DD252540A5 - Verfahren zur herstellung von amorphen benzimidazolderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von amorphen benzimidazolderivaten Download PDFInfo
- Publication number
- DD252540A5 DD252540A5 DD86296688A DD29668886A DD252540A5 DD 252540 A5 DD252540 A5 DD 252540A5 DD 86296688 A DD86296688 A DD 86296688A DD 29668886 A DD29668886 A DD 29668886A DD 252540 A5 DD252540 A5 DD 252540A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- acid
- amorphous
- formula
- compound
- solution
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title abstract description 31
- -1 AMORPHENE BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES Chemical class 0.000 title description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N oxfendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1S(=O)C1=CC=CC=C1 BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 229960004454 oxfendazole Drugs 0.000 claims description 91
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 78
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 49
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 43
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 33
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 33
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 22
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 20
- VXTGHWHFYNYFFV-UHFFFAOYSA-N albendazole S-oxide Chemical compound CCCS(=O)C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 VXTGHWHFYNYFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N N-(6-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl)carbamic acid methyl ester Chemical compound CCCOC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002762 oxibendazole Drugs 0.000 claims description 6
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 claims 1
- IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract description 7
- 206010061201 Helminthic infection Diseases 0.000 abstract 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 19
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 17
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 7
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 4
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 3
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 2
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 2
- OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019659 Hepatic echinococciasis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 1
- 241000344768 Trichuris ovis Species 0.000 description 1
- 229920002522 Wood fibre Polymers 0.000 description 1
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003894 alveolar echinococcosis Diseases 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- AXMWZLVAETYZDP-UHFFFAOYSA-N benzene;1h-benzimidazole Chemical class C1=CC=CC=C1.C1=CC=C2NC=NC2=C1 AXMWZLVAETYZDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000006093 n-propyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003108 parasitologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 239000002025 wood fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung von amorphen, nichtkristallinen Formen von Benzimidazolderivaten beschrieben, die im Vergleich zu den entsprechenden kristallinen Formen eine hoehere Loeslichkeit und hoehere Wirksamkeit besitzen. Die nach dem erfindungsgemaessen Verfahren hergestellten amorphen Praeparate gewaehrleisten hohe und lang anhaltende Plasmaspiegel und sind daher zur Bekaempfung von Helminthose besonders gut geeignet.
Description
9 κ ο ϊ.τ 't η
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von amorphen Benzimidazolderivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung:.
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel mit anthelminthischer Wirkung
Benzimidazolderivate mit anthelminthischer Wirkung sind seit langem bekannt; vgl. US-PSen 3 017 415, 3 480 642, 3 574 845, 3 657 267, 3 915 986, 3 929 821 und 3 993 682. Jedoch sind herkömmliche Benzimidazolderivate kaum in einem für die Praxis geeigneten Ausmass in pharmazeutisch verträglichen Trägern löslich. Die meisten herkömmlichen
Benzimidazolderivate sind in Wasser nahezu unlöslich. Dies bringt Schwierigkeiten in bezug auf die Formulierung und die Bioverfügbarkeit mit sich.
Aufgrund der Tatsache, dass Helminthen den Verdauungstrakt von zu behandelnden Tieren befallen, wurde lange angenommen, dass die als Anthelminthika zu verabreichenden Benzimidazolderivate nicht in erheblichem Ausmass in den Blut-.strom gelangen müssen. Tatsächlich ist die Bioverfügbarkeit von Benzimidazolderivaten typischerweise sehr nieder. Die Plasmaaufnahme von Benzimidazolderivaten bei der Verabreichung an Tiere mit einem Magen beträgt im allgemeinen 2 bis 40 Prozent oder weniger 'der .verabreichten Dosis. Die kristalline Verbindung Mebendazol wird bei Verabreichung an Menschen hur zu 3 bis 4 Prozent resorbiert. Somit sind Dosen in der Höhe von 1 g 3 mal täglich an kristallinem Mebendazol erforderlich, um Zustände, wie alveoläre Echinokokkose, zu behandeln. Es wurde nunmehr festgestellt, dass die. Plasmakonzentration eines Benzimidazolderivats für dessen Wirksamkeit von entscheidender Bedeutung ist und dass eine erhöhte Plasmakonzentration mit gesteigerter anthelminthischer Wirkung einhergeht. Andere Forscher haben die anfängliche Plasmaaufnahme von anthelminthischen Benzimidazolderivaten durch Nassmahlen der Pulver zur Erhöhung ihrer Oberfläche gesteigert; vgl. z.B. EP-A 147.767. Somit kann die Plasmakonzentration eines anthelminthischen Benzimidazols anfänglich hoch sein, nimmt jedoch rasch auf das mit nicht-gemahlenen kristallinen Pulvern erzielte Niveau ab.
Ziel der Erfindung ist es, Benzimidazolderivate in einer amorphen, nicht-kristallinen Form bereitzustellen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Benzimidazol-
2 5 2 S i ο
•1 derivate zur Bekämpfung von Helminthen bereitzustellen, wobei eine erhöhte Löslichkeit der Benzimidazolderivate zu relativ konstanten Plasmakonzentrationen dieser Verbindungen führen soll und wesentlich höhere Plasmaspiegel erreicht werden sollen, als dies durch eine einfache Qberflächenvergrösserung der Benzimidazolderivate erzielbar ist. Dies soll eine Dosisverminderung und/oder eine Wirkungssteigerung hervorrufen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer amorphen Verbindung der Formel 1
CQOR (1)
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, worin R nieder-Alkyl bedeutet; und·.
R1 -S(O) R0, -0R0 oder Y1(CH0) Y0R0 bedeutet, 1 m 2 2 ' 1 2 η 2 3
wobei Y1 und Y„ jeweils unabhängig voneinander 0, S oder S(O) bedeuten, R~ nieder-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl bedeutet und η 1, 2, 3 oder 4 ist;
Rp nieder-Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl mit .3 bis 7 Kohlenstoffatomen,. Alkinyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Naphthyl bedeutet; und m 0 oder 1 ist;
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man A. (a) eine Verbindung der Formel 1 in einer Base oder Säure löst, um sie in Lösung zu bringen oder zu solubilisieren und
(b) anschliessend eine bestimmte Menge einer Säure oder Base unter Bedingungen zusetzt, die eine Fällung der Verbindung der Formel 1 in einer amorphen Form gewährleistet; oder
B. (a) eine Verbindung^der Formel 1 in einer Base oder Säure löst, um sie in Lösung zu bringen oder zu solubilisieren, und (b) anschliessend die Lösung von Stufe (a) unter Bildung
einer amorphen Verbindung der Formel 1 sprühtrock- · net; oder
C. (a) eine Verbindung der Formel. 1 in einer Säure- oder
Basenlösung, die eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren enthält, löst, und
(b) die Lösung von Stufe (a) unter Bildung einer amorphen Verbindung der Formel 1 sprühtrocknet; oder
D. (a) eine Verbindung der Formel 1 in einer Säure oder
Base innerhalb eines ersten pH-Bereichs löst, um sie in Lösung zu bringen oder zu solubilisieren,
(b) anschliessend eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren in einer Lösung bei einem zweiten pH-Bereich, der entgegengesetzt zu dem in Stufe (a) angewandten pH-Bereich liegt, zusetzt und (c) anschliessend Säure oder Base zusetzt, um einen dritten sauren oder basischen pH-Bereich auf der gleichen Seite der pH-Skala wie der erste pH-Bereich wieder herzustellen und eine amorphe Form einer Verbindung der Formel 1 zu bilden.
Die erf&ndungsgemäss erreichte erhöhte Löslichkeit der Benzimidazolderivate erlaubt eine Behandlung von Helminthenstämmen , die gegenüber den Dosierungen von anthelminthischen Benzimidazolderivaten, wie sie zur Zeit verabreicht werden, resistent sind.
Erfindungsgemäss wurde auch festgestellt, dass man die amorphe Form stabilisieren kann (d.h. eine Umwandlung von amorphen Benzimidazolderivaten zu kristallinen Benzimida-
30' zolderivaten zu verhindern),indem man eine homogene Zusammensetzung aus einem amorphen Benzimidazolderivat und einem Stabilisatorpolymeren herstellt. Derartige Zusammensetzungen können entweder fest (Pulver oder feuchte Kuchen) oder flüssig sein. Die amorphen Zusammensetzungen der Erfindung sind in Dosen von etwa 60 bis 10 Prozent der wirksamen Dosen von kristallinen Benzimidazolderivaten wirksam.
ο 5 2 * J
Nachstehend werden einige Ausdrücke, die in der Beschreibung und im Erfindungsanspruch verwendet werden, näher definiert. · · ·
Der Ausdruck "amorph" bedeutet ein Material, das im wesentlichen frei von kristallinem Material ist, wobei unter "wesentlich" zu verstehen ist, dass 70 bis 100 Prozent der Probe, vorzugsweise 80 bis 100 Prozent und insbesondere 90 bis 100 Prozent amorph sind. Amorphe Benzimidazolderivate lassen sich durch eine Reihe von Verfahren von kristallinen Formen unterscheiden, z.B. Differenzscanning-Kalorimetrie, Röntgenstrahlenbeugung, mikroskopische Untersuchung und Auflösungsvergleich. Zum Beispiel lässt sich durch Differenzscanning-Kalorimetrie eine Unterscheidung zwischen amorphem und kristallinem Oxfendazol vornehmen, da amorphes Oxfendazol sich beim Schmelzpunkt exotherm verhält, während kristallines Oxfendazol endoth-erm ist. Röntgenbeugungsdiagramme von kristallinem Oxfendazol zeigen einige charakteristische grosse Peaks zwischen 5
und 25° (Auftragintensität gegen 2 Θ), während Röntgenbeugungsdiagramme von amorphem Oxfendazol, wenn überhaupt, kleine Peaks aufweisen. Bei der mikroskopischen Untersuchung mit polarisiertem Licht zeigt kristallines Oxfendazol Doppelbrechung, während dies bei amorphem Oxfendazol nicht der'Fall ist. Unter Verwendung eines Hanson-Auflösungsgeräts mit einem Puffer vom pH-Wert 5,5 lässt sich zeigen, dass amorphes Oxfendazol zwischen 2- und 20-fach löslicher als kristallines Oxfendazol ist. Die Menge an kristallinem Produkt in einer Probe eines Benzimidazol-
derivats wird nach herkömmlichen Verfahren gemessen, beispielsweise durch Röntgenstrahlenbeugung. Dabei zeigt ein Röntgenbeugungsdiagramm e.ines amorphen Materials, wenn überhaupt, Peaks zwischen 10° und 20° (2 G). Beträgt die Fläche der Peaks zwischen 10° und 20° weniger als 10 Prozent der Fläche unter der Basislinie des Röntgenbeugungs-diagramms eines amorphen Materials, so enthält die Probe weniger als 10 Prozent kristallines Material.
- 6 -
Der Ausdruck "rasche Fällung" bedeutet, dass die Fällung eines Feststoffs aus einer Lösung mit einer zur Vermeidung von Kristallisation ausreichenden Geschwindigkeit vorge-, nommen wird. Der Ausdruck "rasche Zugabe" bezieht sich auf die Zugabe einer Lösung oder eines Reagens mit hoher Geschwindigkeit. Im allgemeinen ist eine Zugabe rasch, wenn eine Lösung oder ein Reagens innerhalb von 10 Minuten und vorzugsweise innerhalb von 1 Minute zugesetzt ist.
Der Ausdruck "anthelminthisch " bezieht sich auf Verbindungen, die zur Behandlung von Helminthose bei Tieren geeignet sind.
Der Ausdruck "Benzimidazolderivate bezieht sich auf Verbindungen der Formel 1
'COOR (1) 20
oder auf pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei die einzelnen Reste die vorstehend angegebenen Definitionen besitzen.
Der Ausdruck "Oxfendazol" bedeutet Methyl-5-(phenylsulfinyl )-1H-benzimidazol-2-yl-carbamat, das auch als 5-Phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol bekannt ist.
Der Ausdruck "Fenbendazol" bedeutet Methyl-5-(phenylthio)-1 H-benzimidazol-2-yl-carbamat, das auch als 5-Phenyl-1 thio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol bekannt ist.
Der Ausdruck "RS-8852" bedeutet Methyl-5-(n-propylsulfinyl) IH-benzimidazol-2-yl-carbamat, das auch als 5-n-Propylsulfenyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol bekannt ist.
Der Ausdruck "Albendazol" bedeutet Methyl-5-(n-propylthio)-1H-benzimidaz.ol-2-yl-carbamat, das auch als 5-n-Propylthio- 2-carbomethoxyaminobenzimidazol bekannt ist.
Der Ausdruck "Oxibendazol" bedeutet Methyl-5-(propoxy)-1H-benzimidazol-2-yl-carbamat, das auch als 5-Propoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol bekannt ist.
Unter dem Ausdruck "Tiere" sind sowohl Menschen als auch nicht-humane Spezies zu verstehen.
Der Ausdruck "pharmazeutische Zusammensetzung" bedeutet Zusammensetzungen zur Behandlung von Menschen oder Haustieren, z.B. Rindern, Schweinen, Hunden und Schafen.
Der Ausdruck "Veterinärzusammensetzung'1 betrifft Zusammensetzungen zur Behandlung von nicht-humanen Haustieren, z.B.' Rindern, Pferden, Schweinen, Hunden, Schafen und dergl.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" bedeutet Salze der genannten Verbindungen, die die gewünschte pharraakologische Wirkung besitzen und die weder aus biologischen noch aus anderen Gesichtspunkten unerwünscht sind. Diese Salze werden mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergl., gebildet. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglich" umfasst alle Salze, die bei der Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin verträglich sind.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bezieht sich auf die Menge eines Benzimidazolderivats der Formel 1, die erforderlich ist, um die Behandlung eines Tiers durchzuführen. Die wirksame Menge einer.amorphen Verbindung variiert von Ver-
O K O r J
bindung zu Verbindung. Im allgemeinen beträgt die wirksame Menge einer amorphen Verbindung der Formel 1 etwa 60 bis 10 Prozent der wirksamen Menge der gleichen Verbindung in kristalliner Form. Eine wirksame Menge für die anthelminthisehe Anwendung der Verbindungen der Formel 1 liegt im allgemeinen zwischen etwa 0,02 mg/kg und 20 mg/kg. Eine wirksame Menge an amorphem Oxfendazol für Rinder beträgt im allgemeinen etwa 1 bis etwa 4 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 3 mg/kg und insbesondere etwa 2,8 mg/kg. Eine wirksame Menge an amorphem Oxfendazol für Schafe -beträgt im allgemeinen etwa 1 bis etwa 4 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 3,5 mg/kg und insbesondere etwa 3 mg/kg. Eine wirksame Menge an amorphem Oxfendazol für Schweine, beträgt im allgemeinen etwa 2 bis etwa 8 mg/kg, vorzugsweise 3 bis 5 mg/kg und insbesondere etwa 4 mg/kg. Eine wirksame Menge an amorphem Oxfendazol für Hunde beträgt im allgemeinen etwa 3 mg/kg.
Der Ausdruck "Stabilisatorpolymer" betrifft Derivate von Verbindungen, die dazu in der Lage sind, die Kristallisation von Benzimidazolderivaten zu verhindern oder zu hemmen. Beispiele für Stabilisatorpolymere sind Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon und Derivate davon,Xanthangummen, Pektine, Alginate, Traganth und Derivate davon, Gummi arabicum und Derivate davon, Carrageenane, Agar und Derivate davon, Polysaccharide aus mikrobiellen Quellen, Arabinogalactane, Galactomannane, Dextrane und dergl. Bevorzugte Stabilisatorpo.lymere sind gegenüber dem zu behandelnden Tier in der verabreichten Dosis nicht-toxisch. Eevorzugte Stabilisatorpolymere sind Cellulosederivate und Xanthangummen. Besonders bevorzugt sind Cellulosederivate.
Der Ausdruck "Cellulosederivat" betrifft Derivate von Cellulose, die dazu in der Lage sind, die Kristallisation von Benzimidazolderivaten zu verhindern oder zu hemmen. Bevorzugte Cellulosederivate sind für das zu behandelnde Tier bei der zu verabreichenden Dosis nicht-toxisch. Beispiele für Cellulosederivate sind Methylcellulose, Natriumcarboxymethy!cellulose, Hydroxypropylmethy!cellulose,
Hydroxypropylcellulose und dergl. Bevorzugte Cellulosederivate sind Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, insbesondere Methylcellulose. Besonders bevorzugt sind Methocel^ A4C Premium, Methocel^ A-15 Premium (Dow Chemical, USA) und Natriumcarboxymethylcellulose (CMC 7MF, Hercules, Inc., Wilmington, Delaware).
Der Ausdruck "stabile amorphe Zusammensetzung" betrifft Zusammensetzungen, die eine amorphe Verbindung der Forrael 1 und eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren erhalten. Somit liegt eine stabile amorphe Zusammensetzung in einer stabilen Form vor und widersteht jeder Tendenz zur Kristallisation.
Eine "stabilisierende Menge" eines Stabilisatorpolymeren ist die Menge, die erforderlich ist, um zu verhindern, dass eine amorphe Verbindung der Formel 1 in eine kristalline Form übergeht. Die stabilisierende Menge variiert je nach Verbindung und Stabilisatorpolymerem, liegt aber zwischen 0,0001 g/(g Verbindung) und 0,9 g/(g Verbindung),' vorzugsweise zwischen 0,001 und 0,15 g/(g Verbindung) und insbesondere zwischen 0,02 und 0,05 g/(g Verbindung). Besonders bevorzugt ist ein Anteil von etwa 0,03 g/(g Verbindung). Es .ist festzuhalten, dass die maximale Menge des Stabilisatorpolymeren in der fertigen pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzung nur von wirtschaftlichen oder praktischen Notwendigkeiten bestimmt wird. In der Praxis wird die maximale Menge des Stabilisatorpolymeren entsprechend der maximalen Menge, die ohne Beeinträchtigung des zu behandelnden Subjekts verabreicht werden kann, ausgerichtet. Somit betragen typische Verhältnisse (prozentuale Anteile) , eines Stabilisatorpolymeren zu einer Verbindung der Formel 1, die zur Stabilisierung der Verbindung der Formel 1 erforderlich sind, 0,001/1
35. (0,1 Prozent); 0,1 /1 (10 Prozent); und 0,3/1 (30 Prozent).
(R)
Der Ausdruck "Keltrol^" betrifft ein Xanthangummi, das
-ΙΟΙ üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie als Ver-
dickungsmittel verwendet wird. Keltrol wird durch Züchtung von.Xanthomonas compestris hergestellt und wird von der Firma Kelco Co., San Diego, Kalifornien,- vertrieben. Die Herstellung von Xanthangummen ist in den US-PSen 3 433 708 und 3 557 016 beschrieben.
Der Ausdruck "Carbopol" betrifft ein Acrylsäurepolymerisatharz mit einem Molekulargewichtsmittel von etwa 7.6. Carbopol ist ein in der pharmazeutischen Industrie übliches Suspendiermittel, das im Handel erhältlich ist.
Der Ausdruck "Masonex" betrifft, ein 'Häraicelluloseextrakt-Nebenprodukt der Holzfaserplattenherstellung. Masonex ist ein in der pharmazeutischen Industrie allgemein als Arzneimittelträger verwendeter viskoser, dunkel gefärbter Sirup, der im Handel erhältlich ist.
Der Ausdruck "Behandlung" betrifft beliebige Behandlungen von Erkrankungen bei Säugetieren und umfasst: (i) Hemmung der Erkrankung, d.h. Aufhalten ihrer Entwicklung, oder (ii) Linderung der Erkrankung, d.h. Bewirken einer Rückentwicklung der Krankheit.
Der Ausdruck "Granulat" bezieht sich auf ein granuliertes Gemisch, das einen Wirkstoff, Maissirup und übliche Nahrungsmittel enthält und pelletisiert und zu Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als etwa 5 mm zerkleinert ist.
Der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "nieder-Alkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl,
ft, *- η f -
I 5 L O * -11-
Pentyl und Hexyl.
.· .Der Ausdruck· "Cycloalkyl" bezieht sich auf einen cyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Der Ausdruck "Alkenyl" bezieht sich auf einen Kohlenwasser stoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der eine Doppelbindung enthält, z.B. Propenyl, Allyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und Heptenyl.
Der Ausdruck "Alkinyl" bezieht sich auf einen Kohlenwasser stoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der eine Dreifach bindung enthält, z.B. Propinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und Heptinyl.
Der Ausdruck "Alkoxy" bezieht sich auf einen Rest der Formel RO-, in der R nieder-Alkyl oder Cycloalkyl entsprechend der vorstehenden Definition bedeutet.
Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Herstellung von amorphen Benzimidazolderivaten, indem man ein Benzimidazolderivat der Formel 1 aus einer sauren oder basischen Lösung durch rasche Zugabe einer Base oder Säure in einer Menge, die zur Einstellung der Lösung auf den pH-Wert mit der niedrigsten Benzimidazollöslichkeit ausreicht, ausfällt.
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Herstellung von stabilen amorphen Zusammensetzungen, indem man ein Benzimidazolderivat der Formel 1 aus einer sauren oder basischen Lösung durch Zugabe einer basischen oder sauren Lösung, die eine stabili-
sierende Menge eines Stabilisatorpolymeren enthält, rasch ausfällt.
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Herstellung von stabilen amorphen Zusammensetzungen, indem man ein Benzimidazolderivat der Formel 1 oder eine Kombination von Benzimidazolderivaten der Formel 1 aus einer sauren oder basischen Lösung, die eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren enthält, sprühtrocknet.
Auf die vorstehend beschriebene Weise lassen sich Zusammensetzungen für die Human- oder Veterinärmedizin, erhalten, die eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren und eine oder mehrere amorphe Verbindungen der Formel 1 enthalten.
Eine Behandlung von Menschen oder Tieren, die an Helminthose leiden, lässt sich vornehmen, indem man dem entsprechenden Säugetier eine wirksame Menge einer amorphen Zusammensetzung der Formel 1 oder eine Kombination von amorphen Zusammensetzungen der Formel 1 verabreicht.
Eine bevorzugte Untergruppe von erfindungsgemäss herstellbaren Zusammensetzungen umfasst amorphe Benzimidazolderivate der Formel 1, in der R. -S(O) R2 und R Methyl bedeutet, wobei m insbesondere den Wert 1 hat. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R2 Ethyl, n-Propyl, 2-Butyl oder Phenyl, insbesondere n-Propyl oder Phenyl, bedeutet. Eine weitere bevorzugte Gruppe sind Verbindungen, in denen R. ~s(°)m R2 bedeutet> wobei m den Wert 1 hat und R Methyl bedeutet. Hierunter sind Verbindungen, bei denen Rp n-Propyl oder Phenyl bedeutet, besonders bevorzugt. Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen hat R. die Bedeutung OR2 und R bedeutet Methyl. Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, bei denen Rp n-Propyl oder Phenyl bedeutet. Eei einer weiteren bevorzugten Gruppe
von Verbindungen hat R1 die Bedeutung -Y1(CHg)nY2R3 und R bedeutet Methyl, wobei Y1 insbesondere S(O) und Yp 0 bedeutet. Besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen, bei denen R_ Methyl bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat. 5
Unter den erfindungsgemäss erhältlichen Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel 1 und eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren enthalten, weist eine bevorzugte Untergruppe als Stabilisatorpolymer ein Cellulosederivat auf. Insbesondere handelt es sich beim Cellulosederivat um Methylcellulose. Bei einer bevorzugten Gruppe hat R1 die Bedeutung -S(O) Rp und R bedeutet Methyl, wobei m insbesondere den Wert 1 hat. Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, in denen Rp Ethyl, n-Propyl, 2-Butyl oder Phenyl und insbesondere n-Propyl oder Phenyl bedeutet. Eine weitere bevorzugte Gruppe ist die, in der R1 die Bedeutung -S(O) R„ hat, wobei m den Wert 0 hat und R Methyl bedeutet. Hierbei sind Verbindungen bevorzugt, bei denen Rp n-Propyl oder Phenyl bedeutet. Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe hat R1 die Bedeutung ORp und R bedeutet Methyl. Hierbei sind Verbindungen bevorzugt, bei denen Rp n-Propyl oder Phenyl bedeutet. Eine weitere bevorzugte Gruppe ist die, in der R. die Bedeutung -Y1(CHp) YpR- hat und R Methyl bedeutet, wobei insbesondere Y1 die Bedeutung S(O) und Y„ die Bedeutung 0 hat. Hierbei sind Verbindungen besonders bevorzugt, in denen R., Methyl bedeutet und η insbesondere den Wert 1 oder 2 hat...
Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden amorphe Benzimidazolderivate hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 1 aus einer sauren oder basischen Lösung, die einen ersten pH-Wert aufweist, rasch ausfällt, indem man den pH-Wert der Lösung auf einen zweiten pH-Wert einstellt, bei dem die Verbindung der Formel 1 eine geringere Löslichkeit aufweist. Vorzugsweise liegt hierbei der zweite
pH-Wert etwa beim pH-Wert der minimalen Löslichkeit des ausgewählten kristallinen Benzimidazolderivats (im allgemeinen etwa 4 bis 6)., wobei dabei der erste pH-Wert vorzugsweise zwischen 8 und 11 liegt. Insbesondere wird bei
. 5 diesem Verfahren die Verbindung der Formel 1 zunächst in einer Lösung mit eiaem pH-Wert unter 4 gebildet oder gelöst (vorzugsweise wenn es sich bei der Lösung um Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure oder Salpetersäure, insbesondere konzentrierte Ameisensäure oder Salzsäure und ganz besonders Ameisensäure handelt), wonach sich die Zugabe einer Base zum Anheben des pH-Werts auf etwa 8 anschliesst (insbesondere wenn es sich , bei der Base um eine organische oder anorganische Base, wie Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumhydrid, Triethylamin oder Pyridin, vorzugsweise Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid in wässriger oder methanolischer Lösung und ganz besonders um Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid in wässriger Lösung, handelt), worauf schliesslich die Zugabe einer zweiten Säure erfolgt, um den pH-Wert auf etwa 5 zu senken (wobei ·. es sich bei der zweiten Säure vorzugswei.se um die gleiche Säure wie bei der ersten Säure· handelt und wobei insbesondere Ameisensäure als zweite Säure vorliegt). Gemäss einer weiteren bevorzugten Variante dieses Verfahrens wird die Verbindung der Formel 1 zunächst in einer Lösung mit einem pH-Wert von mehr als 7,5 gebildet oder gelöst (wobei es sich bei der Lösung vorzugsweise um eine wässrige oder methanolische organische oder anorganische Base, wie Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumhydrid, Triethylamin oder Pyridin, insbesondere Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid in wässriger oder methanolischer Lösung und ganz besonders um Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid in wässriger Lösung, handelt), . wonach sich die Zugabe einer konzentrierten Säure zur Senkung des pH-Werts auf etwa 5 anschliesst (wobei es sich bei der Säure insbesondere um Essigsäure, Propionsäure,
25
25
- 15 -
Salzsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure oder Salpetersäure, vorzugsweise um konzentrierte Ameisensäure oder Salzsäure und ganz besonders um Ameisensäure handelt).
Gemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden amorphe Benzimidazolderivate hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 1 aus einer Lösung, insbesondere einer sauren Lösung, sprühtrocknet.. Vorzugsweise enthält eine derartige saure Lösung Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure oder Salpetersäure, insbesondere konzentrierte Ameisensäure oder Salzsäure und ganz besonders konzentrierte Ameisensäure sowie eine Verbindung der Formel
Gemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden stabile amorphe Benzimidazolzusammensetzungen hergestellt, indem eine Verbindung der Formel 1 und eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren aus einer sauren oder basischen Lösung mit einem ersten pH-Wert ausgefällt werden, indem man den pH-Wert der Lösung auf einen zweiten pH-Wert, bei dem die Verbindung der Formel 1 eine geringere Löslichkeit aufweist, einstellt. Insbesondere liegt dabei der zweite pH-Wert etwa beim pH-Wert der minimalen Löslichkeit des gewählten kristallinen Bnezimidazolderivats (etwa 4 bis 6), wobei vorzugsweise der erste pH-Wert zwischen 8 und 11 beträgt. Insbesondere wird dabei die Verbindung der Formel 1 zunächst in einer Lösung mit einem pH-Wert von unter 4 gebildet oder gelöst (wobei es sich bei der Lösung insbesondere um konzentrierte Ameisensäure oder Salzsäure und insbesondere Ameisensäure handelt), wonach sich die Zugabe einer Base und einer stabilisierenden Menge eines Stabilisatorpolymeren zur Anhebung des pH-Werts auf etwa 8 anschliesst (wobei es sich bei der Base vorzugsweise um wässriges oder methanolisches Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid und insbesondere um wässriges Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid handelt), worauf die Zugabe einer zweiten Säure zur Senkung des pH'-Werts auf etwa 5 folgt
ij to. W U
(wobei es sich bei der zweiten Säure insbesondere um Salzsäure oder konzentrierte Ameisensäure und ganz besonders um konzentrierte Ameisensäure handelt). Gemäss einer weiteren bevorzugten Variante dieses Verfahrens wird die Ver-.bindung der Formel 1 zunächst in einer Lösung mit einem pH-Wert von mehrmals 7,5, die eine stabilisierende Menge eines Cellulosederivats enthält, gebildet oder gelöst (wobei es sich bei dieser Lösung vorzugsweise um wässriges oder methanolisches Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid und ganz besonders um wässriges Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid handelt), wonach die Zugabe einer Säure zur Senkung des pH-Werts auf etwa 5 folgt (wobei es sich bei der Säure vorzugsweise um konzentrierte Ameisensäure handelt).
Gemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgeraässen Verfahrens werden stabile amorphe Benzimidazole zusammensetzungen hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 1 und eine stabilisierende Menge eines· Stabilisatorpolymeren aus einer'Lösung, insbesondere aus einer sauren oder basischen Lösung und ganz besonders aus einer sauren Lösung, sprühtrocknet. Vorzugsweise enthält die Lösung konzentrierte Ameisensäure, eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren und eine Verbindung der Formel 1.
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man Benzimidazolderivate oder Kombinationen von Benzimidazolderivaten in einer amorphen Form stabilisiert, indem man eine Verbindung der Formel 1 oder eine Kombination von Verbindungen der Formel 1 rasch aus einer sauren oder basischen Lösung durch Zugabe einer basischen oder sauren Lösung, die eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren enthält, ausfällt.
Zur Behandlung von Helminthose bei Säugetieren wird ein Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, mit
if
einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die die nachstehend aufgeführten Bestandteile enthält, behandelt: Eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren; und eine amorphe Verbindung der Formel 1 oder eine Kombination von amorphen Verbindungen der Formel 1 .
Die Zusammensetzungen der Erfindung zeigen gegenüber Zusammensetzungen mit einem Gehalt an kristallinen Benzimidazolderivaten eine erhöhte Löslichkeit und Wirksamkeit.
Die Zusammensetzungen der Erfindung lassen sich durch direkte Wirksamkeitstests (wobei die Versuchstiere infiziert werden, anschliessend eine Verabreichung der Verbindung der Erfindung oder eines neutralen Lösungsmittels erfolgt und schliesslich eine Obduktion zur Untersuchung auf verbleibende Parasiten durchgeführt wird) oder durch Blutplasmaspiegel-Vergleiche untersuchen, wobei die Zusammensetzungen jeweils Einzelverbindungen von bekannter Wirksamkeit enthalten.
Nachstehend wird die Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen und Zusammensetzungen näher erläutert.
Anthelminthische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an einer Verbindung der Formel 1 erweisen sich bei Verabfolgung . in das Verdauungssystem eines Subjekts als wirksam. Handelt ..es sich bei dem Subjekt um einen Wiederkäuer, so erfolgt die Verabreichung der Zusammensetzungen vorzugsweise intra-.ruminal
30
Angesichts der vorstehenden Ausführungen sowie in Anbetracht der Schwere des zu behandelnden Zustands, des Alters des Sub'jekts und dergl. kann die wirksame Dosis innerhalb eines breiten Bereichs variieren. Im allgemeinen beträgt eine therapeutisch wirksame Menge für amorphes Oxfendazol etwa 0,02 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht. Andere amorphe anthelminthische Benzimidazolderivate können variierende Dosierungsbereiche aufweisen. Vorzugsweise
Λ.
wird das amorphe Oxfendazol an Rinder intraruminal in Dosen von 1,5 bis 3 mg/kg und vorzugsweise von etwa 2,8 mg/kg Körpergewicht verabfolgt. Mit anderen Worten, beträgt für ein Subjekt mit 100 kg Gewicht eine therapeutisch wirksame Menge vorzugsweise ,etwa 2 bis etwa 2000 mg amorphes Oxfendazol, insbesondere 150 bis 300 mg und ganz besonders 280 mg pro Subjekt. Vorzugsweise wird amorphes Oxfendazol an Schafe oral in Dosen zwischen 2 und 3,5 mg/kg und insbesondere von etwa 3 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Mit anderen Worten beträgt für ein Subjekt mit 30 kg eine therapeutisch wirksame Menge vorzugsweise etwa 60 bis etwa 105 mg und insbesondere etwa 90 mg.
Nachstehend wird das Verfahren der Erfindung näher erläutert.
Oxfendazol und ähnliche0Benzimidazolderivate sind im Handel erhältlich. Ferner besteht die Möglichkeit Oxfendazol und ähnliche Benzimidazolderivate gemäss dem Verfahren der, US-PS 3 929 821 herzustellen.
Stabilisatorpolymere sind im Handel erhältlich. Beispielsweise kann Methylcellulose von der Firma Dow Chemical unter der Warenbezeichnung0^ A-15 oder Methocel^ A4C bezogen werden. Hydroxypropylcellulose wird von der Firma Dow Chemical unter der Warenbezeichnung Methocel^ E-15
/TTi
oder Methocel^ E-5 vertrieben. Natriumcarboxymethylcellulose kann von der Firma Hercules Inc., unter der Bezeichnung CMC 7MF bezogen werden.
Amorphe Verbindungen der Formel 1 lassen sich nach einer Reihe von Verfahren herstellen, die durch die Tatsache gekennzeichnet sind, dass die Verbindung der Formel 1 rasch ausgefällt wird und ihr keine Zeit zur Äquilibrierung und Kristallisation verbleibt. Bei den nachstehenden Methodenbeschreibungen ist der Ausdruck "getrocknet" so zu verstehen, dass die Trocknung unter Verbleiben eines
25 2 5
Feststoffs oder eines feuchten Kuchens erfolgt. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel 1 aus einer Lösung ausgefällt werden, indem man ein Lösungsmittel, in dem sich die Verbindung nicht löst, zusetzt oder indem man sich vorzugsweise eines der folgenden Verfahren bedient:
Gemäss dem ersten Verfahren wird eine Verbindung der Formel 1 in einer sauren Lösung mit einem pH-Wert von weniger als etwa 3 gelöst oder hergestellt. Gegenwärtig bevorzugte Lösungsmittel sind konzentrierte HCl und Ameisensäure, wobei konzentrierte Ameisensäure besonders bevorzugt ist. Die amorphe Verbindung der Formel 1 kann direkt aus der gebildeten sauren Lösung durch rasche Zugabe einer Base unter Rühren ausgefällt werden, wobei.es jedoch aufgrund der Löslichkeitseigenschaften der beteiligten Verbindungen bevorzugt ist, zunächst die Lösung auf einen alkalischen pH-Wert von etwa 8 zu bringen und dabei Sorge zu tragen, dass keine Fällung eintritt. Die saure Lösung kann mit beliebigen starken Basen (vergl. die vorstehende Aufzählung), z.B. Natriumhydroxid in Wasser oder Alkohol (z.B. Methanol), vorzugsweise Natriumhydroxid in Wasser, alkalisch gemacht werden. Die erhaltene basische Lösung wird sodann.angesäuert, bis der pH-Wert der Lösung etwa dem pH-Wert der minimalen Benzimidazollöslichkeit, d.h.
einem pH-Wert von etwa H bis 6, entspricht. Die basische Lösung kann mit beliebigen konzentrierten Säuren (vergl. die vorstehende Aufzählung), vorzugsweise mit konzentrierter Ameisensäure, angesäuert werden. Die erhaltene Lösung wird sodann gerührt, bis es zu einer Aggregation und Ausfällung der amorphen Verbindung der Formel 1 kommt, die dann gesammelt, gewaschen und getrocknet wird. Beispiels-* weise wird kristallines Oxfendazol (10 g) in konzentrierter Ameisensäure (95 bis 97 Prozent, 20 ml) gelöst. Eine Lösung von NaOH (30 g) in Wasser (5 Liter) wird sodann langsam zugesetzt (z.B. in einer Geschwindigkeit von etwa 60 ml/min), wobei unter hoher Scherwirkung gemischt wird und dafür gesorgt wird, dass eine Einverleibung von Luft oder der Beginn der Fällung vermieden werden. Konzen-
trierte Ameisensäure (etwa 17 ml) werden sodann unter Rühren zugesetzt, bis der pH-Wert der erhaltenen Lösung 4 bis 5 erreicht. D.ie Lösung .wird gerührt, bis amorphes Oxfendazol ausfällt. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gewonnen, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält amorphes Oxfendazol.
Beim zweiten Verfahren wird eine Verbindung der Formel 1 zunächst in einer basischen wässrigen oder alkoholischen Lösung gelöst. Bei der Base kann es sich um beliebige starke Basen, z.B. Natriumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergl., handeln. Die erhaltene basische Lösung wird sodann angesäuert, bis der pH-Wert der Lösung etwa dem pH-Wert der minimalen Benzimidazollöslichkeit, d.h. einem pH-Wert von etwa 4 bis 5, entspricht. Die basische Lösung kann mit beliebigen konzentrierten Säuren, vorzugsweise konzentrierter Ameisensäure, angesäuert werden. Die erhaltene Lösung wird sodann gerührt, bis es zur Aggregation und Fällung der amorphen Verbindung der Formel 1 kommt, die dann gesammelt, gewaschen und getrocknet wird. Beispielsweise wird kristallines Oxfendazol (10 g) in einer Lösung von NaOH (30 g) in Wasser (5 Liter) gelöst. Konzentrierte Ameisensäure wird sodann unter Rühren zugesetzt, bis der pH-Wert der.erhaltenen Lösung den Wert 4 bis 5 erreicht. Die Lösung wird gerührt, bis amorphes Oxfendazol ausfällt. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gewonnen, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält amorphes Oxfendazol.
Beim dritten Verfahren wird eine Verbindung der Formel 1 in einer sauren Lösung mit einem, pH-Wert von weniger als etwa 3 gelöst oder hergestellt. Zur Zeit bevorzugte Lösungsmittel sind konzentrierte HCl und Ameisensäure, wobei konzentrierte Ameisensäure besonders bevorzugt wird. Die Lösung wird sodann unter Bildung einer amorphen Verbindung der Formel 1 sprühgetrocknet. Beispielsweise wird kristallines Oxfenciazol (10 g) in konzentrierter Ameisensäure (95 bis 97. Prozent, 20 ml) gelöst und sprühgetrocknet
- 21 Man erhält amorphes Oxfendazolo
Stabile amorphe Zusammensetzungen lassen sich nach einem der folgenden Verfahren erhalten:
Beim ersten Verfahren wird eine Verbindung der Formel 1 in einer sauren Lösung mit einem pH-Wert unter etwa 3 gelöst oder hergestellt. Zur Zeit bevorzugte Lösungsmittel sind konzentrierte Salzsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Essigsäure und Ameisensäure, wobei konzentrierte Ameisen-
1Ö säure besonders bevorzugt wird. Die amorphe Verbindung der Formel 1 kann sodann direkt aus der sauren Lösung durch rasche Zugabe einer Base unter Rühren ausgefällt werden, wobei jedoch aufgrund der Lösliehkeitseigenschaften der beteiligten Verbindungen' vorzugsweise die. Lösung zunächst auf einen pH-Wert von etwa 8 unter Verwendung einer Lösung mit einem Gehalt an einer stabilisierenden Menge eines Stabilisatorpolymeren, wie eines Cellulosederivats, alkalisch gemacht wird, wobei darauf geachtet wird, dass keine Ausfällung eingeleitet wird. Die saure Lösung kann sodann mit einer beliebigen starken Base, z.B. Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid in Wasser oder Alkohol (wie Methanol), vorzugsweise Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid in Wasser, alkalisch gemacht werden. Beim Stabilisatorpol'ymerisat handelt es sich vorzugsweise um ein Cellulosederivat, insbesondere Methylcellulose oder Natriumcarboxyraethylcellulose und ganz besonders Methylcellulose. Die erhaltene basische Lösung wird sodann angesäuert, bis der pH-Wert der Lösung etwa'dem pH-Wert der minimalen Benzimidazollöslichkeit, d.h. einem pH-Wert von etwa 4 bis 5, entspricht. Die basische Lösung kann sodann mit beliebigen konzentrierten Säuren, vorzugsweise mit konzentrierter Ameisensäure, angesäuert werden. Anschliessend wird die erhaltene Lösung gerührt, bis es zur Ausfällung und Aggregation der amorphen Zusammensetzung kommt, die dann gesammelt, gewaschen und getrocknet wird. Beispielsweise wird kristallines Oxfendazol (10 g) in konzentrierter Ameisensäure (95 bis 97 Prozent, 20 ml) gelöst. Eine Lösung von NaOH (30 g) und Methylcellulose (0,02 g)
in Wasser (5 Liter) wird sodann langsam zugesetzt (z.B. mit einer Geschwindigkeit von 60 ml/min), wobei unter hoher Scherwirkung gemischt- wird und Sorge dafür getragen wird, dass ein Lufteinschluss vermieden wird. Konzentrierte Ameisensäure (etwa 17 ml) wird sodann unter Rühren zugegeben, bis der pH-Wert der erhaltenen Lösung 4 bis 5 erreicht. Die Lösung wird gerührt, bis das stabilisierte amorphe Oxfendazol ausfällt. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gewonnen, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält die erfindungsgemässe stabile amorphe Zusammensetzung.
Beim zweiten Verfahren wird zunächst eine Verbindung der, Formel 1 in einer basischen wässrigen oder alkoholischen Lösung, die eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren enthält, gelöst. Bei der Base kann es sich um beliebige starke Basen, wie Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergl. handeln. Beim Stabilisatorpolymerisat handelt es sich vorzugsweise um ein Cellulosederivat, vorzugsweise um Methylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose und insbesondere um Methylcellulose. Die erhaltene basische Lösung wird sodann angesäuert, bis der pH-Wert der Lösung etwa dem pH-Wert der minimalen Benzimidazollöslichkeit, d.h. einem pH-Wert von etwa 4 bis 5, entspricht. Änschliessend kann die basische Lösung mit beliebigen, konzentrierten Säuren, vorzugsweise mit konzentrierter Ameisensäure, angesäuert werden. Die erhaltene Lösung wird sodann gerührt, bis es zur Aggregation und Ausfällung der stabilisierten amorphen Zusammensetzung kommt, die dann gesammelt, gewaschen und getrocknet wird. Beispielsweise wird kristallines Oxfendazol (10 g) und Methocel^ A4C (0,02 g) in einer Lösung von NaOH (30 g) in Wasser (5 Liter) gelöst. Konzentrierte Ameisensäure wird sodann unter Rühren zugesetzt, bis der pH-Wert der erhaltenen Lösung den Wert M bis 5 erreicht. Die Lösung wird gerührt, bis die amorphe Zusammensetzung ausfällt. Der Niederschlag wird durch Vakuurafiltration gewonnen, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Man.erhält stabilisiertes
-23-amorphes Oxfendazol.
Beim dritten Verfahren werden eine stabilisierende -Menge eines Stabilisatorpolymeren und einer Verbindung der Forrael 1 in einer sauren Lösung mit einem pH-Wert von weniger als etwa 3 gelöst oder hergestellt. Zur Zeit bevorzugte Lösungsmittel sind konzentrierte HCl und Ameisensäure und insbesondere konzentrierte Ameisensäure. Die Lösung wird sodann sprühgetrocknet, wodurch man eine erfindungsgemasse stabilisierte amorphe Zusammensetzung erhält. Beispielsweise werden kristallines Oxfendazol (10 g) und Methocer^ A-15 (0,02 g) in konzentrierter Ameisensäure (95 bis 97 Prozent, 20 ml) gelöst und sprühgetrocknet. Man erhält stabilisiertes amorphes Oxfendazol.
Die vorstehend beschriebenen Verfahren können auch unter Verwendung von Gemischen von Verbindungen der Formel 1 durchgeführt werden. Diese Verfahren können bei Umgebungstemperatur und -druck ausgeführt werden.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1 . .
(A) 10 g kristallines Qxfendazol werden in 20 ml Ameisensäure (95 bis 97 Prozent) gelöst. Eine Lösung von 30 g NaOH in 5 Liter destilliertem Wasser wird sodann langsam zur Lösung des Oxfendazols innerhalb von 90 Minuten unter Mischen mit hoher Scherwirkung zugesetzt, wobei dafür gesorgt wird, dass ein Einschluss von Luft und eine Niederschlagsbildung vermieden werden. Sodann wird rasch konzentrierte Ameisensäure unter Rühren zugesetzt, bis ein pH-Wert zwischen 4 und 5 erreicht wird. Die erhaltene Lösung wird sodann gerührt, bis es zur Aggregation des amorphen Oxfendazols kommt, das dann durch Vakuumfiltration gesammelt, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet wird.
Proben von amorphem Oxfendazol werden gemäss dem vor-
stehenden Verfahren hergestellt und fein gemahlen. Röntgenbeugungsdiagramme werden mit einem Röntgendiffraktometer unter Verwendung von CuK1^ -Strahlung, Abtastung von 3° bis 30° 2 Θ, Stufenbreite = 0,05°, Stufenzeit = 2 Sekunden, erhalten. Ein Probenschälchen von 0,016 wird verwendet. Die Probe wird auf das Schälchen gebracht und mit einem Objektträger geglättet. Die Anzahl der Zählereignisse oberhalb des Hintergrunds wird durch Computeranalyse ermittelt. Die gesamte Peakfläche zwischen 10° und 20° 2 9 unter Verwendung von amorphem Oxfendazol wird mit der gesamten Peakfläche verglichen, die zwischen -10° und 20° 2 0 mit kristallinem Oxfendazol erhalten wird. Die Peakfläche von amorphem Oxfendazol beträgt weniger als TO Prozent der Peakfläche für kristallines Oxfendazol.
(B) 10 g kristallines RS-8852 werden in 20 ml Ameisensäure (95 bis .97 Prozent) gelöst. Eine Lösung von 30 g NaOH in 5 Liter destilliertem Wasser wird sodann langsam zur RS-8852-Lösung innerhalb von 90 Minuten unter Einwirkung einer hohen Scherkraft zugegeben, wobei dafür gesorgt wird, dass ein Lufteinschluss und eine Niederschlagsbildung vermieden werden. Sodann wird konzentrierte Ameisensäure rasch unter Rühren zugesetzt, bis der pH-Wert zwischen 4 und liegt. Die erhaltene Lösung wird gerührt, bis es zur Aggregation von amorphem RS-8852 kommt, das dann durch Vakuumfiltration gewonnen, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet wird.
Proben von amorphem RS-8852 werden sodann gemäss dem vorstehenden Verfahren hergestellt und fein gemahlen.
Röntgenbeugungsdiagramme werden mit einem Röntgendiffraktometer Nicolet Modell 12 unter Verwendung von CuK0^ -Strahlung, Abtasten von 3° bis 30° 2 θ ,Stufenbreite = 0,05°, Stufenzeit = 2 Sekunden, erhalten. Ein Probenschälchen von 0,016 wird verwendet. Die Probe wird auf das Schälchen gebracht und mit einem Objektträger geglättet. Die Anzahl der Zählereignisse über dem Hintergrund wird durch Computeranalyse ermittelt. Die gesamte Peakfläche zwischen
10° und 20° 2 O unter Verwendung von amorphem RS-8852 wird mit der entsprechenden Peakfläche von kristallinem RS-8852 verglichen. Die Peakfläche vo.n amorphem RS-8852 beträgt weniger als 10 Prozent der Peakfläche von kristallinem RS-8852.
(C) Man verfährt»auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Abschnitten A oder B, verwendet aber Albendazol, Oxibendazol, Fenbendazol oder ein anderes Benzimidazolderivat anstelle von Oxfendazol. Man erhält die entsprechenden amorphen Verbindungen, die alle Röntgenbeugungsmuster mit Peakflächen von weniger als 10 Prozent der Peakfläche der entsprechenden kristallinen Verbindung aufweisen,.
(A) 67,9** g kristallines Oxfendazol werden in 95-prozentiger Ameisensäure gelöst. Eine Lösung -von 203,9 g Natriumhydroxid in 33 j 3 Liter destilliertem Wasser und 676 ml 5% Methylcellulose werden sodann unter Mischen mit hoher Scherwirkung langsam zugesetzt, wobei während der Zugabe beider Bestandteile ein Lufteinschluss oder eine Ausfällung vermieden werden. Sodann wird konzentrierte Ameisensäure unter Rühren .zuge.setzt, bis der pH-Wert zwischen 4 und 5 liegt. Die erhaltene Lösung wird gerührt, bis es zur Aggregation von amorphem Oxfendazol kommt, das , sodann durch Vakuumfiltration gewonnen, mit destilliertem Wasser gewaschen (unter anschliessender Resuspension in 1% Methylcellulose), zentrifugiert und getrocknet wird. Das erhaltene amorphe Oxfendazol mit einem Gehalt an Methylcellulose zeigt beim Röntgenbeugungsverfahren gemäss Beispiel 1 weniger als 10 Prozent der Peakfläche von kristallinem Oxfendazol.
(B) 20 g RS-8852 werden in 20 ral Ameisensäure (95 bis Prozent) gelöst. Unter gründlichem Rühren wird die Ameisensäurelösung langsam zu 1 Liter destilliertem Wasser mit einem Gehalt an 70 g Natriumhydroxid und 40 g Methylcellulose gegeben. Unter weiterem Rühren wird die Lösung
J L·
mit konzentrierter Ameisensäure bis zum Erreichen eines pH-Werts von 4 bis 5 versetzt. Es kommt zur Aggregation des amorphen RS-8852, das durch Zentrifugation be-i 5°C gewonnen wird. Ede Mutterlauge wird dekantiert, und das amorphe RS-8852 wird in 500 ml 2-prozentiger Methylcellulose von 5°C resuspendiert. Die Lösung wird wiederum zentrifugiert, um das amorphe RS-8852 zu gewinnen, das sodann gewaschen und getrocknet wird. Das erhaltene amorphe RS-8852 mit einem Gehalt an Methylcellulose weist bei der Röntgenbeugung gemäss Beispiel 1 weniger als 10 Prozent der Peakfläche von kristalli-nem RS-8852 auf.
(C) Man verfährt wie in den vorstehenden Abschnitten A oder B, verwendet aber Fenbendazol, Albendazol, Oxibendazol oder ein anderes Benzimidazolderivat anstelle von Oxfendazol oder RS-8852. Man erhält die entsprechenden stabilisierten Verbindungen, die bei der Röntgenbeugung gemäss Beispiel 1 weniger als 10 Prozent der Peakfläche der entsprechenden kristallinen Verbindungen aufweisen.
(A) 10 g Oxfendazol werden in 20 ml konzentrierter Ameisensäure (95 bis 97 Prozent) gelöst. Die erhaltene Lösung wird sodann unter Verwendung einer herkömmlichen Sprühtrocknungsvorrichtung sprühgetrocknet. Man erhält amorphes Oxfendazol, das bei der Röntgenbeugung gemäss Beispiel 1 weniger als 10 Prozent der Peakfläche von kristallinem Oxfendazol aufweist.
(B) Man verfährt wie in vorstehendem Abschnitt A, verwendet aber RS-8852, Albendazol, Fenbendazol, Oxibendazol oder ein anderes Benzimidazolderivat anstelle von Oxfendazol. Man erhält die entsprechenden sprühgetrockneten, amorphen Verbindungen, die bei der Röntgenbeugung gemäss Beispiel 1 weniger als 10 Prozent der Peakfläche der entsprechenden kristallinen Verbindungen aufweisen.
252546
. 27 -
(A) 10 g Oxfendazol und 0,02 g Methocel A-15 werden in konzentrierter Ameisensäure .(95 bis 97 Prozent) gelöst. Die erhaltene Lösung wird sodann unter Verwendung einer herkömmlichen Sprühtrocknungsvorrichtung sprühgetrocknet. Man erhält amorphes Oxfendazol mit einem Gehalt an Methocel Ä-15, das bei der Röntgenbeugung gemäss Beispiel 1 eine Peakfläche von weniger als 10 Prozent von kristallinem Oxfendazol aufweist
10
(B) Man verfährt gemäss vors.tehendem Abschnitt A, verwendet aber RS-8852j Albendazol, Fenbendazol, Oxibendazol oder ein anderes Benzimidazolderivat anstelle von. Oxfendazol. Man erhält die entsprechenden sprühgetrockneten, amorphen
Verbindungen mit einem Gehalt an Methocel A—15, die bei der Röntgenbeugung gemäss Beispiel 1 weniger als 10 Prozent der Peakfläche der entsprechenden kristallinen Verbindungen aufweisen.
Ein für Injektionszwecke geeignetes Präparat wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
amorphes Oxfendazol 5,0 g
. Methylcellulose 0,3 g
ρ-Hydroxybenzoesäure-
methylester 0,01 %
p-Hydroxybenzoesäure-
propylester 0,005 %
Polyethylenglykol U000 1,0g
steriles Wasser für Injektionszwecke ad 100,0 ml
Das Präparat wird auf folgende Weise hergestellt: Das PoIyethylenglykol wird in einer geringen Menge Wasser von 7O0C gelöst. Die Lösung wird mit Oxfendazol (mit oder ohne Stabilisatorpolymer), p-Hydroxybenzoesäuremethylester und p-Hydroxybenzoesäurepropylester versetzt»
Ί D I 5 4 G
Sodann wird die Methylcellulose in etwa 10 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird in die Lösung des amorphen .Oxfendazols eingerührt- und mit destilliertem Wasser aufgefüllt. 5
Suspensionspräparat
(A) Ein für die orale oder intraruminale Verabreichung geeignetes Präparat wird auf folgende Weise hergestellt: 10
| amorphes Oxfendazol | ad | 1,5 | g |
| Methylcellulose | 0,25 | g | |
| p-Hydroxybenzoesäure- | |||
| methylester | 0,01 | % | |
| ρ-Hydroxybenzoesäure- | |||
| propylester | 0,005 | % | |
| Keltrol® | 1,5 | g | |
| Polyethylenglykol 4000 | 2,0 | g | |
| Carbopol | 1»5 | S | |
| Wasser | 100,0 | ml | |
Das Präparat (mit oder ohne Stabilisatorpolymer) wird gemäss Beispiel 5 hergestellt, wobei das Keltrol in Lösung mit der Methylcellulose zugesetzt wird.. .25
(B) Ein weiteres Präparat für die orale oder intraruminale Verabreichung wird auf folgende Weise hergestellt:
| amorphes Oxfendazol | ad | 5,0 | g |
| Methylcellulose | 0,4 | g | |
| p-Hydroxybenzoesäure- | |||
| methylester | 0,01 | % | |
| p-Hydroxybenzoesäure- | |||
| propylester | 0,005 | % | |
| Keltrol® | 1,0 | g | |
| Polyethylenglykol 4000 | 2,0 | g | |
| Carbopol | 1,5 | g | |
| Wasser | 100,0 | ml | |
Das Präparat (mit oder ohne Stabilisatorpolymeren) wird gemäss Beispiel 5 hergestellt, wobei Keltrol und Carbopol in Lösung mit der Methylcellulose zugesetzt werden.
(C) Ein weiteres Präparat für die orale oder intraruminale Verabreichung wird auf folgende Weise hergestellt:
amorphes Oxfendazol 12,0 g
Methylcellulose 1,2 g
p-Hydroxybenzoesäure-
methylester 0,01 % ρ-Hydroxybenzoesäure-
propylester 0,005 %
Keltrol®- 1,0 g
' Polyethylenglykol 4000 1,0 g
Carbopol 1,0g Wasser ad 100,0 ml
Das Präparat (mit oder ohne Stabilisatorpolymeren) wird gemäss vorstehendem Abschnitt B hergestellt.
Futtermittelzusatz (zum Aufstreuen auf Futtermittel) (A) Ein zur Verwendung als Futtermittelzusatz (zum Aufstreuen auf Futtermittel) geeignetes Granulat wird auf folgende Weise hergestellt:
amorphes Oxfendazol 50,0 mg
Methylcellulose 0,25 mg
Lactose 5,0 g
Maissirup 0,5 g
Zur Herstellung des Präparats werden das pulverisierte amorphe Oxfendazol (mit oder ohne Stabilisatorpolymer), die Me.thylcellulose und die Lactose miteinander vermischt und mit dem Maissirup granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat tablettiert. Die Tabletten werden zu Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 5 mm zerkleinert.
(B) Ein weiteres als Nahrungsmittelzusatz geeignetes Präparat wird auf folgende Weise hergestellt:
amorphes Oxfendazol 2,5 g
Methylcellulose 5,0 mg
Masonex © 5,0 g
Weizenkleie 0,7 g
Zur Herstellung des Präparats wird die Methylcellulose in einer möglichst geringen Wassermenge gelöst, und das amorphe Oxfendazol (mit oder ohne Stabilisatorpolymer) wird zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird zunächst mit dem Masonex und sodann mit der Weizenkleie vermischt. Das erhaltene Gemisch wird in einem Trockenschrank getrocknet.
(C) Ein als Nahrungsmittelzusatz geeignetes Suspensionspräparat wird auf folgende Weise hergestellt:
20 amorphes Oxfendazol
Methylcellulose
p-Hydroxybenzoesäuremethylester
p-Hydroxybenzoesäurepropylester
Keltrol®
25 Polyethylenglykol 4000
Carbopol
Wasser ad
Die Herstellung des Präparats erfolgt gemäss dem Verfahren von Beispiel 6 (A).
Beispiel 8 Tabletten
(A) Zur Verabreichung an Hunde und ähnliche Säugetiere geeignete Tabletten werden auf folgende Weise hergestellt:
| 10 | > | 0 | g |
| 0 | > | 5 | g |
| Ό | J | 01 | % |
| 0 | J | 00 5 | % |
| 0 | J | 1 | % |
| 2 | ) | 0 | g |
| 2 | ) | 0 | g |
| 1 | 00,0 | ml |
2 5 Ί
amorphes Oxfendazol Methy!cellulose Stärke Lactose Magnesiumstearat
50,0 mg
0,1 mg
1 5 , 0 mg
150,0. mg
0,2 mg
Zur Herstellung des Präparats wird aus 7,5 mg Stärke, der Methylcellulose und einer möglichst geringen Wassermenge ein Brei hergestellt. Der Brei wird sodann zur Granulation des amorphen Oxfendazols (mit oder ohne Stabilisatorpolymer), der Lactose und der restlichen Stärke verwendet. Das erhaltene Granulat wird getrocknet, mit Magnesiumstearat vermischt und tablettiert.
(B) Zur Verabreichung an Menschen und ähnliche Säugetiere geeignete Tabletten werden auf folgende Weise hergestellt:
| amorphes Oxfendazol | ίσο | ,0 | mg |
| Methylcellulose | 0 | ,2 | mg |
| mikrokristalline Cellulose | 150 | ,0 | mg |
| Magnesiumstearat | 0 | ,2 | mg |
Zur Herstellung des Präparats werden die genannten Pulver vermischt (mit oder ohne Stabilisatorpolymer) und ohne weitere Verarbeitung tablettiert.
(C) Zur Verabreichung an Rinder und.ähnliche Säugetiere geeignete Tabletten werden auf folgende Weise hergestellt
amorphes Oxfendazol Methylcellulose Stärke Lactose Magnesiumstearat
Zur Herstellung des Präparats wird unter Verwendung von 7,5 mg Stärkender Methylcellulose und einer möglichst geringen Wassermenge ein Brei hergestellt. Dieser Brei
| 2 | ,5 | g |
| 10 | ,0 | mg |
| 0 | ,3 | g |
| 50 | ,0 | mg |
| 0 | ,2 | mg |
L· -J
wird sodann zur Granulation des amorphen Oxfendazols (mit oder ohne Stabilisatorpolymer), der Lactose und der restlichen Stärke verwendet. Das erhaltene Granulat wird sodartn getrocknet, mit dem Magnesiumstearat vermischt und schliesslich tablettiert.
Der folgende Versuch belegt die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Präparate.
(A) Es werden 15 Ziegen (vorzugsweise aus ein.er einzigen Quelle), von denen bekannt ist, dass sie mit Nematodenparasiten infiziert sind-, wie sich durch positive Faeces-Eizählungen ergibt, verwendet. Vorzugsweise weisen samt- liehe Tiere das gleiche Geschlecht auf. Die Tiere werden mit Ziegen-Parasiteneiern und -larven, insbesondere Ostertagia spp. (nachstehend als "Ost" abgekürzt) und Trichostrongylus spp. (nachstehend als "Tri" abgekürzt) kontaminiert,
1. Kontrolle
2. 9 mg amorphes Oxfendazol/kg
3. 15 mg Oxfendazol/kg 25
Am 6. Tag nach der Behandlung werden die Tiere obduziert.
Magen-Darmtrakt, Lungen und Leber werden nach üblichen parasitologischen Techniken auf Nematoden- und Trematoden-
Parasiten untersucht
30
Behandlung ' Prozentuale Wirksamkeit
Ost Tri
'15 mg Oxfendazol/kg 77% 80%
.9 mg amorphes Oxfendazol/kg 70% 98% 35
- 33 -
(B) Schafe, die mit Nematoden mit unterschiedlichem Resistenzgrad gegenüber Oxfendazol infiziert sind, werden mit Levamisol, Oxfendazol oder amorphem Qxfendazol gemäss dem vorstehenden Verfahren behandelt.
'
Behandlung Ost Tri N em Oe _s
Levamisol 8 mg/kg 98% 49% 100% 100% Oxfendazol 5 mg/kg 0% 100% 22% 100% Oxfendazol 10 mg/kg. 28% 99,7% 80% 100% amorphes Oxfendazol
3 mg/kg 55% 100% . 57% 100% 9,5%
amorphes Oxfendazol
6 mg/kg . 22% 100% 82% 100% 69%
Ost = Ostertagia spp.
Tri = Trichostrongylus spp
Nem = Nematodirus spp
Oes = Oesophagostomum spp
Tr.o = Trichuris ovis
Die beiden vorstehenden Untersuchungen zeigen, dass amorphes Oxfendazol etwa ebenso wirksam wie Oxfendazol ist, wobei jedoch bei amorphem Oxfendazol nur etwa 60 Prozent der Dosis von kristallinem Oxfendazol erforderlich ist.
Bei den vorgenannten Dosierungen lässt sich keine Toxizität feststellen.
Der nachstehende Versuch erläutert die Blutplasmaspiegel bei Verabreichung der erfindungsgemässen Wirkstoffe.
Hunde erhalten eine orale Verabreichung von amorphem bzw. von kristallinem Oxfendazol in Dosen von jeweils 10 mg/kg.
1,2, 3, 7, 10 und 13 Tage; nach der Verabreichung werden Blutproben entnommen und analysiert. Die Fläche unterhalb der Kurve bei Auftragung der Plasmakonzentration im zeitlichen Verlauf wird berechnet. Mit amorphem Oxfendazol
"J
- 34 -
behandelte Hunde zeigen einen höheren Oxfendazolspiegel als Hunde, die mit Oxfendazol in der handelsüblichen Form behandelt werden.
| Hund Nr. | 6) | amorphes | kristallines |
| Oxfendazol | Oxfendazol | ||
| A | . 20465,0 | 2700,0 | |
| B | 9717,5 | 2622,0 | |
| C | 11592,5 | 2130,0 | |
| D | 24245,0 | 3341,0 | |
| E | 12653,8 | 3107,5 | |
| F | 25475,0 | 4149,5 | |
| Mittelwert (n = | 17358,1 | 3008,4 | |
| +/- S.D. | 6880,7 | 698,4 | |
Ein ähnlicher Versuch mit Schafen zeigt einen ähnlichen Anstieg der Fläche unterhalb der Kurve für die Plasmakonzentration für amorphes Oxfendazol im Vergleich zu kristallinem Oxfendazol.
Claims (23)
- (1)oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, worinR nieder-Alkyl bedeutet; undR1-S(O)1nR2, -OR2 oder Y1 (CH2 ^Y3R3 bedeutet, wobei Y. und Y„ jeweils unabhängig voneinander 0, S oder S(O) bedeuten, R-, nieder-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl bedeutet und η 1, 2, 3 oder 4 ist; R2 nieder-Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Naphthyl bedeutet; und m 0 oder 1 ist;gekennzeichnet dadurch, dass manA. (a) eine Verbindung der Formel 1 in einer Base oder Säure löst, um sie in Lösung zu bringen oder zu solubilisieren und(b) anschliessend eine bestimmte Menge einer Säure oder Base unter Bedingungen zusetzt, die eine Fällung der Verbindung der Formel 1 in einer amorphen Form gewährleistet; oder . B. (a) eine Verbindung der Formel 1 in einer Base oder Säure löst, um sie in Lösung zu bringen oder zu solubilisieren, und
(b) anschliessend die Lösung von Stufe (a) unter Bildung einer amorphen Verbindung der Formel 1 sprühtrocknet; oderC. (a) eine Verbindung der Formel 1 in einer Säureoder Basenlösung, die eine stabilisierende Menge252 Γ *eines Stabilisatorpolymeren enthält, löst, und(b) die Lösung von Stufe (a) unter Bildung eineramorphen Verbindung der Formel 1 sprühtrocknet; oder
D. (a) eine Verbindung der Formel 1 in einer Säure oderBase innerhalb eines ersten pH-Bereichs löst, umsie in Lösung zu bringen oder zu solubilisieren,(b) anschliessend eine stabilisierende Menge eines Stabilisatorpolymeren in einer Lösung bei einem zweiten pH-Bereich, der entgegengesetzt zu dem in Stufe (a) angewandten pH-Bereich liegt, zusetzt und(c) anschliessend Säure oder Base zusetzt, um einen dritten sauren oder basischen pH-Bereich auf der gleichen Seite der pH-Skala wie der erste pH-Bereich wieder herzustellen und eine amorphe Form einer Verbindung der Formel 1 zu bilden.1. Verfahren zur Herstellung einer amorphen Verbindung der Formel 1 - 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Säure Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Salpetersäure umfasst.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei der Säure um konzentrierte Salzsäure oder konzentrierte Ameisensäure handelt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3f gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei der Säure um konzentrierte Ameisensäure handelt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass der pH-Bereich der Stufen A (a),B (a), C (a) oder D (a) weniger als etwa 3 beträgt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass der pH-Bereich der Stufen A (a), B (a), C (a) oder D (a) etwa 8 bis 10 beträgt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass der pH-Bereich der Stufen A (b) oder D (c) etwa 4 bis 6 beträgt. · ·.-
- '8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Base Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumhydrid, Triethylamin und Pyridin umfasst.'
10 - 9. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei der Base um Ammoniumhydroxid oder Natriumhydroxid handelt·.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass das Stabilisatorpolymer Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon und Derivate davon, Xanthangummen, Pektine, Alginate, Traganth und Derivate davon, Gummi arabicum und Derivate davon, Carrägeenane, Agar und Derivate davon, Polysaccharide mikrobiellen Ursprungs, Arabinogalactane, Galactomannane~sowie Dextrane umfasst.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, gekennzeichnet dadurch, dass es sich beim. Stabilisatorpolymer um ein Cellulosederivat handelt.
- 12. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, dass das Cellulosederivat Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose umfasst.
- 13. Verfahren nach Anspruch 12, gekennzeichnet dadurch, dass es sich beim Cellulosederivat um Methylcellulose handelt,
- 14. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass R Methyl bedeutet.
- 15. Verfahren nach Anspruch 14, gekennzeichnet dadurch, dass R1 die Bedeutung -S(O) R2 hat.
- 16. Verfahren nach Anspruch 15, gekennzeichnet dadurch, dass R2 Phenyl oder n-Propyl bedeutet.
- 17". Verfahren nach Anspruch 16, gekennzeichnet dadurch, dass ra den Wert 1 hat.
- 18. Verfahren nach Anspruch 16, gekennzeichnet dadurch, dass m den Wert 0 hat.
- 19. Verfahren nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, dass R2 Phenyl bedeutet, d.h. zur Herstellung von. Oxfendazol.
- 20. Verfahren nach Anspruch 18, gekennzeichnet dadurch, dass R2 Phenyl bedeutet, d.h. zur Herstellung von
Fenbendazol. - 21. Verfahren nach An-spruch 17 oder 18, gekennzeichnet dadurch, dass R2 n-Propyl bedeutet, d.h. zur Herstellung von RS-8852 oder Albendazol.
- 22. Verfahren nach Anspruch 14, gekennzeichnet dadurch, dass R. die Bedeutung OR2 hat.
- 23« Verfahren nach Anspruch 22, gekennzeichnet dadurch, dass R2 n-Propyl bedeutet, d.h. zur Herstellung von Oxibendazol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80250885A | 1985-11-27 | 1985-11-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD252540A5 true DD252540A5 (de) | 1987-12-23 |
Family
ID=25183897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD86296688A DD252540A5 (de) | 1985-11-27 | 1986-11-26 | Verfahren zur herstellung von amorphen benzimidazolderivaten |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0224257A1 (de) |
| JP (1) | JPS62155264A (de) |
| CN (1) | CN86108096A (de) |
| AU (1) | AU6569986A (de) |
| BR (1) | BR8605798A (de) |
| DD (1) | DD252540A5 (de) |
| DK (1) | DK569686A (de) |
| FI (1) | FI864813A7 (de) |
| HU (1) | HU198025B (de) |
| IL (1) | IL80768A0 (de) |
| IN (1) | IN164294B (de) |
| NO (1) | NO864740D0 (de) |
| PT (1) | PT83811B (de) |
| ZA (1) | ZA868962B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102452987A (zh) * | 2010-10-28 | 2012-05-16 | 桂林南药股份有限公司 | 一种不定形晶型阿苯达唑的制备方法 |
| ES3063790T3 (en) | 2015-06-09 | 2026-04-20 | Lonza Sales Ag | Formulations to achieve rapid dissolution of drug from spray-dried dispersions in capsules |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS601101A (ja) * | 1983-06-15 | 1985-01-07 | Yuukou Yakuhin Kogyo Kk | 水性懸濁農薬製剤 |
| DE3347579A1 (de) * | 1983-12-30 | 1985-07-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Zubereitungen schwer wasserloeslicher anthelminthika und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1986
- 1986-11-26 HU HU864894A patent/HU198025B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-26 FI FI864813A patent/FI864813A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-26 IL IL80768A patent/IL80768A0/xx unknown
- 1986-11-26 DK DK569686A patent/DK569686A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-11-26 AU AU65699/86A patent/AU6569986A/en not_active Abandoned
- 1986-11-26 EP EP86116432A patent/EP0224257A1/de not_active Withdrawn
- 1986-11-26 BR BR8605798A patent/BR8605798A/pt unknown
- 1986-11-26 DD DD86296688A patent/DD252540A5/de unknown
- 1986-11-26 ZA ZA868962A patent/ZA868962B/xx unknown
- 1986-11-26 IN IN910/MAS/86A patent/IN164294B/en unknown
- 1986-11-26 NO NO864740A patent/NO864740D0/no unknown
- 1986-11-26 PT PT83811A patent/PT83811B/pt unknown
- 1986-11-26 JP JP61283015A patent/JPS62155264A/ja active Pending
- 1986-11-27 CN CN198686108096A patent/CN86108096A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI864813A0 (fi) | 1986-11-26 |
| BR8605798A (pt) | 1987-08-25 |
| HUT42076A (en) | 1987-06-29 |
| DK569686D0 (da) | 1986-11-26 |
| HU198025B (en) | 1989-07-28 |
| PT83811A (en) | 1986-12-01 |
| JPS62155264A (ja) | 1987-07-10 |
| NO864740D0 (no) | 1986-11-26 |
| FI864813A7 (fi) | 1987-05-28 |
| AU6569986A (en) | 1987-06-04 |
| PT83811B (en) | 1988-03-15 |
| EP0224257A1 (de) | 1987-06-03 |
| IL80768A0 (en) | 1987-02-27 |
| IN164294B (de) | 1989-02-11 |
| ZA868962B (en) | 1988-07-27 |
| DK569686A (da) | 1987-05-28 |
| CN86108096A (zh) | 1987-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2815621C2 (de) | ||
| EP0128483B1 (de) | Neue galenische Zubereitungsformen von oralen Antidiabetika und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3320583A1 (de) | Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung | |
| AT400674B (de) | Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung | |
| EP1513500B1 (de) | Pharmazeutische zubereitungen zur oralen anwendung enthaltend pradofloxacin-beladene ionentauscherharze sowie strukturviskose gelbildner als verdicker | |
| JP5451601B2 (ja) | 安定な非水性ポアオン組成物 | |
| DE102004025324A1 (de) | Flüssige Zubereitung für die Veterinärmedizin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| DE60018200T2 (de) | Verwendung von pleuromutilinderivaten zur transdermalen behandlung bakterieller erkrankungen | |
| DE60100666T2 (de) | Tierärztliche zusammensetzungen zur behandlung von parasiterkrankungen | |
| DE60017465T2 (de) | Kombination aus fluazuron und ivermectin gegen parasiten | |
| DE69221454T2 (de) | Systemisch gegen Ektoparasiten anwendbare Juvenilhormone | |
| DE2143570C3 (de) | Arzneimittel zur Bekämpfung von Leberegelinfektionen bei Säugern | |
| DD252540A5 (de) | Verfahren zur herstellung von amorphen benzimidazolderivaten | |
| DE69716056T2 (de) | Acylurea-verbindungen zur behandlung von coccidioidomycosis bei warmblütigen tieren | |
| EP0147767A2 (de) | Zubereitungen schwer wasserlöslicher Anthelminthika und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69720016T2 (de) | Nodulisporinsäurederivate | |
| EP0224249A1 (de) | Amorphe Benzimidazolderivate | |
| DE3530780A1 (de) | Verwendung von 5-(3-n-butyloxalylaminophenyl)-tetrazol | |
| CH628207A5 (en) | Parasiticide for controlling ectoparasites and its use | |
| EP0007616B1 (de) | Isothiocyanobenzthiazolderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Anwendung in anthelmintischen Mitteln | |
| DE68910220T2 (de) | Veterinäre Zusammensetzungen zur Verwendung gegen Endoparasiten und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
| DE3030646A1 (de) | Depotpraeparat mit verlaengerter wirkstoffabgabe | |
| DE2617198C2 (de) | 6-n-Propoxybenzthiazol-2-methylcarbamat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel | |
| DE2257360C2 (de) | 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-[(2-methyl-4-amino-pyrimidin-5-yl)methyl]harnstoff und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE2817558A1 (de) | Derivate von trans-4-(aminomethyl) cyclohexan-1-carbonsaeure, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes antitumormittel |