DD256329A5 - Verfahren zur herstellung von tripeptidderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von tripeptidderivaten Download PDFInfo
- Publication number
- DD256329A5 DD256329A5 DD30257087A DD30257087A DD256329A5 DD 256329 A5 DD256329 A5 DD 256329A5 DD 30257087 A DD30257087 A DD 30257087A DD 30257087 A DD30257087 A DD 30257087A DD 256329 A5 DD256329 A5 DD 256329A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- group
- glutamyl
- lysyl
- carboxylic acid
- indole
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- -1 methylenedioxy, ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 174
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000258 cyclohexylethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 6
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VZRYGYNKSRKYLD-UHFFFAOYSA-N [N].C=C Chemical compound [N].C=C VZRYGYNKSRKYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 237
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCCC2NC(C(=O)O)CC21 CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N[C@H](C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 62
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 49
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 26
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 25
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004077 D-glutamic acid group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])=O 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 11
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 7
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N (3-nitropyridin-2-yl) thiohypochlorite Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1SCl WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- WVWBRWURYGFKSZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O WVWBRWURYGFKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWBHSNGMXKJGSM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O CWBHSNGMXKJGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICDLEMPZXFCQEB-SECBINFHSA-N 2-[(3r)-2,6-dioxooxan-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1[C@@H]1CCC(=O)OC1=O ICDLEMPZXFCQEB-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZGLIIJVICEWHF-UHFFFAOYSA-N octogen Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 UZGLIIJVICEWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 2
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VNYWLZQNCWMIQP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-hydroxybenzoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VNYWLZQNCWMIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVUOEDOMUOJKOY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BVUOEDOMUOJKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVUSKKBAJHAFND-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) furan-2-carboxylate Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O GVUSKKBAJHAFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFYBYZLHPIALCZ-SSDOTTSWSA-N (2R)-2-amino-2-ethylpentanedioic acid Chemical compound CC[C@](N)(C(O)=O)CCC(O)=O QFYBYZLHPIALCZ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZMMOMMGHYDBGEP-OAHLLOKOSA-N (2R)-2-ethyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@](CC)(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZMMOMMGHYDBGEP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FEFFSKLJNYRHQN-SECBINFHSA-N (2r)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N([C@H](CCC(=O)O)C(O)=O)C(=O)C2=C1 FEFFSKLJNYRHQN-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-azaniumyl-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WLONPSZKJBYUMH-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-benzyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound C([C@](CCC(=O)O)(NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WLONPSZKJBYUMH-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003816 2-hydroxybenzoyl group Chemical group OC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEAZQKLWFIAPNS-GFCCVEGCSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)ON([C@H](CCC(=O)O)C(=O)O)CC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)ON([C@H](CCC(=O)O)C(=O)O)CC BEAZQKLWFIAPNS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N L-cysteine hydrochloride hydrate Chemical compound O.Cl.SC[C@H](N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N 0.000 description 1
- 125000000176 L-prolino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100384865 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cot-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001243 alanino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- VTNFLVJEOPKVIC-PPHPATTJSA-N ethyl (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N[C@H](C(=O)OCC)CC2=C1 VTNFLVJEOPKVIC-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- TWGKMVURZNPDDC-PUBMXKGKSA-N ethyl (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC[C@@H]2N[C@H](C(=O)OCC)C[C@@H]21 TWGKMVURZNPDDC-PUBMXKGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- CVACZCMXVLJMAB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-carbamoylbenzoyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O CVACZCMXVLJMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BWLRZKYMVHFPLH-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 BWLRZKYMVHFPLH-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCBr IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCS1 ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N trans-urocanic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N trans-urocanic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tripeptidderivaten. Die Tripeptidderivate werden durch die Formel (I) dargestellt, worin R1 eine Alkylgruppe, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenyl-niedrige-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Naphthyl- oder Naphthyl-Niedrigalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische- oder heterocyclische-niedrige-Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder Benzylgruppe bedeuten, R3 eine Gruppe der Formeln (a) und (b), worineinen Benzol- oder Cycloalkanring, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder Benzylgruppe, p 0 oder 1, q 1, 2 oder 3 und X eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, welche an einen Benzolring kondensiert sein kann, und Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten, oder worin X und Y zusammen mit den Stickstoff- und Kohlenstoffatomen einen Heterocyclus bilden,W eine Einfachbindung, O oder NH,T eine Einfachbindung, S oder S undOm 2 oder 3 bedeuten, oder ihre Salze. Diese Verbindungen finden als Arzneimittel, insbesondere als blutdrucksenkende Mittel, Verwendung. Formeln (I), (a) und (b)
Description
?H2 ?°0H (1-2)
worin R12-W"-eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclobutyloxy- oderCyclopentyloxygruppe, eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls in der 2- oder 4-Stellung durch einen Substituenten, ausgewählt unter Niedrigalkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Phenethyloxygruppe, welche gegebenenfalls durch Hydroxy in der4-Stellung des Benzol rings substituiert sein kann, oder eine Pyridylgruppe, welche gegebenenfalls durch Halogen oder Niedrigalkyl substituiert sein kann, bedeutet und R31 eine 2(S)-Carboxyindolinyl- oder 2-Carboxy(2S,3aS,7aS)octahydroindolylgruppe bedeutet, oder eines seiner Salze hergestellt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß (2Sa,3aS,7aS)-1-(N2-Pyridiylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyi)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure oder 1-(N2-Pyridylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure oder eines ihrer Salze hergestellt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Nikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure oder 1-(N2-Nikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2-(S)-carbonsäure oder eines ihrer Salze hergestellt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-oder4-Hydroxy- oder 2- oder 4-Ci_3-alkoxysubstituiertes-benzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure oder 1-[N2-(2- oder 4-Hydroxy- oder 2- oder 4-C1_3-alkoxysubstituiertes-benzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2-(S)-carbonsäure hergestellt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure oder 1-(N2-(-4-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure oder eines ihrer Salze hergestellt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, bei der die Konfiguration des Kohlenstoff atoms in der α-Stellung des basischen Aminosäure-Molekülteils L ist, die Konfiguration des Kohlenstoff atoms in der α-Stellung des Glutaminsäure-Molekülteils D ist und die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, an das-COOR4 in der Gruppe R3 gebunden ist, S ist.
12. Verfahren nach Anspruch 1 ^gekennzeichnetdadurch, daß (2S,3aS,7aS)-1 -(N2-Nikotinoyl)-L-lysyl-<y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure oder eines ihrer Salze hergestellt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß (2 S,3 aS,7 aS)-1 -[N2-(4-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure oder eines ihrer Salze hergestellt wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tripeptidderivaten. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Tripeptidderivaten derfolgenden Formel
CH2 COOR2
-W-CO-NH-Ch-CG-NK-CIHCH
worin R1 eine C1^0-Alkylgruppe, eine C^-Cycloalkyl- oder Cs-y-Cycloalkyl-niedrige-Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenylniedrige-Alkylgruppe, worin der Benzolring gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Amino, Di(niedrigalkyl)amino und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Naphthyl- oder Naphthyl-niedrige-Alkylgruppe, worin der Naphthalinring gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine heterocyclische- oder heterocyclische-niedrigeAlkylgruppe, worin der Heterocyclus ein gesättigter oder ungesättigter 5-oder 6gliedriger Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom enthält, und gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Amino, Di(niedrigalkyl)amino, Hydroxy, Oxo und einer gesättigten 5- oder 6gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppe, substituiert sein kann und der weiter an einen Benzolring kondensiert sein kann, oder eine lmidazolylvinylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-I0-Al kyl gruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, R3 eine Gruppe der Formel j .A-
(a)
(CH2) (CH2) oder -N-CH-COOR4
H-COOR, (b)
w°rin/___\e'nen Benz0'"' Cyclopentan- oder Cyclohexanring bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom, eine Ci_10-AI kyl gruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, pOoder 1 bedeutet,
q 1,2 oder 3 bedeutet und
X eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Ct-a-Cycloalkylgruppe oder eine C^-Cycloalkylgruppe, welche an einen Benzolring kondensiert ist, bedeutet und Y ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet oder worin X und Y zusammen mit den Stickstoff- und Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher ein
Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom enthalten kann, W eine Einfachbindung, -0- oder-NH- bedeutet, T eine Einfachbindung, -S- oder-S- bedeutet und
0 .
m 2 oder 3 bedeutet, und ihre Salze. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere als blutdrucksenkende Mittel.
G.M.Ksanderetal. beschreiben 1-(L-Lysyl-y-D-glutamyl)-indolin-2(S)-carbonsäureund 1-(N2,NB-Dibenzyloxycarbonyl-L-lysyl-7-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure als inhibitoren für ein Enzym, das Angiotensin umwandelt (ACE), als Verbindungen, die strukturell den obigen Tripeptidderivaten der Formel (I) ähnlich sind (Journal of Medicinal Chemistry, 1985, Bd. 28, Nr. 11, S. 1606-1611). In dieser Veröffentlichung wird angegeben, daß diese bekannten Verbindungen eine in-vitro-lnhibieru'ng von ACE zeigen. Die Untersuchungen der Anmelderin haben jedoch gezeigt, daß bei in-vivo-Tests mit Ratten diese bekannten Verbindungen keine signifikante blutdrucksenkende Wirkung nach oraler Verabreichung zeigen.
Die Tripeptidderivate der Formel (I), die gemäß der Erfindung zur Verfugung gestellt werden, sind neue Verbindungen, welche sich von den obigen bekannten Verbindungen strukturell unterscheiden, insofern, daß die Aminogruppe in der N2-Stellung des basischen Aminosäure-Molekülteils durch einen spezifischen Substituenten monosubstituiert ist und daß die Aminogruppe in der N6-Stellung unsubstituiertist. Es war weiterhin aufgrund der obigen bekannten Verbindungen nicht vorhersehbar, daß die Tripeptidderivate der Formel (I) oder ihre Salze, die gemäß der Erfindung zur Verfügung gestellt werden, nicht nur eine ACE-inhibierende Aktivität aufweisen, sondern ebenfalls eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Aktivität bei oraler Verabreichung im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen zeigen. Dementsprechend können die erfindungsgemäß hergestellten Tripeptidderivate der Formel (I) und ihre Salze als Arzneimittel, insbesondere als blutdrucksenkende Mittel, verwendet werden.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Tripeptidderivaten zur Verfügung zu stellen, welche als Arzneimittel, insbesondere als blutdrucksenkende Mittel, verwendet werden können.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tripeptidderivaten, welche blutdrucksenkende Wirkung haben. Der Ausdruck „niedrig", wie er in der vorliegenden Beschreibung und in den beigefügten Ansprüchen zur Beschreibung einer Gruppe oder einer Verbindung verwendet wird, bedeutet, daß die Gruppe oder die Verbindung, die so bezeichnet wird, nicht mehr als 5, bevorzugt nicht mehr als 3, Kohlenstoffatome enthält.
-5- 256 239
Die Alky !gruppe kann geradlinig oder verzweigt sein. Beispielefür die „Ci_iO-Alky !gruppe" sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyi, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Hexyl, n-Octyl und n-Decyl. Als „niedrige Alkylgruppe" sind Methyl und Ethyl
bevorzugt. Beispiele für „niedrige Alkoxygruppen" sind Methoxy, Ethoxy, tert.-Butoxy und n-Pentyloxy.
Beispiele fü^C^y-Cycloalkylgruppen" sind Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Beispiele für die ,,C^7-Cycloalkyl-niedrigen-Alkylgruppen" sind Cyclopentyl methyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl und Cycloheptylmethyl.
Beispiele für „Halogen" sind Fluor, Chlor, Brom und Jod. Chlor und Fluor sind bevorzugt. Spezifische Beispiele für
„Di(niedrigalkyl)amino" sind Dimethylamine, Diethylamino und Methylethylamino.
Beispiele für die „Phenyl-niedrige-Alkylgruppe" sind Benzyl und Phenethyl. Der Benzolring in den „Phenyl-" und „Phenylniedrigen-Alkylgruppen" kann gegebenenfalls mit 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 3, Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Amino, Di(niedrigalkyl)amino und Hydroxy, substituiert sein. Beispiele für substituierte Phenyl- und Phenyl-niedrige-Alkylgruppen sind 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-lsopropylphenyl, 2-Methyl-6-hydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxy-4-hydroxyphenyl, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl, 4-Phenylphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3-Amino-4-hydroxyphenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Fluorbenzyl, 2-Chlorbenzyl, 4-Methyl benzyl,
2-Methylbenzyl, 4-Methoxyphenethyl, 4-Phenylbenzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl und 4-Hydroxyphenethyl.
Beispiele für die „Naphthyl-niedrige-Alkylgruppe" sind a-Naphthylmethyl und a-Naphthylethyl, und der Naphthalinring in der „Naphthylgruppe" und „Naphthyl-niedrigen-Alkylgruppe" kann gegebenenfalls durch 1 bis 3, bevorzugt 1 oder 2, Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Hydroxy, substituiert sein. Beispiele für substituierte „Naphthyl-" und „Naphthyl-niedrige-Alkyl-gruppen" sind 3-Hydroxynaphthalin-2-yl, e-Hydroxynaphthalin^-yl.S-Methylnaphthalin-i-yl-
methyl und 6-Methoxynaphthalin-i-yl-ethyl.
Die „gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe", welche ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom enthält, kann beispielsweise 1 bis 3 derartige Heteroatome enthalten, und spezifische Beispiele sind 2-Furyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyridyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl und 2-Pyrazinyl. Beispiele für die „heterocyclische-niedrige-
Alkylgruppe" sind 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylmethyl und Morpholinoethyl.
Der Heterocyclus, der in diesen „heterocyclischen" und „heterocyclisch-niedrigen-Alkylgruppen" verwendet wird, kann gegebenenfalls mit 1 bis 3, bevorzugt 1 bis 2, Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Amino, Di(niedrigalkyl)amino, Hydroxy, Oxo und einer gesättigten 5- oder 6gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppe (Beispiele für diese Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe sind 1-Pyrrolidinyl und Morpholino), substituiert sein.
Beispiele solcher substituierten heterocyclischen oder heterocyclischen-niedrigen-Alkylgruppen sind 2-Chlorpyridin-5-yl, 2-Chlorpyridin-3-yl, 2-Methylpyridin-5-yl, 2-Methoxypyridin-5-yl, 2-Ethoxypyridin-5-yl, 2-n-Propyloxypyridin-5-yl, 2-lsopropoxypyridin-5-yl, 2-Aminopyridin-5-yl, 2-Dimethylaminopyridin-5-yl, 2-Hydroxypyridin-5-yl, 2-Pyrrolidon-5-yl, 2-Pyrrolidinylpyridin-5-yl, 2-Morpholinopyridin-5-yl, 3-Hydroxypyridin-2-yl-methyl, 3-Methoxypyridin-2-yl-methyl, 2-Chlorpyridin-6-ytmethyl und 2-Methylpyridin-6-yl-methyl. Ein Benzolring kann gegebenenfalls an den obigen Heterocyclus kondensiert sein. Beispielefür einen solchen kondensierten Ring sind Chinolin-S-yUndolin^-yl.Thianaphthen^-yljChinoxalin-
2-yl und lsochinolin-2-yl.
Spezifische Beispiele für die Gruppe der Formel (a) als die Gruppe R3 in der Formel (I) sind 2(S)-Carboxyindolinyl, 2-
Carboxy(2S,3aS,7aS)octahydro-indolyl, "!^,S^-Tetrahydroisochinolin-S-carbonsäure^-yl und Cis,endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure-2-yl.
Spezifische Beispiele für die Gruppe der Formel (b) als die Gruppe R3 sind N-(4-Methoxyphenyl)alanino, L-Prolino, N-
Cyclooctylglycino, N-Cyclopentylglycino und Thiazolidin^-carbonsäure-S-yl.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet W bevorzugt eine Einfachbindung oder-O- und T bedeutet bevorzugt eine Einfachbindung. Allgemein sind bevorzugt sowohl R2 als auch R4 Wasserstoffatome. Bevorzugt bedeutet R3 die Gruppe der
Formel (a), worin /" ""N. einen Benzol-oder Cyclohexanring bedeutet,.pO bedeutet und qi bedeutet.
Eirje bevorzugte Gruppe von Tripeptidderivaten (I), die erfindungsgemäß hergestellt wird, wird durch die folgende Formel
CH2 COOH (M)
J. J. _ __ d
dargestellt, worin Rn —W- eine C^-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyloxy-, Cyclohexylmethyloxy- oder Cyclohexylethyloxygruppe, eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten (bevorzugt 1 Substituent), ausgewählt unter Niedrigalkoxy, Halogen und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Benzyloxy- oder Phenethyloxygruppe, worin der Benzolring gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten (bevorzugt 1 Substituent), ausgewählt unter Niedrigalkoxy, Methylendioxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Pydridylgruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein kann, bevorzugt in der 2- oder 6-Stellung, durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkoxy, Methyl und Dimethylamino, eine Pyridylmethyloxy- oder Pyridylethyloxygruppe, worin der Pyridinring gegebenenfalls substituiert sein kann, bevorzugt in der 3- oder 6-Stellung, durch einen Substituenten, ausgewählt unter Methoxy und Hydroxy, eine 2-lndolinyl-, 2-Pyrrolidinyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder 3-Chinolylgruppe oder eine 4-lmidazolylvinylgruppe bedeutet, R31 eine 2(S)-Carboxyindolinyl- oder 2-Carboxy(2S,3aS,7aS)octahydro-indolylgruppe bedeutet und m 2 oder 3 bedeutet. Eine besondere bevorzugte Gruppe von Tripeptidderivaten der Formel (I), die erfindungsgemäß hergestellt wird, sind Tripeptidderivate der folgenden Formel.
(1-2)
worin R12-W"-eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclobutyloxy- oder Cyclopentyioxygruppe, eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls in der 2- oder 4-Stellung durch einen Substituenten, ausgewählt unter Niedrigalkoxy (insbesondere Methoxy) und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Phenethyloxygruppe, welche gegebenenfalls durch Hydroxy in der 4-Stellung des Benzolrings substituiert sein kann, oder eine Pyridylgruppe, welche gegebenenfalls in der 2- oder 6-Stellung durch Halogen (bevorzugt Chlor) oder Niedrigalkoxy substituiert sein kann, bedeutet und R31 eine 2(S)-Carboxyindolinyl- oder 2-Carboxy-
(2S,3aS,7aS)octahydro-indolylgruppe bedeutet, und ihre Salze.
Die Tripeptidderivate (I), die erfindungsgemäß hergestellt werden, besitzen eine Aminogruppe und wenn R2 und/oder R4 Wasserstoff bedeuten, ebenfalls eine Carboxylgruppe (oder mehrere Carboxylgruppen). Somit bilden sie mit verschiedenen Säuren, beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie mit Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, wie Trifluoressigsäure und Essigsäure, Salze oder sie können in Form dieser SaUe, wie als Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze oder als basische Salze von Aminosäuren, vorliegen. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind
bevorzugt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Tripeptidderivate (I) können ebenfalls in Form der Hydrate oder Solvate, wie als Solvat mit Dioxan, vorliegen, und es soll bemerkt werden, daß die erfindungsgemäßen Tripeptidderivate ebenfalls die Hydrate und Solvate
mit umfassen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Tripeptidderivate (I) besitzen mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, d. h. die Kohlenstoffatome in der α-Stellung des basischen Aminosäure-Molekülteils und die Kohlenstoffatome in der α-Stellung des Glutaminsäure-Molekülteils. Dementsprechend liegen die erfindungsgemäß hergestellten Tripeptidderivate (I) als Stereoisomere oder als stereoisomeres Gemisch vor. Diese sind ebenfalls von der vorliegenden Erfindung mit umfaßt.
Bevorzugt ist die Konfiguration des a-Kohlenstoffatoms des basischen Aminosäure-Molekülteils L und des a-Kohlenstoffatoms des Glutaminsäure-Molekülteils D. Wenn das Kohlenstoffatom, an das die-C00R4-Gruppe in R3 gebunden ist, asymmetrisch ist,
ist seine Konfiguration bevorzugt ähnlich der der Aminosäure des L-Typs.
Spezifische Beispiele für erfindungsgemäß hergestellte Tripeptidderivate der Formel (I) sind im folgenden angegeben:
1-[N2-CyclobutyIcarbonyl-L-lysyI-y-D-glutamyl]-indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclobutylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclopentylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-Cyclohexylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, 1-[N2-Cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-Cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, 1-[N2-Cyclohecyloxycarbonyl-L-lysyl-7-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclohexyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-Cyclohexylmethoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]-indolin-2(S)-carbonsäure, 1-[N2-Cyclohexylethoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, 1-[N2-Benzoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Benzoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Methoxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Chlorbenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-5-methoxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-5-brombenzoyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure,
1-[N2-(Benzyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]-indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Benzyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, HN^Phenethyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyllindolin^iSt-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Phenethyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-(4-Methoxyphenethyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-gutamyl]-indolin-2(S)-carbonsäure, 1-[N2-(3,4-Methylendioxybenzyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure,
(2 S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxyphenethyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure,
1-[N2-NikotinoyI-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2Nikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-Nikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure-Mononatriumsalz,
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-lsonikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Pyridin-2-carbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Chlornikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyI]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Methoxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 HHndol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Ethoxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2-S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-n-Propyloxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-lsopropyloxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Methylpyridin-5-yl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-(2-Dimethylaminopyridin-5-yl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]-indolin-2(S)-carbonsäure, 1-[N2-(2-Pyridinethoxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, 1-[N2-((3-Methoxypyridin-2-yl)methoxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, HNMlS-Hydroxypyridin^-ylimethoxycarbonyO-L-lysyl-y-D-glutamylJindolin^Sl-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(lndolin-2(S)-carbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, i-tL-Prolyl-L-lysyl-y-D-glutamyUindolin^fSJ-carbonsäure,
HD-Prolyl-L-lysyl-y-D-glutamyllindolin^fSl-carbonsäure,
1-[N2-Pyrazinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, 1-[N2-(2-Furoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,2aS,7aS)-1-[N2-(2-Thiophencarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(3-Chinolincarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-(4-lmidazolylpropenoyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Benzyloxycarbonyl)-L-ornithyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure und (2S,3aS,7aS)-1-[N-Bezyloxycarbonyl)-S-(3-aminopropyl)-L-cysteinyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäuresulfoxid.
Unter den Tripeptidderivaten der Formel (I) sind die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt. 1-[N2-Cyclobutylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclobutylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclopentylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-Cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl--y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-Cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[n2-Benzoyl-L-lysyl-7-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Benzoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Methoxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, HN^Phenethyloxycarbonyll-L-lysyl-y-D-gutamyllindolin^lSl-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Phenethyloxycarbonyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxyphenethyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-Nikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2 S,3aS,7aS)-1-[N2-Nikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Nikotinoyl-L-lysyl-y-D-gutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure-Monoatriumsalz, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-lsonikotinoyl-L-lysyl-y-D-gutamyl]octahydro-1 H-indol-carbonsäure, (^S^aSJaSt-i-tN^Pyridin^-carbonyO-L-lysyl-y-D-glutamylJoctahydro-i H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Chlornikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Methoxynikotinoyl)-L-lysyl--y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Ethoxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-n-Propyloxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-lsopropyloxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure. Bevorzugt unter den Tripeptidderivaten der Formel (I-2) sind solche, worin Ri2-W"-eine Phenylgruppe, die durch Hydroxy oder CT_3-Alkoxy in der 2- oder 4-Stellung substituiert ist, bedeutet und R31 2(S)-Carboxyindolinyl oder 2-Carboxy-(2S,3aS,7aS)octahydroindolyl bedeutet. Verbindungen, worin R12-W"-ein 4-Hydroxyphenyl bedeutet, sind besonders bevorzugt, und (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-gutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure und (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Nikotinoyl-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure sind am meisten bevorzugt. Die Tripeptidderivate der Formel (I) können hergestellt werden, indem man (a) eine Verbindung der folgenden Formel (
T-(CHn^-NH-R,-
?H2 CD
wobei R1, W, T und m die oben gegebenen Definitionen besitzen und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe bedeutet, oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe davon mit einer Verbindung der folgenden Formel
COOR2
worin R2 und R3 die gleiche Definition wie oben gegeben besitzen, oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt oder (b) indem man eine Verbindung der folgenden Formel
R1-W-COOH % (IV)
worin R1 und W die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, oder ein reaktives Derivat davon an der Carboxylgruppe mit einer Verbindung der folgenden Formel %
CH2 COOR2 (V)
worin R2, R3, R5, T und m die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt oder (c) eine Verbindung der folgenden Formelj
* (Vl)
worin R1, R2, R5, T, W und m die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, oder einem reaktiven Derivat davon in der Carboxylgruppe oder einem intramolekularen Anhydrid davon mit einer Verbindung der folgenden Formel
R3-H , (VII)
worin R3 die zuvor gegebene Definition besitzt, oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt und gegebenenfalls die Schutzgruppe, welche aus der resultierenden Verbindung auftreten kann, entfernt und/oder die Verbindung in ein Salz
überführt.
Die Reaktionen, die bei den Verfahrensvarianten (a), (b) und (c) verwendet werden, sind Peptid-Bildungsreaktionen und können nach an sich bekannten Verfahren, die bei der Synthese von Peptiden Verwendung finden, durchgeführt werden (vgl.
beispielsweise Methoden der Organischen Chemie [herausgegeben von Houben-Weyl], Bd. 15, Teil !,Teil Il [1974]). Wenn die Carbonsäureverbindungen der Formeln (II), (IV) und (Vl) in freie Carbonsäureform mit den Aminverbindungen der Formeln (III),
(V) und (VII) umgesetzt werden, werden die Reaktionen zweckdienlich in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, i-Ethyl-S-O-dimethylaminopropyOcarbodiimid-hydrochlorid, Carbonyldiimidazol, Diphenylphosphorylazid oder Diethylcyanophosphat, durchgeführt. Wird ein Carbodiimid als Kondensationsmittel verwendet, kann 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxy-B-norbornen^^-dicarboximid beispielsweise
gegebenenfalls zu dem Reaktionssystem zur Inhibierung der Racemisierung zugegeben werden.
Anstelle der Verwendung eines solchen Kondensationsmittels können die Verbindungen der Formeln (II), (IV) und (Vl) in Form ihrer reaktiven Derivate an der Carboxylgruppe mit den Aminverbindungen der Formeln (III), (V) und (VII) umgesetzt werden.
Beispiele für reaktive Derivate von Verbindungen der Formeln (II), (IV) und (Vl) sind die Säurehalogenide, die Säureazide, die
gemischten Säureanhydride, die aktiven Ester und die aktiven Amide.
Die Reaktionen bei den Verfahrensvarianten (a), (b) und (c) werden normalerweise in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur vonn -40 bis 4O0C durchgeführt. Beispiele für Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Dimethylformamid, Acetonitril, Ethanol, Methanol oder Wasser. Ein solches Lösungsmittel kann einzeln verwendet werden oder man kann ein Gemisch von Lösungsmitteln verwenden.
Wenn als Nebenprodukt e.ine Säure auftritt oder wenn die Verbindungen der Formeln (HI), (V) und (VII) Säureadditionssalze sind oder wenn die Verbindungen der Formeln (III), (V) und (VII) eine freie Carbonsäuregruppe enthalten, wird die Reaktion bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie eines Säureakzeptors, durchgeführt. Ein Beispiel für eine Base, die verwendet werden kann, ist ein Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder eine organische Base, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, Dicyclohexylamin,
Pyridin oder4-Dimethylaminopyridin.
In den obigen Reaktionen können die Ausgangsverbindungen, in denen die Aminogruppe oder die Carboxylgruppe geschützt ist, so verwendet werden, wie es auf dem Gebiet der Peptidsynthese üblich ist. Alle Schutzgruppen, die auf dem Gebiet der Peptidsynthese bekannt sind, können zum Schutz der Amino- oder Carboxylgruppe verwendet werden, aber sie sollten bevorzugt entsprechend dem Zweck ausgewählt werden (vgl. Methoden der Organischen Chemie, wie oben zitiert).
BenzyloxycarbonyLtert.-Butoxycarbonyl und3-Nitro-2-pyridinsulfenyl können als Beispiele für Amino-Schutzgruppen R5 erwähnt werden. Nach der Reaktion können die Schutzgruppen in an sich bekannter Weise entfernt werden. Beispielsweise können niedrige Alkylester und Aralkylester als Schutzgruppen für die Carboxylgruppe durch Hydrolyse unter Verwendung verdünnter Alkalien, beispielsweise 1~2 N-NaOH oder KOH, entfernt werden. Eine Benzyloxycarbonylgruppe oder die Benzylgruppe eines Benzylesters kann zweckdienlich durch katalytische Reduktion in Anwesenheit von Palladium-auf-Kohle oder Palladium-Aktivkohle-Ammoniumformiat oder durch die Einwirkung von HBr-Essigsäure entfernt werden. Eine tert-Butoxycarbonylgruppeoderdietert.-Butoxygruppeeinestert.-Butoxyesters kann durch die Einwirkung einer starken Säure, wie
Trifluoressigsäure, bei Raumtemperatur oder unter Eiskühlung entfernt werden.
Die, wie oben beschrieben, erfindungsgemäß hergestellten Tripeptidderivate (I) können gegebenenfalls in die oben erwähnten
Salze in an sich bekannter Weise überführt werden.
Die Tripeptidderivate (I) oder ihre Salze, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, können nach an sich bekannten Verfahren, wie durch Extraktion, Konzentrierung, Neutralisation, Filtration, Umkristallisation, Säulen-Chromatographie, Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie oder mit einem lonen-Austauscherharz, in geeigneter Kombination isoliert und gereinigt
werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Tripeptidderivate (I) oder ihre Salze besitzen ausgezeichnete pharmakologische Aktivitäten, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung, und sie sind nützlich, um cardiovaskulare Krankheiten, wie Bluthochdruck und
kongestives Herzversagen, zu verhindern und zu behandeln.
Die ausgezeichnete blutdrucksenkende Aktivität der Tripeptidderivate (I) oder ihrer Salze, die erfindungsgemäß hergestellt werden, kann durch den folgenden in-vivo-blutdrucksenkenden Aktivitätstest unter Verwendung von renalen Ratten mit Bluthochdruck gezeigt werden. Die Ergebnisse eines in-vitro-ACE-lnhibierungsaktivitätstests werden im folgenden ebenfalls
angegeben.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt) werden der Konstriktion der linken renalen Arterie mit einer Silberklammer (Innendurchmesser: 0,22 mm) unter mäßiger Etheranästhesie unterworfen. Die rechte Niere und die renale Arterie werden intakt gelassen. Ungefähr 6 bis 10 Wochen nach dem Abklipsen werden die Ratten, die einen Blutdruck über etwa 180 mmHg zeigen, verwendet. Diese behandelten Ratten werden als Zwei-Nieren-renale Bluthochdruck-Ratten des Goldblatt-Typs bezeichnet, und man nimmt an, daß sie ein typisches Modell für einen Renin-Angiotensin-abhängigen Bluthochdruck sind.
Der Bluthochdruck wurde mit dem Schwanz-Blutdruckmanschettenverfahren gemessen, wobei ein programmiertes Elektro-Sphygmomanometer (PE-300, Narco Biosystem, USA) verwendet wurde. Die Messung erfolgte nach dem Erwärmen bei 38°C während 10 Minuten in einer Erwärmungsbox.
Die blutdrucksenkende Aktivität der Testverbindungen wird nach einfacher oraler Verabreichung in renalen Ratten mit Bluthochdruck (3 bis 5 Ratten/Gruppe) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.
In-vitro-ACE-lnhibierungsaktivität
Das Versuchsmedium enthielt eine ACE-Präparation (Kaninchenlunge), synthetisches Substrat (Hippuryl-L-histidyl-L-leucin 5 mM), NaCI (30OmM) und Phosphat-Puffer (10OmM, pH 8,3). Es wurde auf ein Endvolumen von 0,300 ml vermischt und bei 370C während 30 Minuten in Anwesenheit oder Abwesenheit der Testverbindungen inkubiert. Nach Beendigung der Reaktion durch Zugabe von 300μ,11 N HCI wird die gebildete Hippursäure mit 2 Volumen Ethylacetat extrahiert. Nach Verdampfen des Ethylacetats wird destilliertes Wasser zugegeben. Die Hippursäure wird aus ihrer Absorption bei 228 nm mittels eines Spektrophotometers (Hitachi 100-41) bestimmt.
Der Grad der ACE-Inhibierung wird aus den Aktivitäten mit und ohne Testverbindungen kalkuliert. Der IC60-Wert (molare Konzentration, die für eine 50%ige Inhibierung der ACE-Aktivität erforderlich ist) wird aus der obigen Dosis-Inhibierungskurve erhalten. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben.
T-(CH0^-NH0 ι 2 τα 2
CH2 COOR2
| Verbindung von Beispiel. | R1-W- | T | m | R2 | R3 | Wert d. Blutdrucks (mmUg) nach 9 .Stunden der Verabreicliung | ACE-Inhibie- rungsaktivi- tät (IC50; M) |
| 1 | (Ö)-CH20~ | Einfach bindung | 3 | H | ^Si Έ00Β ι | -31 | 5.6xlO~9 |
| 3 | <Q>-(CH2) 20- | π | 3 | η | π | -36 | 1.3xlO~8 |
| 4 | o- | η | π | π | π | -28 | 8.4xlO~9 |
| 8 | η | π | η | η | -21 | 2.3xlO"8 | |
| 9 | H | η | π | η | η | -21 | 3.6xlO"8 |
- fortgesetzt -
NJ UI CD
TABELLE I (Fortsetzung)
| Verbindung von Beispiel | R1-W- | T | m | R2 | . R3 | /Jert d. Blutdrucks (mmHg) nach 9 Stunden der Verabreichung | ACE-Inhibie- rungsaktivi- tät (IC50; M) |
| 10 | !* * CH=CH- H | Einfach bind ung | 3 | H | ^"IiCOOH | -23 | 9.5xlO"8 |
| 11 | (0}~CH20~ | π | η | Il | ^"S^COOH ι | -37 | 3.5xlO~9 |
| 14 | π | ti | 2 | π | η | -24 | 4.9xlO~9 |
| 15 | (of | n | 3 | η | π | -45 | 6.4xlO~9 |
| 16 | QrCU2O- | η | π | η | CoTl ^"^ΙΓ COOH ι | -21 | 1.3xlO~8 |
| 17 | H | π | η | η | η | -24 | 2.1xlO~8 |
- fortgesetzt -
TÄBET.T.F. I (Fortsetzung)
| Verbindung von Beispiel | R.-W- | T | m | R2 | R3 | Wert d. Blutdrucks (mmHg) nach 9 Stunden der Verabreichung | ACE-Inhibie- rungsaktivi- tät (IC50; N) |
| 18 | Einfach | 3 | H | Cocoon I | -42 | ||
| 20 | bindung | Il | Il | It | -37 | 7.5xlO~9 | |
| 26 | Il | Il | Il | Il | -29 | 6.8xlO~9 | |
| 27 | Il | Il | η | η | -42- | 4.6xlO~9 | |
| 28 | π | η | Il | (οΠ ^^Έ COOH ι | -29 | 5.4xlO~9 | |
| 29 | Il | η | Il | I | -38 | l.lxlO*"8 | |
| η | 7.2xlO~9 | ||||||
| ©- <CH2» 2O- | |||||||
- fortgesetzt -
TABEIIE I (Fortsetzung)
| Verbindung von Beispiel | R1-W- | T | πι | R2 | R3 | U | LAoOH | itfert d. Blutdrucks (mnri-Ig) nach 9 Stunden der Verabreichung | ACE-Inhibie- rungsaktivi- tät (IC50; M) |
| 30 | O | Einfach bindung | 3 | H | Π | -38 | 5.8xlO~9 | ||
| 31 | O-o- | Il | Il | η | η | -23 | 5.0xl0~9 | ||
| 32 | Q-O- | Il | η | η | -26 | 4.6xlO~9 | |||
| 33 | η | Il | η | Il | Il | -40 | 1.4xlO"8 | ||
| 34 | O<CH2,20- | η | Π | Il | Π | -24 | 8.OxIO"9 | ||
| 35 | η | η | η | η | : -38 | l.lxlO"8 | |||
| 36 | η | η | η | -23 | 2.2xlO~8 | ||||
| IL |
- fortgesetzt -
ω ro co
| R1-W- | 1 | T | FABELLE | 1 | (Fortsetzung) | (δ] | R3 | Wert d. Blutdrucks (mmHg) nach 9 Stunden der Verabreichung | ACE-Inhibie- rungsaktivi- tät (IC50; M) | |
| o- | Einfach bindung | 2 | ΛθΟΗ | -23 | 5.1xlO~9 | |||||
| Verbindung von Beispiel | Sr^-(CH2) 2o- | η | m | R | Il | -27 | 1.2xlO~8 | |||
| 37 | π | 3 | H | O | η | -27 | l.lxlO"8 | |||
| 38 | π | Il | Il | ι | -52 | 5.2xlO~9. | ||||
| 39 | η | η | η | η | -29 | 4.5xlO~9 | ||||
| 51 | π | η | η | η | -27 | 4.6xlO"9 | ||||
| 52 | π | Il | ||||||||
| 53 | η | η | ||||||||
- fortgesetzt -
N) UI O)
TABELLE I (Fortsetzung)
| Verbindung von Beispiel | R1-W- | T | ID | R2 | R3 | Wert d. Blutdrucks (rnnnllg) nach 9 Stunden der Verabreichung | ACE-I nhibie-· ruriqsäktivi- tät" (IC50; H) |
| 54 | Einfach bindung | 3 | H | ^""SrXOOH ι | -41 | 5.9x10 9 | |
| 55 | JaT | π | Il | η | Il | -25 | 6.2xlO"9 |
| 56 | H | η | η | η | η | -22 | 8.2xlO"9 |
| 68 | η | η | η | ^^Ν COOH ι | -27 | 1.6xlO"8 | |
| 69 | <r | η | π | H (Mono-Natriun salz) | ^Sr"cooH | -44 | 7.8xlO~9 |
| 70 | η | η | H | η | -38 | 5.4xlO"*9 |
- fortgesetzt -
N) Ul O)
EIiIE I (Fortsetzung)
| Verbindung von Beispiel | R1-W- | T | m | R2 | R3 | Wert d. Blutdrucks (mnillg) nach 9 Stunden dec Verabreichung | ACE-Inhibie- rungsaktivi- tät (IC50; M) |
| 71 | o | Einfach bindung | 3 | H | (ATI ι | -30 | 2.7xlO~8 |
| 74 | π | π | η | η | -32 | 6.6X10"9 | |
| 76 | ((5}~CH2O~ | >s->o | It | η | ^-""Sj χοοη ι | -31 | 3.9xlO~9 |
| 1-(L-Lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2 | S)-carbonsäure z | -3 J | 1.88xlO"8 | ||||
| 1-(N ,N -Dibenzyloxycarbonyl-L-lysyl-f-D-glutamyl)- indolin-2(S)-carbonsäure | *3 -2 J | ß.lxlO"9 |
*1 Die Werte werden nach oraler Verabreichung in einer Dosis von 10 mg/kg erhalten.
*2 Die Verbindungen werden in Journal of Medicinal Chemistry, 2§(11) , 1606-1611(1985) beschrieben.
*3 Die Werte werden nach oraler Verabreichung in einer Dosis von 30 mg/kg erhalten.
Keine blutdrucksenkende Wirkung wird nicht nur nach 9 Stunden nach der Verabreichung, sondern ebenfalls nach 1, 3, 5, 7 und 24 Stunden nach der oralen Verabreichung, festgestellt.
Toxizität
Männliche Mäuse des STD-ddy-Stamms, die etwa 22 bis 25g wiegen, werden verwendet. Es wurde festgestellt, daß die oralen LD50-WeIIe der Testverbindungen (Beispiele 15 und 51) in Mäusen nicht mehr als 3000 mg/kg Körpergewicht betragen. Diese
Ergebnisse zeigen, daß die Toxizitäten der Verbindungen sehr schwach sind.
Aus den zuvor erwähnten Versuchsergebnissen geht hervor, daß die Tripeptidderivate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Aktivität mit langer Dauer und schwacher Toxizität zeigen und daß sie daher als Arzneimittel für die Behandlung des Bluthochdruckes und von cardiovaskularen Krankheiten, wie kongestivem
Herzversagen, verwendet werden können.
Der Verabreichungsweg der erfindungsgemäßen Tripeptidderivate (I) kann oral, parenteral oder intrarektal sein, sie werden jedoch bevorzugt oral verabreicht. Die Dosis der Tripeptidderivate der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze hängt von der Art der blutdrucksenkenden aktiven Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem Zustand und dem Körpergewicht, dem Alter, etc. des Patienten ab. Die Dosis beträgt im allgemeinen 0,001 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt 0,01 bis 3,0mg/kg pro Tag. Da das erfindungsgemäß hergestellte aktive Tripeptidderivat (I) eine langdauernde Wirkung zeigt, reicht es aus, das Arzneimittel ein- oder zweimal täglich in den gesamten Dosismengen, wie angegeben, zu
verabreichen.
Normalerweise wird das erfindungsgemäß hergestellte Tripeptidderivat der Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze dem Patienten in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht, die eine therapeutisch wirksame
und nichttoxische Menge einer solchen Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein
Verdünnungsmittel enthält. Die pharmazeutische Zubereitung wird hergestellt, indem man das Tripeptidderivat der Formel (I) oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermischt. Geeignete Träger oder Verdünnungsmittel sind solche, welche normalerweise für die Zubereitung von Pharmazeutika verwendet werden und die mit dem Tripeptidderivat der Formel (I) oder einem seiner Salze nicht reagieren. Spezifische Beispiele
solcher Träger sind Lactose, Stärke, Saccharose, mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,
Calciumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Gelatine, Acacia, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, leichte wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumstearat, Talk, Titandioxid, Sorbitan-Fettsäureester, Glyceride gesättigter Fettsäuren, Macrogol, Propylenglykol und Wasser. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in verschiedenen Dosisformen, wie in Tabletten, Kapseln, als Granulate, feine Granulate, Pulver, Sirupe, Suppositorien und Injektionen vorliegen, welche in an sich bekannter Weise formuliert werden. Die flüssigen Präparationen können in solchen Formen vorliegen, daß sie in Wasser oder anderen geeigneten Trägern gerade vor der Verwendung gelöst oder suspendiert werden. Die Tabletten können in an sich bekannter Weise beschichtet werden. Gegebenenfalls können die pharmazeutischen Zubereitungen .
Geschmacksmittel, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Puffer, Salze, um die Zubereitung isotopisch zu machen, etc.
enthalten.
Normalerweise enthalten die pharmazeutischen Zubereitungen mindestens 0,5%, bevorzugt 1 bis 60%, erfindungsgemäßes Tripeptidderivat oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz als aktiven Bestandteil. Die Zubereitung kann ebenfalls andere therapeutisch wirksame Verbindungen, wie ein diuretisches Mittel, beispielsweise Hydrochlorthiazid, Triamteren,
Spironolacton, Furosemid, etc., enthalten.
In der zuletzt erwähnten pharmazeutischen Zubereitung kann die Menge an verwendetem diuretischem Mittel beispielsweise 25 bis 50mg Hydrochlorthiazid, 50 bis 100mg Triamteren, 50 bis 100mg Spironolacton und 10 bis 160mg Furosemid, jeweils pro 5
bis 10mg Tripeptidderivat der Formel (I) betragen. Man kann in diesen Zubereitungen die gleichen Träger und
Verdünnungsmittel, wie oben beschrieben, verwenden, und die Zubereitung kann in Form von irgendeiner der oben
beschriebenen Dosisformen vorliegen.
Das Tripeptidderivat (I) und das u retische Mittel können dem Patienten in jeder der oben beschriebenen Dosisformen verabreicht
werden.
Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung.
1-(N2-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl--y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure:
Ethyl-1-(01-ethyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat (welches im folgenden als „Diester A" bezeichnet wird, 1,5g), 1,97g N2-Benzyloxycarbonyl-N6-t-butoxycarbonyl-L-lysin und 0,99g i-Ethyl-S-ß-dimethylaminopropyll-carbodiimid-hydrochlorid (welches im folgenden als wasserlösliches Carbodiimid-hydrochlorid bezeichnet wird) werden über Nacht bei Raumtemperatur in Methylenchlorid unter Rühren umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 10%iger Zitronensäure gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform) gereinigt. Die Umkristallisation aus η-Hexan und anschließender Filtration ergibt 2,7g EthyM-fN^benzyloxycarbonyl-N^t-butoxycarbonyl-L-lysyl-01-ethyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat. Ein aliquoter Teil (2,3g) dieses Produkts wird in einem Gemisch ausDioxan und Wasser gelöst und 10 ml 1 N NaOH werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule (2,5cm Durchmesser und 40 cm Länge) von CHP20P (ein Produkt von Mitsubishi Chemical Co., Ltd., 75 bis 150μ,Γη) unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (30% —» 50% Gradient) als Eluierungsmittel Chromatographien. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und bei verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Ether/n-Hexan kristallisiert und durch Filtration gesammelt, wobei man 1,6g 1-(N2-Benzyloxycarbonyl-N6-t-butoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure mit einem Fp. von 121 bis 1290C (Zersetzung) erhält.
Trifluoressigsäure(20ml)werdenzu 1,1 g dieses Produktes unter Eiskühlung gegeben, und das Gemisch wird 15 min gerührt und dann zur Trockne bei verringertem Druck bei Raumtemperatur konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (CHP20P-Säule, 0% —» 60% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden bei verringertem Druck
konzentriert, und die Konzentrierung wird beendigt, wenn sich Kristalle abzuscheiden beginnen. Der Rückstand wird gekühlt und
die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 0,68g der Titelverbindung.
Fp.: 190 bis 2040C (Zersetzung)
Hg7: -78,5° (1 N NaOH)
Elementaranalyse für C28H34N4O8 · 1,25H2O:
berechnet(%): C: 58,27; H: 6,38; N: 9,71 gefunden (%): C: 58,51; H: 6,48; N: 9,92
Ausführungsbeispiele 2 bis 7
Auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben, werden die folgenden Verbindungen synthetisiert: HN^IBenzyloxycarbonyl-L-ornithinyll-Y-D-glutamyllindolin^SJ-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 2): Fp.: 204 bis 211 °C (Zersetzung) H2,7:-79,0° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C27H32N4O8 · 1,25H2O:
berechnet(%): C: 57,59; H: 6,18; N: 9,95 gefunden (%): C: 57,58; H: 6,10; N: 9,81 1-(N2-Phenethyloxycarbonyl-L-lysyl-7-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 3):
Fp.:199bis204°C
Hg6: -82,1° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C2SH36N4Os-1,5H2O:
berechnet(%): C: 58,48; H: 6,60; N: 9,41 gefunden (%): C: 58,25; H: 6,82; N: 9,31 1-(N2-Cyclohexyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 4):
Fp.: 197 bis 2050C
[α\1Ί\ -85,3° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C27H38N4Oe · 1,75H2O:
berechnet(%): C: 56,09; H: 7,24; N: 9,69 gefunden (%): C: 56,15; H:7,59; N: 9,84 !-(N^Methyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyljindolin^lSl-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 5):
Hg8: -86,8° (1NNaOH) ' '
Elementaranalyse für C29H36N4Og · 2H2O:
berechnete/,): C:51,36; H:6,43; N: 10,90 gefunden (%): C: 51,36; H: 6,66; N: 10,89 i-iN^n-Octyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyOindolin^fSl-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 6):
Fp.: 199 bis 202°C
[α]2,8: -82,3° (1 N NaOH)
Elementaranalyse für C2SH44N4O8 · 2,5H2O:
berechnet(%): C: 56,02; H: 7,94; N: 9,01 gefunden (%): C: 56,29; H: 7,98; N: 9,13 1-(N2-Cycloheptyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 7):
Fp.:190bis195°C
Hg5:-84,6° (1NNaOH)
ElementaranalysefürC28H4oN4Oe 1,75H2O:
berechnet(%): C: 56,79; H: 7,40; N: 9,46 gefunden (%): C: 56,68; H: 7,46; N: 9,39
1-[N2-(2-Furoyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure:
2-Furancarbonsäure (2,0g), 2,26g N-Hydroxysuccinimid und 3,76g wasserlösliches Carbodiimid-hydrochlorid werden über Nacht bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran (abgekürzt THF)/Methylenchlorid zugerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird nacheinander mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 2,8g N-(2-Furoyloxy)succinimid (Fp.: 126 bis 127°C) erhält. Zu einer Lösung von 1,79g des entstehenden Succinimidsund 2,0g N6-BenHyloxycarbonyl-L-lysin inTHF/Wasser gibt man 2,9g Triethylamin, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wird bei verringertem Druck verdampft, und der pH-Wert der zurückbleibenden Lösung wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf 2 bis 3 eingestellt. Dann wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (CHP20P-Säule, 30 —» 60% Acetonitril/ Wassergradient) gereinigt, wobei man 2,3g N2-(2-Furoyl)-N6-benzyloxycarbonyl-L-lysin, Hg5: -4,6° (Methanol)) erhält. Ein Aliquot (1,35g) dieses Produktes und 1,0g des Diesters A werden in Methylenchlorid gelöst und 0,66g des Wasserlöslichen Carbodiimid-hydrochlorids werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das ' Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der
Rückstand wird ausEther/Ethanol repräzipitiert, wobei man 1,8g Ethyl-1-[N2-2-furoyl)-N6-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-O1-ethyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carboxylat (Fp.: 120 bis 123°C) erhält. Zu einer Lösung von 1,65g des entstehenden Ethylesters in Dioxan gibt man 6,85 ml 1 N NaOH, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Gemisch wird dann mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Ethyiacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Petrolether/Ethylacetat kristallisiert und durch Filtration gesammelt, wobei man 1,50g 1-[N2-(2-Furoyl)-N6-bezyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamylJindolin^fSl-carbonsäure erhält. Zu einer Methanollösung von 1,35g dieses Produktes gibt man 0,35g Ammoniumformiat und 0,4g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 7 h gerührt. Der Katalysator wird entfernt, und das Methanol wird bei verringertem Druck eingedampft. Ethyiacetat wird dann zugegeben und das Gemisch wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wird an einer Säule von CHP20P unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0% —> 60% Gradient) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man eine Fraktion, welche etwa 70% des gewünschten Produktes enthält, erhält. Die Fraktion wird durch Säulenchromatographie (eine Säule aus ODS-Q3 [ein Produkt von Wako Pure Chemical Co., Ltd] mit einem Durchmesser von 4cm und einer Länge von 30cm; Acetonitrii/1%Trifluoressigsäure = 1/9) gereinigt, wobei man 0,65g eines Pulvers erhält. Das Pulver wird weiter an einer Säule aus CHP20P (0% —> 60% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert, und dann wird bei verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und lyophilisiert, wobei man 0,3g der Titelverbindung erhält. [α]2,5: -67,1° (1NNaOH) Elementaranalyse für C25H30N4O3 · 2,25H2O: berechnetet: C: 54,10; H: 6,27; N: 10,09 gefunden(%): C: 54,16; H: 6,17; ; N: 9,98
Auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 8 beschrieben, wird 1-(L-Prolyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure
hergestellt.
[a]2,6: -99,1"(1NNaOH) Elementaranalyse für C2SH36N5O7 · 3,5H2O:
berechnet (%): C: 51,71; H: 7,29; N: 12,06 gefunden(%): C: 51,48; H: 7,31; N: 12,02
1-{N2-[3-(4-lmidazolyl)-propenoyl]-L-lysyl-7-D-glutamyl}indolin-2(S)-carbonsäure:
Ammoniumformiat (0,56g) und 0,4g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zu einer Ethanollösung von 2,1 g Ethyl-1-[N2-benzyloxycarbonyl-N6-t-butoxycarbonyl-L-lysyl-01-ethyl--y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carboxylat (vgl. Ausführungsbeispiel 1) gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, und die Mutterlauge wird bei verringertem Druck konzentriert. Ethyiacetat wird zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wobei man 1,7 g Ethyl-1-(N6-t-butoxycarbonyl-L-lysyl-01-ethyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat (Fp.: 114 bis 117°C) erhält. Zu einer Lösung von 1,4g des Produktes und 0,4g Urocansäurein Dimethylformamid (abgekürzt DMF)/Methylenchlorid gibt man 1,17g des wasserlöslichen Carbodiimidhydrochlorids, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung kristallisiert und abfiltriert. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und aus Ether/ Ethanol ausgefällt, wobei man 1,4g eines Pulvers erhält. Es wird durch Silicag'el-Säulenchromatographie (Methanol/ Chloroform = 1/9) gereinigt, wobei man 1,0g eines Pulvers erhält. Ein aliquoter Teil (0,9 g) des entstehenden Pulvers wird in 20 ml Dioxan gelöst und 3,8 ml 1 N NaOH werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 3 h gerührt, mit wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung neutralisiert und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung auf 5 eingestellt und dann wird an einer Säule von CHP20P (0% —> 60% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert, wobei man 0,65g eines Pulvers erhält. Ein aliquoter Teil (0,55g) dieses Pulvers wird zusammen mit 20ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlen während 30min stehengelassen und dann wird die Trifluoressigsäure bei verringertem Druck bei Raumtemperatur abgedampft. Der Rückstand wird an einer Säule von CHP20P (0% —> 30% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert, und die erhaltenen gereinigten Fraktionen werden konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,33g der Titelverbindung erhält. [α]2,5:-43,1° (1 N NaOH) Elementaranalyse für C26H32N6O7 3H2O: berechnet(%): C: 52,52; H: 6,44; N: 14,13 gefunden (%): C: 52,38; H: 6,50; N: 14,14
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-Benzyloxycarboxyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure:
Das wasserlösliche Carbodiimid-hydrochlorid (15,8 g) wird zu einer Methylenchloridlösung, welche 24,5g N-Benzyloxycarbonyl-O^ethyl-D-glutaminsäure, 17,5g Ethyl-(2S,3aS,7aS)-octahydro-1H-indol-2-carboxylat-hydrochlorid und 7,58g Triethylamin enthält, gegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 34,1 g einer öligen Substanz erhält. Die ölige Substanz wird in 400ml Ethanol gelöst und 3g von 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Während das Gemisch bei Raumtemperatur geführt wird, werden 12gAmmoniumformiatindrei unterschiedlichen Teilen zugegeben. Nach 1 h wird der Katalysator abfiltriert, und das.Filtrat wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und'mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 23,5 g Ethyl-(2S,3aS,7aS)-1-(01-ethyl-y-D-glutamyl)-octahydro-1H-indol-2-carboxylat (welches im folgenden als „Diester B" bezeichnet wird) als ölige Substanz erhält. Ein aliquoter Teil (23 g) des Diesters B wird in 150 ml Ethanol gelöst, und 21 Om11 N NaOH werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 5,5h gerührt, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und bei verringertem Druck konzentriert. Die zurückbleibende Lösung wird durch Säulenchromatographie (eine Säule aus CHP20P; 0%—»30% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt. Die gereinigten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 6,31 g des Produktes erhält. Die ungenügend gereinigten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und erneut durch Säulenchromatographie (eine Säule aus CHP20P; 0%-» 30% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt, wobei man 8,70g des Produktes erhält. Diese Produkte werden vereinigt, wobei man 15,01 g (2S,3aS,7aS)-1-(y-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure(Fp. 191 bis 192°C) erhält. Zu einer wäßrigen Lösung von 2g des entstehenden Produktsund 2,68 ml Triethylamin gibt man 40ml THF. Unter Rühren werden 3,06g N2-Benzyloxycarbonyl-N6-t-butoxycarbonyl-L-lysin-N-hydroxysuccinimidester zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann bei verringertem Druck konzentriert. Die zurückbleibende Lösung wird mit 10% Zitronensäure vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 3,96g eines Pulvers erhält. Ein Aliquot (3,46g) dieses Produkts wird in 35 ml Trifluoressigsäure während 20 min unter Eiskühlung stehengelassen und dann zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, der pH wird auf 4 mit Natriumbicarbonat eingestellt und dann wird durch Säulenchromatographie (eine Säule von CHP20P; 0% —* 60% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,6g der Titelverbindung als weißes Pulver erhält. H2,6: -40,0° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C28H40NM4O8 1,75H2O: berechnet (%): C: 56,79; H: 7,40; N: 9,46 gefunden (%): C: 56,88; H: 7,47; N: 9,33
Auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 11 beschrieben, wird N-(N2-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)-N-(4-
methoxyphenyl)alanin hergestellt.
[α]2,8: -12,0° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C2gH3aN4O9 1H2O:
berechnet(%): C: 57,61; H: 6,67; N: 9,27 gefunden(%): C: 57,33; H: 6,74; N: 9,24
Ethyl-(2S,3aS,7aS)-1-(N2-benzyloxycarbonyl-L-ornithinyl-y-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carboxylat: In 20ml Methylenchlorid werden 1,81 g N2-Benzyloxycarbonyl-N5-t-butoxycarbonyl-L-ornithin und 1,75g des Diesters B gelöst und 1,04g des wasserlöslichen Carbodiimid-hydrochlorids werden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 10%iger Zitronensäure, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 3,2g einer viskosen öligen Substanz erhält. Ein Aliquot (3,0g) der öligen Substanz wird in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit Eiskühlung während 15 min stehengelassen. Trifluoressigsäure wird bei verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,2 geiner viskosen öligen Substanz erhält. Die ölige Substanz wird in Ethanol gelöst und 3 ml 1 N NaOH werden zugegeben. Das Gemisch wird 30 min unjter Eiskühlung gerührt. Die Lösung wird mit 3 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure vermischt und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (eine Säule von CHP20P; 0%—» 60% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt. Die gereinigten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,60g der Titelverbindung als weißes Pulver erhält
[α]2,5: -46,0° (Ethanol) Elementaranalyse für C29H42N4O8 · 1,5H2O: berechnet (%): C: 57,89; H: 7,54; N: 9,31 gefunden (%): C: 57,74; H: 7,33; N: 9,29
Ausführungsbeispiel 14
^,SaSJaSJ-HN^Benzyloxycarbonyl-L-ornithinyl-y-D-glutamyOoctahydro-IH-indol-a-carbonsäure:
Die Endverbindung (0,5g), hergestellt gemäß Ausführungsbeispiel 13, wird in Ethanol gelöst und 5ml 1 N NaOH werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 3 h gerührt und 5 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben.
Das Gemisch wird dann bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird an einer Säule aus CHP20P (0% —> 60% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert. Die gereinigten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,30g derTiteiverbindung als weißes Pulver erhält.
[α]2,6: -39,4° (1 N NaOH) Elementaranalyse für 027H38N4O3 · 2H2O:
berechnete): C: 55,66; H: 7,27; N: 9,62 gefunden (%): C: 55,39; H:7,08; N: 9,49
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-Nikotinbyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure: Verfahren a)
Zu einem Gemisch aus 20mlTHFund3ml Wasser gibt man 4,42 g N6-Benzyloxycarbonyl-N2-t-butoxycarbonyl-L-lysin-N-hydroxysuccinimidester, 2,89g (2S,3aS,7aS)-1-(y-D-glutamyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (vgl. Ausführungsbeispiel 11) und 2,6ml Triethylamin, und das Gemisch wird 5h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 5,19g des Rückstandes erhält. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (eine Säule aus CHP20P; 0% ->60% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt. Die entstehenden Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Dioxan/Wasser gelöst und lyophilisiert, wobei man 4,7g (2S,3aS,7aS)-1-(N6-Benzyloxycarbonyl-N2-t-butoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure erhält. Ein Aliquot (2,27 g) des Produkts wird in 50 ml Trifluoressigsäure gelöst und 15 min unter Eiskühlung stehengelassen und anschließend zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, der pH wird auf 4 eingestellt und dann wird an einer Säule von CHP20P(0% -> 50% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen werden bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,15g (2S,3aS,7aS)-1-(N6-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure als glasartige Substanz erhält. Ein Aliquot (1,0g) dieser glasartigen Substanz wird in einem Gemisch aus Ν,Ν-Dimethylformamid und Tetrahydrofuran gelöst, und 0,5ml Triethylamin und 0,39g N-(Nikotinoyloxy)succinimid werden zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Verdünnte Chlorwasserstoffsäure wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Die entstehende glasartige Substanz wird in 25 ml Ethanol gelöst und 0,6g Ammoniumformiat und 0,3 g 10%igesPalladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, die Mutterlauge wird zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule von CHP20P (0% —» 60% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,5g derTiteiverbindung erhält. [α]2,8: -27,2° (H2O)
Elementaranalyse für C26H37N5O7 · 2,25H2O: berechnet(%): C:54,58; H: 7,31; N: 12,24 gefunden (%): C: 54,62; H: 7,25; N: 12,20 Verfahren b)
D-Glutaminsäure (18g) und 31,75g Natriumcarbonat werden in 200ml Wasser gelöst und dann werden 37,5g N-Carboethoxyphthalamid unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur während 4h gerührt. Das unlösliche Material wird durch Filtration entfernt. Die Lösung wird mit 6 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und über Nacht bei 40C stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 33,2g N-Phthaloyl-D-glutaminsäure (Fp.162 bis 1640C) erhält. Ein Aliquot (30g) dieser Verbindung wird zu 90ml Essigsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wird bei 55°C gerührt, bis es sich aufgelöst hat. Unmittelbar nach der Auflösung wird die Lösung gekühlt und 150ml wasserfreies Ether/n-Hexan (2:1) werden zugegeben. Diese ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, wobei man 18,2g N-Phthaloyl-D-glutaminsäureanhydrid (Fp. 203 bis 2060C) erhält. (2S,3aS,7aS)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (6,13g) wird in 40ml Pyridin gelöst und 9,39g N-Phthaloyl-D-glutaminsäureanhydrid werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Ethylacetat wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wird nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird aus einer geringen Menge an Ethylacetat kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei man 13,1 g (2S,3aS,7aS)-1-(N-Phthaloxyl)-y-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-darbonsäure (Fp. 194 bis 198°C) erhält. Die entstehende Verbindung wird in 200 ml Ethanol gelöst und 6,13 g Hydrazinmonohydrat werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und 60 ml Wasser werden zugegeben. Der pH-Wert der Lösung wird mit 12 N Chlorwasserstoffsäure auf 4 bis 5 eingestellt und der Niederschlag wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule von HF-20 (ein Produkt von Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) chromatographiert. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit70%igem Methanol eluiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 6,13g (2S,3aS,7aS)-1-(y-D-Glutamyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Fp. 191 bis 1920C) erhält. Ein aliquoter Teil (1,8g) dieser Verbindung und 1,28g Natriumcarbonat werden in einem Gemisch aus 40 ml Acetonitril und 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf -100C gekühlt, und unter Rühren werden 2,1 g N6-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-N-carbonsäureanhydrid zugegeben. Das
Gemisch wird bei -1OX während 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in zwei Schichten geteilt. Die wäßrige Schicht wird mit kaltem Acetonitril gewaschen und 200ml Ethanol werden zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird konzentriert und an einer Säule von CHP20P(0%—» 60 %Acetonitril/Wassergradient)chromatographiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,9 g (2S,3aS,7aS)-(N6-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyOoctahydro-i H-indol-2-carbonsäure erhält. Dieses Produkt wird in 30 ml Ethanol gelöst und 0,9g Ammoniumformiat und 0,5g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und die Mutterlauge wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule aus CHP20P (0% -> 30% Acetonitril/Wassergradient) Chromatographien. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 1,05g (2S,3aS,7aS)-1-(L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Md0: -5,4"(H2O) erhält. Ein Aliquot (1,0 g) der entstehenden Carbonsäure und 0,46g Natriumcarbonat werden in einem Gemisch aus 1OmITHF und 30ml Wasser unter heftigem Rühren und Eiskühlen gelöst. 0,39g Nikotinoylchlorid-hydrochlorid werden zugegeben. Das Gemisch wird weitere 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert, und der pH-Wert wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 2 bis 3 eingestellt. Die Lösung wird an einer Säule von CHP20P (0% —» 60% Acetonitril/ Wassergradient) chromatographiert. Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert und lyophilisiert, wobei man 0,15g der Titelverbindung erhält. Verfahren c)
Ein Gemisch aus 5,0 g D-Glutaminsäure und 7,1g Natriumcarbonat wird in einem Gemisch aus 170 ml Wasser und 200 ml Acetonitril gelöst, und eine Lösung aus 11 g N^Benzyloxycarbonyl-L-lysin-N^carbonsäureanhydrid in Acetonitril wird bei -T0°C unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird weitere 2h bei — 100C gerührt. Die wäßrige Schicht wird mit kaltem Acetonitril . gewaschen, neutralisiert und. bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch CHP20P-Säulenchromatographie (0% -> 50% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, wobei man 6,3g N6-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-D-glutaminsäure (Fp. 149 bis 15O0C) erhält. Ein Aliquot (6,0g) dieses Produktes und 3,0g Natriumcarbonat werden in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 40 ml THF gelöst und unter Rühren und Eiskühlung wird eine THF-Lösung von 3,2g N-(Nikotinoyloxy)succinimid zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird neutralisiert und bei verringertem Druck konzentriert. Der pH-Wert der zurückbleibenden Lösung wird auf 2 eingestellt, und dann wird diese einer CHP20P-Säulenchromatographie (0%—» 60% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 4,8g N2-Nikotinoyl-N6-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-D-glutaminsäure erhält. Ein Aliquot (4,0g) dieses Produkts wird in Essigsäureanhydrid (100ml) während 2h gerührt und zurTrockene bei verringertem Druck bei einer niedrigen Temperatur konzentriert, und der Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man 3,5g grob gereinigtes N2-Nikotinoyl-N6-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-D-glutaminsäureanhydrid erhält. Das entstehende Anhydrid (3,5g) wird zu einer Lösung von 1,2g (2S,3aS,7aS)Octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure in 15ml Pyridin gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2h gerührt). Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck bei Raumtemperatur zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und der pH-Wert der Lösung wird auf 2 eingestellt. Die Lösung wird der CHP20P-Säulenchromatographie (0% -» 60% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,3 g (2S,3aS,7aS)-1-(N2-Nikotinoyl-N6-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure erhält. Diese Verbindung wird in 25 ml Ethanol gelöst und 1,2 g Ammoniumformiat und 0,5g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und die Mutterlauge wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch CHP20P-Säulenchromatographie (0% -> 60% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt und lyophilisiert, wobei man 0,8g des gleichen Endprodukts, wie bei dem Verfahren a) oben, erhält.
Ausführungsbeispiele 16 bis 22
Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 15 [Verfahren a)] beschrieben,
synthetisiert.
1-(N2-Cyclohexylmethoxycarbonyl-L-lysyl--y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 16):
Fp.: 186 bis 1910C
IaW: -84,4° (1 N NaOH)
Elementaranalyse für C28H40N4O8 · 1,5H2O: ,
berechnet (%): C: 57,23; H: 7,38; N: 9,53
gefunden (%): C: 57,33; H: 7,67; N: 9,64 . · .. .
1-(D-Prolyl-L-lysyl-7-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 17):
Fp: 209 bis 2160C (Zersetzung) Hg0:-66,3° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C2SH35N5O7 · 3,5H2O:
berechnet(%): C: 51,71; H:7,29; N: 12,06".
gefunden (%): C: 51,58; H: 7,40; N: 12,08
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-Cyclobutancarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 18):
[α]2,3: -46,8° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C25H40N5O7 · 2H2O · 0,25C4H8O2:
berechnet (%): C: 55,11; H: 8,18; N: 9,89 gefunden (%):. C: 55,16; H: 7,98; N: 9,78 1-(L-Pyroglutamyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 19):
[α]2,5: -81,9° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C25H33N5O8 25H2O:
berechnet (%): C: 50,88; H:6,75; N: 11,87
gefunden(%): C:50,85; H:6,56; N: 11,96 .
teS^aSJaSl-HN^iPyridin^-carbonyO-L-lyxyl-y-D-glutamylloctahydro-i H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 20):
Wg5:-19,2"(H2O)
ElementaranalysefürC26H37N5O7 - 1,7H2O:
berechnet(%): C:55,45; H:7,25; N: 12,44 gefunden (%): C: 55,74; H: 7,05; N: 12,42
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Methoxybenzoyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 21):
[a]g6:-15,2"(H2O)
Elementaranalyse für C28H40N4Os : 3,5H2O:
berechnet(%): C:53,92; H:7,60; N:8,98 gefunden (%): C: 53,77; H: 7,33; N: 9,13
C2S,3aS,7aS)-1-(N2Nikotinoyl-D-lysyl-y-D-glutamyl)-octahydro-1-H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 22):
[a]g8: -26,5° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C26H37N6O7 · 2,25H2O:
berechnet(%): C:54,58; H:7,31; N: 12,24 gefunden(%): C:54,37; H:7,39; N: 12,29
(2S,3aS,7aS)-1-tN2-Benzylcarbamoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure:
In 5ml Pyridin löst man 0,56g (2S,3aS,7aS)-1-(N6-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure und 0,14g Benzylisocyanat werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine Natriumbicarbonatlösung wird zugegeben, und das Gemisch wird mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen und getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 0,66g eines Pulvers erhält. In 15 ml Methanol löst man 0,65g des entstehenden Pulvers und 0,3g Ammoniumformiat und 0,1 g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird bei 60°C während 40 min gerührt. Der Katalysator wird entfernt, und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird der CHP20P-Säulenchromatographie (0% -> 50% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,109g der Titelverbindung erhält
IaW: -32,0° (1 N NaOH) Elementaranalyse für C28H41N5O7 · 2H2O: berechnet(%): C:56,46; H:7,61; N: 11,76 gefunden(%): C:56,39; H:7,32; N: 11,41
Ausführungsbeispiele 24 bis 25
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 23 beschrieben, synthetisiert.
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclohexylcarbamoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 24):
[a]g9:-31,1"(1NNa0H)
Elementaranalyse für C27H45N6O7 · 1,25H2O 0,25C4H8O2:
berechnet(%): C:56,41; H:8,37; N: 11,75 gefunden (%): C: 56,23; H: 8,07; N: 11,67
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-Phenylcarbamoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 25):
[a]g2:-42,0° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C27H39N5O7 · 1,5H2O:
berechnete/«): C:56,63; H:7,39; N: 12,23 gefunden (%): C: 56,80; H: 7,23; N: 12,03
Ausführungsbeispiel 26
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-Phenethyloxycarbonyl-L-lysyl--y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure:
Ν,Ν'-Disuccinimylcarbonat (5,12g), 2,44g Phenethylalkohol und 0,49g 4-Dimethylaminopyridin werden in Methylenchlorid 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ether kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, wobei man 3,5g N-fPhenethyloxycarbonyloxyisuccinimid (Fp. 69 bis72°C) erhält. N6-t-Butoxycarbonyl-L-lysin (2,53g) wird in einem Gemisch aus 30ml Acetonitril und 50ml 5%igem Kaliumcarbonat gelöst und 2,9g N-fPhenethyloxycarbonyloxyJsuccinimid werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und dann wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 4,5g N6-t-Butoxycarbonyl-N2-phenethyloxycarbonyl-L-lysin als ölige Substanz erhält. Ein Aliquot (1,26g) der öligen Substanz und N,N'-Disuccinimidylcarbonat werden in Ethylacetat 3 h gerührt, und dann wird eine Ethylacetatlösung, welche 1,0g (2S,3aS,7aS)-1-(y-D-Glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure und 0,256g Pyridin enthält, zugegeben und das Gemisch wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird überwasserfreiem Natriumsulfat getrocknetund bei verringertem Druck zurTrockene konzentriert. Der Rückstand wird in 20ml Trifluoressigsäure gelöst, bei Raumtemperatur 20min stehengelassen und danach zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der CHP20P-Säulenchromatographie (0%—> 60% Acetonitril/ Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Dioxan/Wasser gelöst und lyophilisiert, wobei man 0,3g der Titelverbindung erhält.
Eiementaranaiyse für C29H42N4O8 · 2H2O · 0,25C4H8O2: berechnet(%): C: 56,95; H: 7,65; N: 8,85 gefunden (%): C: 56,92; H: 7,87; N: 8,64
Ausführungsbeispiel 27
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-Benzoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure:
(1) Natriumcarbonat (2,0g) wird in 10 ml Wasser gelöst und 4,83g (2S,3aS,7aS)-1-(y-D-Glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure wird zugegeben. Nachdem sich eine Lösung gebildet hat, werden 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Unter heftigem Rühren werden 7,46g N2-Benzyloxycarbonyl-N6-t-butoxycarbonyl-L-lysin-N-hydroxysuccinimidester allmählich zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird halb konzentriert, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 9,17g {2S,3aS,7aS)-1-{N2-Benzyloxycarbonyl-Ne-t-butoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure erhält.
(2) Ein Aliquot (6,2g) der entstehenden Carbonsäure wird in 60 ml Ethanol gelöst und 1,0g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Unter Rühren werden 2,5 g Ammoniumformiat nach und nach zugegeben. Das Gemisch wird 4 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird zur Trockene konzentriert und Ethylacetat wird zu dem Rückstand zugegeben. Das entstehende Pulver wird abfiltriert, wobei man 3,9g (2S,3aS,7aS)-1-(N6-t-Butoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure erhält.
(3) Ein Aliquot (1,0g) der entstehenden Carbonsäure wird in 7 ml Wasser gelöst und 0,55g Natriumbicarbonat und 12 ml THF werden zugegeben. Unter heftigem Rühren werden 0,46g N-Benzoyloxysuccinimid zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird halb konzentriert, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert.
(4) Zu dem Rückstand gibt man 20ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung und das Gemisch wird 15min gerührt. Die Trifluoressigsäure wird bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule von CHP20P unter Verwendung vonAcetonitril/Wasser(0%-> 50% Gradient) Chromatographien. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,50g der Titelverbindung erhält.
Mg5: -23,1"(H2O)
Elementaranalyse für C27H33N4O7 2,25H2O: berechnet(%): C: 56,78; H:7,50; N: 9,81 gefunden (%): C: 56,91; H: 7,29; N: 10,03
Ausführungsbeispiele 28 bis 50
Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 27 beschrieben, synthetisiert.
1-[N2-(4-MethoxyphenyIethoxycarbonyl)-L-lysyl--y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 28):
Fp.: 197 bis 2020C
Hd1:-74,2° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C30H37N4O9 · H2O:
berechnet(%): C: 58,53; H: 6,39; N: 9,10 gefunden (%): C: 58,53; H: 6,43; N: 9,14
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-lsonikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 29):
Mg5: -29,8° (H2O)
Elementaranalyse für C26H37N5O7 · 2,5H2O:
berechnet(%): C: 54,16; H: 7,34; N: 12,15 gefunden (%): C: 54,25; H: 7,06; N: 12,23
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-Cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel
Hg5: -37,1° (H2O)
Elementaranalyse für C26H42N4O8- 1,5H2O:
berechnet(%): C: 55,21; H: 8,02; N: 9,90 gefunden (%): C: 55,05; H: 7,77; N: 10,05
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-Cyclohexyloxycarbonyl-L-lysyl--y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 31):
Hg5:-31,9° (H2O)
Elementaranalyse für C27H44N4O8 1,75H2O:
berechnet(%): C: 55,51; H:8,20; N: 9,59 gefunden (%): C: 55,53; H: 8,42; N: 9,55
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Cyclobutyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel
Hg5: -40,7° (H2O)
Elementaranalyse für C2SH40N4O8 · 2H2O:
berechnet(%): C:53,56; H:7,91; N:9,99 gefunden (%): C: 53,57; H: 7,60; N: 9,93 1-(N2-Cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl-7-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 33):
Fp.: 197 bis 2040C
[a]g7: -84,0° (1 N NaOH)
Elementaranalyse für C25H34N4O8- 1,75H2O:
berechnet (%): C: 54,49; H: 7,12; N: 9,78 gefunden (%): C: 54,67; H: 7,40; N: 9,53 1-(N2-Cyclohexylethoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)-indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 34):
Fp.: 192 bis 1950C
Hg':-78,8° (1NNaOH)
Elementaranalysefür C2SH42N4O8 · 1,5H2O:
berechnet(%): C: 57,89; H: 7,54; N: 9,31 gefunden (%): C: 57,82; H: 7,74; N: 9,36 1-(N2-Nikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)-indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 35):
Fp.: 218 bis 222°C
Hg1:-66,5° (1NNaOH)
Elementaranalyse fürC26H3iN5O7 2,25H2O:
berechnet(%): C:55,16; H:6,32; N: 12,37 gefunden (%): C: 55,24; H: 6,57; N: 12,24 1-(N2-Cyclobutancarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 36):
Fp.: 209 bis 215°C
Hg4: -96,6° (1 N NaOH)
Elementaranalyse für 025H34N4O7 · 1,5H2O:
berechnet(%): C:56,70; H:7,04; N: 10,58 gefunden (%): C: 56,64; H: 7,06; N: 10,46 1-(N2-Cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyi-y-D-glutamyl)-indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 37):
Fp.: 198 bis 2030C
Hg4: -79,3° (1 N NaOH)
Elementaranalyse für C26H36N4O8 · 2,25H2O:
berechnete/o): C: 54,49; H: 7,12; N: 9,78 gefunden (%): C: 54,67; H: 7,40; N: 9,53 1-[N2-(2-Pyridinethoxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]-indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 38):
Hg8: -69,3° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C28H35N5O8 · 2,25H2O:
berechnet(%): C: 55,12; H: 6,53; N: 11,48 gefunden (%): C:54,91; H:6,37; N: 11,33 1-(N2-Benzoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 39):
Fp.: 202 bis 2080C
Hg4: -77,2° (1 N NaOH)
Elementaranalyse für C27H32N4O7 · 2H2O:
berechnet(%): C: 57,85; H: 6,47; N: 9,99 gefunden (%): C: 57,97; H: 6,32; N: 10,20
1-[N2-(4-Morpholinethoxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 40):
Hg5: -57,4° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C27H35N5O8- 2,25H2O:
berechnet(%): C:48,57; H: 7,40; N: 10,49 gefunden(%): C:48,70; H:7,23; N: 10,45 i-fN^O-Pyridinmethoxycarbonyli-L-lysyl-y-D-glutamyll-indolin^iSJ-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 41):
Hg5:-64,2"(1NNaOH)
Elementaranalyse für C27H33N5O8 · 2,75H2O:
berechnet (%): C: 53,59; H: 6,41; N: 11,57 gefunden (%): C: 53,41; H: 6,14; N: 11,56
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel
Hg2: -30,8° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C28H39CIN4O8 · 1,5H2O:
berechnet (%): C: 54,06; H: 6,81; N: 9,01; Cl: 5,70 gefunden (%): C: 53,95; H: 6,65; N: 8,80; Cl: 5,56 (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Methylbenzyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 43):
Hg2:-31,9° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C29H42N4O8 · 1,75H2O:
berechnet.(%): C: 57,46; H: 7,57; N: 9,24 gefunden (%): C: 57,37; H: 7,51; N: 9,07
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Chlorbenzyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel
Hg2:-32,8° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C28H39CIN4O8 1,25H2O:
berechnet(%): C: 54,45; H: 6,77; N: 9,07; Cl: 5,74 gefunden (%): C: 54,55; H: 6,81; N: 8,90; Cl: 5,60 (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Methylbenzyloxycarbonyl)-L-lysyI-y-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 45):
Hg2:-35,8° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C29H42N4O8 · 1,75H2O:
berechnet(%): C: 57,46; H: 7,57; N: 9,24 gefunden (%): C: 57,68; H: 7,63; N: 9,01
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Fluorbenzyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel
[all2: -32,5° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C28H39FN4O8 · 1,5H2O · 0,5C4H8O2:
berechnet(%): C: 55,46; H: 7,14; N: 8,62; F: 2,92 gefunden (%): C: 55,63; H: 7,08; N: 8,54; F: 3,01
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(a-Naphthylmethoxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure
(Ausführungsbeispiel 47):
{a\l2: -36,3° (1 N NaOH)
Elementaranalyse für C32H42N4O8 · 1,5H2O · 0,25C4H8O2:
berechnet (%): C: 60,08; H: 7,18; N: 8,49 gefunden (%): C: 59,78; H: 7,41; N: 8,37
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(a-Naphthylethoxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2'Carbonsäure
(Ausführungsbeispiel 48):
[äff: -38,8° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C33H44N4O8 · 2H2O · 0,5C4H8O2:
berechnet(%): C: 59,64; H: 7,44; N: 7,95 gefunden (%): C: 59,87; H: 7,17; N: 7,91
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Phenylbenzyloxycarbonyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure
(Ausführungsbeispiel 49):
[a]g7:-39,1° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C34H44N4O8 · 1,5H2O · 0,5C4H8O2:
berechnet(%): C: 61,09; H: 7,26; N: 7,92 gefunden (%): C: 61,23; N: 7,26; N: 7,85
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Phenoxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiele 50):
[α]2,9:-17,7° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C27H38N4O3 · 1 H2O · 0,5C4H8O2:
berechnet(%): C: 57,22; H: 7,29; N: 9,20 gefunden (%): C: 56,95; H: 7,13; N: 9,49
(2 S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure:
In 5ml Wasser werden 1,30g (2S,3aS,7aS)-1-[Ne-Benzyloxycarbqnyl-L-lysyl-7-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure gelöst und 0,25g Natriumcarbonat und 10ml Tetrahydrofuran werden zugegeben. Unter heftigem Rühren werden 0,7g N-(4-Hydroxybenzoyloxy)succinimid zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule aus CHP20P (2,5cm Durchmesser und 40cm Länge) unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (30%-»70% Gradient) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 0,6g Rückstand erhält. Der Rückstand wird in 25%igemHBr/AcOH(1 OmI) gelöst und das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 1 h gerührt. Dann werden 100 ml Ether zugegeben, und der entstehende weiße Niederschlag wird abfiltriert und an einer Säule von CHP20P (2,5 cm Durchmesser und 40cm Länge) unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0%-> 40% Gradient) chromatographiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,3g der Titelverbindung erhält
[α]§7:-17,4· (H2O)
Elementaranalyse für C27H38N4O8 1,5H2O: berechnet (%): C: 56,53; H: 7,20; N: 9,77 gefunden (%): C: 56,71; H: 7,09; N: 9,95
Ausführungsbeispiele 52 bis 67
Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 51 beschrieben, synthetisiert.
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Thiophencarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-carbonsäure (Ausführungsbeispiei 52):
Hg6: -23,1° (H2O)
Elementaranalyse für C25H36N4O7S · H2O:
berechnet(%): C: 54,14; H: 6,91; N: 10,10; S: 5,78 gefunden(%): C: 54,09; H:6,74; N: 10,14; S: 5,99
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(3-Chinolincarbonyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 53):
[a]§4: -25,8° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C30H39N5O7 · 2H2O:
berechnet(%): C: 58,33; H: 7,02; N: 11,34 gefunden (%): C: 58,46; H: 7,30; N: 11,24
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Chlornikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 54):
Mg6:-42,6" (H2O) "
Elementaranalyse für C26H38CIN5O7 · 1,5H2O:
berechnet (%): C: 52,66; H: 6,63; N: 11,81; Cl: 5,98 gefunden (%): C: 52,75; H: 6,68; N: 11,76; Cl: 5,89
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Chlorbenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 55):
[«]g5:-25,9° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C27H37CIN4O7 · 1,5H2O:
berechnet(%): C: 54,77; H: 6,81; N: 9,46; Cl: 5,99 gefunden (%): C: 55,07; H: 7,09; N: 9,26; Cl: 5,79
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(lndolin-2(S)-carbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 56):
[a]D s: -64,3° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C29H4IN6O9 · 2,25H2O:
berechnet(%): C: 56,90; H: 7,47; N: 11,44 gefunden (%): C: 56,99; H: 7,61; N: 11,15
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Thianapthencarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel
Md6: -16,5° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C29H38N4O7S · 2H2O:
berechnet (%): C: 55,93; H: 6,80; N: 9,00; S: 5,15 gefunden (%): C: 56,08; H: 6,63; N: 8,87; S: 4,94
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Chinoxalincarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 58):
[α]2,6: -15,3° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C29H33N6O7 · 1,25H2O:
berechnet!0/«): C:57,56; H:6,75; N: 13,89 gefunden (%): C: 57,48; H: 7,00; N: 13,96
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-lsochinolincarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 59):
[a]2,6:-51,8"(1NNaOH)
Elementaranalyse für C30H39N5O7 · 1 H2O:
berechnete/«): C:60,09; H:6,89; N: 11,68 gefunden(%): C: 59,89; H: 6,66; N: 11,61
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Methoxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 60):
Hg7: -18,0° (H2O)
Elementaranalyse für C27H39N5Os 1,5H2O:
berechnete/«): C:55,09; H:7,19; N: 11,90 gefunden (%): C: 55,09; H:7,44; N: 11,77
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Ethoxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 61):
Mg7:-16,4"(H2O)
Elementaranalyse für C28H41N5O8 2H2O:
berechnet(%): C:54,98; H:7,42; N: 11,45 gefunden (%): C: 55,00; H: 7,70; N: 11,27
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Chlornikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 62):
Mg7:-21,4° (H2O)
Elementaranalyse für C26H36CIN5O7 · 2H2O:
berechnet (%): C: 51,87; H:6,70; N: 11,63; Cl: 5,89 gefunden (%): C: 51,78; H:6,44; N: 11,86; Cl: 6,05
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxybenzoyi)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1-H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 63):
Mg3:-21,0° (H2O)
Elementaranalyse C27H38N4O8 · 1,25H2O:
berechnet(%): C: 56,98; H: 7,17; N: 9,84 gefunden (%): C: 56,83; H: 7,26; N: 9,89
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-n-Propoxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 64):
Hg1: -25,1° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C29H43N5O8 1,5H2O:
berechnet(%): C: 56,48; H: 7,52; N: 11,36 gefunden(%): C:56,56; H:7,22; N: 11,36
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-i-Propoxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 65):
Hg1:-26,4"(1NNaOH)
Elementaranalyse für C29H43N5Os · 2H2O:
berechnet(%): C:55,67; H:7,57; N: 11,19 gefunden (%): C: 55,41; H: 7,80; N: 11,05
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(3-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 66):
Hd1: -29,8"(1NNaOH)
Elementaranalyse für C27H38N4O8 1,25H2O:
berechnet (%): C: 56,98; H: 7,17; N: 9,84 gefunden (%): C: 57,07; H: 7,16; N: 9,79 (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxy-3-methoxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 67-1):
Hd8: -17,9"(H2O)
Elementaranalyse für C28H40N4O9 · 2H2O:
berechnete/«): C: 54,89; H:7,24; N:9,14
gefunden (%): C: 54,95; H: 7,26; N: 9,04
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(3-Hydroxy-4-methoxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 67-2):
Hg1: -40,0° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C28H40N4O9 · 3,25H2O:
berechnet (%): C: 52,95; H: 7,38; N: 8,82 gefunden (%): C: 52,86; H: 7,07; N: 8,97
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-4-methylbenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure
(Ausführungsbeispiel 67-3):
Hg5: +37,4° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C28H40N4O8 1 H2O:
berechnet(%): C: 58,12; H: 7,32; N: 9,68 gefunden (%): C: 57,92; H: 7,12; N: 9,46
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Hydroxy-/3-naphthoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel
Hd1: -2,8° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C3iH40N4O8 · 2,5H2O:
berechnet (%): C: 58,02; H: 7,07; N: 8,73 gefunden (%): C: 57,90; H: 7,09; N: 8,58
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(3,5-Dimethyloxy-4-hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure
(Ausführungsbeispiel 67-5):
Hg6:-4,1° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C2SH42N4O1O · 2,5H2O:
berechnet(%): C: 53,45; H: 7,27; N: 8,60 gefunden (%): C: 53,57; H: 7,24; N: 8,77
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(3-Hydroxy-2-naphthoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 67-
H0 6:+15,6° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C31H40N4O8 · 2,5H2O:
berechnet (%): C: 58,02; H: 7,07; N: 8,73 gefunden (0Z0): C: 57,82; H: 6,74; N: 8,47
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-5-methoxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure
(Ausführungsbeispiel 67-7):
Hg6: +22,1° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C28H40N4Og · 1,5H2O:
berechnet (%): C: 55,71; H: 7,18; N: 9,28 gefunden (%): C: 55,56; H: 7,09; N: 9,31 (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxy-3-aminobenzoyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 67-8):
HD e:-15,3"(H2O)
Elementaranalyse für C27H39N5O8 · 1,75H2O:
berechnet(%): C: 54,67; H: 7,22; N: 11,81 gefunden(%): C: 54,81; H:7,31; N: 11,79
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-5-brombenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel
Hg6:+10,8"(1NNaOH)
Elementaranalyse für C27H37N4O8Br · 1,75H2O:
berechnet(%): C:49,36; H: 6,21; N: 8,53; Br: 12,16 gefunden (%): C:49,42; H:6,25; N: 8,50; Br: 12,01 (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-5-methylbenzoyl)-L-lysyl--y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 67-10):
Hg8: +23,2° (1 N NaOH)
Elementaranalyse für C30H42N4Og 1,25H2O:
berechnet (%): C: 57,63; H: 7,17; N: 8,96 gefunden (%): C: 57,51; H: 7,20; N: 8,88 (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-6-methylbenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 67-11):
Hg8: + 45,2" (1 N NaOH)
Elementaranalyse für C30H42N4O9 · 1,5H2O:
berechnet (%): C: 57,22; H: 7,20; N: 8,90 gefunden (%): C: 57,18; H: 7,25; N: 8,81
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-4-chlorbenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel
Hg0:+29,3° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C27H37CIN4O8- 1,5H2O:
berechnet(%): C: 53,33; H: 6,63; N: 9,21; Cl: 5,83 gefunden (%): C: 53,41; H: 6,72; N: 9,18; Cl: 5,79
(2S, 3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-5-chlorbenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel
[a]g°: +17,2° (1NNaOH) Elementaranalyse für C27H37CIN4O8- 1,5H2O: berechnete/«): C: 53,33; H: 6,63; N: 9,21; Cl: 5,83 gefunden (%): C:53,21; H:6,75; N:9,23; ,Cl: 5,65
i-iN^Pyrazinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyD-indolin^iSl-carbonsäure:
(1) Pyrazinonsäure (0,26g) wird in einem Gemisch aus 3ml Dimethylformamid und 20ml Methylenchlorid gelöst und 1,1g Ethyl-i-iN^t-butoxycarbonyl-L-lysyl-O'-ethyl-y-D-glutamyDindolin^Sl-carboxylat und 0,84g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der Silicagel-Säulenchromatographie (2% Methanol/Chloroform) unterworfen, wobei man 0,8g Ethyl-1-(N6-t-butoxycarbonyl-N2-pyrazinoyl-L-lysyl-O^ethyl-y-D-glutamylJindolin^lSt-carboxylat als viskose ölige Substanz erhält.
(2) Die bei (1) erhaltene Verbindung (0,8g) wird in Dioxan gelöst und 3,5 ml 1 N NaOH wird zugegeben. Das Gemisch wird unter Eiskühlung während 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und an einer Säule von CHP20 P unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0%-> 60% Gradient) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Petrolether/Ethylacetat repräzipitiert. Durch Filtration erhält man 0,55g 1-(N6-t-Butoxycarbonyl-N2-pyrazinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)-indolin-2(S)-carbonsäure.
(3) Trifluoressigsäure (10ml) wird zu einem Aliquot (0,45g) der Endverbindung, erhalten gemäß (2) oben, zugegeben und das Gemisch wird unter Eiskühlung 20 min gerührt. Trifluoressigsäure wird verdampft und der Rückstand wird an einer Säule von CHP20P unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0%—» 30% Gradient) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,27 g der Titelverbindung erhält.
[α]2,5: -74,4° (1NNaOH) Elementaranalyse für C2SH30N6O7 · 2,5H2O: berechnete): C:52,53; H:6,17; N: 14,70 gefunden (%): C: 52,52; H: 6,27; N: 14,54
Mononatrium-(2S,3aS,7aS)-1-(N2-nikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carboxylat:
In 5ml Wasser löst man 0,57g (2S,3aS,7aS)-1-(N2-Ni-kotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (vgl.
Ausführungsbeispiel 15) und 1 ml 1 N NaOH wird zugegeben. Die entstehende wäßrige Lösung wird der CHP20P-Säulenchromatographie (0% —> 20% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,25g der
Titelverbindung erhält. [α]2,6: -24,6° (H2O)
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-Methoxybenzoyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure:
(1) O-Anisinsäure (1,0g), N-Hydroxysuccinimid (0,76g) und wasserlösliches Carbodiimid-hydrochlorid (1,39g) werden in Methylenchlorid (15ml) gelöst und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1,47g N-(2-Methoxybenzoyloxy)succinimid (Fp. 180 bis 182°C) erhält.
(2S,3aS,7aS)-1-(N6-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure wird in 6ml Wasser gelöst und Natriumcarbonat und 10ml THF werden zugegeben. Unter heftigem Rühren wird N-(2-Methoxybenzoyloxy)succinimid zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule aus CHP20 P unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (30%->70% Gradient) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,0g(2S,3aS,7aS)-1-[N6-Benzyloxycarbonyl-N2-(2-methoxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure erhält.
(2) In 10ml Ethanol löst man 1,0g (2S,3aS,7aS)-1-[N6-Benzyloxycarbonyl-N2-(2-methoxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure und 1,18g Cyclohexen und 0,2g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird bei 6O0C während 2 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und die Mutterlauge wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der CHP20P-Säulench'romatQgraphie(0%-> 50% Acetonitril/ Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,34g der Titelverbindung erhält.
[α]2,5: -14,9° (H2O) Elementaranalyse für C28H40N4O8-2H2O: berechnet(%): C: 56,36; H:7,43; N: 9,39 gefunden (%): C: 56,63; H: 7,18; N: 9,33
Ausführungsbeispiele 71 bis 73
Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 70 beschrieben, synthetisiert.
1-(N2-Cyclohexylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)ihdolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 71):
Fp:207bis212°C H2,6: -90,3° (1 N NaOH) Elemtaranalyse für 027H38N4O7 2 H2O:
berechnete): C: 57,23; H: 7,47; N: 9,89 gefunden (%): C: 57,42; H: 7,52; N: 9,94
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Phenylbenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 72):
Hg6: -11,6° (1NNaOH) Elementaranalyse für C33H42N4O7-1,5H2O-0,5C8O2:
berechnete): C: 62,02; H: 7,29; N: 8,27 gefunden (%): C: 61,98; H: 7,15; N: 8,35
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Fluorbenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyi]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 73):
Hg9:-31,8° (1NNaOH) Elementaranalyse für C27H37N4O7F 2H2O:
berechnet(%): C: 55,47; H: 7,07; N: 9,58; F: 3,25 gefunden%: C: 55,59; H: 7,36; N: 9,46; F: 3,03
HNMS^-Methylendioxybenzyloxycarbonylt-L-lysyl-y-D-glutamyllindolin^lS^carbonsäure:
2,5g N2-t-Butoxycarbonyl-N6-(3-nitro-2-pyridinsulfenyl)-L-lysin und 2,2g Ethyl-i-IO'-ethyl-y-D-glutamyOindolin^fSl-carboxylat werden in Methylenchlorid gelöst und 2,0g i-Ethyl-S-O-dimethylaminopropyO-carbodiimid-hydrochlorid werden zugegeben.
Das Gemisch, wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 3,6g Ethyl-1-[N2-t-butoxycarbonyl-1-N6-(3-nitro-2-pyridinsulfenyl)-L-lysyl-01-ethyl-y-D-
glutamyl]indolin-2 (S)-carboxylat erhält.
Ia]I7: -28,2° (Dimethylformamid)
3,5g dieses Esters werden mit30mlTrifluoressigsäure unter Eiskühlung während 30 min gerührt. Trifluoressigsäure wird eingedampft und Ethylacetat und 5%iges Kaliumcarbonat werden zu dem Rückstand zugegeben. Das Gemisch wird heftig geschüttelt. Die organische Schicht wird mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ether/Ethanol Umkristallisiert, wobei man 2,6g Ethyl-i-IN^O-nitro^-pyridinsulfenyD-L-lysyl-O^ethyl-y-D-glutamyllindolin^ (S)-carboxylat, Fp. 95 bis 102 0C, erhält.
[α]": -39,6° (Dimethylformamid)
Ein Aliquot (1,0g) des entstehenden Esters wird in 30ml Methylenchlorid gelöst und 0,21g N-Methylmorpholin und 1,07g N-p^-lviethylendioxybenzyloxycarbonyloxyisuccinimid werden zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethanol/Methanol umkristallisiert, wobei man 1,1 g Ethyl-1-[N2-(3,4-Methylendioxybenzyloxycarbonyl)-N6-(3-nitro-2-pyridinsulfenyl)-L-lysyl-01-ethyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carboxylat erhält.
Fp.: 130 bis 1350C Hg7: -23,2° (Dimethylformamid)
Ein Aliquot (1,0 g) dieses Produkts wird wie bei der zweiten Stufe von Ausführungsbeispiel 68 aufgearbeitet, wobei man 0,8 g 1-[N2-(3,4-Methylendioxybenzyloxycarbonyl)-N6-(3-nitro-2-pyridinsulfenyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure
erhält.
Fp.: 100 bis 11O0C Hg7:-70,5° (1NNaOH)
Ein Aliquot (0,74g) des Produkts wird in 10 ml Dioxan gelöst und 10 ml 0,5 N Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben. Das Gemisch wird bei 450C während 4h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird neutralisiert und konzentriert und der Rückstand wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der CHP20P-Säulenchromatographie (0%—» 60% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden konzentriert, und die ausgefallenen Kristalle
werden abfiltriert, wobei man 45 mg der Titelverbindung erhält.
Fp.: 198 bis 202 0C Hg7:-67,3° (1NNaOH) Elementaranalyse für C2gH34N4O10· 2H2O:
berechnet!0/,): C: 54,88; H: 6,04; N: 8,83 gefundene): C: 55,16; H: 6,14; N: 8,83
(2S,3aS,7aS)-1-[N-Benzyloxycarbonyl-S-(3-aminopropyl-L-cysteinyl-y-D-glutamyl[octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure: L-Cysteinhydrochloridhydrat (13g) wird in einem Gemisch aus 100 ml Ethanol und 50 ml Wasser gelöst und 2 N NaOH werden zugegeben. Während die Lösung bei einem pH-Wert von 10 gehalten wird, werden 16g 3-(t-Butoxycarbonylamino)-propylbromid zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4h gerührt. Nach der Neutralisation wird das Reaktionsgemisch zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 15%igem Ammoniak gelöst und der
CHP20P-Säulenchromatographie(0%->30%Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden bei verringertem Druck konzentriert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, wobei man 10,3g S-iS-t-ButoxycarbonylaminopropyO-L-cystein erhält (Fp. 193°C [Zersetzung]). Ein Aliquot (3,0g) dieses Produkts wird in Wasser/ THF-Lösung, welche 3,0g Kaliumcarbonat enthält, gelöst und unter heftigem Rühren werden 2,76g Benzyloxycarbonylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ether gewaschen, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 2,8g N-Benzyloxycarbonyl-S'-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-L-cystein als Öl erhält. Das Dicyclohexylaminsalz dieser Verbindung besitzt einen Fp. von 125 bis 1270C. Ein Aliquot (1,76g) des öligen Produkts wird in 20 ml Acetonitril gelöst und 0,43 g N-Hydroxysuccinimid und 0,77 g N,N-Dicyclohexylcarbodiimid werden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und Chloroform wird zu der Mutterlauge gegeben. Das Gemisch wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 2,2g eines Pulvers erhält. Natriumbicarbonat (0,6g) und 1,07g (2S,3aS,7aS)-1-(y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure werden in einem Gemisch aus 24ml THF und 12ml Wasser gelöst, und 2,2g des obigen Pulvers werden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird neutralisiert und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung angesäuert und derCHP20P-Säulenchromatographie (30%—ä-70%Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 0,6g (2S,3aS,7aS)-1-[N-Benzyloxycarbonyl-S-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-L-cysteinyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure erhält. Ein Aliquot (0,58g) dieses Produkts wird, wie in der vierten Stufe von Ausführungsbeispiel 27 beschrieben, aufgearbeitet, wobei man 0,33g der Titelverbindung erhält
[α]2,7: -26,7° (H2O)
ElementaranalysefürC28H4oN408S· 1 H2O: berechnet(%): C: 55,07; H: 6,93; N: 9,17; S: 5,25 gefunden (%): C: 55,00; H: 6,78; N: 9,16; S: 5,47
(2S,3aS,7aS)-1-[N-Benzyloxycarbonyl-S-(3-aminopropyl)-L-cysteinyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure-
sulfoxid:
(2S,3aS,7aS)-1-[N-Benzyloxycarbonyl-S-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-L-cysteinyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (0,5g) (vgl. Ausführungsbeispiel 75) wird in Methylenchlorid gelöst und 0,16g m-Chlorperbenzoesäure werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der CHP20P-Säulenchromatographie (30%—»70% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen.
Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 0,33 g eines Rückstands erhält. Der Rückstand wird, wie bei der vierten Stufe von Ausführungsbeispiel 27 beschrieben,
aufgearbeitet, wobei man 0,23g der Titelverbindung erhält.
[α]2,4: -28,0° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C28H40N4OeS · 2H2O:
berech net (%): C: 52,16; H: 6,88; N: 8,69; S: 4,97 .»
gefunden (%): C: 52,29; H: 6,97; N: 8,82; S: 4,65
(2S,3aS,7aS)-1-[N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminoethyl)-L-cysteinyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure-
sulfoxid:
Die"Titelverbindung wird auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 76 beschrieben, synthetisiert.
[α]2,3: -34,0° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C27H38N4O9S · 1 H2O:
berechnet%: C: 52,93; H: 6,58; N: 9,14; S: 5,23 gefunden0/=: C: 52,60; H: 6,61; N: 9,29; S: 5,52
1-N2-Benzylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl-L-prolin:
Natriumcarbonat (1,8g) und 2,97g a-Ethyl-D-glutamat werden in WasseVgelöst und eine THF-Lösung von 8,9g N2-Benzyloxycarbonyl-N6-t-butoxycarbonyl-L-lysin-N-hydroxysuccinimidester wird zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung bis zu einem pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ether/Petrolether kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, wobei man 8,5g N^Benzyloxycarbonyl-N^t-butoxycarbonyl-L-lysyl-O^ethyl-D-glutaminsäure (Fp. 71 bis 73Ό erhält. Ein Aliquot (1,3g) der Verbindung, 0,46g L-Prolinmethylesterhydrochlorid, 0,28g N-Methylmorpholin und 0,51 g N-Hydroxybenzotriazol werden in Methylenchlorid gelöst. Unter Eiskühlen werden 0,53g wasserlösliches Carbodiimidhydrochlorid zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird 30min gerührt und dann weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die entstehende Lösung wird nacheinander mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man eine ölige Substanz erhält Die ölige Substanz wird durch CHP20P-Säulenchromatographie (40% -»100% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt, wobei man 1,4g Produkt erhält. Das Produkt wird in Dioxan gelöst und 6,5ml 1 N NaOH werden unter Kühlen zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 2 bis 3 eingestellt und dann wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert. Trifluoressigsäure (10ml) wird zu dem Rückstand zugegeben und unter Eiskühlung wird das Gemisch 30min gerührt. Die Trifluoressigsäure wird bei verringertem Druck abgedampft und der Rückstand wird der CHP20 P-Säulenchromatographie (0%—> 60% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene konzentriert und lyophilisiert, wobei man 0,68g der Titelverbindung erhält. Hg5: -45,5° (1 N NaOH) Elementaranalyse für C24H34N4O8 · H2O: berechnet(%): C: 54,95; H: 6,92; N: 10,68 gefunden(%): C: 54,87; H: 6,74; N: 10,88
Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 78 beschrieben, synthetisiert.
2-[N2-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 79):
Hg5:-11,9° (1NNaOH) Elementaranalyse für C2SH36N4Os-1,5H2O:
berechnet^): C: 58,48; H: 6,60; N: 9,41 gefunden (%): C: 58,32; H: 6,71; N: 9,03 N2-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl-n-cyclooctylglycin (Ausführungsbeispiel 80):
Hg5:-16,0° (1NNaOH) Elementaranalyse für C29H44N4O8- 1,25H2O:
berechnet(%): C:58,13; H:7,82; N:9,35 gefunden (%): C: 57,88; H: 7,76; N: 9,21
2-(N2-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)-cisendo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 81):
Hg7:-10,7° (1NNaOH) Elementaranalyse für C27H39N4O8-0,75H2O:
berechnet(%): C:57,90; H:7,11; N: 10,00 gefunden (%): C: 57,81; H: 7,08; N: 9,90 N2-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl--y-D-glutamyl-N-cyclopentylglycin (Ausführungsbeispiel 82):
Hg6:-14,2° (1NNaOH) Elementaranalyse für C26H38N4O8- 0,5H2O:
berechnet(%): C: 57,45; H: 7,23; N: 10,31 gefunden(%): C: 57,33; H:7,24; N: 10,06 S-fN^Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyOthiazolidin^fRl-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 83):
Hg7:-11,2°(1NNa0H) Elementaranalyse für C23H32N4O8S · 0,5 H2O · C4H8O2:
berechnet(%): C: 52,16; H: 6,55; N: 9,01; S: 5,16 gefunden (%): C: 52,01; H: 6,86; N: 8,79; S: 5,33
Ethyl-1-(N2-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat:
Ethyl-indolin-2(S)-carboxylat-hydrochlorid (11,6g), 5,2g Triethylamin und 19g a-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-D-glutamat werden in 150ml Methylenchlorid gelöst und 15,6g wasserlösliches Carbodiimid-hydrochlorid werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird nacheinander mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird aus Ethanol/Ether umkristallisiert, wobei man 16,0g Ethyl-1-(N-benzyloxycarbonyl-01-benzyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat(Fp. 114 bis 1160C) erhält.
Ein Aliquot (5,0g) dieses Esters wird in einem Gemisch aus 100ml Methanol und 30ml Wasser suspendiert und 5 ml Essigsäure, 4,6g Ammoniumformiat und 0,5g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zu der Suspension zugegeben. Das Gemisch wird bei 500C während 1 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert. Der pH-Wert der Mutterlauge wird auf 7 eingestellt und dann wird konzentriert. Die zurückbleibende Lösung wird abgekühlt. Die präzipitierten Kristalle werden abfiltriert und aus Ethanol/Wasser (1/1) umkristallisiert, wobei man 2,2g Ethyl-1-(y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat (Fp. 197 bis 2000C, Zersetzung) erhält. Ein Aliquot (2,0g) dieses Esters und 0,66g Natriumcarbonat werden in 25 ml Wasser gelöst und eine Lösung von 3,3g N2-Benzyloxycarbonyl-N6-t-butoxycarbonyl-L-lysin-N-hydroxysuccinimidester in 25 ml THF wird zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Tetrahydrofuran wird verdampft und eine 5%ige wäßrige Kaliumhydrogensulfatlösung wird zugegeben. Die präzipitierten Kristalle werden abfiltriert und aus Ethanol/Ether umkristallisiert, wobei man 3,3g Ethyl-1-(N2-benzyloxycarbonyl-N^t-butoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyljindolin^fSlcarboxylat erhält. Ein Aliquot (0,7g) dieses Esters wird mit 10ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung während 20min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird der CHP20P-Säulenchromatographie (0% -» 50% Acetonitril/ Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden konzentriert und die präzipitierten Kristalle werden abfiltriert, wobei man 0,34g der Titelverbindung erhält.
Fp.: 188 bis 191 °C
Ia]I6: -63,9° (DMF)
Elementaranalyse für C30H38N4O8 · 1,75H2O:
berechnet(%): C:58,67; H:6,81; N:9,12 gefunden (%): C: 58,71; H: 6,84; N: 9,40
Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 84 beschrieben, synthetisiert. Ethyl-(2S,3aS,7aS)-1-(N2-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-7-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carboxylat: Elementaranalyse für C30H44N4O8 · 1,75H2O: berechnet(%): C:58,10; H:7,72; N:9,03 gefunden (%): C: 58,07; H: 7,49; N: 8,98
i-IN^Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-O^ethyl-y-D-glutamylHndolin^fSl-carbonsäure:
Das wasserlösliche Carbodiimid-hydrochlorid (4,3g), 4,0g i-Benzyloxycarbonyl-indolin^SJ-carbonsäure, 1,2gt-Butanol und 1,05g 4-Dimethylaminopyridin werden in Methylenchlorid unter Eiskühlung während 2 h bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 10%iger Zitronensäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man4,4gt-Butyl-1-benzyloxycarbonyl-indolin-2(S)-carboxylat alsÖI erhält. Der entstehende Ester (4,0g) wird in einem Gemisch aus t-Butanol, Dioxan und Methanol gelöst und 5,7g Ammoniumformiat und 0,5g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird 6h bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird verdampft. Wäßrige Natriumbicarbonatlösung wird zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird mit 1,3g Oxalsäure vermischt und aus Ether/Isopropanol umkristallisiert, wobei man 3,9gt-Butyl-indolin-2(S)-carboxylatoxalat (Fp. 123 bis 1250C) erhält. Eine Methylenchloridlösung von 2,6g t-Butyl-indolin-2(S)-carboxylat, 3,7g a-Ethyl-N-benzyloxycarbonyl-D-glutamat und 3,8g wasserlöslichem Carbodiimid-hydrochlorid wird bei Raumtemperatur 4h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird aus n-Hexan/Ethanol umkristallisiert, wobei man 4,0g t-Butyl-1-(N-benzyloxycarbonyl-O'-ethyl-y-D-glutamyDindolin^fSl-carboxylat erhält. Dieses Produkt wird in Ethanol gelöst und 2,6g Ammoniumformiat und 1,0g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man 2,6g einer öligen Substanz erhält. Ein Aliquot (2,4g) der öligen Substanz, 2,67 g N2-Benzyloxycarbonyl-N6-t-butoxycarbonyl-L-lysin und 2,08g wasserlösliches Carbodiimidhydrochlorid werden in Methylenchlorid 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und einer 5%igen wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man 4,7 g einer glasartigen Substanz erhält. Ein Aliquot (0,7g) der glasartigen Substanz wird mit 10 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung 10 min gerührt. Das Gemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird der CHP20P-Säulenchromatographie unterworfen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden konzentriert, wobei man 0,24g der Titelverbindung erhält
Fp.: 207 bis 212°C Hg6:-3,2° (DMF)
Elementaranalyse für C30H38N4O8 · 0,75H2O: berechnet(%): C: 60,44; H: 6,68; N: 9,40 gefunden (%): C: 60,63; H: 6,54; N: 9,43
pro 1000 Tabletten
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-Nikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure 25 g
Maisstärke 28 g
Lactose 60 g
Mikrokristalline Cellulose 30g
Hydroxypropylcellulose 5 g
Leichte wasserfreie Kieselsäure 1g
Magnesiumstearat 1g
Die obigen Komponenten werden vermischt, granuliert und zu 1000 Tabletten, die je 150 mg wiegen, nach einem an sich bekannten Verfahren verpreßt. Die Tabletten werden dann mit Hydroxypropylmethylcellulose, Talk, Titandioxid und Sorbitan-Fettsäureesterin an sich bekannter Weise überzogen. Man erhält 1000 beschichtete Tabletten.
pro 1000 Tabletten
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-Nikotinoyl-L-lysyl-7-D-glutamyl)octahydro-1H-indoi-2-carbonsäure 100g
Maisstärke 66 g
Lactose 50 g
Mikrokristalline Cellulose 30 g
Leichte wasserfreie Kieselsäure 2 g
Magnesiumstearat > 2 g
Die obigen Komponenten werden vermischt, granuliert und in 1000 Kapseln nach einem an sich bekannten Verfahren abgefüllt.
Man arbeitet auf gleiche Weise, wie in den Ausführungsbeispielen 87 und 88 beschrieben, ausgenommen, daß (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1H-indol72-carbonsäure anstelle von (2S,3aS,7aS)-1-(N2-Nikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure verwendet wurde. Es werden so Tabletten und Kapseln hergestellt.
Die folgenden Verbindungen können wie in den vorherigen Beispielen synthetisiert werden.
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxyphenylethoxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (wie in
Ausführungsbeispiel 26).
!-{N^KB-Hydroxypyridin^-yOmethoxycarbonyll-L-lysyl-y-D-glutamylJindolin^tSl-carbonsäure (wie in Ausführungsbeispiel
1-{N2-[(5-Methoxypyridin-2-yl)methoxycarbonyl]-L-lysyl-y-D-glutamyl}indolin-2(S)-carbonsäure (wie in Ausführungsbeispiel
(2S,3aS,7aS)-1-{N2-[(3-Chlorpyridin-2-yl)methoxycarbonyl]-L-lysyl-y-D-glutamyl}octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (wie in
Ausführungsbeispiel 27).
(2S,3aS,7aS)-1-{N2-[(3-Methylpyridin-2-yl)methoxycarbonyl]-L-lysyl-y-D-glutamyl}octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (wie in
Ausführungsbeispiel 27).
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Cyclopentylcarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (wie in Ausführungsbeispiel
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-iso-Propylbenzyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (wie in
Ausführungsbeispiel 51).
1-[N2-(4-Dimethylaminobenzoyi)-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure (wie in Ausführungsbeispiel 51).
(2S,3aS,7aS)-1-{N2-[(2-Methylpyridin-5-yl)carbonyl]-L-lysyl-y-D-glutamyl}octahydro-1H-indol-2-carbonsäure(wiein
Ausführungsbeispiel 15).
(2S,3aS,7aS)-1-{N2-[(2-Hydroxypyridin-5-yl)carbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl}octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (wie in
Ausführungsbeispiel 15).
1-{N2-[(2-Pyrrolidinylpyridin-5-yl)carbonyl]L-lysyl-y-D-glutamyl}indol-2-carbonsäure (wie in Ausführungsbeispiel 15).
(2S,3aS,7aS)-1-{N2-[(2-Morpholinylpyridin-5-yl)carbonyl]-L-lysyl-y-D-glutamyl}octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (wie in
Ausführungsbeispiel 15).
1-{N2-[(2-Dimethylaminopyridin-5-yl)carbonyl]-L-lysyl-y-D-glutamyl}indol-2-carbonsäure (wie in Ausführungsbeispiel 15).
Claims (6)
- worin R1 eine C^io-Alkylgruppe, eine C^y-Cycloalkyl- oder Cs-y-Cycloalkyl-niedrige-Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenyl-niedrige-Alkylgruppe, worin der Benzolring gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Amino, Di(niedrigalkyl)amino und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Naphthyl- oder Naphtyl-niedrige Aikylgruppe, wobei der Naphthalinring gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine heterocyclische oder heterocyclische-niedrige Aikylgruppe, wobei der Heterocyclus ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder 6gliedriger Ring ist, der als Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Amino, Di(niedrigalkyl)amino, Hydroxy, Oxo und einer gesättigten 5- oder 6gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppe, substituiert sein kann, und weiter an einen Benzolring kondensiert sein kann oder eine Imidazolylvinylgruppe bedeutet,R2 ein Wasserstoffatom, eine C^o-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, R3 eine Gruppe der Formel
ΑΧ Y(NCHO) oder -N-CH-COOR, 2 qCH-COOR4bedeutet, worin / \ einen Benzol-, Cyclopentan oderCyclohexanring bedeutet,R4 ein Wasserstoffatom, eine C1^0-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, ρ O oder 1 bedeutet,q 1,2 oder 3 bedeutet undX eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine C^-Cycloalkylgruppe oder eine C^7-Cycloalkylgruppe, welche an einen Benzolring kondensiert ist, bedeutet und Y einWasserstoffatom oder eine niedrige Aikylgruppe bedeutet oder worin X und Y zusammen mit den Stickstoff- und Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann,Weine Einfachbindung,-O-oder-NH-bedeutet, T eine Einfachbindung,-S-oder-S-bedeutetund m 2 oder 3 bedeutet,
oder eines seiner Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man(a) eine Verbindung derfolgenden Formel,(II)T-fCH-i NH-R-,2m 5R1-W-CO-NH-CH-COOHworin R1, W, T und m die oben gegebenen Definitionen besitzen und R5 ein Wasserst off atom oder eine Amino-Schutzgruppe bedeutet, oder eines seiner reaktiven Derivate in der Carboxylgruppe mit einer Verbindung derfolgenden Formel (worin R2 und R3 die gleichen Bedeutungen, wie oben gegeben, besitzen, oder ein Säureadditionssalz davon umsetzt oder(b) eine Verbindung derfolgenden FormelR1-W-COOH t (IV)worin R1 und W die gleichen Bedeutungen, wie oben gegeben, besitzen, oder eines seiner reaktiven Derivate in der Carboxylgruppe mit einer Verbindung derfolgenden Formel£=Pnh-rZ ' ~~ ~λ ΠΙ JC00R2 (V)worin R2, R3, R5, T und m die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, oder ein Säureadditionssalzdavon umsetzt oder(c) eine Verbindung derfolgenden Formel,CH2 COOR2 (v|)R1-W-CO-NH-CH-CO-NH-CiHCH2-)-2—COOHworin R1, R2, R5, T, W und m die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, oder eines seiner reaktiven Derivate an der Carboxylgruppe oder einen seiner intramolekularen Anhydride mit einer Verbindung derfolgenden FormelR3-H, (VII)worin R3 die zuvor gegebene Definition besitzt, oder ein Säureadditionssalz davon umsetzt und gegebenenfalls die Schutzgruppe, welche in der entstehenden Verbindung vorhanden sein kann, entfernt und/oder die Verbindung in ein Salz überführt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, worin Weine Einfachbindung oder-O-bedeutet und T eine Einfach bindung bedeutet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, worin R2 und R4 beide Wasserstoffatome bedeuten.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R3 die Gruppe der Formel (a) bedeutet, worin/*"*Ä~^\ einen Benzol- oder Cyclohexanring bedeutet und pO und q 1 bedeutet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein Tripeptidderivat der folgenden Formel (CH2 COOH-W -CO-NH-CH-CO-NH-CH4CH2^2-CO-R31 (1-1)worin R11-W-eine C^-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyloxy-, Cyclohexylmethyloxy- oder Cyclohexylethyloxygruppe, eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Niedrigalkoxy, Halogen und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Benzyloxy- oder Phenethyloxygruppe, in der der Benzolring gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Niedrigalkoxy, Methylendioxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Pyridylgruppe, welche gegebenenfalls, bevorzugt in der 2- oder 6-Stel lung, durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkoxy, Methyl und Dimethyiamino, substituiert sein kann, eine Pyridylmethyloxy- oder Pyridylethyloxygruppe, webei der Pyridinring gegebenenfalls, bevorzugt in der 3- oder 6-Stellung, durch einen Substituenten, ausgewählt unter Methoxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine 2-lndolinyl-, 2-Pyrrolidinyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder 3-Chinolylgruppe oder eine 4-lmidazolylvinylgruppe bedeutet, R31 eine 2(S)-Carboxyindlinyl- oder 2-Carboxy(2S,3aS, 7aS)octahydro-indolylgruppe bedeutet, m 2 oder 3 bedeutet, oder eines seiner Salze hergestellt wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein Tripeptidderivat der folgenden Formel,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10739486 | 1986-05-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD256329A5 true DD256329A5 (de) | 1988-05-04 |
Family
ID=14458024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD30257087A DD256329A5 (de) | 1986-05-09 | 1987-05-08 | Verfahren zur herstellung von tripeptidderivaten |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD256329A5 (de) |
| ZA (1) | ZA873226B (de) |
-
1987
- 1987-05-06 ZA ZA873226A patent/ZA873226B/xx unknown
- 1987-05-08 DD DD30257087A patent/DD256329A5/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA873226B (en) | 1988-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60208763T2 (de) | Sulfonylderivate von Aminosäuren und deren Verwendung als Inhibitoren der Dipeptidyl-peptidase IV (DPP IV) | |
| DE60106422T2 (de) | Dipeptidylpeptidase iv-inhibitoren | |
| DE69416095T2 (de) | Ace-Hemmer die ein kondensiertes polycyclisches-Lactam enthalten | |
| CN1329375C (zh) | 新型抗糖尿病剂 | |
| DE69130408T2 (de) | Endothelinantagonistische Peptidderivate | |
| DE69930947T2 (de) | Piperazin-4-phenyl-derivate als inhibitoren der wechselwirkung zwischen mdm2 und mdm2 | |
| CH677672A5 (de) | ||
| DD201782A5 (de) | Verfahren zur herstellung von octahydro-1-(omega-mercaptoalkanoyl)-1h-indol 2-carbonsaeure-verbindungen | |
| JP2005511541A (ja) | プロリン後切断プロテアーゼの阻害剤 | |
| DD216717A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzazocinon- und benzazoninon-derivaten | |
| DE3332633A1 (de) | Substituierte carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, und arzneimittel | |
| EP0374097A2 (de) | Verwendung von Peptidisosteren als retrovirale Proteasehemmer | |
| DE3787042T2 (de) | Tripeptid-Derivate. | |
| DE3818850A1 (de) | Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren | |
| DE3643012A1 (de) | 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung | |
| DD290894A5 (de) | Retrovirale proteasehemmer | |
| DE69625230T2 (de) | Thrombininhibitoren | |
| EP0802922A1 (de) | Aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE3829594A1 (de) | Neue renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DD228547A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen amid-verbindungen | |
| DE3825242A1 (de) | Durch schwefelhaltige gruppen substituierte histidinylamino-verbindungen | |
| DD256329A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tripeptidderivaten | |
| JPS5951246A (ja) | 置換ペプチド化合物 | |
| EP0403828A1 (de) | Renininhibitorische Peptide, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE69805392T2 (de) | Thiazol-Derivate |