DD254001A5 - Verfahren zur herstellung von heterocyclischen oxophtalazinylessigsaeuren - Google Patents

Abstract

Hergestellt wird eine heterocyclische Oxo-phthalazinylessigsaeure mit Aldosereduktase-Inhibierungsaktivitaet mit der Formel, in welcher X Sauerstoff oder Schwefel ist, Z eine kovalente Bindung, O, S, NH oder CH2 ist, R1 Hydroxy oder eine Arzneimittelvorstufen-Gruppe ist, R2 eine heterocyclische Gruppe ist, R3 und R4 Wasserstoff oder derselbe oder ein unterschiedlicher Substituent sind und R5 Wasserstoff oder Methyl ist. Weiter koennen hergestellt werden die pharmazeutisch annehmbaren Saeure-Additionssalze der obigen Verbindungen, in welchen R1 Di-(C1-C4)-alkylamino oder (C1-C4)-Alkoxy, substituiert durch N-Morpholino oder Di-(C1-C4)-alkylamino ist, und die pharmazeutisch aktiven Basen-Additionssalze der obigen Verbindungen, in welchen R1 Hydroxy ist; dabei besitzen auch diese Additionssalze Aldosereduktase-Inhibierungsaktivitaet. Formel I

Description

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen O Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft die Herstellung neuer heterocyclischer Oxophthalazinyl-essigsauren, die bei der Behandlung bestimmter chronischer, aus Diabetes mellitus entstehender Komplika- ftionen, wie diabetischer Katarakt, Retinopathie und Neuropathie, geeignet sind; sie betrifft ferner pharmazeutische ^ Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und ein Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen.,-

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen In der Vergangenheit sind verschiedene Versuche unternommen worden, um wirksamere orale antidiabetische Mittel zu erhalten. Im allgemeinen beinhalteten diese Anstrengungen die Synthese neuer organischer Verbindungen, insbesondere Sulfonylharnstoffe, und die Bestimmung ihrer Fähigkeit, bei oraler Verabreichung die Blutzuckerwerte wesentlich zu senken. Es ist jedoch wenig bekannt über die Wirkung organischer Verbindungen bei der Verhütung oder Besserung chronischer Komplikationen des Diabetes, wie diabetischer Katarakt, Neuropathie und Retinopathie. Die US PS 3 821 383 beschreibt Aldosereduktase-inhibitoren, wie 1,3-Dioxo-lH-benz/d,e/-isochinolin-2-(3H)-essigsäure und Derivate derselben, die bei der Behandlung dieser Erkrankungen geeignet sein sollen. Die US PS 4 226 875 lehrt die Verwendung von Spiro-oxazolidindionen bei der Behandlung von Komplikationen des Diabetes als Aldosereduktase-inhibitoren. Diese Aldosereduktase-inhibitoren wirken durch Inhibieren der Aktivität des Enzyms Aldosereduktase, die hauptsächlich verantwortlich ist für die Regulierung der Reduktion von Aldosen, wie Glucose und Galactose, zu den entsprechenden Polyolen, wie Sorbit und Galactit bei Mensch und Tier. Auf diese Weise werden unerwünschte Akkumulierungen von Galactit in der Linse von galactosämischen Patienten und von Sorbit in der

Linse, den peripheren Nervenbahnen und Nieren verschiedener gm

Diabetes-Patienten verhütet oder verringert. Somit sind diese Verbindungen als Aldosereduktase-inhibitoren zur Bekämpfung bestimmter chronischer diabetischer Komplikationen einschließlich solcher am Auge von therapeutischem Wert, da bekanntlich die Anwesenheit von Polyolen in der Linse des Auges zur

-5.11.36- 38507,

Kataraktbildung mit damit einhergehendem Verlust der Linsenklarheit führt.

Die US PS 4 251 528 beschreibt aromatische carbocyclische Oxophthalazinyl-essigsäuren mit aldosereduktase-inhibierenden Eigenschaften. Die Patentschrift erwähnt, daß 2-(2-Pyrid-2-ylethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-l-yl-essigsäure Aldosereduktase nicht inhibiert. Heterocyclische Oxophthalazinylessigsäuren und ihre Ethylester mit einer Wirkung auf das Blutgerinnungssystem werden in Chemical Abstracts 73, 77173y (1970) beschrieben.

Ziel der Erfindung Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Verbindungen mit der Formel

CH₂COR₁

hergestellt, worin X Sauerstoff oder Schwefel ist;

Z eine kovalente Bindung, O, S, NH oder CH_ ist; R, ist Hydroxy-oder eine Arzneimittelvorstufen-Gruppe ("prodrug group"); R„ ist ein heterocyclischer 5-gliedriger Ring mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, zwei Stickstoffatomen, von denen eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind kann, oder drei Stickstoffatomen, von denen eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wobei dieser Ring durch ein oder zwei Fluoi?-, Chlor-, (C' -C.)-Alkyl-oder Phenyl-Gruppen, oder r.iit-benzo kondensiert, oder durch eine Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe substituiert sein kann, wobei die Phenyl- oder Benzogruppe gegebenenfalls durch eine Jod- oder Trifluormethylthiogruppe substituiert sein kann, oder durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom-, (C, -C.)-Alkyl-,

, (C₁-C₄)-Alkylthio-, (C₁-C₄)-Alkylsulfinyl-,

(C,-C.)-Alkyl sulfonyl— oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, wobei Pyridyl, Furyl oder Thienyl in der 3-Stellung gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, (C,-C. )-Alkyl oder (C,-C )-Alkoxy substituiert sein kann; ein heterocyclischer 6-gliedriger Ring mit ein bis drei Stickstoffatomen oder ein oder zwei Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom und der Ring durch ein oder zwei (C.-C₄)-Alkyl- oder Phenylgruppen substituiert sein kann oder mit Benzo kondensiert oder durch eine Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe substituiert sein kann, wobei Phenyl oder Benzo gegebenenfalls durch eine Jod- oder Trifluormethylthiogruppe oder durch eine oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom-, (C,-C.)-Alkyl-, (C,-C )-Alkoxy-, (C₁-C₄)-Alkylthio-, (C₁-C₄)-Alkylsulfinyl-, (C₁-C₄)-Alkylsulfonyl-, oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können, und wobei Pyridyl, Furyl oder Thienyl gegebenenfalls in der 3-Stellung durch Fluor, Chlor, (C,-C )-Alkyl oder (C,-C )-Alkoxy substituiert sein können; Oxazol oder

Thiazol , kondensiert mit einer 6-gliedrigen aromatischen Gruppe, die ein oder 2 Stickstoffatome enthält, oder mit Thiophen oder Furan, die jeweils gegebenenfalls durch eine Fluor-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methylthio- oder Methylsulfinylgruppe substituiert sein können;

Imidazolopyridin; Naphthothiazol oder Naphthoxazol; R^ und R sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C,-C )-Alkyl, (C₁-C₄J-AIkOXy, (C₁-C₄)-Alkylthio, (C₁-C₄)-Alkylsulfinyl, (C, -C . ) -Alkylsulf onyl oder Nitro, oder R-. und R₄ bedeuten, zusammen genommen, (C,-C )-Alkandioxy; und R ist Wasserstoff oder Methyl;

erfindungsgemäß werden weiterhin hergestellt ein pharmazeutisch annehmbares Basen-Additionssalz einer Verbindung der Formel I, worin 'R Hydroxy ist, oder ein Säure-Additionssalz einer Verbindung der Formel I, worin die Arzneimittelvor-Stufen-Gruppe R-. Di- (C₁-C₄ ) -alkylamino oder (C.-C)-Alkoxy, substituiert durch N-Morpholino- oder Di-(C,-C.)-alkylamino, ist.

Spezifische, erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind diejenigen, in welchen X Sauerstoff ist, und diejenigen, in welchen R gegebenenfalls substituiertes Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Isochinolyl, Benzothiophen-yl, Benzofuran-yl oder Benzimidazolyl oder substituiertes Oxadiazolyl oder Indolyl ist.

Bevorzugte, erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind diejenigen, in welchen X Sauerstoff ist, Z eine kovalente Bindung oder CH ist, R Hydroxy ist, R gegebenenfalls substituiertes Benzothiazol-2-yl, Benzothiazol-5-yl, Benzoisothiazol-3-yl, Benzoxazol-2-yl, 2-Chinolyl., 2-Chinoxalyl, Oxazolo/4 , 5-by⁷-pyridin-2-yl, Benzothiophen-2-yl, Benzofuran-2-yl oder Thiazolo/4 ,5b/-pyridin-2-yl oder substituiertes 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, Isothiazol-5-yl, Isothiazol-4-yl, 1,3,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,5-Thiadiazol-3-yl, Oxazol-2-yl, Thiazol-2-yl oder Thiazol-4-yl ist, und R-., R. uhd Rj. Wasserstoff bedeuten.

Weitere, bevorzugt hergestellte Verbindungen sind diejenigen, in welchen die die Oxophthalazinylgruppe mit R« verbindende Methylenbrücke sich in «-stellung zu einem Stickstoffatom in R_ befindet, z.B. worin R„ das oben erwähnte Benzoxazol-2-yl oder 1,2,4-Oxadiazol-3-yl ist.

Weitere spezifische, erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind diejenigen, in welchen R_ 2-Benzothiazolyl, wobei die Benzogruppe substituiert ist durch eine Trifluormethylthiogruppe oder ein oder zwei Chlor-, Brom-, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethylgruppen, oder 6,7-Benzo ist, oder diejenigen, in welchen R, Wasserstoff, 5-Fluor , 5-Chlor,·5-Brom oder 5-Methyl ist und R Wasserstoff, 6- oder 7-substituiertes Chlor, Brom, Methyl, Isopropyl, Methoxy, Nitro oder Trifluormethyl, 4,5-Difluor oder 5,7-Dichlor ist, und diejenigen, in welchen R gegebenenfalls substituiertes Benzothiazol-2-yl oder Chinoxalyl ist und R. und R. jeweils Chlor bedeuten. Spezifische, bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind

S f\

3- ( 5-Brom-2-benzothiazolylmethyl ) -^i-oxo-BH-phthalazin-l-ylessigsäure, 3-(5-FIuor-2-benzothiazolylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-essigsäure, 3-(5-Trifluormethy1-2-benzothiazolylmethyl )-4-oxo-SH-phthalazin-l-yl-essigsäure, 3-(5-Chlor-2-benzothiazolylmethyl)-4-oxo-3H-phthaiazin-l-yl-essigsäure, 3-(4,5-Difluor-2-benzothiazolylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-lyl-essigsäure, 3-(5,7-Dichlor-2-benzothiazolylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-essigsäure und 3-(4,7-Dichlor-2-benzothiazolylmethyl)-4-oxo-phthalazin-1-yl-essigsäure.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Herstellung einer Zusammensetzung zur Inhibierung der Aldosereduktaseaktivitat, die eine Verbindung der Formel I in einer zur Inhibierung der Aldosereduktaseaktivitat wirksamen Menge in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Spezifische und bevorzugt erhaltene Zusammensetzungen enthalten die oben beschriebenen spezifischen und bevorzugt hergestellten Verbindungen der Formel I.

Die vorliegende Erfindung befaßt sich weiterhin mit einem Verfahren zur Behandlung eines Diabetes-Patienten, sei es Mensch oder Tier, wegen diabetes-assoziierter Komplikationen, indem man dem Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht, wobei insbesondere die oben beschriebenen spezifischen und bevorzugt hergestellten Verbindungen der Formel I gegeben werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der oben definierten Formel I ist gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

R--Z-CHOSO-R,

worin R, (C,-C.)-Alkoxy ist, X, Z, R₂, R₃, R. und R- jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind und R (C,-C.)-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Chlor, Brom oder Nitro, bedeutet.

Das Numerierungssys	/*	tem der	Verbindungen der	Formel I ist wie
folgt:
	8	W Xi *> *»^ \~* Xv «
		I	I
		A 3N
	^y ch2r2
5	X

Die in den Definitionen von R₁ bis R. verwendete Bezeichnung "(C,-C-)-Alkyl" bedeutet gesättigte einwertige gerad- oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, t-Butyl usw.

Die Bezeichnung "Arzneimittelvorstufe" bedeutet eine Gruppe, die in vivo in die aktive Verbindung der Formel I, worin R, Hydroxy ist, umgewandelt wird. Solche Gruppen sind allgemein in der Technik bekannt und umfassen esterbildende Gruppen zur Bildung einer Esterarzneimittelvorstufe, wie Benzyloxy,-Di-(C,-C.)-alkylaminoethyloxy, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidoyl, Ethoxycarbonyloxyethyl, 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl und (C,-C.)-Alkoxy, gegebenenfalls durch N-Morpholino substituiert, und amidbildende Gruppen, wie Di-(C, -C.)-Alkylamino.

Der heterocyclische 5-gliedrige Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, von denen eines durch Sauerstoff oder Schwefel er-" setzt sein kann, umfaßt Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Triazolyl.

Der heterocyclische 6rgliedrige Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen oder 1 oder 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoffoder Schwefelatom umfaßt Triazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Oxazinyl und Triazinyl.

Der heterocyclische Ring kann mit Benzo kondensiert sein, so daß er unter Bildung einer Phenylgruppe an 2 benachbarte Kohlenstoffatome gebunden ist. Ein solcher benzo-heterocyclischer Ring kann entweder durch die heterocyclische Gruppe oder durch die Benzogruppe des benzo-heterocyclischen Ringes an Z gebunden sein. Die Herstellung der Verbindungen, in welchen Z an die Benzogruppe gebunden ist, wird im folgenden Reaktionsschema B veranschaulicht. Spezifische Beispiele, in welchen der heterocyclische Ring mit einer Benzogruppe kondensiert ist, umfassen Benzoxazolyl ,· Chinazolin-2-yl, 2-Benzimidazolyl, Chinazolin-4-yl und Benzothiazolyl. Die Oxazol- oder Thiazolgruppen, die mit einer 6-gliedrigen aromatischen, 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltenden Gruppe kondensiert sind, umfassen sphärische Isomere, wi-e Oxazolo/4,5-b/-pyridin-2-yl, Thiazolo/4 ,5-b/-pyridin-2-yl, Oxazolo/4 ,5-c/-pyridin-2-yl, Thiazolo/4,5-c/-pyridin-2-yl, Oxazolo/5 ,4-b/-pyridin-2-yl, Thiazolo/5,4-b/-pyridin-2-yl, Oxazolo/5 ,4-c/-pyridin-2-yl und Thiazolo/5,4-c/-pyridin-2-yl.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen hergestellt, wie dies in Reaktionsschema A dargestellt wird.

Phthalsäureanhydrid und dessen Derivate der Formel II sind entweder kommerziell verfügbar oder können nach Standard-Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel III,-worin R¹ Ethyl oder Methyl ist, können hergestellt werden, indem man die Verbindungen II mit (Carbethoxymethylen)-triphenylphosphoran bzw. (Carbomethoxymethy1en)-triphenylphosphoran in der Wittig-Reaktion umsetzt, die im Stand der Technik, z.B. in US PS 4 251 528 und Tetrahedron Letters, 1965, 2357, beschrieben wird.

Λ It ;?" ϊ

Die Verbindungen der Formel IV, in welchen R' Methyl oder Ethyl ist, können durch Umsetzung der Verbindungen III mit Hydrazin gebildet werden, wie dies in US PS 4 251 528 beschrieben wird. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. wässrigem Ethanol, Dioxan oder Dimethylformamid, und bei 40 bis 12O⁰C, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur. ,

Die Verbindungen der Formel V werden gebildet durch Reaktion der Verbindungen IV, in welchen R' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, mit L-CH-Z-R₀, worin L eine sich abtrennende

^R5 Gruppe ist, die nach Reaktion mit den beiden Reagenzien die Verbindung LH bilden kann. L ist z.B. Chlor, Brom oder OSO_nR^, worin R_r (C,-C.)-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl oder

ZO D i 4

Phenyl, substituiert durch Methyl, Chlor, Brom oder Nitro, ist-

REAKTIONSSCHEMA A

II

III

IV

α ι,-

.Bei der Umsetzung der Verbindungen IV, in welchen R' Methyl oder Ethyl ist, erfolgt das Verfahren im allgemeinen in einem polaren Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Ethanol, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, in Anwesenheit einer Base. Geeignete Basen sind Alkalimetallhydride oder -alkoxide mit'1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, -methoxid oder -ethoxid." Bei Verwendung eines Hydrids ist ein nicht-wässriges Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, erforderlich. Bei der Umsetzung der Verbindungen IV, in welchen R' Wasserstoff ist (erhalten durch Hydrolyse der Verbindungen IV, in welchen R¹ Methyl oder Ethyl ist),müssen mindestens molare Äquivalente der Base anwesend sein, da das erste molare Äquivalent mit dem Carbonsäursrest einer solchen Verbindung reagiert. Bei der Umsetzung solcher Verbindungen wird es weiterhin bevorzugt, ein hydroxylisches Lösungsmittel zu verwenden, um die Bildung eines entsprechenden Esters auf einem Minimum zu hal-ten.

Die Reaktion zur Bildung der Verbindungen V, in welchen R Alkyl ist, erfolgt vorzugsweise mit Verbindungen der Formel

L-CH-Z-R_n, worin L für OSO₀R,. steht, worin R^ wie oben defii 2. Zo b

^R5 niert ist. Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 20 bis 50⁰C.

Die Reaktion zur Bildung der Verbindung V kann bei Raumtemperatur oder, Zur Beschleunigung des Verfahrens, bei höheren Temperaturen erfolgen.

Die Verbindungen der Formel I, in welchen R¹ Methyl oder Ethyl ist, können zur Bildung der- Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff ist, hydrolysiert werden. Die Hydrolyse erfolgt bei üblichen Temperaturen und in Anwesenheit e'iner

9 K ß η η ι

Säure oder Base, z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonates, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat. Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit von Wasser und einem Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol mit 1 bis.4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, oder Dioxan.

Die Verbindungen der Formel I, in.welchen R, Hydroxyl ist, können nach üblichen Verfahren, z.B. Reaktion des entsprechenden Säurechlorids, -bromids oder -anhydrids mit R₁H unter Bildung der Verbindungen I, in welchen R, eine Ester-Arzneimittelvorstufen-gruppe ist, verestert werden. Alternativ können die Verbindungen der Formel I, in welchen R, eine Ester-Arzneimittelvorstufen-gruppe ist, hergestellt werden, indem man eine Lösung des Natriumsalzes einer Verbindung I, in welcher R₁ Hydroxy ist, alkyliert. Das Alkylierungsmittel kann ein Chlorid sein. Wenn z.B. R₁ Benzyloxy, Acetoxymethyl oder Pivaloyloxymethyl ist, dann ist das Alkylierungsmittel Benzylchlorid, Chlormethylacetat bzw. Chlormethylpivalat. Das obige Natriumsalz wird im allgemeinen in situ hergestellt, indem man eine Verbindung I, in welcher R₁ Hydroxy ist, mit einer natriumsalz-bildenden Verbindung, wie Natriumbicarbonat, Natriumhydrid oder Natrium-t-butylammoniumsulfat, in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Methylpyrrolidon, umsetzt.

Wenn R.. in Verbindungen der Formel I eine Amid-Arzneimittelvorstufen-gruppe, z.B. Di- (C-. -C . ) -alkylamino, ist, dann wird eine Verbindung I, in welcher R, (C₁-C.)-Alkoxy ist, durch Reaktion mit einem Amin, z.B. Di-(C₁-C )-alkylamin, in das entsprechende Amid umgewandelt.

Die Verbindungen der Formel I, in welchen X Schwefel ist, .werden hergestellt, indem man die entsprechenden Verbindungen I, in welchen X Sauerstoff ist, nach bekannten Verfahren, z.B. durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid, thiaziert.

Die Verbindungen der Formel L-CH-Z-R-,, worin L Chlor ist,

Z eine kovalente Bindung ist, R Wasserstoff ist und R- Oxazol oder Thiazol, kondensiert mit Y, wobei Y eine 6-gliedrige aromatische, 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltende Gruppe ist, oder mit Thiophen oder Furan, die jeweils gegebenenfalls durch eine Fluor-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methylthio- oder Methylsulfinylgruppe substituiert sein können, oder 1,2,4-Oxadiazol-3-yl oder 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, gegebenenfalls durch R_ substituiert, wobei R₇ Jod oder Trifluormethylthio oder eine oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom-, (C₁-C₄J-AIkYl-, (C₁-C₄J-AIkOXy-, (C₁-C₄)-Alkylthio-, (C,-C )-Alkylsulfinyl-, (C-, -C. ) -Alkylsulf onyl- oder Trifluormethylgruppen bedeutet, ist, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel

oder

VI VII

worin X für O oder S steht und Y und R wie oben definiert sind, mit Tri-((C,-C )-alkoxy)CH_C1 umsetzt. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, z.B. einem (C,-C.)-Alkohol, Wie Ethanol,-Halogenkohlenstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder etherischen Lösungsmitteln, wie Diglym. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktionszeit kann von etwa 15 min bis etwa 2 h oder mehr betragen.

Die Ausgangsmaterialien VI und VII sind entweder kommerziell verfügbar oder können nach Standard-Verfahren hergestellt werden, wie sie z.B. in J.Am.Chem.Soc. 53, 309 (1935) und J.Org. Chem. 29, 2652 (1964) beschrieben sind.

Die Tri-((C,-C.)-alkoxy)CH Cl-Verbindungen sind entweder bekannt oder können hergestellt werden, indem man 1,1,1-Trialkoxyethan mit N-Chlorsuccinimid oder mit Chlor in Pyridin und einem Chlorkohlenwasserstofflösungsmittel umsetzt. Die erste Chlorierungsreaktion erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel , zweckmäß'ig einem nicht-polaren Lösungsmittel , z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrachlorethylen. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Temperaturen von etwa 40⁰C bis etwa zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion mit Chlor in Pyridin muß in Anwesenheit eines Chlorkohlenwasserstof flösungsmittel mit einem oder mehreren Chloratomen und einem bis 6 Kohlenstoffatomen, .z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Trichlorethan, erfolgen.

Das Reaktionsschema B veranschaulicht die Herstellung von 3-(Benzothiazol-5-ylmethyl)-4-oxo-phthalazin-1-yl-essigsäure, die eine Verbindung ist, in welcher R_ ein benzo-heterocyclischer Ring ist, wobei die Benzogruppe in der endgültigen Verbindung an die Methylenbrücke gebunden ist. Andere derr artige Verbindungen, in welchen R„ ein benzo-heterocyclischer Ring ist, wobei die Benzogruppe an das Z in der endgültigen Verbindung gebunden ist, können nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden. Im Schema B wird 5-Methylbenzothiazol mit einem Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, unter Bildung von 5-Brommethylbenzothiazol umgesetzt, das dann mit 4-Oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat unter Bildung von Ethyl-3-(5-methylbenzothiazolyl)-4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-acetat unter Bedingungen umgesetzt wird, die oben mit Bezug zum Reaktionsschema A für die Umwandlung der Verbindungen IV in Verbindungen V erläutert wurden.

REAKTIONSSCHEMA B

Die pharmazeutisch annehmbaren Basen-Additionssalze der Verbindungen I, in welchen R, Hydroxy ist, können nach üblichen Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen gebildet werden. So können diese Salze leicht hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel I mit einer wässrigen Lösung des gewünschten, pharmazeutisch annehmbaren Kations behandelt und die erhaltene Lösung zur Trockne eindampft, vorzugsweise unter vermindertem Druck. Alternativ kann auch eine niedrige Alkylalkohollösung der Verbindung der Formel I mit einem Alkoxid des gewünschten Metalls gemischt und die Lösung anschließend zur Trockne eingedampft werden. Zu diesem Zweck geeignete, pharmazeutisch annehmbare Kationen sind z.B. u.a. Alkalimetallkationen, wie Kalium und Natrium, Ammonium- oder wässerlösliche Amin*-Additionssalze, z.B. N-Methylglucamin (Meglumin), die niedrigen A1kano1ammonium- und anderen Basensalze mit organischen Aminen, die pharmazeutisch annehmbar sind, und

14 Erdalkalimetallkationen, wie Calcium und Magnesium.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der Verbindungen der Formel I werden in üblicher Weise hergestellt, indem man eine Lösung oder Suspension der freien Base I mit etwa einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure behandelt. Bei der Isolierung der Salze werden übliche Konzentrations- und Umkristallisationstechniken verwendet. Geeignete Säuren sind z.B. Essig-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Glucon-, Ascorbin-, Benzoe-, Zimt-, Fumar-, Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamin- und Sulfonsäure, wie Methanolsulfon- und Benzolsulfonsäure, und verwandte Säuren. Die Säure ist vorzugsweise Phosphorsäure.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind als Inhibitoren des Enzyms Aldosereduktase bei der Behandlung chronischer Komplikationen : des Diabetes, wie diabetischer Katarakt, Retinopathie und Neuropathie, geeignet, wobei die Behandlung sowohl die Verhütung als auch Besserung solcher Erkrankungen umfassen soll. Die Verbindung kann einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, auf verschiedenen üblichen Verabreichungswegen, d.h. oral, parenteral und topisch, verabreicht werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen oral oder parenteral in Dosen zwischen etwa 0,5 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, vorzugsweise von etwa 1,0 bis 10 mg/kg, verabreicht. Eine gewisse Änderung der Dosierung erfolgt jedoch notwendigerweise in Abhängigkeit vom Zustand des zu behandelnden Patienten. Der für die Verabreichung Verantwortliche ward in jedem Fall die für den Einzelpatienten entsprechende Dosis bestimmen.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern in einzelnen oder mehrfachen Dosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füller, sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel. Die durch Kombinieren von den neuen Verbindungen von Formel I und den pharmazeutisch annehmbaren Trägern gebildeten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden dann leicht in unterschiedlichen Dos.isformen., wie Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirups, injizierbare Lösungen usw., verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls zusätzliche Bestandteile, wie Aromamittel, Bindemittel, Streckmittel usw., enthalten. Für die orale Verabreichung können Tabletten verwendet werden, die verschiedene Streckmittel,.wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zerfallsbeschleunigern, wie Stärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, sowie Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi enthalten. Weiterhin sind für Tablettierungszwecke oft Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, geeignet. Feste Zusammensetzungen von ähnlicher Art können auch als Füllmittel in weichen, und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Hierfür bevorzugte Materialien umfassen Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, kann der entscheidende aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süßungs- oder Aromamitteln, Färbematerial oder Farbstoffen sowie gegebenenfalls Emulgatoren oder Suspendierungsmitteln zusammen mit Verdünnungsmittel!!, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen derselben, kombiniert -werden.

Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen der neuen Verbindungen der Formel I in Sesam- oder Erdnußöl, wässrigem Glyköl oder in steriler wässriger Lösung verwendet werden. Derartige wässrige Lösungen sollten, falls notwendig, zweckmäßig gepuffert und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit ausreichend Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese besonderen wässrigen Lösungen sind insbesondere geeignet zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen oder intraperitonealen Verabreichung. In diesem Zusammenhang sind die sterilen wässrigen verwendeten Medium alle leicht durch dem Fachmann bekannte Standard-Techniken verfügbar.

Die Verbindungen der Formel I können nicht nur mit Vorteil zur Herstellung der oben beschriebenen wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung sondern insbesondere auch zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet werden, die als ophthalmische Lösungen geeignet sind. Diese ophthalmischen Lösungen sind von erheblichem Interesse bei der Behandlung des diabetischen Katarakts durch topische Verabreichung, und die Behandlung derartiger Erkrankungen auf diese Weise ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Zur Behandlung des diabetischen Katarakts werden daher die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als ophthalmisches Präparat, hergestellt gemäß üblicher pharmazeutischer Praxis, in das Auge verabreicht; vgl. z.B. "Remingston's Pharmaceutical Sciences" , 15. Aufl., Seite 1488 bis 1501 (Mack Publishing Co.„ Easton, Pa.). Das ophthalmische Präparat enthält eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben in einer Konzentration von etwa 0,01 bis etwa 1 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,5 %, in einer pharmazeutisch annehmbaren Lösung, Suspension oder Salbe. Diese unterschiedlichen Konzentrationen scheinen in Abhängigkeit von der besonderen verwendeten Verbindung, dem Zustand des zu behandelnden Patienten usw. notwendig, und der für die Behandlung Verantwortliche bestimmt die für den jeweiligen Patienten zweckmäßigste Konzentration.

. 17

Das ophthalmische Präparat liegt vorzugsweise in Form einer sterilen wässrigen Lösung vor, die gegebenenfalls zusätzliche Bestandteile, wie Konservierungsmittel, Puffer, Tonisierungsmittel, Antioxidationsmittel und Stabilisatoren, nicht-ionische Benetzungs- oder Klärungsmittel, die Viskosität erhöhende Mittel usw., enthält. Geeignete Konservierungsmittel umfassen Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal usw. Geeignete Puffer umfassen Borsäure, Natrium- und Kaliumbicarbonat, Natrium- und Kaliumborat, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Natriumbiphosphat usw., in ausreichenden Mengen, um den pH Wert zwischen etwa 6 bis 8, vorzugsweise zwischen etwa 7 und 7,5, zu halten. Geeignete Tonisierungsmittel sind Dextran 40, Dextran 70, Dextrose, Glycerin, Kaliumchlorid, Propylenglykol, Natriumchlorid usw., so daß das Natriumchloridäquivalent der ophthalmischen Lösung im Bereich von 0,9+ oder -0,2. % liegt. Geeignete Antioxidationsmittel und Stabilisatoren umfassen Natriumbisulfit, Natrium-meta-bisulfit, Uatriumthiosulfit, Thioharnstoff usw. Geeignete Benetzungs- und Klärungs"-mittel umfassen Polysorbat 80, Polysorbat 20, Poloxamer 282 und Tyloxapol. Geeignete, die Viskosität erhöhende Mittel umfassen Dextran 40, Dextran 70, Gelatine, Glycerin, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylpropylcellulose, Lanolin, Methylcellulose, Petrolatum, Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose usw. Das ophthalmische Präparat wird einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, nach üblichen Methoden, z.B. in Form von Tropfen oder durch Baden des Auges in der ophthalmischen Lösung, topisch ins Auge verabreicht.

Die Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als Mittel zur Bekämpfung chronischer diabetischer Komplikationen kann durch verschiedene biologische oder pharmakologische Standard-Tests bestimmt werden. Geeignete Tests umfassen (1) das Messen ihrer Fähigkeit, die Enzymaktivität von isolierter Aldosereduktase zu inhibieren; (2) das Messen ihrer Fähigkeit, eine Sorbitakkumulierung im Ischiasnerv und der

J 34 ί) Π|

Linse von akut streptozotozinierten, d.h. diabetischen, Ratten zu verringern oder zu inhibieren; (3) das Messen ihrer Fähigkeit, bereits erhöhte Sorbitspiegel im Ischiasnerv und der Linse von chronisch streptozotocin-induzierten diabetischen Ratten umzukehren; (4) das Messen ihrer Fähigkeit, eine Galactitbildung in der Linse akut galactosämischer Ratten zu verhindern oder zu inhibieren; (5) das Messen ihrer Fähigkeit, eine Kataraktbildung zu verzögern und die Schwere der Linsentrübungen bei chronisch galactosämischen Ratten zu verringern; (6) das Messen ihrer Fähigkeit, eine Sorbitakkumulierung und Kataraktbildung in der isolierten, mit Glucose inkubierten Rattenlinse zu verhüten; und (7) das Messen ihrer Fähigkeit, bereits erhöhte Sorbitspiegel in der isolierten, mit Glucose inkubierten Rattenlinse zu verringern.

Ausführungsbeispiele

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, selbstverständlich ist sie jedoch nicht auf die spezifischen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt. Protonenkernmagnetxsche Resonanzspektren (¹HNMR) wurden für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl-,) gemessen, und die Spitzenpositionen werden in Teilen pro Mill, (ppm) abwärts von Tetramethylsilan (TMS) ausgedrückt. Die Spitzenformen werden wie folgt bezeichnet: s = Singlet, d = Düblet, t = Triplet; q = Quartet; m = Multiplet; br = breit.

BEISPIEL 1

3- ( 5-Brombenzothiazol-2-yl -methyl ) ^-oxo^H-phthalazin-lyl-essigsäure (I; R =0H; R =R =H; R= 5-Brombenzothiazol-2-yl;

A^_2_j_ 5-Dibromthioacetanilid

Eine Mischung aus 2,5-Dibromacetanilid (45,0 g), Phosphorpentasulfid (24,4 g) und Benzol (500 ml) wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde die Benzolschicht abdekantiert und dann mit 10-%iger Kaliumhydroxidlösung (2 χ 75 ml) extrahiert. Der' basische wässrige Extrakt wurde mit Ether gewaschen (2 χ 50 ml) und durch Zugabe

von verdünnter Salzsäure auf pH 4,0 angesäuert, und das ausgefallene 2,5-Dibromthioacetanilid wurde gesammelt und dann luftgetrocknet (Ausbeute 14,4 g; F. 119-124⁰C).

B^__2-Methyl-5-brombenzothiazol

Diese Verbindung wurde durch entsprechende Anpassung des in Synthesis, 1976, 731, beschriebenen Verfahrens hergestellt. Zu einer Lösung aus 2,5-Dibromthioacetanilid (9,27 g) in N-Methyipyrrolidinon wurde vorsichtig Natriumhydrid (1,93 g als 50 % Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 1,5 h auf 150⁰C erhitzt. Die dunkle Reaktionsmischung wurde auf Eis-Wasser (300 ml) gegossen, und der braune harzartige Niederschlag wurde mit Ethylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der erhaltene rohe Feststoff wurde über Kieselsäuregel chromatographiert und lieferte die Titelverbindung (4,7 g; F. 84-85⁰C).

C^_2-BrommethYl-5-brombenzothiazol

Eine Mischung aus 2-Methyl-5-brombenzothiazol (32,0 g), N-Bromsuccinimid (25,1 g), Tetrachlorkohlenstoff (700 ml) und einer katalytischen Menge Benzoylperoxid (0,2 g) wurde unter Bestrahlung mit einer UV-Lampe für 14 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, zur Entfernung des ausgefallenen Succinimids filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde über Kieselsäuregel chrornatographiert und lieferte das Produkt (7,8 g; F. 107⁰C).

D^_EthYl-3-j_5-brombenzothiazol-2-YlmethYl2;4-oxo-3H-p_hthalazin-l-Yl-acetat

Zu einer Mischung aus Ethyl-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat (11,6 g) und Natriumhydrid (288 g; 50 % Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (150 ml) wurde 5-Brom-2-brommethylbenzothiazol (16,8 g) zugefügt und die erhaltene Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde über Eis-Wasser (500 ml) gegossen; es wurde ausreichend

q -; A

10-%iges HCl zugefügt, um den pH-Wert auf etwa 4,0 einzustellen, und der ausgefallene rohe Feststoff wurde gesammelt. Die ser wurde über Kieselsäuregel chromatographiert und lieferte das Produkt (Ausbeute 15,6 g;.F. 160-161⁰C).

Eine Mischung aus Ethyl-3-(5-brombenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat (15,0 g) und Dioxan (150 ml) wurde durch Erwärmen auf einem Wasserdampfbad gelöst, und zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus 10 % Kaliumhydroxid (20 ml) in Ethanol (50 ml) zugefügt. Die erhaltene dunkel-purpurfarbene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und zur Entfernung von überschüssigem Dioxan und Ethanol konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und die erhaltene Lösung mit Ether (2 χ 100 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde gesammelt und durch Zugabe von konz. HCl auf pH 2,0 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde aus Methylenchlorid/Ethanol (400 ml/40 ml) kristallisiert und lieferte das Produkt (Ausbeute 7,65 g; F. 214°C).

BEISPIEL 2

3-(2-Pyridyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)^-oxo-SH-phthalazin-1-yl-essigsäure (I; R =OH; R₃=R₄=H; R₂=2-Pyridyl-1,2,4-oxadiazol-5~yl; X=O)

A.__PYridamidoxim

Eine Mischung aus 2-Cyanopyridin (15 g), Hydroxylaminhydrochlorid (10 g), Natriumcarbonat (15,3 g) und Ethanol (100 ml), wurde 24 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat zu einem Feststoff eingedampft, der mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Benzol kristallisiert (3,0 g; F. 113-114⁰C). · ·

31^2^43 oxadiazol Eine Mischung aus Pyridamidoxim (4,5 g), Chloressigsäureanhydrid (8,4 g) und Toluol (350 ml) wurde 12 h unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde abgekühlt, mit Wasser (2 χ 100 ml), gesättigter Bicarbonatlösung (2 χ 50 ml) und nochmals mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde zu einem rohen Feststoff eingedampft. Dieser Feststoff wurde aus Hexan kristallisiert und lieferte das Produkt (3,4 g; F. 89-94°C).

Zu einer Lösung aus Ethyl-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat (1,6 g) und Natriumhydrid (0,5 g; 50 % Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (15 ml) wurde 3-(2-Pyridyl)-5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol (1,5 g) tropfenweise innerhalb von 40 min zugefügt. Nach weiterem, 10 min langem Rühren wurde die Reaktionsmischung auf Wasser (50 ml) gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde eingedampft und der Rückstand über Kieselsäuregel chromatographiert und lieferte das Produkt (1,0 g; F. 118-128°C).

__{= = =}YY J_-1^₁₁3H₁

idi ι γ 11 § § § is § §y £§

Zu einer Lösung aus Ethyl-3-(2-Pyridyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat (1,0 g) in Methanol (10 ml) wurde 20-%iges wässriges KOH (0,5 ml) zugefügt und die Mischung 30 min unter Rückfluß erhitzt. Das Abdampfen des überschüssigen Methanols ergab einen orangefarbenen Rückstand. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Essigsäure (1 ml) angesäuert, und der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und aus Isopropanol zum Produkt (0,53 g; F. 196-100⁰C) kristallisiert.

BEISPIEL 3

3-/3-(2-Trifluormethylphenyl)-l,2,4-oxadiazol-2-ylmethyl/-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-essigsäure (I; R₁=OH; R=R=H;

1 j 4

' j U 'I

?, Zi H

22 R₂=3-(2-Trifluormethy1phenyl)-l,2,4-oxadiazol-2-yl)

•2-Trifluormethylbenziinidioxim, hergestellt ähnlich dem in Ber. 1899, 32 (1975) beschriebenen Verfahren (2,9 g; F. 115-116⁰C), und zwar ausgehend von 2-Trifluormethylbenzaldehyd, wurde in wasserfreiem Aceton (70 ml) gelöst, und dann wurde festes Kaliumcarbonat (2,0 g) zugefügt. Zu der erhaltenen, in einem Eis-Wasser-Bad auf 15 bis 18°C abgekühlten Aufschlämmung wurde eine Lösung aus Chloracetylchlorid (1,1 ml), in Aceton (10 ml) gelöst, zugefügt. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gebracht und 1,5 h gerührt. Das Abdampfen des Acetons ergab einen weißen Rückstand, der nach Zerreiben mit Wasser O-Chloracetyl-2-trifluormethylbenzimidoxim ergab (3,0 g; F. 108-HO⁰C). Dieses Produkt wurde mit Toluol (50 ml) gemischt und 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Toluollösung wurde abgekühlt, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (10 ml) und Wasser gewaschen, und der organische Anteil wurde getrocknet und eingedampft. Das erhaltene brauneöl wurde über Kieselsäuregel chromatographiert und lieferte die Titelverbindung als gelbes Öl. ¹HNMR (CDCl₃, 60 MHz): 4,0 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 7,3 (s, 5H)

ζ! 2/"3 ₌ | 2₌tr if luormethyl phenyl 2-1^2 ^4 ₌oxadia zol ₌ 2₌γ1 ₌

Zu einer Mischung aus 4-Oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat (1,4 g) und Natriumhydrid (0,43 g; 50 % Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (10 ml) wurde 3-(2-Trifluormethylphenyl)-5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol (1,7 g) zugefügt, und es wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser (20 ml) gegossen, mit 10-%igem HCl auf pH 2,0 angesäuert und der ausgefallene Feststoff gesammelt. Der Feststoff wurde mit Isopropanol zerrieben und lieferte das Produkt als weißen kristallinen Feststoff (1,65 g; F. 111-115°C).

C^_3_3/3-j_2-Trif

Eine Mischung aus Ethyl-3-(2-trifluormethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-2-yl-rriethyl-4-oxo-phthalazin-l-ylacetat (1,6 g ) und Methanol (50 ml) mit einem Gehalt von 20 % Gew./Gew. wässrigem KOH (0,5 ml) wurde 1 h auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Wasser (20 ml) wurde zu dem nach Abdampfen des Methanols erhaltenen Rückstand zugefügt, und der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von 10-%igem HCl auf 2 gebracht. Der ausgefallene Feststoff wurde aus Benzol kristallisiert (0,7 g; F. 132-134⁰C).

BEISPIEL 4

3-(N-Methylbenzimidazol-2-ylmethyl)^-oxo-SH-phthalazin-l-ylessigsäure (I; R =0H; R -R =H; X=O; R =3-(N-Methylbenzimidazol-2-yl)

Eine Mischung aus Ethyl-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat (2,34 g) und Natriumhydrid (0,58 g; 50 % Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (20 ml) wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurde N-Methyl-2-chlormethylbenzimidazol (2,4 g; hergestellt gemäß JACS, 1943 , 65, (1854)) zugefügt, und es wurde eine weitere Stunde gerührt. Dann wur-' de auf Wasser (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet, eingedampft und der Rückstand über Kieselsäuregel zum Produkt (2,04 g; F. 118°C) chromatographiert.

Zu einer Lösung aus 3-(N-Methylbenzimidazol-2-yl)-4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-acetat (2,0 g) in warmem Methanol (100 ml) wurde 10-%iges KOH (10 ml) zugefügt, es wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einem Feststoff eingedampft. Dieser Feststoff wurde in Wasser (50 ml) gelöst, mit Ether (50 ml) extrahiert, und die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von Essigsäure auf pH 6,0 eingestellt. Der erhaltene

weiße Feststoff wurde gesammelt, getrocknet und aus einer Mischung aus Methanol/Methylenchlorid zur Titelverbindung (0,68 g; F. 23O⁰C u.Zers.) kristallisiert.

BEISPIEL 5

3-(Oxazolo/4,5-b/-pyridin-2-ylmethyl)^-oxo^H-phthalazin-1-yl-essigsäure (I; X=O; R₁=OH; R =R =H; R =0xazolo/4,5-b/-pyridin-2-yl)

Eine Lösung, erhalten durch Zugabe von Ethyl-4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-acetat (1,25 g) zu einer Suspension aus Natriumhydrid (285 mg; 50 % Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (10 ml), wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 2-Chlormethyl-oxazolo/4,5-b/-pyridin (1,0 g) in Dimethylformamid (5 ml) zugefügt. Nach 2h wurde die Reaktionsmischung auf kaltes Wasser .(20 ml) gegossen und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohmaterial wurde über Kieselsäuregel chromatographiert und lieferte 3-(Oxazolo/4,5-b/-pyridin-2-ylmethyl)-4-OXO-3H-phthalazin-1-yl-acetat (F. 105-107⁰C), das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde. Das Produkt wurde in Methanol (5 ml), das 20-%iges wässriges Kaliumhydroxid (0,5 ml) enthielt, gelöst und auf einem Wasserdampfbad 15 min erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Essigsäure (2 ml) angesäuert. Der erhaltene gelbe Niederschlag wurde gesammelt, mit heißem Methanol zerrieben und filtriert und lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,32 g; F. 228-230⁰C);

BEISPIEL 6 ·

Eine Lösung aus Methyl-3-(2-benzothiazolyl)-4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-acetat (1,92 g) in Methanol (50 ml) mit einem Gehalt an 10-%igem wässrigem Kaliumhydroxid (5 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Entfernung des Methanols konzentriert und das Konzentrat mit Wasser (75 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der wässrige Anteil wurde abgetrennt und mit konz. Salzsäure auf pH 2,0

angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und aus Isopropylalkohol zur 3-(2-Benzothiazolyl)-4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-essigsäure (876 mg; F. 205⁰C u.Zers.) kristallisiert.

BEISPIEL 7

Gemäß Beispiel 6 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Tabelle IA Substituent

A-Cl 5-Cl 6-Cl 5-Br 6-Br 7-Br 5-SCH₃ 5-SOCH₃ 5-SO₂CH₃ 4-Cl,5-Cl 5-Cl,6-Cl 4-Cl,6-Cl 4-Cl_f7-Cl 5-Cl,7-Cl ' 5-CH₃ 6-CH₃ 6-OCH₃

5'-F 5'-CH₃

6,7-Benzo,5'-F 6_r7-Benzo,5'-CH.

F;

205 u,Zers. 217 u.Zers.

210-212207 u.Zers.

214

214

173-175 187-188 184 u.Zers.

210-211 u.Zers.

222

192-195188-190223-224213

205 u.Zers.

202 u.Zers.

189 u.Zers.

204-205201-203218-222215-219

.1 A

Substituent

6'-Cl 7'-Cl

6'-Cl,7'-Cl 6-Br,6'-Cl,7'Cl

6'-Br 6'-CF₃ 6'-NO₂ 6'-OCH₃

7'-Br 7'-CH₃ 7'-OCH₃ 7'-CF₃ 7'-NO₂ 6,7-Benzo,7'-Cl

5-CF₃

6'-Isopropyl 7'-isopropyl

4-F 4-F,5-F

5-F 6-isopropyl

F.

198-199

199

189-192

206 u.Zers.

211

210-211

199-201

177-179

192

187-190

198-202

124-126

155-158

209-210

197-198

184-185

99-101

217-218

178-181

222 u.Zers.

160-161

Tabelle IB

CH₉CO₀H

kovalent.Bind, kovalent.Bind, kovalent.Bind. Schwerel Schwefel

CH.

CH.

CH.

Substituent	F.; "C
-	' 159-160 u.Zers
5-F3	182-183
5-Cl	205
-	150-*160
5-Cl	100-104

BEISPIEL 8

Eine Mischung aus Methyl-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat (1,09 g) und Natriumhydrid (0,269 g; 50 % Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (25 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 h unter Stickstoff gerührt. Zur erhaltenen Lösung wurde 2-Brommethylbenzothiazol (1,14 g), in Dimethylformamid (5 ml) gelöst, zugefügt, die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde gerührt und dann in Eiswasser (50 ml) gegossen. Der pH-Wert der Mischung wurde durch Zugabe von 10-%iger Salzsäure (5 ml) auf 4,0 gebracht, und es wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Das Rohprodukt (1,92 g), nämlich Methyl-(2-benzothiazolyl)-4-oxo-3H-phthala~ zin-1-yl-acetat, wurde durch das NMR Spektrum gekennzeichnet (vgl. Tabelle 2). Die anderen Verbindungen von Tabelle 2 wurden in ähnlicher Weise unter Verwendung des entsprechenden 4-Oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetates und der 2-Brommethylbenzothiazole hergestellt. Die Schmelzpunkte sind in ⁰C angegeben-.

Substituent R

Produkt

CH.

'HNMR (CDCl ..,6 OMHz) 3,6 (s, 3H) 4,0 (ε,2H) ,5,7(ε,2H) ,7,2(m,2H) , 7,6(m,5H),8,4(m,lH)

4-F	C2H5	F.	119-120
5-F	C2H5	F.	118-120
4-Cl	C2H5	F.	113-116

Tabelle 2A Torfsetzung

Substituents R Produkt¹

5-Cl C^H_C F,. 152-155

5-3r CH₃ . F. 160-161

7-Er CH ¹KKMR(CDCl-,60KEz) :1,2

(t/J=SHz,3H),4,1(s,2H),4,2 (ς,J=SRz,2K),5,8(ε,2Ε),7,3 (m,2H),7,8(n,4H),8,4(m,lK)

5-CH₃ C₂H₅ F. 134-136 4-F,5-F C₂H₅ F. 118-122 4-Cl,5-Cl C₂H₅ F..121-122

5-Cl,6-Cl CH^ ¹KNKR(CDCl ,90KHz):3,70

^J (s,3H),4,0Ö(s,2H),5,75(s,2H), 7,6-8,0(m,5H),8,3-8,6(m,IH)

5-Cl,7-Cl C₂H₅ F. 144-145

4-Cl,6-Cl CH- 'HNMR(CDCl,,90KHz) :l_t20(t,J=

8Hz,3H),4,00(s,2H),4,15(q, J=8Hz,2H) ,5,80(s,2H)7,40 (d,J=IHz,IH) ,7,60(d, J=IHz₇IH). , 7,6-7,9(m,3H),8,4-8,6(m,IH)

4-Cl,7-Cl C₂H₅ F. 173

6-OCH₇ CH, ¹HNMR(CDCl,,90MHz) :3,70

^J (s,3H),3,80(5,3H),4,05(s,2H), 5,75(s,2H),7,00(dd,J=3,9Hz,lH) I₁ 20(d,J=3Hz,IH),7,6-7,9 (m, 4H)_f8,4-8,6(m,IH)

5-CH₃ ^C2^H5 ^F· ¹²³"¹²⁴

6-CH₇ CH- 'HNMR(CDCl,,90MHz) : 2,50

^{ό ό} (ε,3H),3,75(ε,3H),4,10(ε,2Η), 5,90(s,2H),7,35(d,J=8Hz,lH), 7,65-8.10(m,4H),8,5-8,7(m,IH)

Tabelle 2A Fortsetzung

Substituent R Pr.odukt

6-Isopropyl C₃H₅ H'NMR (CDCl , 90MHz) :8,40

(m,lH),7,9-7,5(m,5H),7,2(d,J= 9Hz,1H) ,5,79 ( s,2H) ,4 ,15 (q,J = 9Hz,2H),3,85(s,2H),2,98(Sep., J=9Ez , IH) , 1, 28 (d , J = 9Hz , 6K) *, 1,20 (5,J = SEz,3H)

5'-F

5'-CH.

6,7-Benzo,5'-F

C₂H₅

C₂H₅

6,7-Benzo,5'-CH₃ C₃H₁

6'-Cl

¹HNMR(CDCl₃,9 0KHz) :l,20(t, J=8Kz,3H),2,00(ε,2K),4,20(q, J=SEz,2H) ,5,80(ε,2Η) ,7,2-8,~l (m,7H)

'HNMR(CDCl₃,9 0MHz):l,20(t, J=8Hz,3H),2,95(ε,3Η),3,95 (s,2H) ,4,20 (q,J=SHz,2H) , 5,75(s,2H),7,2-8_#l(m,7H)

'HNMR(CDCl ,9 0MKz):l,20(t, J=8Hz,3H),3,95(s,2H),4,20(q, J=8Hz,2H) ,5, 90(ε,2H) ,7,2 5- " 8,00(m,8H),8,80(dd,J=3,7Hz, IH)

'HNMR(CDCl,,90MHz):l,20(t, J=8Hz,3H) ,2_t95"(s,3H) ,3,95 (s,2H),4,15(q,J=SHz,2H),5,90 (s,2H),7,4-7,95(m,8H),8,80 (πι,IH)

C-H 'HNMR(CDCl,,90MEz):1,20(t, J=8Hz,3H),3,05(S,2H),4,25 (q,J=8Hz,2H) ,5,85(ε,2Η) , 7,2-8,1(m,6H) ,8,50 (d,J= 2Hz,IH)

7'-Cl

C₂H₅ 'HNMR(CDCl₁,9OMHz):1,25(t, J=8Hz,3H) ,?_f00(s,2H) ,4,20 (q,J=8Hz,2H),5.80(s,2H), '7, 25-7, 6 (m, 2H) ,7,65-7,90 (m,3H),8,00(dd,J=2,9Hz, IH),8,45(d,J=9Hz,lH)

I D ' U U <

Substituent

Tabelle 2A Fortsetzung R Produkt

6'-Cl,7'Cl C_H

₂H₅

6'-Br

6'-Isopropyl

6'-OCH

6'-CF

7'Br

7'-CH

C₂H₅

C₂H₅

^C2^H5

C₂H₅ ¹EKMR(CDCl-,90KHz):l,20(t, J = SHz,3H) J₁OO(S,2K) ,4,20(q, J = SHz,2H) ,5,80(S,2H) ,7,2-7,6 (m,2H),7,7-8,1(m,3H),8,55 (s,IH)

¹HNMR(CDCl -,90KHz) :Γ, 20(t, J=SHz,3H) ,3,90(s,2H) ,4,15(q, J=SHz,2E) ,5,80(s,2H) ,7,2-8,1 (m,6H),8,60(d,J=2Hz,IH)

¹HKMR(CDCl,,90MHz) :l,20(t, J=8Hz,3H),t,05(s,2H),4,20(q, J=8Hz,2H) ,5,80(s,2H) ,7,2-7,6 (πι, 2H) ,7,7-8, Km, 3H) ,8, 60 (dd, J=2,9HZ,1H),9,30(d,J=3Hz,lH)

'HNMR(CDCl ,90MHz) :8,25(s, IH),7,9(m,IH),7,7(m,3H),7,3 (m,2H),5,8(s,2H),4,20(q,J=9Ez, 2H),3,95(s,2H),3,1(sep.,J=9Hz, IH) ,l,35(d,J=9Hz,6H) ,l,20(s, J=9Hz,3H)

¹HNMR(CDCl ,90MHz) :l,20(t, J=8Hz,3H) ,3,95(brs,6H) ,4,15(q, J=SHz,2H),5,80(e,2H),7,20-8,10 (m,7H)

'HNMR(9OMHz,CDCl^) :8,7(s,lH) , 8,15-7,7(m,4H),7;40(m,2H),5,8 (s,2H),4,21(q,J=9Hz,2H),4,0 (s,2H),l,22(5,J=9Hz,3H)

¹HKMR(CDCl,,90MHz):l,20(t, J=8Hz,3H) ,j,90(s,2H) ,4,15(q, J=8Hz,2H),5,85(s,2H),7,15-7.50 (m,2H),7,6-8,1(m,4H),8,30 (d,J=9Hz)

'HKMR(CDCl-,90MHz):l,20(t, J=8Hz,3H),2,60(s,3H),4,15 (s,2H),4,20(q,J=8Hz,2H),5,80 (s,2H),7,3-8,2(m,6H),8,30(d, J=9Hz,lH)

Tabelle 2A Fortsetzung Substituent R Produkt

7'I:sopropyl

7'OCH

6,7-Benzo,7'-Cl

5—

•HNKR(300MHz,CDCl ):8,24 (d,J=SHz,IH) ,7,64Td,J=SRz, IH) ,7,62(d, J = SRz,IH) ,7,49 (d,J=SHz,IH) ,7,36(s,lH) , 7,2 6("t",J=GKz,IH),7,16 ("t",J=6Ez,lH) , 5,64 (ε,2Η) , 4,06(q,J=9Hz,lH) ,l_f30(d, J=9Hz,6H) ,1,17 (t,J=SHz,3H)

¹HNMR(CDCl₃,SOMKz):l,20(t, J=8Hz,3H),3,85(s,3H),3,90

(s,2H),4,20(q,J=8Hz,2H), 5,80(s,2H) ,7,00 (d,J=2Hz,lH) 7,2-7,5(m,3H) ,7,75 (dd,J = 2,8Hz, IH),8,00(dd,J=2,7Hz,lH),8,50

(d,J=9Hz,lH)

« 'HNMR(90MHz,CDCl,):8,90(d, J=9Hz,IH),8,15-7770(m,4H), 7,45-7,2(m,2H),5,8(ε,2Η), 4,20(q,J=9Hz,2H),4,05(s, 2H),1,18(t,J=9Hz,3H)

'H₁. 'HNMR(CDCl,, 90MHz) : 1,20 (t, J=8Hz,3H) ,5,05 (s,2H) ,4,20 (q,J=8Hz,3H) _r5,80(s,2H), 7*2-7, 6<m, 3H) ,7,6-8,Km, 2H),8,4-8,7(m,2H)

:₉H_R ¹HNMR(CDCl,,90MKz) :l,20 (t,

J=8Hz,3H),3,00(s,2H),4,20(q, J=8Hz,2H),5,90(s,2H),7,5-8,0(m,7H),8,45(d,J=9Hz,lH), 8,75-8,90(n\,lH)

Z^E_r F. 134-136°C

2 B

Tabelle 2B

CH.

kovalent.Bind.

kovalent.Bind, kovalent.Bind. S

CH CK CH

Substituent

5-CF 5-Cl

Produkt

F. 105-106⁰C F. 86-88⁰C

¹HNMR(CDC1,,6OMH ζ) : l,2(t,J=9Hz,3H),3,85 (s,2H) ,4,2 (9,J=9Hz, 2H),6,0(s,2H),7,1-8,0(m,7H),8,2-8,4

BEISPIEL 9

Zu einer Mischung aus Ethyl-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat (23,4 g) in Dimethylformamid (175 ml), die auf 10⁰C gehalten wurde, wurde innerhalb von 5 min absatzweise Kalium-tbutoxid (11,2 g) zugefügt. Die erhaltene orangefarbene Lösung wurde auf Raumtemperatur gebracht, und innerhalb von 15 min wurde allmählich Dimethylformamid (25 ml) zugegeben. Nach weiteren 30 min Rühren wurde die Mischung auf Eiswasser (1500 ml) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde gesam-. melt und mit einer Mischung aus Isopropylether/n-Hexan (250 ml/500 ml) gewaschen. Der erhaltene hellgelbe Feststoff, 'nämlich Ethyl-3-(5-trifluormethyl-2-benzothiazolylmethyl)-4-oxo-phthalazin-l-yl-acetat, wurde luftgetrocknet (44,3 g,· F. 134-136°C).

BEISPIEL 10

Nach dem Verfahren von Beispiel ID wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2 B :^! O

7 6

Benzothiazolyl-gubstituent

5-Cl

5-Br

5-Cl,7-Cl

Produkt nicht isoliert nicht isoliert nicht isoliert

5,6-Benzo

Massenspektrum, m/e Basisspitze 431,06 (teilweise isoliert)

F. 167-170⁰C

Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wurden die folgenden Verbindungen aus den obigen Verbindungen ohne deren Isolierung hergestellt.

6

Benzothiazolyl-· subs ti tuen t

5-Cl 5-Br

5-Cl,7-Cl 5,6-Benzo

F.; ⁰C 179-183 205-207 190-192 199-201 167-170

23 ^Λ Ο -γ, -

BEISPIEL 11

Gemäß Beispiel 3Β wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

CH₂CO₂C₂H₅ R

2-F, 6-Cl-phenyl

2-Pyridyl 2-Br-phenyl

B-enzyl

2-F-phenyl 3-C1,4-Cl-phenyl

Produkt

¹HNMR(CDCl,,6 CMR ζ) : 1, 3(t,J=8Hz,3H) ,4,0 (s,2H),4,2(q,J=8Ez,2H) 5,8(s,2H) ,7,3(m,3H) , 7,8(m,3H),8,4(m,lH)

F. 118-123°C

¹HKMR(CDCl- ,60MHz) : l,3(t,J=8Hz,3E),4,0 (s,2H),4,2(q,J=8Hz, 2H),5,7(s,2H),7,2 (m,2H),7,8(m,4H),8,4

F. 76-80°C

F. 100-105°C F. 138-140°C

BEISPIEL 12

Gemäß Beispiel 3C wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

"-j! -

R	F.; 0C
2-Cl-phenyl	164-167
Phenyl	202-205
4-Br- phenyl	193-195
2-Methy!phenyl	182-184
'2-OCH -,-phenyl	174-175
2-F,6-Cl-phenyl	178-182
3-Cl,4-Cl-phenyl	220-221
2-Pyridyl	196-200
2-Br-phenyl	171-173
Benzyl	56-60
2-F-phenyl	210-211
BEISPIEL 13

3-(Chinolin-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-6,7-dichlorphthalazin-l-ylessigsaure (I; X=O; R =OH; R =Chinolin-2-yl; R =R =C1)

A^_4_i5-DichlorghthalsäureanhYdrid

Eine Mischung aus handelsüblich verfügbarer 4,5-Dichlorphthalsäure (50,4 g) und.Essigsäureanhydrid (150 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das ausgefallene Produkt gesammelt und unter Vakuum getrocknet (37,0 g ; F. 180-181⁰C).

B_I__32EthoxYcarbonYlrnethYliden-5_i6-dichlorphthalid Eine Lösung aus 4,5-Dichlorphthalsäureanhydrid (10,0 g) und (Carbethoxymethylen)-triphenylphosphoran (16,0 g) in Chloroform (450 ml) wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Chloroforms und Chromatographie des Rückstandes über Kieselsäuregel erhielt man das Produkt (9,34 g).

C^__EthYl-6_i7-dichlor-4-oxo-3H-phthalazin2l ΐγΐ-acetat Eine Mischung aus 3-Ethoxycarbonylmethyliden-5,6-dichlorphthalid (9,37 g), Ethanol (300 ml) und Hydrazin (1,1 ml) wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der ausgefallene Feststoff gesammelt (6,85 g; Massenspektrum, m/e 300 und 227).

D. Die Titelverbindung wurde aus Ethyl-6,7-dichlor-4-oxo- · 3H-phthalazin-l-yl-acetat und 2-Chlormethylchinolin gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt; F. 202-203⁰C.

BEISPIEL 14

3-(Chinolin-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-essigsäure (I; X=O; R₁=OH; R₃=R₄=H; R₂=Chinolin-2-yl)'

Zu einer Lösung aus Ethyl-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat (1,0 g) und Natriumhydrid (60 % Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (30 ml) wurde 2-Brommethylchinolin (1,05 g) zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser (100 ml), das IN HCl (5 ml) enthielt, gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (3 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferte Ethyl-3-(chinolin-2-ylmethyl)-4-oxo-phthalazin-l-yl-acetat (1,54 g). Diese Substanz wurde in einer Wasser/Dioxan-Mischung (70 ml/70 ml) gelöst. Zur Lösung wurde 5N Kaliumhydroxid (5 ml) zugefügt. Die Lösung wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, zur Entfernung von überschüssigem Dioxan konzentriert, mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 χ 70 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit konz. HCl auf pH 2 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde mit heißem Ethylacetat zerrieben und filtriert und lieferte die Titelverbindung (0,54 g; F. 193-194°C).

BEISPIEL 15

Gemäß Beispiel 6 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

37 Tabelle 3

F.; ⁰C

Benzisothiazol-3-yl . 168

5-(2-Chlorphenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl 163-165

3-Phenylisothiazol-5-yl 169-170

3-Phenylisothiazol-4-yl 218

2-Phenyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl 260

4,5-Diphenyloxazol-2-yl 197-200

Chinolin-2-yl 193-194

Chinoxalin-2-yl 215-217

N-Methylbenzimidazol-2-yl 230 u.Zers.

Oxazolo/4,5-b/-pyridin-2-yl 228-230

Thiazolo/5,4-b/-pyridin-2-yl 216

5,7-Dichlorchinolin-2-yl 200-201

6-Bromchinolin-2-yl 205-206

6,8-Dichlorchinolin-2-yl 193-195 3-Methyl-l,2,5-thiadiazol-4-yl . 160-162

5-Phenyloxazol-2-yl 159-162

4-Phenyloxazol-2-yl 181-184

2-Phenylthiazol-5-yl 164-165

2-0-Fluorphenylthiazol-5-yl 184-185

4-Phenylthiazol-2-yl 181-184

5-Chlorbenzothiophen-2-yl · 205-206

BEISPIEL 16

Gemäß Beispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

38 Tabelle 4

Produkt

Benzisothiazol- 3-yl	CH3
3-Phenylisothiazol- 5-yl	C2H5
3-Phenylisothiazol- 4-yl	C2H5

2H?henyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl

C₂H₅

5-(2-Chlor-phenyl)- C-H₅ 1,2,4-oxadiazol-3-yl

N-Methylbenzimidazol-

2-yi.

¹HNKR(CDC1 ,6OMH ζ) : 3,7(s,3H),5,0(S,2H), 5,8(s,2H),7,6(m,7H), 8,3(m,lH)

F. 9S-104°C

¹HNKR(CDCl ,6 0KHz): l,2(t,J=8Hz,3H),3,9 (s,2H),4,2(q,J=SHz, 2H),5,4(ε,2Η)7,6 (m,7H),8,4(m,lH),8,8 (ε,ΙΗ)

, 6 OMHz) :" l,2(t,J=8Hz,3H),4,0 (s,2H),4,2(q,J=8Hz, 2H) ,5,7(e,2H) ,7,4 (m,3H),7,8(ro,5H),8,4

¹HNMR(CDCl, ,60MHz) : l,3(t,J=8Hz,3H),4,0 (s,2H),4,2(q,J=BHz, 2H),5,6(S,2H),7,4 (m,3H),7,8(m,4H),8,4 (πι,ΙΗ)

F. 118°C

R2 -	Rl	F.	Produkt	0C
Oxazolo[4,5-b]- pyridin -2-yl	C2H5	F-	105-107	0C
Thiazolo[5,4-b]- pyridin —2-yl	C2H5	R.	111-113	0C
5-Phenylexazo1-2-yl	C2H5	F.	115-117	0C
4-Phenyloxazol-2-yl	C2H5	F.	130-131	0C
2-Phenylthiazol-5-yl	C2H5	F.	104-106	0C
2—o-Fluor-phenyl thiazol-5-yl	C2H5	F.	104-107	0C
4-Phenylthiazol-2-yl	C2H5	- F .	120-124	0C
5-Chlor-benzothio- phen-2-yl		139-142

BEISPIEL 17

N-Morpholino)-ethyl-3-(5,6-dichlorbenzothiazol-2-yl-methyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat; Hydrochlorid

Zum Natriumsalz von N-2-Hydroxyethylmorpholin, hergestellt durch vorsichtige Zugabe von Natriumhydrid (0,45 g; 50 % Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) zu einer Lösung aus N-2-Hydroxyethylmorpholin (1,43 ml) in Toluol (50 ml), wurde eine Lösung aus Ethyl-3-(benzothiazol-2-yl-methyl)-4-oxo-5,6-dichlor-phthalazin-1-yl-acetat (1,23 g) in Toluol (30 ml) zugefügt. Nachdem die Reaktionsmischung 24h bei Raumtemperatur und 6 h bei 60°C gerührt worden war, wurde sie gasförmigem HCl.ausgesetzt, und der ausgefallene Feststoff wurde zu gesättigtem wässrigem Bicarbonat' (100 ml) zugegeben .und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, und der erhaltene Feststoff wurde in Aceton (30 ml) gelöst. Nachdem diese Lösung gasförmigem HCl ausgesetzt worden war, erhielt man die Titelverbindung (0,12 g), die durch Elementaranalyse gekennzeichnet wurde (C = 49,83 %, H = 3,83 %, N = 9,36 %).

BEISPIEL 18

Natrium-3-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat

Natriurnmethoxid (54 mg) wurde zu 3-"( 5-Trif luormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-phthalazin-l-yl-essigsäure (0,4 g) in Methanol (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt. Nach beendeter Zugabe erhielt man eine klare Lösung, die 15 min bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das überschüssige Methanol wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether (20 ml) zerrieben und filtriert und lieferte das Produkt (0,43 g; F.>300°C).

BEISPIEL 19

3-(5-Trifluormethy!benzothiaζöl-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-acetat; Dicyclohexylaminsalz

Zu einer Mischung aus 3-(5-Trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-phthalazin-l-yl-essigsäure (0,42 g) in Methanol (10 ml) wurde Dicyclohexylamin (0,2 g) in Methanol (5 ml) zugefügt. Die erhaltene klare Lösung wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Nach Zerreiben des Rückstandes mit Ether (30 ml) erhielt man einen weißen Feststoff (0,38 g; F. 207⁰C).

BEISPIEL 20

3-(5-Trifluormethy1benzothiazo1-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-essigsäure; Megluminsalz

Eine Lösung aus 3-(5-Trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-phthalazin-l-yl-essigsäure (419 mg) und Meglumin (196 mg)' in Methanol (50 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether (25 ml) zerrieben, filtriert und der gesammelte Feststoff luftgetrocknet (610 mg; F. 157°C).

K ·

BEISPIEL 21

3-(5-Brombenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-phthalazin-l-ylessigsäure; Megluminsalz

Eine Lösung aus 3-(5-Brombenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure (430 mg) und Meglumin (196 mg) in Methanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether (25 ml) zerrieben und der Feststoff durch Filtration gesammelt (620 mg; F. 138-140⁰C.)

BEISPIEL 22

Ethyl-3-(5-sulfinylmethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat

Zu einer eiskalten Lösung aus Ethyl-(5-thiomethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-phthalazin-l-yl-acetat (1,06 g) in Chloroform (10 ml) wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (0,50 g) zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde 1 h bei 0 bis 5⁰C gerührt. Die Chloroformlösung wurde mit 10-%iger Natriumbicarbonatlösung (3 χ 20 ml) gewaschen und die abgetrennte organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselsäuregel gereinigt und lieferte die Titelverbindung /0,81 g; ¹HNMR (CDCl₃, 60 MHz): 1,2 (t, J=8Hz, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,1 (q, J=8Hz, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,4-8,3 (m, 7H)/.

BEISPIEL 23

Ethyl-3-(5-sulfonylmethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-phthaiazin-1-yl-acetat

Eine Lösung aus Ethyl-(5-thiomethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat (1,06 g) und m-Chlorperoxybenzoesäure (1,3 g) in Chloroform (50 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde mit 10-%iger Natrium-

bicarbonatlösung (3 χ 20 ml) gewaschen, und der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft und lieferte einen hellgelben Feststoff (0,85 g; ¹HNMR (CDCl₃, 60 MHz): 1,2 (t, J="Hz, 3H), 3,1 (s, 3H), 4,0 (s, 2H), 4,15 (q, J=8Hz, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,4-8,3 (m, 7H).

BEISPIEL 24

Ethyl-3-(5-trifluormethyl-2-rt-methylbenzothiazolyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat (I; R₁=OC-H ; R₃=R =H; R =CH ; R =5-Trifluormethyl-2-benzothiazolyl; X=O)

Zu einer Lösung aus 1-(2-Benzothiazolyl)-ethanol (2,5 g), hergestellt gemäß J.Indian Chem.Soc. , 566 (1974), in· Methylenchlorid (50 ml) wurde Thionylchlorid (3,32 g) zugefügt, und die erhaltene Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf Eis-Wasser (100 ml) gegossen und der organische Extrakt abgetrennt. Dieser Extrakt wurde mit wässrigem Bicarbonat (10 ml einer 5-%igen Lösung) und dann mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem hellgelben Öl eingedampft (2,08 g).

if luormethYl-2-benzothiazolYl]_₌ethanol2_MesYlat Zu einer eiskalten Lösung aus 1-(5-Trifluormethyl-2-benzothiazolyl)-ethanol (F. 93-94⁰C; 4,94 g) in trockenem Pyridin wurde Methansulfonylchlorid (4,58 g) zugefügt und die erhaltene Lösung 1 h bei O⁰C gerührt. Sie wurde auf Wasser gegossen, mit Ether extrahiert und die Etherschicht mit -10-%iger Salzsäure (2 χ 20 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit Hexan zerrieben, was die gewünschte Verbindung als Feststoff ergab (5,89 g; F. 89°C).

Eine Mischung aus Ethyl-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat (2,34 g) und Natriumhydrid (0,53 g; 50 % Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (25 ml) wurde bei Raumtempera-

tür 30 min unter Stickstoff gerührt. Zur erhaltenen Lösung wurde 1-(5-Trifluormethyl-2-benzothiazolyl) -ethanol-mesylat (3,2 g), in Dimethylformamid (5 ml) gelöst, zugefügt, die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde gerührt und auf Eis-Wasser (50 ml) gegossen. Der pH-Wert der Mischung wurde durch Zugabe von 10-%iger Salzsäure (5 ml) auf 4,0 gebracht, und es wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Kieselsäuregel unter Eluieren mit Ethylacetat/Chloroform (5/95-%ige Mischung) gereinigt. Die Titelverbindung (2,0 g) erhielt man durch Vexdampfen der Eluierungsmittel; F. 105-106⁰C.

BEISPIEL 25

S-Benzothiazol-S-ylmethylbenzothiazolyl)-4-oxophthaiaζin-1-yl-essigsäure

A. 5-Brommethylbenzothiazol wurde gemäß Beispiel IC hergestellt, wobei man von 5-Methylbenzothiazol, hergestellt gemäß Grazz. Chim.-Ital. , 95, 499 (1965), ausging. Die Produkte zeigten die folgenden NMR-Resonanzen - TMS (60 MHz, CDCl-J: 4,6 (s, 2H), 7,4 (dd, IH, J=IOHz), 7,85 (d, IH,.J=IOHz), 8,15 (d, J=2Hz), 9,0 (s, IH).

B. Ethyl-3-(5-methylbenzothiazolyl)^-oxo-SH-phthalazin-1-yl-acetat, hergestellt gemäß Beispiel ID, hatte die folgenden NMR-Resonanzen - TMS (60 MHz, CDCl'): 1,2 (t, J=8Hz, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,2 (q, J=8Hz, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,2-8,2 (m, 7H), 9,0 (s, IH).

C. Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel IE hergestellt; F. 203-204⁰C.

BEISPIEL 26

Ethyl-3-(5-fluorbenzothiazolyl-2-ylmethyl)-4-oxophthalazin-yl-acetat

ä on >

Zu einer Mischung aus Ethyl-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat '(2,34 g) in Dimethylformamid (15 ml) wurde Natriummethoxid (0,51 g) zugefügt. Zur klaren, gelben Lösung, die nach 5 min langem Rühren -der Mischung erhalten worden war, wurde eine Lösung aus 5-Fluor-2-chlormethylbenzothiazol, hergestellt gemäß Beispiel IC, in Dimethylformamid (5 ml) zugefügt. Nach 1-stündigem Rühren der erhaltenen Lösung wurde diese auf Eis-Wasser (50 ml) gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Eindampfen des organischen Extraktes erhielt man einen hellorangefarbenen Feststoff, der aus Ethanol kristallisiert wurde und die Titelverbindung (3,84 g; F. 118-120⁰C) ergab.

BEISPIEL A

In Tabelle 5 wurden die ersten beiden Zwischenprodukte nach dem Verfahren der US PS 4 251 528 und die restlichen nach dem Verfahren von Beispiel 13C hergestellt

Tabelle 5

Produkt

6-Cl,7-Cl

6-NO₂

7-CH₃

7-OCK₃

7-NO_

U.S.	4 .	251 5	4-225	28
U.S.	4	251 5	8-230	28
F.	18	9-190	1-232	0C
F.	2500C	172-174
F.	22	0C
F.	22	0C
F.	23	0C
F.	0C

Tabelle 5 Fortsetzung Substituent Produkt

6-.lsopropyl

7-Isopropyl 6-CF.

7-CF.

TMS (30GKHz,CDCl-,) :8,28 (e,IH) ,7,63 (d,J=3Hz,2H) , 4,12(q,J=9Hz,2H) ,3,92 (s, 2H),3,04(sep.,J=9Hz,lH), 1,25(d,J=9Hz,6H),l,16(t, J=6Ez,3H)

TMS(30OMHz,CDCl,):8,32(d, J=9Hz,lH),7,65(ad,J=IEz, 9Hz_fIH),7,55(s,IH),4,15 (q,J=9Hz,2H),3,96(s,2H), 3,0 6(sep.,J=9Hz,lH),1,27 (d_fJ=9Hz,6H),l,18(t,J= 6Hz,3H)

TMS(90MHz,DMSO-d6) :13,0-12,6(br,lH) ,8,4 (s,lH) , 8,2-79{m,2H),4,00(q,J= 9Hz,2H) ,3,98 (s,2H) ,1,0(t, J=9Hz,3H)

TMS(90MHz,DMSO-d6):13_f0-12,6(br,IH) ,8,5 (d,J=9Hz, IH) _f8,22 (m, IH) ,8,Ks,IH) , 4,10(1,J=9Hz,2H) ,4,10 (s, 2H),l_T15(t,J=9Hz,3H)

BEISPIEL B

Die folgenden Zwischenprodukte wurden, falls nicht anders angegeben, gemäß Beispiel IC hergestellt. Alle Schmelzpunkte sind in °C angegeben.

Tabelle 6

C *,/ · - V ν : 46

Substituent R_r Z X Produkt

6-Cl H _ Br ¹KNMR(CDCl-,60MHz) :4_f75(s,2H) ,

7,35(dd,J=2,8Hz,lH) ,7,75(d,J= 2,8Hz,IH),7_f85(d,J=SHz,IH)

5-Br H - Br F. 107

6-Br H- Br F. 108

7-Br E - Br ' KNMR(CDCl₇,6 0MHz) :4,7 (s,2H) ,

7,2-8,0(m,3H)

5-Cl,6-Cl H - Br ' KNMR(CDCl₇,90MHz) :4,80 (s,2H) ,

8,00(S,IH)78_t15(s,lH)

4-Cl,6-Cl H · - Br F. 131-134°C

¹KNMR(CDCl-,90MHz) :4,80 (s,2H) , 7,45(d,J=IHz) ,7,65 (d,J=IHz,IH)

6-OCH₇ H-Br 'HNMR(CDCl₇,90MHz) :3,85 (s,3H) , 4,75 (s,2H)77,05(dd,J=2,9Hz,

IH),7,25(d,J=2Hz,lH),7,85(d,J= 9Hz,(IH)

Br ¹HNMR(CDCl,,90MHz):2,45(s,3H) .4,90 (s,2H)77,25(d,J=7Hz,lH) , 7,60(s,lH),7,85(d,J=8Hz,lH)

Cl · F. 78-80 Cl F. 114-115

Cl ¹HNMR (6OMHz,CDCl-) :4,9 (s, 2H) ,7,0-79(m,3H)

Cl F. 68-70 Cl F. 74-76

6-CE3	H
5-Cl	H
4-Cl*	H
4-F*	H
4-F,5-F*	H
5-Cl,7-Cl*	H

Substituent 4-Cl,5-Cl

A-Cl₁I-Cl 5-CH₃

6-Isopropyl

5-CF₃

5-Cl

5-Cl

H H

CH.

CH.

CH.

Produkt

¹ KlWR ( 6 GMHz , CDCl-I : 4 , 7 ( s , 2H) , 6,6 (d2H,J = IOKz) ,7,2(d,2H,J= 10Kz)

F

F.

134-135 114-116

Cl ' EiJKR (9 OKKz, CDCl ) :7,85(cl, J=9Hz,lK),7,65(afj=3Hz, IH) ,7,40 (dd,J = 3Hz,9Hz, IH),4,9{s,2H),3,00(sep.,J= 6Hz,IH)1, 35(d,J = 6Hz,6H)

Cl 'HNMR(60MHz,CDCl₃):2,0(d, 3H,J=8Hz),5,4(q,IH,J=8Hz), 7,0-8,0(m,4H)

- OSO₂CH₃

- OSO₂CH₃

F

F.

84 92-94

Cl 'HNMR(60MHz,CDCl ):5,25(s, 2H),7,0-8,0(m,4HT

Cl ¹HNMR(GOMRZjCDCI-.) :5,25(s, 2H) _r7_f0-8,0(m,3HT

hergestellt gemäß Can.J.Chem., 43, 2610 (1965)

BEISPIEL C

Die folgenden Zwischenprodukte wurden nach bekannten Verfahren oder nach dem Verfahren von Beispiel IB hergestellt

Tabelle 7

48 Substituent Produkt

5-Brom Chemical Abstracts; 1957

52,6319

6-Brom j. Chem. Soc; 1936, 1225

7-Brom. Flüssigkeit; m/e 228

5-Cl,6-Cl F. 134-135°C

6-CK₃ hergestellt ähnlich den Ver

fahren in J.Chem.Soc.; 1922, 1493, und J.Org.Chem.; 19 76, 41, 776

4C1,6-C1 Synthesis; 1976,730

6-Cl Synthesis; 1976, 730

BEISPIEL D

5-(2-Chlorphenyl)-2-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol

Α_ζ__0^2 ^ChI orbenzoyl-chloracetamidoxim Chloracetamidoxim (5 g) wurde in warmem Benzol (20 ml) gelöst, und 2-Chlorbenzoylchlorid (6,4 ml) wurde vorsichtig dazu zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 30 min auf 4O⁰C erhitzt, und das überschüssige Benzol wurde entfernt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die verfestigte Masse mit kaltem Benzol zerrieben und zur Erzielung der Verbindung (1,6 g; F. 126-130⁰C) filtriert.

B. O-2-Chlorbenzoyl-chloracetamidoxim (1,4 g) wurde zu Diglym (10 ml) unter Rückfluß zugefügt,, und das Erhitzen unter Rückfluß wurde 10 min fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf Wasser (20 ml), das Ether (50 ml) enthielt, gegossen. Die Etherschicht wurde mit Wasser (2 χ 50 ml), gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (2 χ 10 ml) gewaschen und die organische Schicht getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselsäuregel chromatographiert und lieferte das Produkt, nämlich 0,8 g eines färb-

losen Öles; 'HNMr' (CDCl , 60 MHz): 4,7 (s, 2H), 7,45 (m, 3H), 8,1 (m, IH).

BEISPIEL E

Handelsüblich verfügbares 2-Amino-3-hydroxypyridin (5,0 g) und Diglym (30 ml) wurden zur Bildung einer Lösung auf 125⁰C erhitzt. Zu dieser Lösung wurde 2-Chlor-l,1,1-triethoxyethan (9,9 g) zugefügt und die erhaltene Mischung 1 h auf 125⁰C gehalten. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann zur Entfernung eines schwarzen Nebenproduktrückstandes dekantiert. Das Filtrat wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt, und das erhaltene gelbe ausgefallene 2-Chlormethyl-oxazblo-/4,5-b/-pyridin wurde gesammelt (1,5 g). Eine kleine Probe wurde aus Isopropanol kristallisiert; F. 115-118⁰C.

2-Chlormethyl-thiazolo/"5 , 4-b/-pyridin wurde in ähnlicher Weise hergestellt, indem man eine Mischung aus 3-Amino-2-mercaptopyridin (3,6 g), 2-Chlor-l,1,1-triethoxyethan (6,5 g) und Ethanol (60 ml) 4 h auf 60⁰C erhitzte. Der nach Abdampfen des Ethanols erhaltene rohe Feststoff wurde über Kieselsäuregel chromatographiert und lieferte 2,94 g des Produktes; F. 71-73°C.

In ähnlicher Weise wurde 2-Chlormethyl-5-trifluormethylbenzothiazol, F. 52⁰C, aus 2-Amino-4-trifluormethylthiophenolhydrochlorid und 2-Chlor-l,1,1-triethoxyethan in Ethanol gebildet.

BEISPIEL F.

Die Zwischenprodukte der Formel Hal-CH_R_ wurden nach den im folgenden aufgeführten Verfahren oder nach dem Verfahren von Beispiel E hergestellt.

Tabelle 8

Struktur

3-Brom«methylbenzisothiazol Produkt

R.A. Gillharr,, Jr., Ph.D. Arbeit, California Institute of Technology, 1969

S-Phenyl-S-chlor-methylisothiazol

2-Chior-methy1-5-phenyloxazol

¹HNMR(CDCl,,60KRz): 4,8(ε,2H)_f7,4(m,3H), 7,9(In,2H)

P, 64-66°C

2-Chlor^methyl-4-phenyloxazol

' F. 50-52^cC

5-Chlor^methyl-2-phenylthiazol

U.K. Patent 1 137

5-Chlor>-inethyl-2-0-fluorphenylthiazol

3-Phenyl-4-chlor-methylisothiazol

2-Phenyl-5-chlor-tmethyl-1,3,4-oxadiazol

2-Chlor-methyl-5-chlor- benzqthxophen

3-Chlor-methyl-5-(2-ahlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol

N-Methyl-2-chlor-methylbenzimidazol

U.K. Patent .1 137

'HNMR(CDCl,,60MHz) : 4,5 (s,.2H) ,7,4(Hi, 3H) , 7,7(m,2H)

Chem. Ber. 96, 1049 (1963)

J. Chem. Soc. (C), (1967)

hergestellt ähnlich dem Verfahren in J.Heterocycl.Chem. 16, 1469 (1979). ¹HNMR (CDCl.*, 60MHz): 4,7 (s, 2H), 7,45 (m, 3H), 8,1 (m, IH)

JACS, 65, 1854 (1943) F. 95°C

3-Methyl-4-brom-methyl-1,2,5-thiadiazol J.Heterocycl.Chem., 21, 1157 (1984), Kp.30-35°C/7 mm

BEISPIEL G

Das Benzoat von 4-Phenylthiazol-2-methanol (7,4 g), hergestellt gemäß J. Am. Chem. Soc. , 5_3, 1470 (1931) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Lithiumaluminiumhydrid (525.mg) zugefügt und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach sorgfältigem Quenchen des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit Ethylacetat wurde die Mischung auf eiskaltes Wasser (50 ml) gegossen und unter Verwendung von 10-%igem HCl auf pH 3 angesäuert. Die Mischung wurde filtriert und das FiI-trat mit Ether (3 x 50 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet, eingedampft und das Rohprodukt durch Chromatographie zu 4-Phenylthiazol-2-methanol (1,8 g) gereinigt. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 24B beschriebenen Verfahren in 4-Phenylthiazol-2-methanolmethansulfonat umgewandelt. Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 80⁰C.

BEISPIEL H

Die folgenden Zwischenprodukte wurden gemäß dem Verfahren von Helv.Chim.Acta 49, 412 (1966) hergestellt mit Ausnahme der letzten beiden Zwischenprodukte, die nach dem Verfahren von J.Med.Chem. 4, 351 (1961) hergestellt wurden.

Tabelle 9 Cl 4/N

O N

ο ~ a o η

R Phenyl

2-Cl-phenyl

4-Br-phenyl 2-Methy!phenyl

2-OCH₃-phenyl 2-F, 6-Cl-phenyl

2-F-phenyl 3-Cl, 4-Cl-phenyl 2-Pyridyl 2-Brora-phenyl 2-CF₃-phenyl

B.enzyl

Produk b

Helvetica Chimica Acta 49, 412 (1966)

¹HNMR(CDCl₃,60MBz] : 4,8(s,2H) ,7,4(m,3H) , 7,9(m_fIH)

-F.

155-160⁰C

¹HNMR(CDCl-,60MHz) : 2,6(s,3H),4,7(s,2H), 7,3{m,3H),8,0(m,lH)

F.

59-62°C

¹HNMR(CDCl-,6 0MHz) : 4,8(s,2H),7,3(m,3H)

-F.	32-34	0C
F.	38-41	0C
F.	89-94	0C
F.	45-46	0C

¹HNMR(CDCl,,6OMHz) : . 4,8(s,2H) ,7. 8(m,4H)

¹HNMR (CDCl-,, 60MRz) : 4,0 (s, 2H) J, 4 (s, 2H) , 7,3(s,5H)

BEISPIEL J

Eine Mischung aus 5-Chlor-2-hydroxyanilin (10 g), Chloracetamidsäure-ethylester-hydrochlorid (8,5 g) in Chloroform (100 ml) wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die dunkelbraune Lösung wurde filtriert, zuerst mit 10-%iger wässriger Kaliumhydroxidlösung (10 ml) und dann mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (F. 53-56°C; Ausbeute 8,6 g),

Die folgenden Zwischenprodukte wurden nach dem obigen Verfahren hergestellt.

	Substituent	7	CTl	5	Produkt	63-65	0C
Cl V	5-Brom	0 <^~~	4		F.	52-53	0C
5-Cl, 7-Cl				F.	1050C	u.Zers
5,6-Dibenzo			F.

BEISPIEL K

A. Eine Mischung aus 1,1,1-Triethoxyethan (97,3 g) und N-Chlorsuccinimid (88,1 g) in Tetrachlorkohlenstoff (600 ml) wurde a'uf 40⁰C erwärmt und dann mit einer UV-Lampe bestrahlt. Die Reaktion wurde exotherm und ließ nach beendeter Reaktionnach. Das ausgefallene Succinimid-Nebenprodukt wurde abfiltriert und das Filtrat zur Entfernung von Tetrachlorkohlenstoff konzentriert. Die restliche Flüssigkeit wurde destilliert und ergab reines 2-Chlor-l,1,1-triethoxyethan (91,0 g; Kp. 91°C/25 mm).

B. Eine Lösung aus 2-Chlor-l,1,1-triethoxyethan (5,9 g) und 2-Aminothiophenol (2,5 g) wurde 15 min auf 80⁰C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde sie in Methylenchlorid (30 ml) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde mit 3N HCl (10 ml) und dann mit Wasser (20 ml) gewaschen. Der organische Anteil wurde eingedampft und der Rückstand über Kieselsäuregel zu 2-Chlormethylbenzothiazol (3,35 g; 90 % Ausbeute; F. 34⁰C) chromatographxert.

BEISPIEL L 2-Chlormethyl-5-brombenzothiazol

j -

Eine Mischung aus rohem I-Aminb^-bromthiophenol-zinn-hydrochlorid-komplex (71,6 g), hergestellt gemäß JACS 53, 209 (1931), 2-Chlor-l,1,1-triethoxyethan (58,7 g) und Ethanol (400 ml) wurde zur Erzielung einer Lösung 30 min unter mildem Rückfluß erhitzt. Zur warmenLösung wurde 3N HCl (10 ml) zugefügt, und der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann zur Titelverbindung (35,5 g; F. 107⁰C) getrocknet.

BEISPIEL M

Das handelsüblich verfügbare 4-Chlor-3-nitrobenzotrifluorid (100 g) wurde in Ethanol (400 ml) gelöst. Dazu wurde absatzweise eine Lösung zugefügt, die hergestellt war, indem man zuerst Natriumsulfidhydrat (80 g) zu heißem Ethanol (200 ml) und dann Schwefel (9,6 g) zufügte. Als die anfänglich exotherme Reaktion nachgelassen hatte, wurde die Reaktionsmischung weitere 30 min unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausgefallene gelbe Feststoff wurde gesammelt, mit kaltem Ethanol gewaschen und dann zu 4,4'-Ditrifluormethyl-2,2'-dinitrodiphenyldisulfid (63,0 g; F. 152-154°C) getrocknet. Eine Mischung aus dieser Verbindung (62 g), metallischem Zinn (20 mesh, 132,0 g), Ethanol (500 ml) und konz. HCl (200 ml) wurde bei 8O⁰C unter mildem Rückfluß erhitzt, bis fast eine Lösung erhalten wurde. Dann wurde die Reaktion 30 min auf 70⁰C gehalten. Die warme Lösung wurde filtriert und das Filtrat unter niedrigem Druck zu einer viskosen Flüssigkeit konzentriert. Dazu wurde 6N HCl zugefügt, und der ausgefallene weiße Feststoff wurde zur Titelverbindung (49,0 g; F. 208-209⁰C) filtriert.

Zu einer Lösung aus 2-Amino-4-trifluormethylthiophenolhydrochlorid (30,0 g)in Ethanol (125 ml) wurde 2-Chlor-

1,1,1-triethoxyethan (31,0 g) zugefügt. Die Mischung wurde 1 h auf 6O⁰C erhitzt. Die Lösung wurde zur Entfernung von überschüssigem Ethanol konzentriert und das erhaltene Material mit Ether (500 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit 10-%igem HCl (20 ml), Wasser (100 ml), 10-%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser (100 ml) gewaschen und dann zu einem bernsteinfarbenen Öl eingedampft, das nach Stehen bei Raumtemperatur kristallisierte (28,9 g ; F. 52⁰C).

BEISPIEL N

2-Chlormethyl-5,6-dichlorbenzoxazol

Zu einer Lösung aus 2,4-Dichlor-6-nitrophenol (10,0 g) in Wasser (450 ml) mit einem Gehalt an Natriumbicarbonat (4,8 g) wurde Natriumdithionat in ausreichender Menge zugefügt, um die ursprünglich dunkle Lösung farblos zu machen. Die heiße Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das kristallisierte Produkt, nämlich 2-Amino-4,6-dichlorphenol (1,6 g), wurde gesammelt. Das 2-Amino-4,6-dichlorphenol (1,6 g) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und 2-Chlor-l,1,1-triethoxyethan (1,9 g) zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde auf einem Wasserdampfbad 1,5h erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde kaltes Wasser (5 ml) zugefügt. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und dann zur Titelverbindung (1,12 g; F. 52-53°C) luftgetrocknet.

BEISPIEL O 2-Chlormethyl-5-brombenzoxazol

2-Amino-4-bromphenol (1,6 g), hergestellt gemäß US PS 4 157 444, wurde in Ethanol (5 ml) gelöst, und 2-Chlor-1,1,1-triethoxyethan (1,9 g) wurde zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde auf einem Wasserdampfbad 1,5 h erwärmt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde kaltes Wasser (5 ml) zugefügt. Der ausgefallene Feststoff

wurde gesammelt und zum Produkt (1,12 g; F. 63-65⁰C) luftgetrocknet.

BEISPIEL P

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel K.B. wurde 2,2-Chlormethyl-5-chlorbenzoxazol (F. 53-56°C) aus handelsüblich verfügbarem 2-Amino-4-chlorphenol hergestellt, wobei anstelle von Methylenchlorid Ethanol oder Chloroform als Lösungsmittel verwendet wurde. In.ähnlicher Weise wurden 2-Chlormethyl-5-methylthiobenzothiazol (F. 65-66⁰C) und 2-Chlormethyl-5-fluorbenzothiazol (F. 73⁰C) aus 2-Amino-4-methylthiophenol-hydrochlorid bzw. 2-Amino-4-fluorthiophenol-hydrochlorid in Ethanol als Lösungsmittel hergestellt.

BEISPIEL Q

5-Chlormethyl-2-phenyl-l,3,4-oxadiazol

Eine Mischung aus 2-Chlor-l,1,1-triethoxyethan (4,8 g), Benzoylhydrazin (3,0 g) und Ethanol (30 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt, und die Lösung wurde sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Zum ausgefallenen weißen kristallinen Feststoff wurde Wasser (10 ml) zugefügt, das einige Tropfen 10-%iges HCl enthielt. Die Mischung wurde 10 min gerührt und dann filtriert und der Feststoff gesammelt. Die Mutterlauge wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser zerrieben und filtriert und lieferte eine zweite Ausbeute an weißem Feststoff. Die kombinierte Ausbeute aus beiden Mengen betrug 3,8 g (89 %; 'HNMR identisch mit dem in Chem.Ber. 96, 1046 (1969) beschriebenen Produkt).

Claims (6)

1. Patentansprüche

   in welcher

   X Sauerstoff oder Schwefel ist ;

   2 eine kovalente Bindung, 0, S₁ NH oder CH₂ ist; R₁ Hydroxy oder eine Arzneimittelvorstufen-Gruppe ist; Rp ein heterocyclischer Sgliedriger Ring mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, 2 Stickstoffatomen, von welchen eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, oder 3 Stickstoffatomen, von welchen eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wobei der Ring durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor-, (C.-C.)-Alkyl- oder Phenylgruppen substituiert oder mitBenzo kondensiert oder durch eine Pyridyl-, Furyl- oder Thieny!gruppe substituiert sein kann, wobei Phenyl oder Benzo gegebenenfalls durch, eine Jod- oder Trif luormethylthiogruppe oder durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor-, Brom-, (C -C )-Alkyl-,

   -, (C₁-C₄)-Alkylthio-, (C^C^J-Alkylsulf inyl- , (C₁-C )-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können und wobei Pyridyl, Furyl oder Thienyl gegebenenfalls in der 3-Stellung durch Fluor, Chlor, Brom,

   oder (C -C₄)-Alkoxy substituiert sein können;

   254 OO ?

   ein heterocyclischen ögliedriger Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen oder 1 oder 2 Stickstoffatomen und 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei dieser Ring durch 1 oder 2 (C₁-C₄J-AIkYl- oder Pheny!gruppen substituiert oder mit Benzo kondensiert oder durch eine Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe substituiert sein kann, wobei Phenyl oder Benzo gegebenenfalls durch eine Ood- oder Trifluormethylthiogruppe oder 1 oder 2 Fluor-, Chlor-, Brom-, -, (C₁-C₄J-AIkOXy-, (C^C^-Alkylthio-,

   -, (C₁-C₄J-AIkYlSuIfOnYl- oder TrifIuormethylgruppen substituiert sein können und wobei Pyridyl, Furyl oder Thienyl gegebenenfalls in der 3-Stellung durch Fluor, Chlor, (C₁-C₄J-AIkYl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein können;

   Oxazol oder Thiazol, kondensiert mit einer 6gliedrigen aromatischen, 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltenden Gruppe, mit Thiophen oder mit Furan, die jeweils gegebenenfalls durch eine Fluor-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methylthio- oder Methylsulfinylgruppe substituiert sein können; Imidazolopyridin, Naphthothiazol oder Maphthoxazol ist; R, und R₄ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C₁-C₄J-AIkOXy, (C^C^-Alkylthio, (C₁-C₄J (C₁-C J-Alkylsulfonyl oder Nitro sind, oder R₃ und R₄ bedeuteni zusammen genommen, (C.-C.J-Alkandioxy; und R₁. ist-wasserst of f oder Methyl; oder ein3S pharmazeutisch annehmbaren Basen-Additionssalzes einer Verbindung der Formel I, in welcher R₁ Hydroxy ist, oder eines Säure-Additionssalzes einer Verbindung der Formel I, in welcher R₁ Di-(C₁-C )-alkylamino oder (C₁-C₄J-AIkOXy, substituiert durch N-Morpholino oder Di-tC^C-J-Alkylamino, ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine· Verbindung der Formel

   in welcher R₃ und R. wie oben definiert sind und R' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, mit einer Verbindung der Formel

   L-CH-Z-R₀
   I ²

   ^R5

   in welcher L eine sich abtrennende Gruppe ist, umsetzt, und, wenn R' Methyl oder Ethyl ist, unter Bildung entsprechender Verbindungen, in welchen R' Wasserstoff ist, hydrolysiert und, gegebenenfalls, durch Reaktion mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation in ein pharmazeutisch annehmbares Basen-Additionssalz umwandelt und, gegebenenfalls, R₁ durch Alkyl'ieren des Natriumsalzes der Verbindung (I), in welcher R,. Hydroxy ist, in eine Arzneimittelvorstufen-Gruppe umwandelt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff ist.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine kovalente Bindung ist, R₁ Hydroxy ist und R_ , R. und R jeweils Wasserstoff sind.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Rp 5-Brom-2-benzothiazolyl, 5-Fluor-2-benzothiazolyl, 5-Trif*luormethyl-2-benzothiazolyl, 5-Chlor-2-benzothiazolyl, 4,5-Difluor-2-benzothiazolyl, 4,7-Dichlor-2-benzothiazolyl oder 5,7-Dichlor-2-benzothiazolyl ist.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ Wasserstoff, 5-Fluor, 5-Chlor, 5-Brom oder 5-Methyl ist und R₄ Wasserstoff, eine 6- oder 7-substituierte Chlor-, Brom-, Methyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe, 4,5-Difluor, oder 5,7-Dichlor ist.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   R Methyl ist und L OSO-R ist, wobei R, (C₁-C.)-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl, gegebenenfalls durch Methyl, Chlor, Brom oder Nitro substituiert, ist.