後，２時間還流する。冷後，反応混合物に水
冷下，水を添加し過剰の還元剤を分解した。テトラヒド
ロフランを留去して得られる残留物をジクロルメタンで
抽出し，抽出液を水，飽和食塩水で洗浄，硫酸ナトリウ
ムで乾燥後，溶媒を濃縮し，６規定HClジオキサン溶液
２５mlを氷冷下加える。混合物を減圧留去に付し，得ら
れる固形物をメタノール−エーテルで処理し，無色粉末
として標題化合物11.13ｇを得た。遊離アミンのNMRスペ
クトルを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ:7.06,6.56（各2H,ABq),3.66(2H,s),3.27
(4H,q),1.55(2H,s,D2O添加により消失），1.11(6H,t) 上記と同様な製造方法を用い，対応するベンズアルデヒ
ド体から，４−モルホリノ，４−メチルメルカプトの各
置換基を有するベンジルアミンおよびそれらの塩酸塩を
製造した。
参考例３ ４−（２−カルボキシ−trans−エテニル）ベンジルア
ミン 水素化ホウ素ナトリウム0.946ｇおよびテトラヒドロフ
ラン１００mlの混合物中に，氷冷攪拌下トリフリオロ酢
酸2.850ｇとテトラヒドロフラン２０mlの混液を滴下し
た。滴下終了後，氷浴をはずし，反応混合物を１時間攪
拌した。続いて，反応混合物中に４−シアノベンズアル
デヒドとマロン酸とを触媒量のピペリジンの存在下ピリ
ジン中加熱縮合して得られる４−シアノ桂皮酸4.325ｇ
をテトラヒドロフラン１４０mlおよび1,4−ジオキサン
３０mlに溶かした溶液を滴下し，室温下2.5時間攪拌し
た。冷後氷片を添加し過剰の還元剤を分解した後，反応
混合物を濃縮し，析出する粉末を取，真空乾燥し無色
粉末として標題化合物3.50ｇを得た。
参考例４ ４−クロロベンジルアミン・塩酸塩 水素化ホウ素ナトリウム7.30ｇ，４−クロロベンズアミ
ド6.00ｇおよび1,4−ジオキサン１００mlの混合物中
に，氷冷攪拌下，酢酸11.58ｇおよび1,4−ジオキサン３
０mlの混合溶液を３０分を要して滴下した。滴下後，反
応液を２時間攪拌下還流した。冷後，氷片を少量ずつ添
加し過剰の還元剤を分解した後，溶媒を減圧下留去し
た。残留物をクロロホルムで抽出し，抽出液を飽和食塩
水で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を約８０mlま
で濃縮した。濃縮液を氷冷し，６規定HClジオキサン溶
液１０mlを滴下した。析出する固形物をメタノール−エ
ーテルで処理し，無色粉末として標題化合物3.16ｇを得
た。遊離アミンのNMRスペクトルを下記に示した。
NMR(CDCl3)δ:7.38(4H,s),4.16(2H,s)1.55(2H,s;D2O添
加により消失した。） 参考例５ ４−ジメチルアミノカルボニルベンジルアミン・塩酸塩 通常の方法により水酸化ナトリウムの存在下４−アミノ
メチル安息香酸をジ−ｔ−ブチルジカルボネートと反応
させて得られる４−カルボキシ−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルベンジルアミン７ｇ，トリエチルアミン6.36ｇお
よびジクロルメタン１５０mlの混合物に氷冷攪拌下クロ
ルギ酸エチル4.14ｇを徐々に滴下した。
滴下終了後，氷冷下で１時間攪拌し，続いて同温度でジ
メチルアミン塩酸塩2.51ｇを加え氷浴をはずし反応液を
室温下３０分攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水
溶液，水，１０％クエン酸水溶液，水の順に洗浄した。
次いで硫酸ナトリウムで乾燥した後，溶媒を留去し，得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒CHCl3:MeOH＝19:1;V/V）に付し黄色油状物と
して４−ジメチルアミノカルボニル−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニルベンジルアミン3.22ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ:7.28(4H,s),4.28(2H,d)3.01(6H,s),1.44
(9H,s) 上記で得た４−ジメチルアミノカルボニル−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニルベンジルアミン3.22ｇをメタノール５
mlに溶解し，６規定HClジオキサン溶液１０mlを加え，
一晩放置後，混合物を減圧留去に付し，得られる固形物
をメタノール−エーテルで処理し，無色粉末として標題
化合物2.6ｇを得た。遊離アミンのＮＭＲスペクトルを
下記に示した。
NMR(CDCl3)δ:7.31(4H,s),3.82(2H,s)3.00(6H,s),1.63
(2H,s) 上記と同様な製造方法を用い，４−アミノメチル安息香
酸から４−ジエチルアミノカルボニル，４−ジ−ｎ−プ
ロピルアミノカルボニル，４−（４−メチルピペラジニ
ルカルボニル），４−（４−エチルピペラジニカルボニ
ル），４−モルホリノカルボニルの各置換基を有するベ
ンジルアミンおよびそれらの塩酸塩を製造した。
参考例６ ４−ジメチルアミノメチルベンジルアミン 水素化リチウムアルミニウム0.95ｇおよびテトラヒドロ
フラン１００mlの懸濁液中に攪拌下，参考例５で製造し
た４−ジメチルアミノカルボニルベンジルアミン1.77ｇ
をテトラヒドロフラン５０mlに溶かした溶液を滴下後，
反応液を３時間還流した。冷後反応液を氷冷し，氷片を
少量ずつ加え過剰の還元剤を分解する。テトラヒドロフ
ランを留去して得られる残留物をジクロルメタンで抽出
し，抽出液を水，飽和食塩水で洗浄，硫酸ナトリウムで
乾燥後，溶媒を留去し，微黄色油状物として標題化合物
1.13ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：７．２３（４Ｈ，ｓ），３．８２（２
Ｈ，Ｓ）３．３９（２Ｈ，ｓ），２．２１（６Ｈ，
ｓ），１．５１（２Ｈ，ｓ；Ｄ２Ｏ添加により消失。） 上記と同様な製造方法を用い，参考例５の項で製造した
ベンジルアミンから，４−ジエチルアミノメチル，４−
（４−メチルピペラジニルメチル），４−（４−エチル
ピペラジニルメチル），４−モルホリノメチルの各置換
基を有するベンジルアミンを製造した。
参考例７ ４−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル−Ｎ−メチルベンジ
ルアミン 水素化リチウムアルミニウム1.31ｇおよびテトラヒドロ
フラン５０mlの混合物中に室温にて攪拌下参考例５の項
で製造した４−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルベンジルアミン2.88ｇをテト
ラヒドロフラン７０mlに溶解させた溶液を滴下した。滴
下終了後３時間還流を行ない，冷後，氷冷下氷片を少量
ずつ加え過剰の還元剤を分解した。テトラヒドロフラン
を減圧下留去し，残留物をクロロホルムで抽出する。抽
出液を水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し，次いで溶媒を留
去し微黄色油状物として標題化合物1.30ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：７．２５（４Ｈ，ｓ），３．７１（２
Ｈ，ｓ）３．５１（２Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，
ｓ），１．８６（６Ｈ，ｔ） 上記と同様の製造法を用い，４−メチル−Ｎ−エトキシ
カルボニルベンジルアミンから４−メチル−Ｎ−メチル
ベンジルアミンを，３−メトキシ−Ｎ−エトキシカルボ
ニルベンジルアミンから３−メトキシ−Ｎ−メチルベン
ジルアミンをそれぞれ得た。
参考例８ ４−メチル−５−クロロ−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）
ピリダジノンの合成 乾燥させたエチルエーテル１０ml中の金属マグネシウム
7.2ｇに，窒素気流下，ヨウ化メチル33.5ｇ（0.25モ
ル）を滴下してグリニヤー試薬を調製した。ヨウ化メチ
ルの滴下を終えたのち，乾燥したトルエン１０００mlを
加えた。この溶液を６０〜７０℃に加熱し，さらにマグ
ネシウムが完全になくなるまヨウ化メチルを滴下した。
グリニヤール試薬を室温まで冷却し，２−ｔ−ブチル−
4,5−ジクロロ−３（２Ｈ）ピリダジノン22.1ｇ（0.1モ
ル）を乾燥したトルエン２００mlに溶解して２０分間で
滴下した。滴下終了後，室温下で1.5時間反応させたの
ち濃塩酸１００mlと氷水９００mlの混合溶液を上記反応
液に注ぎ分液した。次に有機層を１０％水酸化ナトリウ
ム５００ml，さらに水５００mlで洗浄したのち無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して粗生成
物を17.2ｇ得た。この粗生成物を蒸留し（沸点６０〜６
２℃／0.22mmHg），さらにカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル；ヘキサンアセトン＝１５：１；V/V）で
分離精製することにより，２−ｔ−ブチル−５−クロロ
−４−メチル−３（２Ｈ）ピリダジノンを4.5ｇ得た。
▲n10 D▼＝1.5238 NMR(CDCl3)δ:1.63(9H,s),2.23(3H,s)2.66(1H,s) 参考例９ ４−エチル−５−クロロ−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）
ピリダジノンの合成 窒素気流下，１の四つ口反応フラスコにエチルマグネ
シウムプロミド（３モル／エーテル溶液）４３ｇおよ
び脱水したトルエン２００mlをとり，室温にてよく撹拌
しながら，２−ｔ−ブチル−4,5−ジクロル−３（２
Ｈ）ピリダジノン22.1ｇ（0.1モル）を３分割して混入
した。反応温度は６０℃付近まで上昇したが，そのまま
約３０分間撹拌を続けた。薄層クロマトグラフィ（展開
剤ヘキサン：アセトン＝２０：１；V/V）より原料ジク
ロルピリダジノンの消失を確めてから反応を終結させ
た。冷水約３００mlを加えて激しく撹拌し，分液ロート
に移して水層を捨て去り，有機層を約２００mlの水で洗
った後，無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去
して得られた淡褐色の油状物質を，シリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィ（展開剤ベンゼン）により精製
し，淡黄色の結晶を得た。14.5ｇ（収率67.6％）mp61.5
〜62.5℃ NMR(CDCl3)δ:7.62(1H,s),2.72(2H,q)1.61(9H,s),1.14
(2H,t) 参考例１０ ４−ｎ−プロピル−５−クロロ−２−ｔ−ブチル−３
（２Ｈ）ピリダジノンの合成 参考例９の原料エチルマグネシウムブロミドをｎ−プロ
ピルマグネシウムブロミドに換えて参考例９と同様の方
法で目的物を得た。
NMR(CDCl3)δ:7.64(1H,s),2.70(2H,q)1.66(2H,m),1.62
(9H,s),0.98(3H,t) mp４５℃ 参考例１１ ４−エチル−５−クロロ−２−エチル−３（２Ｈ）ピリ
ダジノンの合成 参考例９の原料２−ｔ−ブチル−4,5−ジクロル−３
（２Ｈ）ピリダジノンを２−エチル−4,5−ジクロル−
３（２Ｈ）ピリダジノンに換えて参考例９と同様の方法
で目的物を淡黄色液体として得た。
NMR(CDCl3)δ:7.68(1H,s),4.18(2H,q)2.75(2H,q),1.35
(3H,t) 実施例１ ４−クロル−５−（3,4−ジメトキシベンジルアミノ）
−２−ｎ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物
No.１４） 参考例１で製造した3,4−ジメトキシベンジルアミン・
塩酸塩1.52ｇ，4.5−ジクロル−２−ｎ−プロピル−３
（２Ｈ）ピリダジノン0.62ｇ，炭酸カリウム1.66ｇ，1,
4−ジオキサン１０mlおよび水３０mlの混合物を攪拌下
５時間還流する。溶媒を減圧下留去して得られえる残留
物に水を加え，酢酸エチルで抽出した。抽出液を２％希
塩酸，水，飽和食塩水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を留去し淡黄色油状物を得た。本品をジエチル
エーテル−ｎ−ヘキサンから結晶化し，融点１３９〜１
４０℃の無色結晶として標題化合物５２２mgを得た。
実施例１において原料の3,4−ジメキシベンジルアミン
・塩酸塩を表１のY1,Y2,Y3およびR3に対応するベンジル
アミン塩酸塩にし，原料の4,5−ジクロル−２−Ｎ−プ
ロピル−３（２Ｈ）ピリダジノンを表１のR1およびR2に
対応する4,5−ジクロル−２−アルキル−３（２Ｈ）ピ
リダジノンにし，実施例１と同様の反応法と後処理法に
従って，表１の化合物を合成した。これら化合物の実施
例を表１に示した。表１中のNMRの吸収位置は特徴的吸
収のみについて記した。
実施例２ ４−クロル−５−（４−ジメチルアミノベンジルアミ
ノ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合
物No.２５） ４−ジメチルアミノベンジルアミン・２塩酸塩2.81ｇ，
4,5−ジクロル−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン1.55ｇ，炭酸カリウム3.87ｇ，1,4−ジオキサン３
０mlおよび水１０mlの混合物を攪拌下，１５時間還流し
た。溶媒を減圧下留去して得られる残留物に水を注ぎ，
ベンゼンで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水の順で洗
浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し，微黄色固形
物を得た。本品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し，ベンゼン−酢酸エチル（５：１；V/V）により
溶出して得られる無色固形物をベンゼン−ｎ−ヘキサン
から結晶化し，融点１６８〜１６９℃の無色結晶として
標題化合物1.20ｇを得た。
実施例２において，原料の４−ジメチルアミノベンジル
アミン・２塩酸塩を，表２，Y1,Y2Y3およびR3に対応す
るベンジルアミン・２塩酸塩にし，原料の4,5−ジクロ
ル−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノンを表１の
R1およびR2に対応する4,5−ジ（クロルまたはブロモ）
−２−アルキル−３（２Ｈ）ピリダジノンにし，実施例
２と同様の反応法と後処理法に従って，表２の化合物を
合成した。これら化合物の実施例を表２に示した。表２
中のＮＭＲの吸収位置は特徴的吸収のみについて記し
た。
実施例３ ４−クロル−５−（４−ジメチルアミノカルボニルベン
ジルアミノ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン（化合物No.３７） 4,5−ジクロル−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン0.65ｇ，参考例５で製造した４−ジメチルアミノカ
ルボニルベンジルアミン1.04ｇ，ピリジン0.28ｇ，水２
０ml，および1,4−ジオキサン１０mlを攪拌下１５時間
還流した。減圧下，1,4−ジオキサンを留去し，残留物
をクロロホルムで抽出する。抽出液を希塩酸，水の順に
洗浄し，次いで硫酸ナトリウムで脱水後溶媒を留去す
る。残留物をｎ−ヘキサンで処理し，融点１６７〜１６
９℃の淡黄色結晶として標題化合物４８０mgを得た。
NMR(CDCl3)δ:7.43(1H,s),7.40(4H,s)5.23(1H,broad
s),4.61,4.51（合わせて2H,各s),3.04(6H,s),1.62(9H,
s) Ms(m/e):362(M+;100%) 実施例３において，原料の４−ジメチルアミノカルボニ
ルベンジルアミンを表３のY1,Y2,Y3およびR3に対応する
ベンジルアミンにし，実施例３と同様の反応法と後処理
法に従って，表３の化合物を合成した。これら化合物の
実施例を表３に示した。表３中のＮＭＲの吸収位置は特
徴的吸収のみについて配した。
実施例４ ４−クロル−５−（４−ジメチルアミノベンジルアミ
ノ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノン・塩酸
塩（化合物No.４４） 実施例２で製造した４−クロル−５−（４−ジメチルア
ミノベンジルアミノ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピ
リダジノン（化合物No.２５）３３４mlをメタノール２m
lおよびクロロホルム２mlの混液に溶解し，６規定HCl1,
4−ジオキサン溶液1.5mlを加え，時々振とうしながら５
分間放置する。溶媒を減圧下留去して得られる無色油状
物を水１５mlに溶解し，過する。液を凍結乾燥に付
し，続いて水酸化ナトリウム固体上真空乾燥し，吸湿性
の微黄色粉末として，標題化合物３８０mgを得た。
Ms(m/e):334(M+-HCl;100%) 上記と同様な合成方法を用いて，表４に記載の化合物を
得た。
実施例５ ４−クロル−５−（４−メトキシカルボニルベンジルア
ミノ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化
合物No.５１） 実施例１の項で製造した４−クロル−５−（４−カルボ
キシベンジルアミノ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピ
リダジノン（化合物No.２３）５００mg，炭酸カリウム
３１０mg，アセトン１０mlおよび水３０mlの混合物中
に，氷冷攪拌下ジメチル硫酸２３０mgを滴下した。滴下
後，同温度で１時間，さらに室温で１２時間攪拌した。
析出した結晶を取し，クロロホルムに溶解，炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶
媒留去した。得られた残留物をエーテル−ヘキサンから
結晶化し，融点153℃の無色結晶として標題化合物６０m
gを得た。
実施例５において，原料の４−クロル−５−（４−カル
ボキシベンジルアミノ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）
ピリダジノンを表５のY1,Y2,Y3,R1,R2およびR3に対応す
るカルボン酸にして，実施例５と同様の反応法と後処理
法に従って，表５の化合物を合成した。これら化合物の
実施例を表５に示した。化合物No.５２の合成に際して
は，ジエチル硫酸をエステル化剤として用いた。表５中
のＮＭＲの吸収位置は特徴的吸収のみについて記した。
実施例６ ４−クロル−５−（４−アリルアミノカルボニルベンジ
ルアミノ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノン
（化合物No.５４） 実施例１の項で製造した４−クロル−５−（４−カルボ
キシベンジルアミノ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピ
リダジノン（化合物No.２３）３３６mgおよびジメチル
ホルムアミド５mlの混合物中にN,N′−カルボニルジイ
ミダゾール１９４mgを氷冷下加え，同温度で１時間攪拌
した後，アリルアミン７４mgをＤＭＦ２mlに溶かした溶
液を加え同温度で３０分，さらに室温下で4.5時間攪拌
した。溶媒を留去して得られる残留物を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を希塩酸，水，飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液，飽和食塩水の順に洗浄し，硫酸ナトリウムで乾
燥後，溶媒を留去し無色固形物を得た。本品を酢酸エチ
ル−エーテルから結晶化し，融点２１２〜213.5℃の無
色結晶として標題化合物２１０mgを得た。
NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ:7.75,7.25（各2H,ABq)7.32(1H,
s),4.54,4.44（合わせて2H,各s)1.56(9H,s) MS(m/e):374(M+),318,173(100%),118 実施例６において，原料の４−クロル−５−（４−カル
ボキシベンジルアミノ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）
ピリダジノンを表６のR1,R2,R3,Y1,Y2およびY3に対応す
るカルボン酸にし，原料のアリルアミンを表６のY1,Y2
およびY3に対応するアミンにし，実施例６の合成法およ
び後処理法に従って，表６の化合物を合成した。これら
化合物の実施例を表６に示した。表６中のＮＭＲの吸収
位置は特徴的吸収のみについて記した。
実施例７ ４−エチル−５−（４−メチルベンジルアミノ）−２−
ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.３
６） ４−エチル−５−クロル−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）
ピリダジノン２６０mg，４−メチルベンジルアミン４３
９mg，炭酸カリウム２５０mg，ジメチルスルホキシド４
mlおよび水0.5mlの混合物を１６０℃で２０時間攪拌し
た。冷後，反応混合物中に氷冷下２％希塩酸２０mlを注
ぎベンゼンで抽出した。抽出液を水（２回），飽和食塩
水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し淡
黄色油状物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し，ベンゼン−酢酸エチル（４：１；V/
V）で溶出して得られる淡黄色固形物をｎ−ヘキサンか
ら結晶化し，融点１５６〜１５８℃の微黄色結晶５７mg
を得た。
NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,s),7.09(4H,s)4.35(2H,s),2.46
(2H,q),2.31(3H,s)1.59(9H,s),1.06(3H,t) MS(m/e):299(M+),243(100%),105 実施例７において，原料の４−エチル−５−クロル−２
−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノンを表７のR1およ
びR2に対応する４−アルキル−５−クロロ−２−アルキ
ル−３（２Ｈ）ピリダジノンにし，原料の４−メチルベ
ンジルアミンを表７のR3,Y1,Y2およびY3に対応するベン
ジルアミン誘導体にし，実施例７の合成法および後処理
法に従って，表７の化合物を合成した。これら化合物の
実施例を表７に示した。表７中のＮＭＲの吸収位置は特
徴的吸収のみについて記した。
実施例８ ４−クロル−５−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル
−Ｎ−メチルベンジルアミノ）−２−ｔ−ブチル−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.４３） 4,5−ジクロル−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン0.3ｇ，参考例６の項で製造した４−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノメチル−Ｎ−メチルベンジルアミン0.65ｇ，
炭酸カリウム0.19ｇ，1,4−ジオキサン８mlおよび水１
６mlの混合物を攪拌下８時間還流した。減圧下1,4−ジ
オキサンを留去し，残留物をクロロホルムで抽出する。
次いで抽出液を硫酸ナトリウムで脱水後，溶媒を留去し
て得られる残留物をベンゼン−酢酸エチル（１：１；V/
V）を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し，粘稠油状物として標題化合物0.15
ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ:7.57(1H,s),7.28(4H,s)4.58(2H,s),3.53
(2H,s),3.01(3H,s)2.40(4H,t),1.62(9H,s),0.86(3H,t) MS(m/e):389(M+-Et,100%),382,317,262 実施例８において，原料の4,5−ジ−（クロルまたはブ
ロモ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノンを表
８中のR1およびR2に対応する4,5−ジクロル−２−アル
キル−３（２Ｈ）ピリダジノンにし，原料の４−ジ−ｎ
−プロピルアミノメチル−Ｎ−メチルベンジルアミンを
表８のR3,Y1,Y2およびY3に対応するＮ−アルキルベンジ
ルアミンにし，実施例８の合成法および後処理法に従っ
て，表８の化合物を合成した。これら化合物の実施例を
表８に示した。表８中のＮＭＲの吸収位置は特徴的吸収
のみについて記した。
実施例９ ４−クロル−５−〔４−（β−カルボキシエチルアミノ
カルボニル−２−trans−エテニル）ベンジルアミノ〕
−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物N
o.６１） 実施例６の項で製造した化合物（化合物No.６０）７０m
gをMeOH２mlに溶解し，氷冷攪拌下２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液0.2mlを加え，同温度で１時間攪拌した。希
塩酸を加えpHを約７とした後，反応混合物を減圧留去に
付す。得られた残留物に希塩酸を注ぎ，酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水（２回），飽和食塩水の順で洗浄，
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し微黄色固形物を得
る。本品をエーテルで処理し融点１７０〜１７３℃の無
色結晶として標題化合物５６mgを得た。
参考例１Ａ ３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシベンジルアミン・塩
酸塩 ３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド３
８ｇ，硫酸ヒドロキシルアミン19.68ｇ，水酸化ナトリ
ウム１０ｇ，メタノール２５０mlおよび水２００mlの混
合物を攪拌下３０分間還流する。冷後，水酸化ナトリウ
ム２０ｇを加え溶解させた後，氷冷下ラネーニッケル
（Ni-Al合金）５０ｇを少量ずつ徐々に加える。添加終
了後，氷浴をはずし，室温下で１時間攪拌を続けた。反
応混合液を過し液のメタノールを減圧下留去して得
られる残留物をベンゼンで抽出する。抽出液を飽和食塩
水で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し，無
色油状物を得た。
NMR(CDCl3)δ:6.6〜7.0(3H,m),3.93(2H,t)3.76(3H,s),
3.73(2H,s),2.08〜1.71(2H,m),1.50(2H,s),1.01(2H,t) 残留油状物をジエチルエーテル２００mlで希釈し，氷冷
下６規定HCl1,4−ジオキサン溶液３５mlを加えた。析出
する固形物を取，エーテルで洗浄し無色粉末として標
題化合物33.65ｇを得た。
上記と同様な製造方法を用い，対応するベンズアルデヒ
ドから，2,4−ジメチル，４−エチル，３−エチル−４
−メトキシ，３−エトキシ，２−エトキシ，４−エトキ
シ，３−ｎ−プロポキシ，3,5−ジメトキシ，2,3−ジメ
トキシ，３−エトキシ−４−メトキシ，2,5−ジメトキ
シ，３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシ，３−メトキシ
−４−エトキシ，２−エトキシ−４−メトキシまたは3.
4.5−トリメトキシの各置換基を有するベンジルアミン
およびそれらの塩酸塩を製造した。
参考例２Ａ ３−ベンジルオキシベンジルアミン・塩酸塩 ３−ベンジルオキシベンズアルデヒド12.72ｇ，Ｏ−メ
チルヒドロキシルアミン・塩酸塩5.76ｇ，ピリジン9.49
ｇおよびエタノール１３０mlの混合物を攪拌下，1.5時
間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し，得られた残留物
に水を加え，ベンゼンで抽出する。抽出液を水（２
回），飽和食塩水で洗浄，次いで硫酸ナトリウムで乾燥
した後溶媒を留去し，微黄色結晶としてＯ−メチルアル
ドキシム体を得た。
NMR(CDCl3)δ：7.97(1H,s),7.33(5H,s)7.5〜6.8(4H,m),
5.03(2H,s),3.92(3H,s) 水素化ホウ素ナトリウム6.81ｇおよびテトラヒドロフラ
ン２００mlの懸濁液中に氷冷攪拌下，トリフルオロ酢酸
20.52ｇをテトラヒドロフラン１０mlに溶かした溶液を
２０分間を要して滴下する。滴下終了後，氷浴をはず
し，反応液を室温下１時間攪拌し，続いて上記で得たＯ
−メチルアルドキシム体をテトラヒドロフラン５０mlに
溶かした溶液を加え，１時間同温度で反応を行った後，
２時間還流する。冷後，反応混合物に氷冷下，少量ずつ
氷水を添加し過剰の還元剤を分解した。テトラヒドロフ
ランを留去して得られる残留物をクロロホルムで抽出
し，抽出液を水，飽和食塩水で洗浄，硫酸ナトリウムで
乾燥後，溶媒を留去し，無色半固形物を得た。残留物を
エーテル２５０mlに溶かし，６規定HClジオキサン溶液
１０mlを氷冷下徐々に加え，一夜放置する。析出した固
形物を取し，エーテルで洗浄，乾燥し，無色粉末とし
て標題化合物13.52ｇを得た。遊離アミンのＮＭＲスペ
クトルを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：7.28(5H,s),7.3〜6.6(4H,m)4.96(2H,s),
3.24(2H,s),1.56(2H,s,D2O添加により消失） 上記と同様な製造方法を用い，対向するベンズアルデヒ
ド体から，３−エチル−４−ベンジル，３−ベンジルオ
キシ，４−ベンジルオキシ，３−エトキシ−４−ベンジ
ルオキシ，２−ベンジルオキシ−３−エトキシ，３−ｎ
−プロポキシ−４−ベンジルオキシ，４−ジメチルアミ
ノまたは４−メチルメルカプトの各置換基を有するベン
ジルアミンおよびそれらの塩酸塩を製造した。
参考例３Ａ ４−（1,3−ジオキソラニル）ベンジルアミン 水素化ホウ素ナトリウム3.40ｇおよびテトラヒドロフラ
ン２００mlの混合物中に氷冷攪拌下，トリフルオロ酢酸
9.83ｇとテトラヒドロフラン１０mlの混液を滴下した。
氷浴をはずし，室温下１時間かきまぜた後，反応混合物
中に４−シアノベンズアルデヒドエチレンアセタール1
3.13ｇのテトラヒドロフラン３０ml溶液を加え，同温度
で4.5時間攪拌した。氷浴上，氷片を添加し過剰の還元
剤を分解した後，溶媒を減圧下留去する。得られた残留
物をクロロホルムで抽出し，抽出液を水，飽和食塩水の
順に洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し，微黄
色半固形物として標題化合物11.95ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：5.72(1H,s),4.00(4H,s)2.30(2H,broad
s,D2O添加により消失） 参考例４Ａ ４−メチル−５−クロロ−３（２Ｈ）ピリダジノン ５００mlの反応フラスコにメチルマグネシウムプロミド
（１モル／エーテル溶液）１８９ｇをとり，１５℃付
近にて，4,5−ジクロロピリダジノン10.0ｇを少しずつ
混入した。４０〜５０℃にて約３時間攪拌した。薄層ク
ロマトグラフィー（展開剤酢酸エチル：アセトン＝２：
１；V/V）より原料ジクロロピリダジノンの消失を確か
めてから反応を終結させた。反応液を分液ロートに移
し，飽和食塩水約３００mlを加えて激しく振り，水層を
捨て去り，有機層を約２００mlの水で洗った後，無水硫
酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた褐
色の結晶物を，酢酸エチルから再結晶化させて，融点１
３２〜１３４℃の無色結晶として標題化合物4.54ｇを得
た。
NMR(CDCl3)δ：2.27(3H,s),7.72(1H,s)12.52(1H,broad
s) MS(m/e):143(M+) 参考例５Ａ ４−メチル−５−クロロ−２−ｉ−プロピル−３（２
Ｈ）ピリダジノン 参考例４Ａで得られた４−メチル−５−クロロ−３（２
Ｈ）ピリダジノン4.54ｇ（0.032モル），ヨウ化イソプ
ロピル6.34ｇ（0.038モル）およびジメチルホルムアミ
ド６０mlを２００ml４つ口反応フラスコにとり，５℃付
近にて水素化ナトリウム（５０％鉱油懸濁物）1.66ｇを
少しずつ加えた。３０℃にて３時間攪拌した。
薄層クロマトグラフィー（展開剤クロロホルム）で原料
の消失を確かめてから反応を終結させた。ベンゼン６０
mlおよび１０％塩酸水１００ml加えて激しく振り，水層
を捨て去り，有機層を飽和食塩水５０mlで一度洗った
後，無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去して
得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開剤ベンゼン：クロロホルム＝１：１；V/V）に
よって分離精製して標題化合物2.85ｇを得た。
融点４０℃ NMR(CDCl3)δ：7.76(1H,s),5.26(1H,m)2.27(3H,s),1.40
(3H,s),1.29(3H,s) 実施例１Ａ ４−クロロ−５−（３−ベンジルオキシベンジルアミ
ノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化
合物No.９５） 参考例２Ａで製造した３−ベンジルオキシベンジルアミ
ン・塩酸塩8.24ｇ，２−ｉ−プロピル−4,5−ジクロロ
−３（２Ｈ）ピリダジノン3.11ｇ，炭酸カリウム7.26
ｇ，1,4−ジオキサン３０mlおよび水９０mlの混合物を
攪拌下4.5時間還流した。減圧下，大部分の1,4−ジオキ
サンを留去した後，残留物を酢酸エチルで抽出する。抽
出液を希塩酸で洗浄し，析出する沈殿を除くためにセラ
イトで処理した。有機層を分離し，水，飽和食塩水の順
で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去する。得
られた微黄色油状物をエーテル−ｎ−ヘキサンから結晶
化し，融点１０６〜１０８℃の無色結晶として標題化合
物2.51ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.48(1H,s),7.30(5H,s)7.3〜6.7(4H,m),
5.02(2H,s),4.49,4.40（合せて2H,各s),5.2〜4.8(1H,br
oad s)1.30(6H,d) MS(m/e):383(M+),348,91(100%) 実施例２Ａ ４−クロロ−５−（３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシ
ベンジルアミノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリ
ダジノン（化合物 No.１０６） ３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシベンジルアミン塩酸
塩1.34ｇ，4,5−ジクロル−２−ｉ−プロピル−３（２
Ｈ）ピリダジノン0.4ｇ，炭酸カリウム1.08ｇ，1,4−ジ
オキサン６mlおよび水１８mlの混合物を攪拌下８時間還
流する。溶媒を減圧下留去して得られる残留物に水を加
え酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸，水，飽和食
塩水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し
酢酸エチル−ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから結晶
化し，融点１２０１２２℃の無色結晶として標題化合物
２３０mgを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.58(1H,s),6.81(3H,s)5.38〜4.93(2H,
m),4.47,4.37（合せて2H,各s),3.94(2H,t),3.83(3H,s),
2.05〜1.65(2H,m),1.28(6H,d),1.02(3H,t) MS(m/e):365(M+),330,179(100%),137 実施例３Ａ ４−クロロ−５−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボ
ニルベンジルアミノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）
ピリダジノン（化合物No.１２５） ２−ｉ−プロピル−4,5−ジクロロ−３（２Ｈ）ピリダ
ジノンと４−カルボキシベンジルアミンとから得られる
４−クロロ−５−（４−カルボキシベンジルアミノ）−
２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン３２２mg，
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール１９４mgおよびジ
メチルホルムアミド５mlの混合物を室温下，１時間攪拌
した後，ジ−ｎ−プロピルアミン１００mgをジメチルホ
ルムアミド１mlに溶かした溶液を加え，同温度で一晩攪
拌した。溶媒を減圧下留去し，得られる淡黄色油状物を
クロロホルムで抽出する。抽出液を希塩酸，水，５％水
酸化ナトリウム水溶液，飽和食塩水の順に洗浄，硫酸ナ
トリウムで乾燥後，溶媒を留去し淡黄色油状物を得た。
本品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，ベ
ンゼン−酢酸エチル（２：５；V/V）で溶出して得られ
る無色粘稠油状物をエーテル−ｎ−ヘキサンから結晶化
し，融点７８〜８１℃の無色結晶として標題化合物１０
８mgを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.48(1H,s),7.28(4H,s)4.58,4.48（合せ
て2H,各s),3.7〜2.9(4H,m),1.8〜0.5(10H,m),1.29(6H,
d) MS(m/e):404(M+),304(100%),217,100 実施例４Ａ ４−クロロ−５−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）−
２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物N
o.１３７） 実施例１Ａで製造した４−クロロ−５−（３−ベンジル
オキシベンジルアミノ）−２−ｉ−プロピル−３（２
Ｈ）ピリダジノン（化合物No.９５）1.15ｇ，ジメチル
スルフィド１０mlおよびジクロルメタン４mlの混合物
に，氷冷下，三フッ化ホウ素・エーテレート3.41ｇを加
え３０分間０℃で攪拌後，続いて室温下２４時間攪拌し
た。反応溶液を氷冷し，ｎ−ヘキサン４０mlを加えると
淡黄色固形物が析出する。固形物を取し，ｎ−ヘキサ
ンで洗浄後，酢酸エチルおよび水で処理した。有機層を
分離し，水，飽和食塩水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで
乾燥後，溶媒を留去し淡黄色固形物を得た。本品を酢酸
エチル−エーテルから結晶化し，融点194.5〜１９６℃
の無色結晶として標題化合物７３０mgを得た。
NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ：7.51(1H,s),6.6〜7.2(4H,m),6.
3〜5.8(1H,broad s),4.5,4.4（合せて2H,各s),1.26(6H,
d) MS(m/e):293(M+),258,251,216(100%),107 実施例５Ａ ４−クロロ−５−〔３−（４−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ブトキシベンジルアミノ〕−２−ｉ−プロピル−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１３９） 実施例４Ａで製造した４−クロロ−５−（３−ヒドロキ
シベンジルアミノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピ
リダジノン（化合物No.１３７）2.056ｇ，５−プロモ吉
草酸ｔ−ブチルエステル5.807ｇ，ヨウ化ナトリウム2.6
2ｇ，炭酸カリウム4.64ｇおよびメチルエチルケトン５
０mlの混合物を，攪拌下３日間還流した。反応混合物に
水を注ぎ，酢酸エチルで抽出する。抽出液を水，飽和食
塩水の順に洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去
し淡紫紅色油状物を得た。本品をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し，ベンゼン−酢酸エチル（３：
１；V/V）溶出画分を留去し，微黄色粘稠油状物として
標題化合物3.21ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.55(1H,s),7.4〜6.7(4H,m)4.63,4.52
（合せて2H,各s),1.43(9H,s)1.30(6H,s) MS(FD;m/e):449(M+) 実施例６Ａ ４−クロロ−５−〔３−（４−カルボキシ）ブトキシベ
ンジルアミノ〕−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダ
ジノン（化合物No.１４２） 実施例５Ａで製造した４−クロロ−５−〔３−（４−ｔ
−ブトキシカルボニル）ブトキシベンジルアミノ〕−２
−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.
１３９）3.00ｇを６規定HCl1,4−ジオキサン溶液３０ml
に溶かし，室温下５０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去
し，得られた暗黄橙色油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付す。クロロホルム−メタノール（２
４：１；V/V）で溶出し，無色泡状物として標題化合物
1.75ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.51(1H,s),7.4〜6.9(1H,broad s,D2O添
加により消失），7.2〜6.6(4H,m)4.50,4.40（合せて2H,
各s),3.95(2H,崩れたt)2.42(2H,崩れたt),2.0〜1.6(4H,
m),1.30(6H,d) MS(FD;m/e):394(M++1) 実施例７Ａ ４−クロロ−５−〔３−（４−メトキシカルボニル）ブ
トキシベンジルアミノ〕−２−ｉ−プロピル−３（２
Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１４４） 実施例６Ａで製造した４−クロロ−５−〔３−（４−カ
ルボキシ）ブトキシベンジルアミノ〕−２−ｉ−プロピ
ル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１４２）1.30
ｇの酢酸エチル３０mlの溶液中にジアゾメタンを淡黄色
に着色するまで吹き込んだ後，反応溶液を一晩放置し
た。溶媒を留去し，淡黄色油状物として標題化合物1.35
ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.51(1H,s),7.2〜6.6(4H,m)4.51,4.41
（合せて2H,各s),3.92(2H,崩れたt),3.62(3H,s),2.38(2
H,崩れたt),2.0〜1.5(4H,m),1.28(6H,d) MS(FD;m/e):407(M+) 実施例８Ａ ４−クロロ−５−〔３−（４−Ｎ−メチルアミノカルボ
ニル）ブトキシベンジルアミノ〕−２−ｉ−プロピル−
３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１４６） 実施例７Ａで製造した４−クロロ−５−〔３−（４−メ
トキシカルボニル）ブトキシベンジルアミノ〕−２−ｉ
−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１４
４）２８０mg，メチルアミン（４０％水溶液）2.0mlお
よびメタノール2.0mlの混合物を室温下，２日間攪拌し
た。反応液を減圧留去に付し，得られた残留物を酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水，飽和食塩水の順に洗浄，
硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し，淡黄色粘稠油
状物として標題化合物２８０mgを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.51(1H,s),4.53,4.43（合せて2H,各s),
3.91(2H,崩れたt),2.74(3H,d),2.5〜1.6(6H,m),1.28(6
H,d) MS(FD;m/e):406(M+) 実施例９Ａ ４−クロロ−５−〔３−（５−ヒドロキシ）ベントキシ
ベンジルアミノ〕−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリ
ダジノン（化合物No.１４７） 実施例７Ａで製造した４−クロロ−５−〔３−（４−メ
トキシカルボニル）ブトキシベンジルアミノ〕−２−ｉ
−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１４
４）1.02ｇのトルエン３０ml溶液中に，氷浴上，ナトリ
ウムビス−メトキシエトキシアルミニウムハイドライド
の７０％トルエン溶液2.0mlを滴下し，１時間攪拌し
た。希塩酸を少量ずつ反応液中に加え，過剰の還元剤を
分解した後，クロロホルムで抽出する。抽出液を水，飽
和食塩水の順に洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を
留去し暗紫紅色の油状物を得た。本品をクロロホルム−
メタノール（２５：１；V/V）を溶出液としたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製し，微黄色粘
稠油状物として標題化合物５８７mgを得た。
NMR(CDCl3+D2O)δ：7.50(1H,s),7.3〜6.6(4H,m),4.51,
4.42（合せて2H,各s),3.94(2H,崩れたt),3.64(2H,崩れ
たt),2.0〜1.4(6H,m),1.29(6H,d) MS(FD;m/e):379(M+) 実施例１０Ａ ４−クロロ−５−〔３−（５−メトキシ）ベントキシ−
Ｎ−メチル−ベンジルアミノ〕−２−ｉ−プロピル−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１４９） 実施例９Ａで製造した４−クロル−５−〔３−（５−ヒ
ドロキシ）ベントキシベンジルアミノ〕−２−ｉ−プロ
ピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１４７）４
２０mgのテトラヒドロフラン１０ml溶液中に，氷冷下，
ナトリウムハイドライド（５５％鉱油分散粉末）１２１
mgを少量ずつ添加し，１０分間かきまぜた後，ヨウ化メ
チル0.2mlを加え，同温度で５０分間攪拌した。１０％
塩化アンモニウム水溶液を反応液に加えたのち，酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水，飽和食塩水の順に洗浄，
硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去し淡黄色粘
稠油状物を得た。本品をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製し，ベンゼン−酢酸エチル（１：
１；V/V）で最初に溶出される画分より微黄色粘稠油状
物として標題化合物４０mgを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.51(1H,s),7.3〜6.6(4H,m)4.54(2H,s),
3.92(2H,崩れたt),3.38(2H,崩れたt),3.29,3.01（各3H,
s),2.0〜1.4(6H,m),1.32(6H,d) MS(FD;m/e):407(M+) 実施例１１Ａ ４−クロロ−５−〔３−（５−ヒドロキシ）ペントキシ
−Ｎ−メチル−ベンジルアミノ〕−２−ｉ−プロピル−
３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１５０） 実施例１０Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
おいて，ベンゼン−酢酸エチル（１：１；V/V）で二番
目に溶出される画分より，無色粘稠油状物として標題化
合物４０３mgを得た。
NMR(CDCl3+D2O)：7.59(1H,s),7.3〜6.6(4H,m),4.52(2H,
s),3.92(2H,崩れたt),3.62(2H,崩れたt),3.01(3H,s),2.
0〜1.4(6H,m),1.30(6H,d) MS(FD;m/e):393(M+) 実施例１２Ａ ４−メチル−５−（４−メトキシベンジルアミノ）−２
−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.
１５１） ４−メトキシベンジルアミン2.2ｇ，４−メチル−５−
クロロ−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン0.
30ｇ，炭酸水素ナトリウム1.34ｇ，炭酸カリウム0.23
ｇ，トリ−ｎ−プロピルアミン５mlの混合物を１５０℃
にて１８時間加熱した。反応混合物に１０％塩酸水を加
えて酸性にしてから，ベンゼン６０mlで抽出した。ベン
ゼン層を水洗して，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られる油状物質をエチルエーテル５mlで
結晶化，標題化合物４０mgを得た。融点 １７２〜１７
４℃ NMR(CDCl3)δ：7.55(1H,s),4.41,4.33（合せて2H,各s),
3.78(3H,s),1.98(3H,s)1.28(6H,d) MS(m/e):287(M+),121(100%) 実施例１３Ａ ５−（2,4−ジメトキシベンジルアミノ）−２−ｉ−プ
ロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１００） ４−クロロ−５−（2,4−ジメトキシベンジルアミノ）
−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物
No.９７）３２０mg，エタノール５０ml，トリエチルア
ミン１mlおよび５％パラジウム−炭素１００mgを攪拌し
ながら，４０〜５０℃にて３時間水素添加した。反応液
を過し液を濃縮して得られた粗結晶をエチルエーテ
ルより再結晶を行って融点１６７〜１６８℃の標題化合
物２３０mgを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.33(1H,dd),5.70(1H,dd)5.20(1H,t),4.
80(1H,broad),4.20,4.10（合せて2H,各s),3.79(3H,s),
3.75(3H,s),1.26(6H,d) MS(m/e):305(M+),151(100%) 実施例１４Ａ ４−クロロ−５−（４−ホルミルベンジルアミノ）−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１４０） 参考例３Ａで製造した４−（1,3−ジオキソラニル）ベ
ンジルアミン11.95ｇ，２−ｉ−プロピル−4.5−ジクロ
−３（２Ｈ）ピリダジノン5.18ｇ，炭酸カリウム4.15
ｇ，水１２０mlおよび1,4−ジオキサン４０mlの混合物
を攪拌下，８時間還流した。ほとんどの1,4−ジオキサ
ンを減圧下留去した後，残留物を酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水，飽和食塩水の順に洗浄，硫酸ナトリウ
ムで乾燥後，溶媒を留去すると淡黄色油状物が得られ
る。本残留物を１００mlのテトラヒドロフランと水２ml
の混液に溶かし，６規定HClジオキサン溶液４mlを加
え，室温下1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し，得
られる残留物中に希塩酸を注ぎ，酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水，飽和食塩水の順に洗浄，硫酸ナトリウ
ムで乾燥後，溶媒を留去して得られる淡黄色油状物を酢
酸エチル−エーテル−ｎ−ヘキサンから結晶化し，融点
93.5〜９５℃の無色結晶として，標題化合物2.01ｇを得
た。結晶化母液を濃縮し，ベンゼン−酢酸エチル（１：
１；v/v）を溶出液としたシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し，さらに標題化合物1.09ｇ（総収量3.10ｇ）を
得た。
NMR(CDCl3)δ：9.95(1H,s),7.85,7.44(4H,ABq),7.45(1
H,s),4.68,4.58（合せて2H,各s),1.28(6H,d) MS(m/e):305(M+),263(100%),119 実施例１５Ａ ４−ブロモ−５−（４−エトキシベンジルアミノ）−２
−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.
１６４） ４−エトキシベンジルアミン塩酸塩0.38ｇ，4,5−ジブ
ロモ−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン0.4
ｇ，炭酸カリウム0.34ｇ，1,4−ジオキサン６mlおよび
水１８mlの混合物を攪拌下１０時間９０℃に加熱する。
溶媒を減圧下留去して得られる残留物に水を加え酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を希塩酸，飽和食塩水の順で洗
浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し，エーテルか
ら結晶化し，融点１５１〜152.5℃の淡黄色結晶として
標題化合物２２０mgを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.68(1H,s),7.30,6.96(4H,ABq),4.95〜
5.60(m,2H),4.58,4.48（合せて2H,各s),4.10(2H,q),1.5
0(3H,t),1.40(6H,d) MS(m/e):365(M+),286,244,135(100%) 実施例１６Ａ ４−クロロ−５−（ベンジルアミノ）−２−ｉ−プロピ
ル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.７４） ４−クロロ−５−アミノ−２−ｉ−プロピル−３（２
Ｈ）ピリダジノン1.875ｇを，脱水したジメチルホルム
アミド６mlに溶解し，５〜１０℃にて水素化ナトリウム
（５０％鉱油懸濁物）0.48ｇを混入し，約３０分攪拌し
た。次に同温度にてベンジルアミン1.4ｇを滴下した。
滴下後，室温にて２時間攪拌した。反応液にベンゼン５
０mlおよび１０％塩酸水３０mlを加えて激しく振り，有
機層を水洗，乾燥した。溶媒を留去し，得られた粗結晶
をエチルエーテルで再結晶を行い，融点１３１〜１３２
℃の標題化合物2.3ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.45(1H,s),5.08(1H,broad s),4.55,4.4
6（合せて2H,各s),1.26(6H,d) MS(m/e):277(M+),235(100%) 上記実施例に準じて合成した化合物の例を表１Ａに示し
た。表中の最右欄には準用した実施例の番号を記載し
た。
製剤例１ 錠剤 化合物No. ４４ １０ｇ 乳糖 ２０ｇ でんぷん ４ｇ でんぷん（のり用） １ｇ ステアリン酸マグネシウム １００mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ７ｇ 全量 42.1ｇ 上記成分を常法により混合したのち１錠中に５０mgの活
性成分を含有する糖衣錠とした。
製剤例２ カプセル剤 化合物No. １５ １０ｇ 乳糖 ２０ｇ 微結晶セルロース １０ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 全量 ４１ｇ 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し，１カプセル中に５０mgの活性成分を含有するカ
プセル剤とした。
製剤例３ 軟カプセル剤 化合物No. １５ １０ｇ トウモロコシ油 ３５ｇ 全量 ４５ｇ 上記成分を混合したのち常法により軟カプセル剤とし
た。
製剤例４ 軟膏 化合物No. １５ 1.0ｇ オリーブ油 ２０ｇ 白色ワセリン ７９ｇ 全量 １００ｇ 上記成分を常法により混合し，１％軟膏とした。
製剤例５ エアゾル懸濁液 (A) 化合物No. １５ 0.25％ ミリスチン酸イソプロピル 0.10 エタノール 26.40 (B) 1,2−ジクロルテトラフルオロエタンと１−クロルペン
タフルオルエタンの６０〜４０％の混合物
73.25 上記組成物(A)を混合し，得られた混合液をバルブを備
えた容易に仕込み，噴射剤(B)を２０℃で約2.46〜2.81k
g/cm3ゲージ圧までバルブノズルから圧入しエアロゾル
懸濁剤とした。
製剤例６ 錠剤 化合物No. ８９ １０ｇ 乳糖 ２０ｇ でんぷん ４ｇ でんぷん（のり用） １ｇ ステアリン酸マグネシウム １００mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ７ｇ 全量 42.1ｇ 上記成分を常法により混合したのち１錠中に５０mgの活
性成分を含有する糖衣錠とした。
製剤例７ カプセル剤 化合物No. ８７ １０ｇ 乳糖 ２０ｇ 微結晶セルロース １０ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 全量 ４１ｇ 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し，１カプセル中に５０mgの活性成分を含有するカ
プセル剤とした。
製剤例８ 軟カプセル剤 化合物No. ８０ １０ｇ トウモロコシ油 ３５ｇ 全量 ４５ｇ 上記成分を混合したのち常法により軟カプセル剤とし
た。
製剤例９ 軟膏 化合物No. ９７ 1.0ｇ オリーブ油 ２０ｇ 白色ワセリン ７９ｇ 全量 １００ｇ 上記成分を常法により混合し，１％軟膏とした。
製剤例１０ エアゾル懸濁液 (A) 化合物No. １０５ 0.25％ ミリスチン酸イソプロピル 0.10 エタノール 26.40 (B) 1,2−ジクロルテトラフルオロエタンと１−クロルペン
タフルオルエタンの６０〜４０％の混合物
73.25 上記組成物(A)と噴射剤(B)を製剤例４に準じてエアロゾ
ル懸濁剤とした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３７ 8829−4Ｃ

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式(I) ｛式中，R1は炭素数２ないし５のアルキル基を意味し；
    R2は水素原子，炭素数１ないし３のアルキル基，塩素原
    子または臭素原子を意味し；R3は水素原子または炭素数
    １ないし４のアルキル基を意味し；Y1,Y2およびY3はお
    互いに同一または異なりそれぞれ水素原子，炭素数１な
    いし８のアルキル基，炭素数２ないし８のアルケニル
    基，ハロゲン原子，−(CH2)lＡ〔Ａは−Ｎ(R4)(R5)
    （R4,R5はお互いに同一または異なり，それぞれ炭素数
    １ないし４のアルキル基を意味し，もしくはR4,R5は一
    緒になって炭素数４ないし６のアルキレン基を意味す
    る。）により表わされる置換アミノ基，モルホリノ基，
    ４−R6−ピペラジン１−イル基（R6は炭素数１ないし３
    のアルキル基を意味する。）または−OR7（R7は水素原
    子，炭素数１ないし３のアルキル基を意味する。）を意
    味し、ｌは０ないし３の整数を意味する〕，−OR81〔R
    81は炭素数４ないし８のアルキル基，炭素数３ないし５
    のアルケニル基，ベンジル基または-(CH2)q-R9（R9はCO
    2R3（R3は上述と同じ意味である。），-CONHR3（R3は上
    述と同じ意味である。）または-CH2OR7（R7は上述と同
    じ意味である。）を意味し，ｑは１ないし５の整数を意
    味する。）を意味する。〕，-CO2R3（R3は上述と同じ意
    味である。），-CON(R10)(R11)〔R10,R11はお互いに同
    一または異なりそれぞれ水素原子，炭素数１ないし４の
    アルキル基，炭素数３ないし５のアルケニル基，もしく
    はR10,R11は一緒になって炭素数４ないし６のアルキレ
    ン基，-(CH2)2O(CH2)2-または-(CH2)2N(R6)(CH2)2-（R6
    は上述と同じ意味である。）を意味する。〕，-CONH(CH
    2)mＡ（Ａは上述Ａと同じ意味であり，ｍは２ないし４
    の整数を意味する。），-CH＝CHCOR12〔R12は水酸基，
    炭素数１ないし４のアルコキシ基または-N(R13)(CH2)nC
    O2R3（R13は水素原子，炭素数１ないし６のアルキル
    基，シクロアルキル基を意味し，R3は上述と同じ意味で
    あり，ｎは１ないし４の整数を意味する。）を意味す
    る。〕，−SR14（R14は炭素数１ないし４のアルキル基
    を意味する。），CN基， （R3は上述と同じ意味である。）またはY1,Y2およびY3
    のうちいずれかの２個が一緒になって， （ｐは１ないし２の整数を意味する。）を意味する。｝
    により表わされる３（２Ｈ）ピリダジノン誘導体および
    可能な場合は薬学的に許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】一般式(II) 〔式中，R1は炭素数２ないし５のアルキル基を意味し；
    R2は炭素数１ないし３のアルキル基，塩素原子または臭
    素原子を意味し；Ｚは塩素原子または臭素原子を意味す
    る。〕により表される化合物と一般式(III) ｛式中，R3は水素原子または炭素数１ないし４のアルキ
    ル基を意味し，Y1,Y2およびY3はお互いに同一または異
    なりそれぞれ水素原子，炭素数１ないし８のアルキル
    基，炭素数２ないし８のアルケニル基，ハロゲン原子，
    −(CH2)lＡ〔Ａは−Ｎ(R4)(R5)（R4,R5はお互いに同一
    または異なり，それぞれ炭素数１ないし４のアルキル基
    を意味し，もしくはR4,R5は一緒になって炭素数４ない
    し６のアルキレン基を意味する。）により表される置換
    アミノ基，モルホリノ基，４−R6−ピペラジニン−１−
    イル基（R6は炭素数１ないし３のアルキル基を意味す
    る。）または-OR7（R7は水素原子，炭素数１ないし３の
    アルキル基を意味する。）を意味し、ｌは０ないし３の
    整数を意味する〕，−OR81〔R81は炭素数４ないし８の
    アルキル基，炭素数３ないし５のアルケニル基，ベンジ
    ル基または-(CH2)q-R9（R9はCO2R3（R3は上述と同じ意
    味である。），-CONHR3（R3は上述と同じ意味であ
    る。）または-CH2OR7（R7は上述と同じ意味である。）
    を意味し，ｑは１ないし５の整数を意味する。）を意味
    する。〕，-CO2R3（R3は上述と同じ意味である。），-C
    ON(R10)(R11)〔R10,R11はお互いに同一または異なりそ
    れぞれ水素原子，炭素数１ないし４のアルキル基，炭素
    数３ないし５のアルケニル基，もしくはR10,R11は一緒
    になって炭素数４ないし６のアルキレン基，-(CH2)2O(C
    H2)2-または-(CH2)2N(R6)(CH2)2-（R6は上述と同じ意味
    である。）を意味する。〕，-CONH(CH2)mＡ（Ａは上述
    Ａと同じ意味であり，ｍは２ないし４の整数を意味す
    る。），-CH＝CHCOR12〔R12は水酸基，炭素数１ないし
    ４のアルコキシ基または-N(R13)(CH2)nCO2R3（R13は水
    素原子，炭素数１ないし６のアルキル基，シクロアルキ
    ル基を意味し，R3は上述と同じ意味であり，ｎは１ない
    し４の整数を意味する。）を意味する。〕，−SR14（R
    14は炭素数１ないし４のアルキル基を意味する。），CN
    基， （R3は上述と同じ意味である。）またはY1,Y2およびY3
    のうちいずれかの２個が一緒になって， （ｐは１ないし２の整数を意味する。）を意味する。｝
    により表される化合物とを反応させることを特徴とする
    一般式(I) 〔式中，R1,R2,R3,Y1,Y2,Y3は上述の説明と同意味であ
    る。〕により表される３（２Ｈ）ピリダジノンの製造
    法。
  3. 【請求項３】一般式(I) ｛式中，R1は炭素数２ないし５のアルキル基を意味し；
    R2は水素原子，炭素数１ないし３のアルキル基，塩素原
    子または臭素原子を意味し；R3は水素原子または炭素数
    １ないし４のアルキル基を意味し；Y1,Y2およびY3はお
    互いに同一または異なりそれぞれ水素原子，炭素数１な
    いし８のアルキル基，炭素数２ないし８のアルケニル
    基，ハロゲン原子，−(CH2)lＡ〔Ａは-N(R4)(R5)（R4,R
    5はお互いに同一または異なり，それぞれ炭素数１ない
    し４のアルキル基を意味し，もしくはR4,R5は一緒にな
    って炭素数４ないし６のアルキレン基を意味する。）に
    より表される置換アミノ基，モルホリノ基，４−R6−ピ
    ペラジニン−１−イル基（R6は炭素数１ないし３のアル
    キル基を意味する。）または−OR7（R7は水素原子，炭
    素数１ないし３のアルキル基を意味する。）を意味し、
    ｌは０ないし３の整数を意味する〕，−OR81〔R81は炭
    素数４ないし８のアルキル基，炭素数３ないし５のアル
    ケニル基，ベンジル基または-(CH2)q-R9（R9はCO2R3（R
    3は上述と同じ意味である。），CONHR3（R3は上述と同
    じ意味である。）または-CH2OR7（R7は上述と同じ意味
    である。）を意味し，ｑは１ないし５の整数を意味す
    る。）を意味する。〕，-CO2R3（R3は上述と同じ意味で
    ある。），-CON(R10)(R11)〔R10,R11はお互いに同一ま
    たは異なりそれぞれ水素原子，炭素数１ないし４のアル
    キル基，炭素数３ないし５のアルケニル基，もしくはR
    10,R11は一緒になって炭素数４ないし６のアルキレン
    基，-(CH2)2O(CH2)2-または-(CH2)2N(R6)(CH2)2-（R6は
    上述と同じ意味である。）を意味する。〕，-CONH(CH2)
    mＡ（Ａは上述Ａと同じ意味であり，ｍは２ないし４の
    整数を意味する。），-CH＝CHCOR12〔R12は水酸基，炭
    素数１ないし４のアルコキシ基または-N(R13)(CH2)n CO
    2R3（R13は水素原子，炭素数１ないし６のアルキル基，
    シクロアルキル基を意味し，R3は上述と同じ意味であ
    り，ｎは１ないし４の整数を意味する。）を意味す
    る。〕，−SR14（R14は炭素数１ないし４のアルキル基
    を意味する。），CN基， （R3は上述と同じ意味である。）またはY1,Y2およびY3
    のうちいずれかの２個が一緒になって， （ｐは１ないし２の整数を意味する。）を意味する。｝
    により表される３（２Ｈ）ピリダジノン誘導体または可
    能な場合は薬学的に許容し得るその塩を含有することを
    特徴とする抗アレルギー剤。
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