DD257260A5 - Verfahren zur herstellung von cephalosporin-derivaten - Google Patents
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Derivaten der allgemeinen Formel I, in der die Reste die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Salze davon. Die erfindungsgemaess hergestellten Derivate I und ihre Salze sind als antibakterielle Mittel einsetzbar. Formel (I)
Description
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgtauf dem Gebiet der Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen und als Zusätze für Futtermittel.
EP-A 101 265 beschreibt 7/3-[2-[2-Aminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporin-Verbindungen, beispielsweise 7/3[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(.2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat und die entsprechenden 3-[(3- oder 4-Hydroxymethyl-1-pyridino)-methyl]- und 3-[(4-Carbamoyl-1-pyridino)-methyl]-Derivate davon, und deren Verwendung als antibakterielle Mittel.
Ziel der Erfindung ist es, neue Cephalosporin-Derivate zur Behandlung bakterieller Infektionen und als Zusätze für Futtermittel zur Verfügung zu stellen.
Der Erfindung liegtdie Aufgabe zug runde, neue Arzneistoffe zur Behandlung bakterieller Infektionen und Zusätze für Futtermittel bereitzustellen, die durch erhöhte Wirksamkeit gekennzeichnet sind. ·
Erfindungsgemäß werden Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Derivaten der folgenden allgemeinen Formel I. bereitgestellt:
-C CONH
Il
oJ
in der R1 eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe darstellt, einer der Reste R2 und R3 einen substituierten oder nichtsubstituierten Niederalkylthiorest, eine Sulfamoylgruppe, einen Niederalkylsulfonylrest, eine Suifogruppe, eine substituierte oder nicht-substituierte Aminogruppe, einen Niederalkylrest, einen mit einem Niederalkylthiorest, einer Aminogruppe oder einer Acylaminogruppe substituierten Niederalkylrest, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest bedeutet, und der andere der beiden Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom, eine Carbamoylgruppe, eine substituierte oder nicht-substituierte Aminogruppe, einen Niederalkylrest oder einen Hydroxy-niederalkylrest darstellt, oder R2 und R3 zusammen einen Niederalkylenrest bilden, oder ein Salz davon/
Verglichen mit den Verbindungen, die in EP-A 101 265 offenbart sind, weisen die erfindungsgemäß hergestellten, neuen Cephalosporin-Derivate und deren Salze eine stärkere antimikrobielle Wirksamkeit gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen einschließlich gram-positiver und gram-negativer Bakterien auf und sind als antibakterielle Mittel sehr wertvoll. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können daher als therapeutische Mittel bei der Behandlung einer Vielzahl von Infektionskrankheiten, die durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursacht werden, als Chemotherapeutika in Warmblütern einschließlich des Menschen, oder als Futtermittelzusätze verwendet werden. Zu den Beispielen erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen gehören die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet, einer der Reste R2 und R3 einen Niederalkylthiorest, wie die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio- oder Butylthiogruppe (wobei der Alkylthiorest mit einer Hydroxylgruppe, einem Acylaminorest, wie der Formylaminogruppe, oder einer Carboxylgruppe substituiert sein kann), eine Sulfamoylgruppe, einen Niederalkylsulfonylrest, wie die Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-, Propylsulfonyl- oder Butylsulfonylgruppe, eine Suifogruppe, eine Aminogruppe, einen Niederalkylrest, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe (wobei der Niederalkylrest mit einem Niederalkylthiorest, wie der Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio- oder Butylthiogruppe, einer Aminogruppe oder einem Acylaminorest, wie der Formylaminogruppe, substituiert sein kann), ein Halogenatom, wie Chlor, Brom, Fluor oder Jod, eine Carboxylgruppe, oder einen Niederalkoxyrest, wie die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe, darstellt und der andere der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom, eine Carbamoylgruppe, eine Aminogruppe, einen Niederalkylrest, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, oder einen Hydroxyniederalkylrest, wie die Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl- oder Hydroxybutylgruppe bedeutet, oder R2 und R3 zusammen einen Niederalkylenrest, wie die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe, bedeuten.
Wenn R2 und/oder R3 in der vorstehenden Verbindung Aminogruppen sind, können diese Aminogruppen eine oder zwei Substituenten aufweisen, nämlich Formylgruppen, Niederalkanoylreste, wie die Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe, Hydroxyniederalkanoylreste, wie die Hydroxyacetyl-, Hydroxypropionyl- oder Hydroxybutyrylgruppe, Carbamoylgruppen, Niederalkylsulfonylreste, wie die Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-, Propylsulfonyl- oder Butylsulfonylgruppe, oder Niederalkylreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe.
Eine bevorzugte Gruppe sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet, einer der Reste R2 und R3 einen Niederalkylthiorest, einen Hydroxyniederalkylthiorest, einen Formylamino-niederalkylthiorest, einen Carboxyniederalkylthiorest, eine Sulfamoylgruppe, einen Niederalkylsulfonylrest, eine Sulfogruppe, eine Aminogruppe, eine Formyiaminogruppe, eine Carbamoylaminogruppe, einen Niederalkanoyiaminorest, einen N,N-di(Niederalkyl)aminorest, einen N-Formyl-N-niederalkylaminorest, einen Niederalkylaminorest, einen N-(Niederalkylsulfonyl)-aminorest, einen Hydroxyniederalkanoylaminorest, ein Halogenatom, einen Niederalkoxyrest, eine Carboxylgruppe, einen Formylaminoniederaikylrest, einen Aminoniederaikyirest, einen Niederaikyithioniederaikyirest oder einen Niederalkylrest bedeutet, und der andere der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom, eine Carbamoylgruppe, eine Aminogruppe, eine Formyiaminogruppe, einen Hydroxyniederalkylrest oder einen Niederalkylrest darstellt, oder R2 und R3 sich in 2- und 3-Stellung des Pyridinrings befinden und zusammen einen Alkylenrest mit drei oder vier Kohlenstoffatomen bilden. Eine besonders bevorzugte Gruppe sind die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Aminogruppe bedeutet, einer der Reste R2 und R3 einen Niederalkylthiorest, einen Niederalkoxyrest, einen Niederalkylrest, eine Aminogruppe oder ein Halogenatom darstellt und der andere der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe bedeutet. Eine weitere bevorzugte Gruppe sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Aminogruppe bedeutet, einer der Reste R2 oder R3 eine Methylthio-, Methoxy-, Methyl- oder Aminogruppe oder ein Bromatom darstellt, und der andere der Reste R2 und R3 eine Aminogruppe bedeutet.
Eine weitere bevorzugte Gruppe sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Aminogruppe bedeutet, einer der Reste R2 und R3 eine Methoxy- oder Methylgruppe darstellt, und der andere der Reste R2 und R3 eine Aminogruppe bedeutet. In der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung I kann R1 eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe sein. Beispiele für Amino-Schutzgruppen sind Formylgruppen, Niederalkanoylreste, wie die Acetyl- oder Pivaloylgruppe, Mono-, Dioder Trihalogen-niederalkanoylreste, wie die Chloracetyl-oderTrifluoracetylgruppe, Niederalkoxycarbonylrfeste, wie die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, substituierte oder nichtsubstituierte Benzyloxycarbonylgruppe, wie die Benzyloxycarbonyl- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, substituierte oder nichtsubstituierte Phenylniederalkylreste, wie die Benzyl-, p-Methoxybenzyl- oder 3,4-Dimethoxybenzylgruppe, oder Di- oder Triphenylniederalkylreste, wie die Benzhydryl-oderTritylgruppe
Wenn nicht anders definiert, kann in der vorliegenden Erfindung eine Partialstruktur der folgenden Formel:
-C-CONH-
Il
N .
ι ·
ο ι
beide geometrischen Isomeren der folgenden Formeln:
-C-CONH -C-CONH
N-O- oder _0_^
(Z)-Isomer (E)-Isomer
bedeuten.
Die Verbindung I mit der (Z)-, d. h. syn-Konfiguration in der Oxyiminogruppe, ist wegen ihrer guten biologischen Eigenschaften zur Verwendung als Arzneistoff bevorzugt. Das (Z)-Isomer kann jedoch, eine geringe Menge des (E)-Isomeren enthalten. Die erfindungsgemäße Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I kann gemäß folgenden Schritten erfolgen: (A) Kondensation einer Oxyiminoessigsäureverbindung der allgemeinen Formel Il
~J
op—·ν·
; H
in der R" eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet, oder eines Salzen oder eines reaktiven Derivats davon, mit • einer 7-Aminocephalosporinverbindung der allgemeinen Formel III:
(III)
in der R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder eines Salzes davon, oder (B) Kondensation einer Cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel IV:
-C CONH
Ii
o ~" V- ' (1V)
N i
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, R4 eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet und X1 einen reaktiven Rest darstellt, oder eines Salzes davon, mit einer Pyridinverbindung der allgemeinen Formel V:
C5 - (V) ·
—/^p j
in der R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder eines Salzes davon,
(C) a) wenn R4 eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet, Entfernung der Carboxylschutzgruppe, und/oder
b) wenn R11 eine geschützte Aminogruppe bedeutet, gegebenenfalls Entfernung der Aminoschutzgruppe, und
(D) gegebenenfalls Umwandlung des Produktes in ein Salz.
Geeignete Salze der Startverbindungen Il und IV der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise anorganische Salze, wie Natrium- oder Kaliumsalz, oder Salze mit organischen Aminen, wie Trimethylamin oder Triäthylamin. Andererseits sind geeignete Salze der Ausgangsverbindungen III und V beispielsweise Mineralsalze, wie solch,e mit Salzsäure, Brom wasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Sulfate. Wenn R11 in den Verbindungen Il und IV eine geschützte Aminogruppe bedeutet, kann eine Vielzahl von Aminoschutzgruppen, wie sie üblicherweise bei der Synthese verwendet werden, als Schutzgruppe für die Aminogruppe eingesetzt werden. Beispielsweise können Schutzgruppen, wie sie für R1 erwähnt wurden, dafür eingesetzt werden. Wenn R4 in der Verbindung IV eine geschützte Carboxylgruppe ist, sollte die Carboxylschutzgruppe eine Gruppe sein, die leicht nach üblichen Verfahren, wie Hydrolyse, Säurebehandlung oder Reduktion entfernt werden kann. Beispiele solcher Schutzgruppen sind Niederalkylreste, wie die Methyl-, Äthyl-oder tert.-Butylgruppe, substituierte oder nicht-substituierte Phenylniederalkylreste, wie die Benzyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe, Benzhydrylgruppen oder ein Triniederalkylsilylrest, wie dieTrimethylsilylgruppe. Wenn R4 eine Carboxylgruppe ist, sollte die Verbindung IV, die für die Kondensationsreaktion verwendet wird, vorzugsweise als Salz vorliegen. Die Kondensationsreaktion der Oxyiminoessigsäureverbindung Il oder eines Salzes oder reaktiven Derivats davon mit der 7-Aminocephalosporinverbindung III oder einem Salz davon, kann leicht in üblicher Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Kondensation der Oxyiminoessigsäure-Verbindung III in ihrer freien Form oder als ihr Salz mit der 7-Aminocephalosporinverbindung IM in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Dehydratisierungsmittel sind beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid,Thionylchlorid, Oxalylchlorid oderTriphenylphosphin. Das Vilsmeier-Reagens, das aus Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid, Phosgen oder Thionylchlorid hergestellt wurde, kann ebenfalls als Dehydratisierungsmittel verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Essigsäureäthylester, Pyridin, Äthanol oder Wasser. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur von -50 bis 50°C, insbesondere -30 bis 20°C. Die Kondensation des reaktiven Derivats der Oxyiminoessigsäureverbindung Il mit der 7-Aminocephalosporinverbindung III oder eines Salzes davon, kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Beispiele des reaktiven Derivats der Oxyiminoessigsäureverbindung Il sind beispielsweise die entsprechenden Säurehalogenide, wie des Säurechlorid oder Säurebromid, Anhydride, gemischte Anhydride, wie das gemischte Anhydrid der Oxyiminoessigsäureverbindung Il mit einem Alkylcarbonat, aktive Ester, wie der p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Succinimidester, Phthalimidester, Benzotriazolester, 2-Pyrrolidon-1-ylester, Säureazide und Säureamide, wie Imidazolamid, 4-substituiertes Imidazolamid oder Triazolamid. Geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Essigsäureäthylester, Pyridin, Aceton, Äthanol, Isopropanol oder Wasser. Geeignet als Säureakzeptoren sind beispielsweise Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, Trialkylamine, wie Trimethylamin oder Triäthylamin, Ν,Ν-Dialkylaniline, wie Ν,Ν-Dimethylanilin oder Ν,Ν-Diäthylanilin, Pyridin oder N-Alkylmorpholine, wie N-Methylmorpholin. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von —50 bis 50°C, insbesondere —30 bis 200C, durchgeführt. Die Kondensation der Cephalosporinverbindung IV oder eines Salzes davon mit der Pyridinverbindung V oder einem Salz davon, wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. BeispielefürdieCephalosporinverbindung IVsinddieVerbindungenlV, in denen der reaktive Rest X1 beispielsweise einen Acyloxyrest, wie eine Carbamoyloxygruppe, einen Niederalkanoyloxyrest, wie eine Acetyloxy- oder Propionyloxygruppe, oder ein Halogenatom, wie Brom, Chlor oder Jod, bedeutet. Beispiele für das Lösungsmittel sind Wasser, schweres Wasser oder ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, das gegenüber den Ausgangsstoffen inert ist. Beispiele für organische Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Aceton, Äthanol, Propanol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einerTemperatur von 0 bis 1000C durchgeführt. Ebenfalls bevorzugt ist es, die Umsetzung bei einem pH-Wert von 2 bis 8, insbesondere 5 bis 8, durchzuführen. Gegebenenfalls kann die Umsetzung unter Zusatz eines Alkalimetallhalogenide, wie Natriumiodid oder Kaliumjodid, Kaliumthiocyanat, Natriumbicarbonat, einem grenzflächenaktiven quarternärem Ammoniumsalz, wie Trimethylbenzylammoniumbromid, Triäthylbenzylammoniumbromid oder Triäthylbenzylammoniumhydroxid, und einer Phosphatpufferlösung durchgeführt werden.
Wenn der Rest R11 der so erhaltenen Verbindungen eine geschützte Aminogruppe und/oder der Rest R4 eine geschützte Carboxylgruppe sind, können die Schutzgruppen in üblicher Weise, wie Hydrolyse, Solvolysa, Säurebehandlung oder Reduktion, entfernt werden, Wenn beispielsweise die Aminoschutzgruppe Formyl, Acetyl, tert-Butoxycarbonyl, Trityl oder Benzhydryl und/oder die Carboxylschutzgruppe tert.-Butyl oder Benzhydryl ist, können die Gruppen durch Behandlung der Verbindung mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure entfernt werden. Wenn die Aminoschutzgruppe Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Benzy!, p-Methoxybenzyl oder 3,4-Dimethoxybenzyl und/oder die Carboxylschutzgruppe Benzyl, p-Methoxybenzyl oder p-Nitrobenzyl ist, kann die Entfernung der Schutzgruppen durch katalytische Reduktion in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Bariumcarbonat, Palladium-Kohlenstoff oder Palladium-Schwarz mit Wasserstoff erfolgen. Wenn die Aminoschutzgruppe eine Trifluoracetyl-, Pivaloyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe und/oder die Carboxylschutzgruppe eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, können die Gruppen durch Hydrolyse mit einem alkalischen Mittel, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder einer Säure, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, entfernt werden. Wenn die Aminoschutzgruppe eine Chloracetylgruppe ist, kann die Gruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff entfernt werden.
Wenn die Reste R2 und/oder R3 der so erhaltenen Verbindung I Acylaminoreste sind, können die Acylgruppen gegebenenfalls entfernt werden, so daß die Verbindung I erhalten wird, in der R2 und/oder R3 Aminogruppen sind. Wenn beispielsweise der Acylrest eine Formylgruppe ist, kann die Entfernung dieser Gruppe durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure, Ameisensäure, Bromwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, erfolgen. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 800C, insbesondere 30 bis 60°C.
Ein Salz der Verbindung I kann in üblicher Weise erhalten werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge eines alkalischen Mittels oder einer Säure in einem wäßrigen Lösungsmittel bei Raumtemperatur. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen I und ihre Salze weisen eine starke antimikrobieile Wirkung gegen grampositive und gram-negative Bakterien auf, einschließlich einer Vielzahl von Mikroorganismen der Gattungen Staphylococcus, Escherichia, Salmonella, Klebsieila, Proteus, Citrobacter, Enterobacter und Serratia. Die Verbindungen I und ihre Salze zeigen auch gute antimikrobieile Wirksamkeit gegen Bakterien der Gattungen Pseudomonas, Shigella und Enterococcus. Wenn beispielsweise die minimale Hemmkonzentration (MHK) einer Testverbindung mit Hilfe der Standard-Agar-Verdünnungsmethode (gemäß dem Standardverfahren der Japan Society of Chemotherapy) unter Verwendung von Müller-Hinton-Agar-Medien (MHA, Nissui) geprüft wurde, war die antimikrobieile Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung 7j3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat gegen Staphylococcus aureus 252 R, Proteus morganii 6501, Proteus rettgeri 6259 und Enterobacter cloacae TU-680 mindestens etwa viermal stärker, verglichen mit der in EP-A 101 265 offenbarten Verbindung 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(1-pyridino)-methyl]-cephem-4-carboxylat. Die antimikrobieile Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung gegen Staphylococcus aureus Terajima, Escherichia coli NIHJ JC-2, Salmonella typhimurium, Proteus vulgaris IID-874, Proteus inconstans 6764, Citrobacter freundüTL-12 und Serratia marcescens 7006 war auch etwa zweimal stärker als die Wirkung der Verbindung der EP-A 101 265. Auch wenn die 50% minimale Hemmkonzentration gegen klinisch isolierte Stämme in gleicher Weise, wie vorstehend beschrieben, geprüft wurde, war die antimikrobieile Wirkung von 7/S-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyiminol-acetamidol-S-ttS-amino-S-methoxy-i-pyridinol-methyn-S-cephem^-carboxylat gegen Staphylococcus aureus (Methicillin-resistente Bakterien, 19 Stämme), Citrobacter freundii (20 Stämme), Enterobacter sp. (20 Stämme) und gegen Serratia marcescens (20 Stämme) etwa zwei- bis viermal stärker, verglichen mit der Wirkung der vorstehend genannten Verbindung von EP-A 101 265.
Die Verbindung I und ihre Salze sind auch dadurch charakterisiert, daß sie eine starke Schutzwirkung gegen Infektionskrankheiten aufweisen, die von verschiedenen Bakterien, wie Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa verursacht werden. Außerdem zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze aufgrund ihrer hohen Resorbierbarkeit durch lebendes Gewebe oder der anhaltenden therapeutischen Wirkung auch durch eine gute antimikrobieile Wirkung in vivo aus. Beispielsweise wurden Mäuse intraperitoneal mit Bakterien in einer Menge infiziert, die ausreichte, um alle nicht behandelten Mäuse innerhalb von 24 Stunden zu töten. Den Mäusen wurde die Testverbindung intramuskulär verabreicht und dann die 50%ige wirksame Dosis (ED50) 7 Tage nach der Infektion gemäß dem Probit-Verfahren auf der Grundlage von Überlebenswerten der Mäuse bestimmt. Bei diesen Versuchen war die Schutzwirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung 7^-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat gegen Staphylococcus aureus Smith (Diffus-Typ), Staphylococcus aureus 712 und Pseudomonas aeruginosa TU-408 etwa 6-, 2- bzw. 3,5mal höher als die der vorstehend genannten Verbindung der EP-A 101 265.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen auch eine hohe Stabilität gegen eine Vielzahl von /3-Lactamaseproduzierenden Mikroorganismen, beispielsweise gegen /3-Lactamase von Escherichia coli ML-1410 RGN-823 oder Proteus vulgaris GN76/C-1, auf. Die Verbindung der allgemeinen Formel I und ihre Salze zeigen nur eine niedrige Toxizität. Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann für pharmazeutische Zwecke entweder in der freien Form oder in Form eines Salzes verwendet werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindung I sind beispielsweise nicht-toxische anorganische Salze, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz oder Aluminiumsalz, Salze mit nicht-toxischen organischen Aminen, wie Trialkylamin, beispielsweise Triäthylamin, Pyridin, Äthanolamin, Triäthanolamin oder Dicyclohexylamin, Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, Salze mit organischen Säure, wie Oxalsäure oder Weinsäure, Salze mit Aminosäuren, wie Glycin, Lysin, Arginin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure. Salze der Verbindung I sind auch Salze mit einem Harz, wie einem Polystyrolharz, das eine Aminogruppe, eine quarternäre Ammoniumgruppe oder eine Sulfonsäuregruppe enthält oder einem Poiyacrylsäureharz, das eine Carboxylgruppe enthält. Es können auch Komplexsalze sein, mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallsaz, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumsulfat oder Calciumchlorid oder mit einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid. Wie sich aus dem vorstehend dargelegten ergibt, schließen die erfindungsgemäß hergestellten Salze der Verbindung I alle intramolekularen Salze, Addukte, Komplexsalze, Solvate und Hydrate davon ein. Die Verbindung I und ihre Salze können oral oder parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subcutan, verabreicht werden. Die tägliche Dosis der Verbindung I oder eines Salzes davon kann in Abhängigkeit von Alter, Gewicht oder dem Zustand des Patienten und der Schwere der zu behandelnden Krankheiten über einen weiten Bereich variieren. Im allgemeinen ist jedoch eine tägliche Dosis der Verbindung I oder eines Salzes davon von etwa 0,002 bis 0,2g,
insbesondere 0,01 bis 0,04g pro kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt. Die Verbindung I und ihre Salze können in Form einer pharmazeutischen Formulierung in Verbindung oder gemischt mit pharmazeutischen Trägern für die orale oder parenterale Verabreichung eingesetzt werden. Geeignete Träger sind beispielsweise Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöl oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, wie Tabletten, Granulate oder Kapseln, oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert werden und/oder weitere Hilfsmittel, wie Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgiermittel enthalten. Die Ausgangsverbindung Il der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise gemäß dem Verfahren'der EP-A 147181 hergestellt werden. Die Ausgangsverbindung III kann beispielsweise durch Umsetzung einer 7-Aminocephalosporansäure oder eines Salzes davon mit der Verbindung V in der gleichen Weise wie es für die Umsetzung der Verbindungen IV und V beschrieben ist hergestellt werden. Andererseits kann die Verbindung IV beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung Il mit einer 7-Aminocephalosporinverbindung der allgemeinen Formel Vl ·ν
(Vl)
in der X1 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gemäß dem Verfahren der EP-A 101 265 hergestellt werden. Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung I und die Ausgangsverbindungen Il und IV können aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Gruppe der Formel (a)
.H
in der das Sternchen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeuteten Form von optischen Isomeren vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt beide optischen Isomeren und eine racemische Modifikation davon.
In1 der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeuten die Begriffe „Niederalkyl", „Niederalkoxy", „Niederalkanoyl" und „Niederalkylen" Alkyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkylenreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.
(1) 2,2g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-2-yl)-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-essigsäuredihydrat werden in einem Gemisch von 9,5 ml Dimethylacetamid und 14,5 ml Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wird auf -200C abgekühlt und unter Rühren bei -15 bis -20°C tropfenweise mit 2,45g Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei -5°C gerührt und dann auf-350C abgekühlt. Die erhaltene Lösung wird mit Lösung A bezeichnet.
Weiterhin werden 1,92g 7/3-Amino-3-[(3-amino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrojodiddihydrat in 19 ml Äthanol suspendiert und unter Rühren mit 12 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird auf —200C abgekühlt und tropfenweise mit 8,8ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird bei -2O0C gerührt, bis es klar wird, und dann auf -35°C abgekühlt. Die vorstehend erhaltene Lösung A wird zugegeben und das Gemisch heftig gerührt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei -150C bis-2O0C gerührt und dann tropfenweise mit 20 ml 6 N Schwefelsäure versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 2,7g 7/3-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten.
(2) Das vorstehend erhaltene Produkt wird in 20ml 88%iger Ameisensäure gelöst und bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Un lösliche Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Pulver wird abfiltriert, in50ml Wasser gelöst und über eine Säule mit einem nichtionischen Adsorptionsharz (hergestellt von Mitsubishi Chemical Industrie Ltd. unter dem Namen „Diaion CHP-20P", nachstehend mit „CHP-20P" bezeichnet) gegeben. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 1,5g 7/3[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyiminol-acetamidoj-S-HS-amino-S-methoxy-i-pyridinoi-methyll-S-cephem^-carboxylat erhalten werden. F..180bis195°C(Zers.)
NMR-Spektrum (D2O + CF3COOD)O:
2,0-2,7 (2H, m), 3,20 (1 H, d, J = 18Hz), 3,2-3,6 (2 H, m), 3,63 (1 H, d, J = 18Hz), 3,88 (3H, s), 5,03 (1 H, t, J = 7Hz), 5,07 (1 H, d, J = 14Hz), 5,22 (1 H, d, J = 5Hz), 5,37 (1 H, d, J = 14Hz), 5,77 (1 H, d, J = 5Hz), 7,00 (1 H, s), 7,10 (1 H, br. s), 7,80 (2H, br. s)
(1!) Ein Gemisch aus 1,8ml Wasser und 5,25g Natriumiodid wird auf 800C erwärmt und mit 0,95g 3-Formylamino-5-methoxypyridin und 1,34g 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamino]-cephalosporansäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 30ml Wasser versetzt, und die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird über eine Säule mit CHP-20P gegeben. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit 25%iger wäßriger Methanollösung eluiert. Die Fraktionen, die das
gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und das erhaltene Pulver abfiltriert und getrocknet. Es werden 360 mg 7 /3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yi)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-formylamino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten.
F. 164bis175°C(Zers.)
NMR-Werte (D2O)6:
2,1-2,6 (2H, m), 3,0-3,8 (4H,m), 3,90 (3H,s), 4,93(1 H, t, J = 8Hz), 5,13 (1 H, d, J = 14Hz), 5,19 (1 H, d, J = 5Hz), 5,50 (1 H, d, J = 14Hz), 5,72 (1 H, d, J = 5Hz), 6,72 (1 H, s), 7,87 (1 H, m), 8,27 (1 H, s), 8,41 (1 H, br. s), 8,90 (1 H, br. s)
(2) Ein Gemisch aus 260mg 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-formylamino-S-methoxy-i-pyridinoi-methylJ-S-cephem^-carboxylatlind 6ml 5%iger Salzsäure wird 45 Minuten bei 400C gerührt. Das Gemisch wird gekühlt und mit einem Anionenaustauscherharz (hergestellt von Rohm & Haas Co., USA, unter dem Namen „Amberlite IRA-93", nachstehend mit „IRA-93" bezeichnet) auf einen pH-Wert von etwa 4,8 eingestellt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat über eine Säule mit CHP-20 P gegeben. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit 30%iger wäßriger Methanollösung eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt. Das erhaltene Pulver wird abfiltriert, wobei 102 mg 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denen des Produktes, das in Beispiel 1-(2) erhalten wurde.
Ein Gemisch von 2 ml Dimethylformamid und 2 ml Wasser wird auf 75 bis 800C erwärmt und mit 8 g Natriumiodid und 1,6 g 2-Methylthiopyridin versetzt. Das Gemisch wird mit 2,0g 7/3-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-cephalosporansäure versetzt und 1 Stunde bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 40 ml Wasser versetzt und dann unter Eiskühlung mit 6 N H2SO4 auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei als Rohprodukt 7ß-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(2-methylthio-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird. Das Rohprodukt wird in 12 ml 88%iger Ameisensäure gelöst und das Gemisch dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 40 ml Wasser versetzt und die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wird mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 40ml Wasser gelöst und die Lösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat an einer Säule von CHP-20 chromatographiert. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit wäßriger 25%iger M ethanol lösung eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von unter 40°C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und das erhaltene Pulver filtriert, wobei 200 mg 7ß-[(Z)-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(2-methylthio-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.
IRvj^iol(crrr1): 1780,1690 -
NMR-Werte (D2O)8:
2,0-2,7 (2H, m), 2,76 (3H,s), 3,1-3,6 (4H,m), 4,96(1 H, t, J = 7Hz), 5,13 (1 H, d, J = 5Hz), 5,18 (1 H, d, J = 15Hz), 5,65 (1 H, d, J = 15Hz), 5,75 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,83 (1 H, s), 7,4-7,8 (2 H, m), 8,0-8,3 (1 H, m), 8.53 (-1 H, d, J = 7 Hz)
Ein Gemisch aus 0,4 ml Dimethylformamid und 3,2 ml Wasser wird auf 75 bis 80°C erwärmt und mit 9,44 g Natriumiodid und 1,41 g 3-Methylthiopyridin versetzt. Das Gemisch wird mit 2,41 g 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-cephalosporansäure versetzt und 1 Stunde bei 8O0C gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 80 ml Aceton versetzt und das Gemisch dann gerührt. Das unlösliche Pulver wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das so erhaltene Pulver wird mit 40ml Wasser versetzt und das Gemisch dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat an einer Säule mit CHP-20 chromatographiert. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit einer wäßrigen 25%igen Methanollösung eluiert.- Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 750 mg 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-methylthio-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat als Pulver erhalten werden.
NMR-Werte (D2O)6:
2,1-2,9 (2H, m), 2,64 (3H, s), 3,0-3,9 (4H, m), 5,03(1 H, t, J = 7Hz), 5,25 (1 H, d, J = 15Hz), 5,28 (1 H, d, J = 5Hz), 5,60 (1 H, d, J = 15Hz), 5,82(1 H, d, J = 5Hz), 6,90 (1 H, s), 7,7-8,0 (1 H, m), 8,1-8,4(1 H, m), 8,5-8,7 (1 H, m), 8,82 (1 H, s)
(1) Ein Gemisch aus 50ml Wasser und 140g Natriumiodid wird auf 75 bis 8O0C erwärmt und mit 26g 3-Formylamino-5-methoxypyridin und 36,6g7/H(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-y!)-oxyimino]-acetamido]-cephalosporansäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 800C gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 1 000 ml Aceton versetzt. Das erhaltene Pulver wird abfiltriert, wobei als Rohprodukt 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-formylamino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird.
(2) Das vorstehend erhaltene Produkt wird in 1,2 Liter 5%iger Salzsäure gelöst und unlösliche Stoffe werden abfiltriert. Das Filtratwird 1 Stunde bei 400C gerührt und mit einerwäßrigen Natriumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlen bei pH-Wert auf 4,5 eingestellt. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 500 ml konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird über eine Säule mit CHP-20P gegeben. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit einer wäßrigen 30%igen Methanollösung eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 8,1 g 70-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denen des Produktes, die in Beispiel 1-(2) erhalten wurden.
(1) Ein Gemisch aus 3,6 ml Wasser und 10,5g Natriumiodid wird auf 800C erwärmt und mit 1,7 g 3-Formylamino-2-methylpyridin und 2,68g 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-cephalosporansäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 80 bis 820C gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Aceton versetzt. Das erhaltene Pulver wird filtriert und in 80 ml Wasser gelöst. Unlösliche Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat über eine Säule mit CHP-20 P gegeben. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit 25%iger wäßriger Methanollösung eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamidol-S-flS-formylamino^-methyl-i-pyridinol-methyll-S-cephem-^carboxylat erhalten wird.
(2) Das vorstehend erhaltene Produkt wird in 10 ml 5%iger Salzsäure gelöst und das Gemisch dann 40 Minuten bei 40°C gerührt. Das Gemisch wird mit IRA-93 auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat über eine Säule mit CHP-20Pgegeben. DieSäule wird mitWassergewaschen und mit30%igerwäßriger Methanollösung eluiert. Die Fraktionen,die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt. Das erhaltene Pulver wird abfiltriert, wobei 320 mg 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3 S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-2-methyl-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.
F. 178bis185°C(Zers.)
NMR-Werte (D2O)8:
2,0-2,7 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,9-3,6 (4H, m), 4,95 (1 H, t, J = 7Hz), 5,13 (1 H, d, J = 5Hz), 5,18 (1 H, d, J = 15Hz), 5,52 (1 H, d, J = 15Hz), 5,73(1 H, d, J = 5Hz), 6,81 (1 H, s), 7,2-7,6 (2H, m), 7,90 (1 H, m)
Aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen werden gemäß dem in Beispiel 1-(1) beschriebenen Verfahren die folgenden Verbindungen erhalten. m
(7) 7ß-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(2-methylthio-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat
IRv^i0'(cm"1): 1775,1675
NMR-Werte(DMSO-de)6:
2,1-2,5 (2H, m), 3,12 (3H, s), 2,7-3,4 (4H, m), 4,60 (1 H, t, J = 7Hz), 5,00 (1 H, d, J = 5Hz), 5,4-5,9 (3H, m), 6,60 (1 H, s), 7,2 (15H), 7,6-8,0 (1 H, m), 8,1-8,4 (1 H, m), 8,6-8,9 (2H, m), 9,3-9,6 (1 H, m)
(8) 7/3-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxy!at
F.180bis195°C(Zers.)
IRvMai01 (cm"1): 1780,1.695
NMR-Werte(DMSO-d6)8:
2,1-2,4 (2H, m), 2,9-3,3 (4H, m), 4,8-5,3 (3H, m), 5,05 (1 H, d, J = 5Hz), 5,5-5,7 (1 H, m), 6,59 (1 H, s), 7,16 (15H, s), 7,45-7,60 (1 H, m), 7,75-7,8 (1 H, m), 7,9-8,2 (2 H, m)
Aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen werden gemäß dem in Beispiel 1-(2) beschriebenen Verfahren die folgenden Verbindungen erhalten. ,· >
(9) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothizaol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(2-methylthio-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes sind identisch mit denen des Produkts, das in Beispiel 3 erhalten wurde.
(10) 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat
IRv^i0' (cm"1): 1 770,1 690, 1 660
NMR-Werte (D2O - CD3OD + CF3CO2D) δ:
2,2-2,7 (2 H, m), 3,2-3,5 (2 H,m), 3,21 (1,H,d,J = 18Hz), 3,67 (1 H, d, J = 18Hz), 4,95 (1 H, t, J = 7Hz), 5,11 (1H,d,J = 15Hz), 5,21 (1H,d,J = 5Hz), 5,55(1 H, d, J = 15Hz), 5,82 (1 H,d,J = 5Hz), 6,95 (1 H, s), 7,5-7,6 (2 H, m), 7,9-8,2 (2 H, m)
Beispiele 11 bis 26
Aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 die Verbindungen derTabelle I erhalten.
H.
N--S—
-c· I!
I0NH
(S)
COO
(I-A)
Anm.: Die Verbindung (I-A) hat (Z)-Konfiguration.
(S) bedeutet, daß das C-Atom (S)-Konfiguration hat.
Bsp
Nr.
Verbindung (I-A)
R2&R3
Eigenschaften
R2 =
3-NHCHO R3=4-CH3
R2=3-NH2 R3=4-CH3
F.162-170°C(Zers.)
NMR(D2O)S:
2,0-2,75 (2 H,m), 2,50 (3 H, s), 3,0-3,85 (4 H, m),4,93 (1 H, t, J = 8 Hz), 5,14 (1 H, d, J = 15 Hz),
5,18(1 H,d,J = 5Hz),5,48(1 H,d, J = 15Hz),5,73(1 H,d, J = 5Hz),6,78(1 H,s),
7,74(1 H,d, J = 6Hz),8,13(1 H, s), 8,47(1 H, d, J = 6Hz), 9,37(1 H,s)
F. 180-190°C(Zers.)
NMR(D2O)S:
2,0-2,7 (2 H, m), 2,29 (3 H, s), 2,9-3,7 (4 H, m),4,97 (1 H, t, J = 8 Hz), 4,9-5,5 (2 H, m),
5,19 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,75 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,83 (1 H, s), 7,43 (1 H, d, J = 6 Hz),
7,92(1 H, d, J = 6Hz), 8,60(1 H, s)
R2=3-NHCHO R3=5-SCH3
R2=3-NH2 R3=5-SCH3
F. 168-1750C (Zers.) NMR(D2O)S:
2,1-2,7 (2 H,m), 2,71 (3 H, s), 3,2-3,9 (4 H, m), 5,12 (1 H, t, J = 8 Hz), 5,25 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,35 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,75 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,93 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,10 (1 H, s), 8,25 (1 H, s), 8,72 (1 H, br, s), 9,05-9,25 (2 H, m)
F. 180-190 0C (Zers.) NIVlR(D2O-CF3CO2D)S:
2,1-2,7(2 H, m), 2,56 (3 H, s), 3,35 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,3-3,7 (2 H, m), 3,75 (1 H, d, J = 18 Hz), 5,13(1H,t,J = 9Hz),5,20(1H,d,J = 15Hz),5,32(1H,d,J = 5Hz),5,62(1H,d,J = 15Hz),5,88 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,16 (1 H, s), 7,45 (1 H, s), 7,96 (2 H, br, s),
R2=3-NHCHO R3=5-Br
R2=3-NH2 R3=5-Br
F. 160-170 0C (Zers.)
NMR(D2O-CD3CN)S:
2,3-2,9 (2 H, m), 3,45 (1 H, d, J = 17 Hz), 3,4-3,8 (2 H, m), 3,90 (1 H, d, J = 17 Hz), 5,23
(1 H, t, J = 7 Hz), 5,45 (1 H, d, J = 14 Hz), 5,49 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,92 (1 H, d, J = 14 Hz), 6.08
(1 H, d, J = 5 Hz),7,19 (1 H,s), 8,7ΐ(1 H, s), 9.50 (1 H, d, J = 2 Hz), 9,30 (1 H, d, J = 2 Hz), 9,73
(1H,d,J = 2Hz)
F. 177-185 °C (Zers.)
NMR(D2O-CF3CO2D)S:
2,1-2,9 (2 H, m), 3,38 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,4-3,7 (2 H, m), 3,80 (1 H, d, J = 18 Hz), 5,16
(1 H, t, J = 9 Hz), 5,25 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,36 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,70 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,92
(1 H, d, J = 5 Hz), 7,20 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 2 Hz), 8,2-8,4 (2 H, m)
R2=3-NHCHO F, 170-1900C (Zers.)
NMR(D2O + CD3CN)S:
R3=4-SCH3 2,1-2,7 (2 H, m), 2,75 (3 H, s), 3,17 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,72 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,2-3,7 (2 H, m),
5,00(1H,t,J = 7Hz),5,10(1H,d,J = 15Hz),5,25(1H,d,J = 5Hz),5,48(1H,d,J = 15Hz),5,81 (1 H,d,J = 5Hz),6,90(1 H,s),7,74(1 H,d, J = 8Hz), 8,40(1 H,s),8,55(1 H,d,J = 8Hz)/ 9,10(1 H,s)
R2=3-NH2 R3=4-SCH3
R2=3-NHCHO R3=H
R2=3-NH2 R3=H
R2=2-CH3 R3=5-NH2
F. 185-2000C (Zers.)
NMR (D2O+ CD3CH) S:
2,3-2,8 (2 H, m), 2,95 (3 H, s), 3,4-3,8 (2 H, m) 3,35 (1 H, d, J = 15 Hz), 3,83 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,18
(1 H,d,J = 15 Hz), 5,22(1 H,t, J = 7Hz),5,25(1 H,d, J = 15Hz),5,45(1 H,d, J = 5Hz),6,02
(1 H, d, J = 5 Hz), 6,95 (1 H, s), 7,68 (1 H, d, J = 5 Hz), 8,28 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J = 5 Hz)
IRvK (cm -1): 1 770,1 690,1
NMR(D2O)S:
2,1-2,8 (2 H, m),3,15-3,85 (4 H, m), 5,03 (1 H, t, J = 7 Hz), 5,1-5,8 (2 H, m), 5,30
(1 H, d, J = 5 Hz), 5,86 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,93 (1 H, s), 7,9-8,1 (1 H, m), 8,3-8,5 (1 H, m), 8,40
(1 H, m), 8,65-8,75(1 H, m), 9,4-9,5(1 H,br.s)
IRvJ^i0' (cm"1): 1 770,1 690,1
NMR(D2O-Cd3OD^CF3CO2D)S:
2,2-2,7 (2 H, m), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,21 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,67 (1 H, d, J = 18 Hz), 4,95
(1 H, t, J = 7 Hz), 5,11 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,21 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,55 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,82
(1 H, d, J = 5 Hz), 6,95 (1 H, s),7,5-7,6 (2 H, m), 7,9-8,2 (2 H, m)
F. 170-1780C (Zers.)
NMR(D2O)S:
2,0-2,85 (2 H, m), 2,61 (3 H, s), 3,0-3,7 (4 H, m), 5,03 (1 H, t, J = 6,Hz), 5,15 (1 H, d, J = 15 Hz),
5,25 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,45 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,84 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,93 (1 H, s), 7,4-7,7 (2 H, m),
8,08(1 H, m)
Bsp
Nr.
Eigenschaften
F. Das Produkt beginnt sich bei 175 0C zu zersetzen.
NMR (D2O + CD3CN) δ:
2,1-2,6 (2 H, m), 3,02 (1 H, d, J = 18 Hz),3,47(1 H, d, J = 18 Hz), 3,1-3,5 (2 H, m),4,81 (1H,d,J = 14Hz),4,88(1H,t,J = 7Hz),5,09(1H,d,J = 5Hz),5,12(1H,d,J = 14Hz),5,67 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,81 (1 H, s), 6,67 (1 H, t, J = 2 Hz), 7,40 (2 H, d, J = 2 Hz)
F. 160-165 0C (Zers.)
IRvm« (cm"1): 1760,1 690,1 580-1 640
NMR (D2O + CD3CN + CF3CO2D) δ:
2,20-2,80 (2 H, m), 3,20-3,60 (2 H, m), 3,30 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,70 (1 H, d, J = 18 Hz), 5,07
(1 H, t, J = 9 Hz), 5,23 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,29 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,70 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,89
(1 H, d, J = 5 Hz),7,13 (1 H, s), 8,18 (br.s, 1 H), 8,37 (br.s, 1 H) 8,61 (br.s, 1 H)
F. 170-175 0C (Zers.) IRvm«(cm "1J: 1 770,1 690 NMR (D2O+ CF3CO2D) Q: 2,20-2,75 (2 H, m), 3,35-3,68 (2 H, m), 3,30 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,75 (1 H, d, J = 18 Hz),4,78 (2H,s),5,15(1 H,t,J = 8Hz),5,23(1 H, d, J = 15 Hz), 5,36(1 H,d, J = 5Hz),5,68 (1H,d,J = 15Hz),5,92(1H,d,J = 5Hz),7,21(1H,s),7,65-5,75(1H,m),8,10-8,20(2H,m)
R2=3-NH2 F. 176-181 °C (Zers.)
IRvwai (cm"1): 1775,1 690,1 595-1 640
R3=5-CONH2 NMR (D2O+ CF3CO2D) δ:
2,10-2,75(2 H,m),3,35-3,60 (2 H, m), 3,20-3,39 (2 H, m), 5,16(1 H, t, J = 9Hz), 5,25-5,81 (2H,m),5,35(1 H, d, J = 5Hz),5,91 (1 H,d, J = 5Hz), 7,20(1 H, s), 8,01-8,11 (1 H, m), 8,38-8,49 (1 H, m), 8,50-8,60(1 H, m)
Verbindung (I-A) R2&R3 R2=3-NH2
R3=5-NH2
R2=3-NH2 R3=5-COOH
R2=3-NH2 R3=5-CH2OH
R2=3-NH2 R3=5-CI
F. 160-1700C (Zers.)
IRVMai (cm"1): 1 770,1 690,1 610
NMR (D2O+ CD3CN) δ:
2,10-2,60 (2 H, m), 3,20-3,50 (2 H, m), 3,08-3,75 (2 H, m), 4,90 (1 H, t, J = 9 Hz), 4,80-5,50
(2 H, m), 5,13 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,72 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,86 (1 H, s), 7,52-7,61 (1 H, m), 8,18-8,25
(2H,m)
R2=3-CH2OH F. 180-190°C(Zers.)
NMR(D2O)O:
R3=5-OCH3 2,1-2,7(2 H,m),3,17(1 H,d, J = 18Hz),3,1-3,7 (2H,m),3,65(1 H,d, J = 18Hz),3,97
(3 H,s),4,78 (2 H, s),4,98 (1 H,t, J = 7 Hz); 5,22 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,23 (1 H,d, J = 14Hz), 5,52 (1 H, d, J = 14 Hz), 5,77 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,83 (1 H, s), 7,91 (1 H, br, s), 8.45 (1 H, br.s), 8.55 (1 H, br.s) ' .
R2=3-CONH2 R3=5-OCH3
R2=3-F R3=
R2= .
3-NHCOCH2OH R3=H
F. 165-1800C (Zers.)
NMR (D2O + CF3COOD) δ:
2,1-2,7(2H,m),3,15-3,90(4H,m),4,10(3H,s),5,10(1H,t,J = 8Hz),5,29(1H,d,J = 5Hz),
5,35(1H,d,J = 15Hz),5,75(1H,d,J = 15Hz),5,84(1H,d,J = 5Hz),7,10(1H,s),8,35-9,0
(3H,m)
F. 175-190 °C (Zers.) .
NMR(D2O)O:
2,0-2,6 (2 H, m),3,2-3,8 (4 H, m), 4,93 (1 H,t, J = 7 Hz), 5,17 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,28
(1 H, d, J = 15 Hz), 5,57 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,73 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,89 (1 H, s), 7,8-9,0 (4 H, m)
F. 180-200 °C (Zers.) NMR (D2O) δ: R3=H 2,1-2,7 (2 H, m), 3,15 (1 H, d, J = 18 Hz),3,1-3,6 (2 H, m), 3,63 (1 H, d, J = 18 Hz),4,22
(2H,s),4,83(1 H,t,J=7Hz),5,18(1 H, d, J = 5 Hz), 5,32(1 H,d, J = 7 Hz),5,54(1 H,d,J = 7Hz), 5,74(1 H,d,J = 5Hz),6,79(1 H,s),7,86(1 H,d,d, J = 8Hz, J = 6Hz),8,38{1 H, d, J = 8Hz), 8,75 (1H,d,J = 6Hz), 9.33(1 H, br.s)
Beispiele 31 bis 60
Aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen werden gemäß den Verfahren der Beispiele 3 oder 4 die Verbindungen der Tabelle Il erhalten.
-CONH
" N O (S)
COO
-N
- H
Anm.: Die Verbindung (I-A) hat (Z)-Konfiguration.
(S) bedeutet, daß das C-Atom (S)-Konfiguration hat.
(I-A)
Bsp
Nr.
Verbindung
(I-A)
R2&R3
Eigenschaften
R2=4-SCH3 R3=H
IRvK01 (cm"1): 1780
NMR (D2O) δ:
2,0-2,7(2H,m),2,49(3H,s),3,0-3,8(4H,m),4,89(1H,t,J = 7Hz),5,00(1H,d,J =
5,08 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,43 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,64 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,88 (1 H, s), 7,47
(2H,d,J = 7Hz)
R2=4-SCH2CH2OH R3=H
R2=4-SCH2.COOH R3=H
IRv^i0' (cm"1): 1 780,1 690,1 610
NMR (D2O + CF3CO2D) δ:
2,2-2,5 (2 H, m), 2,9-3,5 (6 H, m), 3,68 (2 H, t, J = 6 Hz), 4,6-5,0 (2 H, m), 5,02 (1 H, d, J = 5 Hz),
5,40 (1 H, d, J = 14 Hz), 5,60 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,82 (1 H, s), 7,48 (2 H, br.d, J = 6 Hz), 8,19
(2H,d,J=6Hz)
IRvMai01 (cm-1): 1 770,1 690,1 610
NMR(D2O)O:
2,0-2,6 (2H, m),3,10 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,15-3,55 (2 H, m), 3,56(1 H, d, J = 18 Hz), 3,80
(2 H, s), 4,8-5,4 (3 H, m), 5,15 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,72 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,80 (1 H, s), 7,53
(2 H, d, J = 5 Hz), 8,36 (2 H, d, J = 5 Hz)
IRvwäi0' (cm-1): 1 775,1 690,1 610 NMR (D2O+ CD3OD+ CF3CO2D) δ:
2,1-2,6 (2 H, m), 3,0-3,4 (2 H, m), 3,10 (1 H, d, J = 17 Hz), 3,58 (1 H, d, J = 17 Hz), 4,81 (1H,t,J = 8Hz),5,02(1H,d,J = 5Hz),5,16(1H,d,J = 14Hz),5,60(1H,d,J = 14Hz),5,61 (1H,d,J = 5Hz),6,84(1H,s),8,01(1H,d,d,J = 8,6Hz),8,70(1H,d,J = 8Hz),8,93 (1 H, d, J = 6Hz), 9,25(1 H, s)
IRvifläi0' (cm"1): 1 785,1 690,1 620 NMR (D2O) δ:
2,1-2,6 (2 H, m), 3,07-3,75 (4 H, m), 4,95 (1 H, t, J = 7 Hz), 5,19 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,30 (1 H, d, J = 18Hz), 5,65 (1 H, t, J = 18 Hz), 5,77 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,90 (1 H, s), 8,09 (1 H, d,d, J = 9,6 Hz),8,71 (1 H,d, J = 9 Hz), 8,96(1 H,d, J = 6Hz),9,23 (1 H,s)
R2=3-SO2NH2 R3=H
R2=3-SO3Na R3= H
R2=4-SO2CH3 R3=H
R2=3-NHCOCH3 R3=H
IRv^i0'(cm-1): 1 775,1 690,1 610
NMR (D2O + CD3OD + CF3CO2D) δ:
2,1-2,8 (2 H, m), 3,1-3,8 (4 H, m), 3,42 (3 H, s), 4,98 (1 H, t, J = 8 Hz), 5,2-5,8 (2 H, m), 5.22
(1 H,d,J = 5Hz), 5,80(1 H,d, J = 5Hz),6,96(1 H,s),8,49 (2 H,d, J = 6 Hz), 9,31 (2H,d,J = 6Hz)
IRv^i0'(cm-1): 1 775,1 690,1 610
NMR(D2O)3:
2,16 (3 H, s), 2,1-2,8 (2 H, m), 2,9-3,8 (4 H, m), 4,92 (1 H, t, J = 7 Hz), 5,17 (1 H, d, J = 5 Hz),
5,2-5,8 (2 H, m), 5,73 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,73 (1 H, s), 7,6-7,9 (1 H, m), 8,0-8,3 (1 H, m), 8,4-8,7
(1 H,m), 9,27(1 H, s)
R2=3-NH2 IRv^i01 (cm-1): 1 770,1 690,1 660
R3=H NMR (D2O+ CD3OD+ CF3CO2D) δ:
2,2-2,7 (2 H, m), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,21 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,67 (1 H, d, J = 18 Hz), 4,95 (1H,t,J=7Hz),5.11(1H,d,J = 15Hz),5,21(1H,d,J = 5Hz),5,55(1H,d,J = 15Hz),5,82 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,95 (1 H, s),7,5-7,6 (2 H, m), 7,9-8,2 (2 H, m)
R2=3-NHCONH2 R3=H
F. 167-200 0C (Zers.)
IRv^iol(cm-1): 1 770,1 690,1605
NMR (D2O+ CF3CO2D) δ:
1,9-2,8(2H,m),3,0-3,9(4H,m),4,94(1H,t,J = 8Hz),5,0-5,9(2H,m),5,15(1H,d,J =
5,82(1 H,d,J = 5Hz),6.94(1 H, s), 7,5-8,5 (3 H, m), 9,1-0(1 H,br.s)
R2=4-CH3 R3 = H
NMR (D2O) δ:
2,0-2,8 (2H, m), 2,60 (3H, s), 3,1-3,6 (2H, m), 3,15
2,0-2,8 (2H,m), 2,60 (3H, s), 3,1-3,6 (2H, m), 3,15 (1 H, d, J = 17 Hz), 3,62 (1 H, d, J = 17 Hz), 4,92
(1H,t,J = 7Hz),5,21(1H,d,J = 5Hz),5,27(1H,d,J = 15Hz),5,43(1H,d,J = 15Hz),5,76
(1 H, d, J = 5 Hz), 6,84 (1 H, s), 7,73 (2 H, d, J = 6 Hz), 8,60 (2 H, d, J = 6 Hz)
| R2=2-CH3 | NMR(D2O)S: | ,s),3 | ,1-3,6(4H | ,m), 4,90(1 | H, | t,J = 7Hz),5,11 | (1H | ,d,J = | = 5 Hz), | 5,17 | |
| 41 | R3= H | 2,1-2,7 (2 H, m), 2,73 (3 H | H,d, | J = 15Hz), | 5,69(1 H, d | ,J | = 5 Hz), 6,78(1 H | ,s), | 7,5-7 | ,8(2H, | m), |
| (1H,d,J = 15 Hz), 5,42(1 | ,brd | ,J = 6Hz) | |||||||||
| 8,0-8,3(1 H, m), 8,52(1 H | |||||||||||
R2=3-Ch3 R3=H
R —3—CH2CH3 R3=H
R2=4-CH2-CH3 R3=H
R2=2-CH3 R3=3-CH3
NMR (D2O) δ:
2,0-2,6(2H,m),2,45(3H,s),3,0-3,7(4H,m),4,90(1H,t,J = 7Hz),5,13(1H,d,J =
5,15 (1 H, d, J = 16 Hz), 5,42 (1 H, d, J = 16 Hz), 5,70 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,80 (1 H, s), 7,67,79
(1 H, m), 8,0-8,3 (1 H, m), 8,4-8,7 (2 H, m)
NMR(D2O)S:
1.27 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,1-2,6 (2H, m),2,83(2H,q, J = 7 Hz), 3,1-3,6(4 H, m),4,95
(1H,t,J = 7Hz),4,9-5,6(2H,m),5,18(1H,d,J = 5Hz),5,73(1H,d,J = 5Hz),6,82(1H,s),7,79 (1 H, d, d, J = 8,5 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,59 (1 H, d, J = 5 Hz), 8,63 (1 H, s)
NMR(D2O)O:
.,28 (3 H, t, J = 8 Hz), 2,1-2,6 (2 H, m), 2,88 (2 H, q, J = 8 Hz), 3,1-3,6 (4 H, m), 4,95 (1H,t,J = 8Hz),4,9-5,6(2H,m),5,18(1H,d,J = 5Hz),5,72
(1 H, d, J = 5 Hz), 6,80 (1 H, s), 7,70 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,59 (2 H, d, J = 8 Hz)
NMR(D2O)S:
2,1-2,8 (2 H, m), 2,45 (3 H, s), 2,68 (3 H, s), 3,0-3,6 (4H, m),4,95 (1 H, t, J = 7 Hz), 5,15
(1 H, d, J = 5Hz), 5,25 (1 H, d, J = 16 Hz), 5,55 (1 H, d, J = 16 Hz), 5,75 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,83
(1 H, s), 7,85 (1 H, br, d, J = 7 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 7 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 7 Hz)
R2=3-CH3 NMR(D2O)S:
R3=4-CH3 2,0-2,7 (2 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,48 (3 H, s), 3,0-3,7 (4 H, m), 4,97 (1 H, t, J = 7 Hz), 5,1-5,5 (2 H, m),
5,19(1 H,d,J = 5Hz), 6,82(1 H,s),7,65(1 H,d, J = 7 Hz), 8,4-8,6 (2 H, m)
R2=3-CH3 R3=5-CH3
NMR(D2O)S:
2,1-2,6 (2 H, m), 2,38 (6 H, s), 2,9-3,7 (4 H, m), 4,89 (1 H, t, J = 7 Hz),4,8-5,5 (2 H, m), 5,11
(1H,d,J = 5Hz),5,68(1H,d,J = 5Hz),6,72(1H,s),7,91(1H,s),8,33(2H,s)
R2+ R3= NMR(D2O)S:
2,3-trimethylene 2,0-2,7 (4 H, m), 2,9-3,6 (8 H, m),4,6-5,6 (3 H, m), 5,13 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,74 (1 H, d, J = 5 Hz),
6,79(1 H,s),7,56(1 H, d, J = 6,5 Hz), 8,04(1 H,d, J = 6Hz), 8,35(1 H,d,J = 5Hz)
R —2—SCH2CH3 R3=H
IRvMai0' (cm"1): 1 780,1 690,1
NMR(D2O)S:
1,40(3H,t,J = 3Hz),2,1-2,6(2H,m),3,0-3,5(6H,m),4,92(1H,d,J = 7Hz),5,08
(1H,d,J = 5Hz),5,13(1H,t,J = 15Hz),5,54(1H,d,J = 15Hz),5,70(1H,d,J = 5Hz),6,80
(1 H, s), 7,35-7,6(1 H,m),7,69(1 H,d, J = 7Hz), 7,95-8,2(1 H,m),8,50(1 H,d,J = 6Hz)
R2=2-SC2H4NHCOHO R3=H
IRvMai01 (cm"1)-1 775,1 690,1
NMR(D2O)S:
2,05-2,65 (2 H, m), 3,05-3,75 (8 H, m), 4,91 (1 H,t, J = 7 Hz), 5,09 (1 H, t, J = 5 Hz), 5,13
(1H,t,J = 15Hz),5,47(1H,d,J=15Hz),5,70(1H,d,J = 5Hz),6,80(1H,s),7,5-8,25(3H,m)
7,90(1 H,s),8,55(1 H,d,J = 6Hz)
R2=3-N(CH3)2 IRvföäi0'(cm"1): 1775,1690,1610
R3=H NMR (D2O+ CF3CO2D) 8:
2,1-2,7 (2 H, m), 3,00 (6 H, m), 3,1-3,8 (4 H, m), 5,01 (1 H,t, J = 8Hz),5,15(1 H,t,J = 18Hz), 5,23(1H,d,J = 5Hz),5,63(1H,d,J = 18Hz),5,76(1H,d,J = 5Hz), 7,03 (1 H, s), 7,5-7,7 (2 H, m), 7,75-8,1 (2 H, m)
"(cm"1): 1770,1685,1610
R3=H NMR(D2O)S:
2,05-2,65 (2 H, m),3,05-3,75 (8 H, s), 3,30 (3 H,s), 3,2-3,7 (4 H, m), 4,95 (1 H,t, J = 8 Hz), 5,20 (1 H,t,J = 5Hz),5,2-5,7 (2H,m),5,74(1 H,d, J = 5 Hz),6,85(1 H,s),7,8-9,4(5H,m)
R2=CHO
3-N-CH3 R3= H
R2=3-NHCH3 IRpMai0' (cm"1): 1 770,1 685,1
NMR (D2O+ CF3CO2D) S:
R3=H 2,1-2,7 (2 H, m), 2,83 (3 H, m), 3,26 (1 H,t, J = 18 Hz), 3,3-3,6 (2 H, m), 3,70 (1 H,t, J = 18 Hz),
5,06(1 H,d,J = 8Hz),5,15(1 H,d, J = 15Hz),5,27 (1 H,d, J = 5Hz),5,63(1 H, d, J = 15 Hz), 5,81 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,08 (1 H, s), 7,5-7,65 (2 H, m), 7,8-8,0 (2 H, m)
R2=3-NHSO2CH3 R3 = H
IRv^i0'(cm-1): 1770,1690,1610,1150
NMR (D2O+ CF3CO2D) δ:
2,1-2,7 (2 H, m), 3,24 (3 H, s),3,2-3,75 (4 H, m), 5,03
(1 H, d, J = 8 Hz), 5,2-5,9 (2 H, m), 5,26 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,82 (1 H, d, J = 5 Hz),7,05 (1 H, s),
7,8-8,85 (4 H, m)
R3= H
R2 = 3-CI R3 = H
IRv^i0'(cm"1): 1775,1690,1610,
NMR (D2O+ CF3CO2D) δ:
2,1-2,6 (2 H, m), 3,2-3,7 (4H, m),4,95 (1 H,t, J = 8 Hz), 5,0-5,6 (2 H, m), 5,15 (1 H, d, J = 5 Hz),
5,70 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,96 (1 H, s), 7,7-7,9 (2 H, m), 8,3-8,6 (2 H, m)
IRvMai0' (cm"1): 1775,1690,1610, .
NMR(D2O)O:
2,0-2,6 (2 H, m), 3,1-3,5 (4 H, m), 4,95(1 H, t, J = 8Hz), 5,14(1 H,d,J = 16Hz),
5,74(1 H, d, J = 5Hz), 6,83(1 H, s), 7,8-8,1 (1 H, m), 8,3-8,6(1 H, m), 8,7-8,9(1 H, m),9,04
(1H,d,J = 2Hz)
| R2 = | 3CH | 2NHCHO | |RvNuioi.(crn-i): | 1775,1680 | ,m). | 4,55 (2 H, | s), 4,90(1 | H, | t,J = 8Hz),5,0-5,6(2H,m), | |
| 57 | R3 = | H | NMR(D2O)6: | H,d | ,J = SHz) | ,6,85(1H | ,s) | ,8,50(1 H, s), 7,8-8,8 (4 H, m) | ||
| 2,1-2,6 (2 H, m) | ,3,1-3,6(4H | |||||||||
| 5,15(1 H,d,J = | 5 Hz), 5,70(1 | |||||||||
R2 = 3-CH2NH2 R3= H
R2 = 3-OCH3 R3= H
R2 = 3-OCH3 R3= H
IRvivläi0' (cm"1): 1770,1685,1610,
NMR(D2O)O:
2,1-2,7 (2 H, m), 3,18 (1H, d, J = 18 Hz), 3,25-3,50 (2 H, m), 3,66 (1 H, d, J = 18 Hz),
4,42 (2 H, s) 4,96 (1 H,t, J = 8 Hz), 5,20 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,32 (1 H, d, J = 15 Hz),
5,56(1 H,d, J = 15Hz),5,75(1 H,d, J = 5Hz),6,89(1 H,s),7,9-8,2(1 H,m),8,4-8,6(1 H, m),
8,8-8,9(1 H, m),9,00(1 H,s)
IRvMai0' (cm"1): 1775,1690,1610,
NMR(D2O)O:
2,20 (3 H, s), 2,1-2,9 (2 H, m), 3,1-3,8 (4 H, m), 4,26 (2 H, s), 5,09 (1 H, t, J = 7 Hz),
5,32 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,4-5,85 (2 H, m), 5,88 (1 H, d, J = 5 Hz),7,00 (1 H, s),7,8-8,1 (2 H, m),
8,3-8,6 (1 H, m), 8,7-8,9 (1 H, m)
IRvMai01 (cm"1): 1775,1685,1605,
NMR(D2O)O:
2,2-3,0(2 H,m),3,1-4,1 (4H,m),4,16(3H,s),5,17(1 H,t, J = 7Hz),5,40(1 H,t, J = 17 Hz),
5,42 (1 H, d, J = 5 Hz) 5,70 (1 H, d, J = 17 Hz), 5,95 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,01 (1 H, s),7,8-8,3 (2 H, m),
8,5-8,7(1 H, m), 8,7-8,9(1 H,m)
Beispiel 61 . ·
(1) 1,65g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-essigsäuredihydrat werden in 6ml Dimethyiacetamid gelöst und tropfenweise bei —25°C mit 1,84g Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wird auf —300C gekühlt. Die erhaltene Lösung wird mit Lösung A bezeichnet.
Andererseits werden 1,43g p-Methoxybenzyl^-amino-S-chlormethyl-S-cephem^-carboxylat-p-toluolsulfonat in 6ml Dimethylacetamid gelöst und bei -2O0C mit 2,61 g Pyridin versetzt. Anschließend wird die Lösung auf -3O0C abgekühlt. Das Gemisch wird zur vorstehend erhaltenen Lösung A gegeben und dann 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wird in 100 ml Eiswasser gegossen und unlösliche Stoffe abfiltriert. Die so erhaltenen Stoffe werden in Essigsäureäthylester gelöst, mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei als Lösungsmittel Chloroform:Tetrahydrofuran = 2:1 eingesetzt wird. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther'versetzt und das erhaltene Pulver abfiltriert. Es werden 1,46g p-Methoxybenzyl-7/3-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten
F. 153 bis 1550C
IRvMai0' (cm"1): 1790,1700,1605
NMR-Werte (CDCI3) δ: ^
2,20-2,60(2H,m),3,20-3,80(4H,m),3,73(3H,s),4,30(1H,d,J = 12Hz),4,56(1 H,d, J = 12 Hz), 4,92 (1 H, d, J = 5Hz),4,96(1 H,t, J = 9Hz), 5,14 (2 H, s), 5,81 (1H,dd,J = 5Hz,J = 9Hz),5,81 (1H,dd,J = 5Hz,J = 9Hz), 6,70 (1 H, s), 6,80 (2 H, d, J = 9Hz), 7,20 (15H,s),7,25(2H,d,J = 9Hz), 8,66 (1 H, d, J = 9Hz)
(2) 800mg p-Methoxybenzyl-7/3-[(Z)-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-chlormethyl-S-cephem^-carboxylat und 450mg Natriumiodid werden in 5ml Aceton gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit einerLösung von 165mg 3-Formylamino-2-methylpyridin in 20ml Aceton unter Eiskühlung versetzt und dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und der erhaltene Feststoff abfiltriert, wobei 1 g p-Methoxybenzyl-7/3-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-y I )-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-y I )-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-formylamino-2-methy 1-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat als Rohprodukt erhalten wird. Das so erhaltene Produkt wird in einem Gemisch aus 2 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol gelöst und die Lösung dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 20 ml Wasser und 20 ml Essigsäureäthylester versetzt und die wäßrige Lösung dann abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und die erhaltene Lösung über eine Säule mit CHP-20 P gegeben. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit einer wäßrigen 25%igen Methanollösung eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und das erhaltene Pulver abfiltriert, wobei 140 mg 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2- . oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-2-methyl-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes sind identisch mit denen des Produktes, das gemäß Beispiel 6-(2) erhalten wurde.
9,5g Natriumjodid werden in 3,7 ml Wasser bei 75 bis 800C gelöst und mit 4,8g 3-Formylamino-5-methoxypyridin und 3,8g 7-Formylamino-cephalosporansäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 80°C gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Aceton versetzt. Das erhaltene Pulver wird abfiltriert und in 15ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 10ml 25%iger Salzsäure-Methanollösung versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung unter Kühlung auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt. Das Gemisch wird mit 4,0g Natriumjodid versetzt und gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 2,8g 7)3-Amino-3-[(3-amino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrojodiddihydrat erhalten.
F. 174bis179°C(Zers.).
Aus der entsprechenden Verbindung wird gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren die folgende Verbindung erhalten.
7/3-Amino-3-[(2-methylthio-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylathydrojodid IRv^i0' (cm"1): 3400, 3300,1780,1620
NMR-Werte (D2O + CF3CO2D) δ:
2,80 (3H, s), 3,48 (2 H, s), 2H, s), 5,16 (1 H, d, J = 5Hz), 5,29 (1 H, d, J = 5Hz), 5,45 (1 H, d, J = 16Hz), 5,63 (1 H, d, J = 16Hz), 7,57 (1 H, d, d, d, J = 7,6,1 H), 7,78 (1 H, d, J = 8Hz), 8,19 (1 H, d, d, d, J = 8,7,1 Hz), 8,54 (1 H, d, d, J = 6,1 Hz)
20g Natriumjodid werden in 8ml heißem Wasser gelöst und mit 8,13g 3-Formamidopyridin und 8g 7-Formylaminocephalosporansäure versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 50ml Methanol und anschließend bei 150C mit 22,2 g konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 35°C gerührt.
Nach dem Abkühlen werden unlösliche Stoffe abfiltriert und das Filtrat mit Pyridin auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Der Niederschlag wird filtriert und getrocknet, wobei 6,14g 7/3-Amino-3-[(3-amino-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylathydrojodid erhalten werden.
F. 160bis180°C(Zers.)
IRÄi01 (cm"1): 3400,3300, 3200,1790,1630
NMR (D2O-CF3CO2D) δ:
3,40 (1 H, d, J = 15Hz), 3,73(1 H, d, J = 15Hz), 5,20 (1 H, d, J = 15Hz), 5,68 (1 H, d, J = 15JHz) 5,2-5,4 (2 H, m), 7,5-7,7 (2 H, m), 7,9-8,2 (2 H, m)
Claims (10)
- Patentansprüche:in der R1 eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet, einer der Reste R2 und R3 einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkyithiorest, eine Sulfamoylgruppe, einen Niederalkylsulfonylrest, eine Sulfogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, einen Niederalkylrest, einen Niederalkylrest, der mit einem Niederalkyithiorest, einer Aminogruppe oder einem Acylaminorest substituiert ist, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest darstellt, und der andere der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom, eine Carbamoylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, einen Niederalkylrest oder einen Hydroxyniederalkylrest bedeutet, oder R2 und R3 zusammen einen Niederalkylenrest darstellen, oder ein Salz davon, gekennzeichnet dadurch, daß man (A) eine Oxyiminoessigsäureverbindung der allgemeinen Formel Il,11N--COOHN I 0in der R11 eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet, oder ein Salz oder reaktives Derivat davon, mit einer 7-Aminocephalosporinverbindung der allgemeinen Formel III:COOin der R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder einem Salz davon kondensiert,oder(B) eine Cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel IV:Il• CONHin der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, R4 eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet und X1 einen reaktiven Rest darstellt, oder ein Salz davon mit einer Pyridinverbindung der allgemeinen Formel V:(V)N )in der R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder einem Salz davon kondensiert,und ·(C) a), wenn R4 eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet, die Carboxylschutzgruppe entfernt,und/oderb), wenn R11 eine geschützte Aminogruppe bedeutet, gegebenenfalls die Aminoschutzgruppeentfernt,(D), wenn R2 und/oder R3 des Produkts Acylaminogruppen sind, gegebenenfalls das Produkt in einSalz umwandelt.
- 2. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt wird, in der R2 und R3 einen Niederalkylthiorest, einen Hydroxyniederalkylthiorest, einen Formylamino-niederalkylthiorest, einen Carboxyniederalkylthiorest, eine Sulfamoylgruppe, einen Niederalkylsulfonylrest, eine Sulfogruppe, eine Aminogruppe, eine Formylaminogruppe, eine Carbamoylaminogruppe, einen Niederalkanoylaminorest, einen N,N-di(NiederaIkyl)aminorest, einen N-Formyl-N-niederalkylaminorest, einen Niederalkylaminorest, einen N-(Niederalkylsulfonyl)aminorest, einen Hydroxyniederalkanoylaminorest, ein Halogenatom, einen Niederalkoxyrest, eine Carboxylgruppe, einen Formylaminoniederalkylrest, einen Amino-niederalkylrest, einen Niederalkylthio-niederalkylrest oder einen Niederalkylrest bedeutet, und der andere der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom, eine Carbamoylgruppe, eine Aminogruppe, eine Formylaminogruppe, einen Hydroxyniederalkylrest oder einen Niederalkylrest darstellt, oder R2 und R3sich in der2-und3-Stellung des Pyridinrings befinden und zusammen einen Alkylenrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt wird, in der R1 eine Aminogruppe bedeutet, einer der Reste R2 oder R3 einen Niederalkylthiorest, einen Niederalkoxyrest, einen Niederalkylrest, eine Aminogruppe oder ein Halogenatom darstellt, und der andere der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe bedeutet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt wird, in der R1 eine Aminogruppe bedeutet, einer der Reste R2 oder R3 eine Methylthio-, Methoxy-, Methyl- oder Aminogrupe oder ein Bromatom darstellt, und der andere der Reste R2 und R3 eine Aminogruppe bedeutet.
- 5. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt wird, in der R1 eine Aminogruppe bedeutet, einer der Reste R2 und R3 eine Methoxy- oder Methylgruppe darstellt, und der andere der Reste R2 und R3 eine Aminogruppe bedeutet.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß die hergestellte Verbindung (Z)-Konfiguration aufweist.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I, die hergestellt wird, 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein Salz davon ist.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I, die hergestellt wird, 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyiminol-acetamidoj-S-tO-amino-B-methoxy-i-pyridinoi-methyll-S-cephem^-carboxylat oder ein Salz davon ist.
- 9. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I, die hergestellt wird, 7/H(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(2-methyl-3-amino-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylatoderein Salz davon ist. .
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I, die hergestellt wird, 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yO-oxyimino]-acetamido]-3-[(2-methyl-3-amino-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein Salz davon ist.
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