DD282691A5 - Verfahren zur herstellung von cephalosporin - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen, die in 3-Stellung einen Substituenten CH2YQ aufweisen, worin Y und Q die in den Beschreibungsunterlagen genannten Bedeutungen haben. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen werden als antibakterielle Mittel in der Therapeutik eingesetzt.{Verfahren; Herstellung; Cephalosporinverbindungen; Substituent in 3-Stellung; therapeutische Wirkung gegen Pseudomonas-Staemme}
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen, die eine Amidgruppe als Substituenten aufweisen und als Wirkstoff in therapeutischen Mitteln eingesetzt werden.
Die Forschung nach neuen Cephalosporinderivaten ist seit den letzten 25 Jahren sehr intensiv, und Tausende von Patenten und wissenschaftlichen Mitteilungen wurden veröffentlicht. Ein spezielles Problem bei den handelsüblichen Cephalosporinen ist das Fehlen der Wirksamkeit gegen Poeudomonas-Stämme.
In den britischen Patentschriften 2089339 und 2148282 werden Verbindungen beschrieben, worin der Substituent in 3-Stellung eines Cephalosporins der Formel -CHjR2 hat, worin R2 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Acylamino, eine heteroaromatische Gruppe, eine Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist.
In der US-Patentschrift 4279818 werden Verbindungen beschrieben, worin der Substituent in 3-Stellung eines Cephalosporins Acyloxymethyl, Hydroxymethyl, Formyl oderHeterocyclylthiomethyl ist. In den genannten Literaturstellen kann der Substituent Acyl eine Vielzahl von Bedeutungen haben.
Ziel der Erfindung ist es, Cephalosporinderivate zu finden,die durch Substitution in 3-Stellung bei ihrer Anwendung als Therapeutika eine antibakterielle Wirkung, speziell gegen Pseudomonas-Stämme zeigen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten zu entwickeln, die in 3-Stellung durch eine Amidgruppe substituiert ist.
Erfindungsgemäß wird zur Herstellung einer Cephalosporinverbindung mit einem Substituenten der Formel I
CH2-Y-Q I
in 3-Stellung, worin
Q ein Benzenring, gegebenenfalls anelliert mit einem weiteren Benzenring, mit dem er eine Naphthylgruppe bildet, oder gegebenenfalls anelliert mit einer fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Gruppe, die 1,2 oder 3 Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Benzenring oder im Falle von Naphthyl einer der beiden Benzenringe, durch die Gruppen R1 und R2 substituiert ist, die sich zueinander in O-Stellung befinden, worin P1 Hydroxy oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon und R2 Hydroxy, ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, Carboxy, Sulfo, Hydroxymethyl, Methansulfonylamino oder Ureido ist; oder
eine Gruppe der Formel Il
eine Gruppe der Formel I
<K
OH
bedeuten, worin M Sauerstoff oder eine Gruppe NR3 bedeuten, R3 Wasserstoff oder eine C,-C4-Alkylgruppe Ist; der Ring Q oder wenn der Ring Q ein Benzenring ist, der mit einem weiteren Benzenring anelliert ist, einer der Benzenringe, außerdem substituiert sein kann mit Ct-C4-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C,-^«-Hydroxyalkyl, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C,-C4-Alkylamino, Di(C,-C4-alkyl)amino, C,-C4-Aminoalkyl, (C,-C4-Alkylamino)-C,-C4-alkyl, (Di-{C,-C4-alkyl)amino)-C1-C4-alkyl, C,-C4-Alkanoyl, C,-C4-Alkoxy, C,-C4-Alkylthio, C^C^AIkanoyloxy, Carbamoyl, C,-C4-Alkylcarbamoyl, Di(C,-C4-alkyl)-carbamoyl, Carboxy, Carboxy-C^C^alkyl, Sulfo, Sulfo-Ci-C4-alkyl, Ci-C^AIkansulfonylamino, C,-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkanoylamino, Nitroso, Thioureido, Carbamimido^ I, Ammonium, Mono-, Di- oder Tri(C)-C4-alkyl)arnmonium oder P> ridinium oder einem fünfgliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen enthält, wie Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, welcher mit 1,2 oder 3 C1-C4-A!kyl- oder C,-C4-Alkoxygruppen substituiert sein kann; Y, das an den Benzenring oder den Ring der Formel Il oder III gebunden ist, bedeutet:
-N(RVCO-Y1-, -N(R4J-SOr-Y1-, -SCO-Y'- oder -OCO-Y1-, worin R4 Wasserstoff, C,-C4-Alkyl, welches mit Halogen, Hydroxy, C1-C4-AIkOXy, Carboxy, Amino, Cyan, C^C^AIkanoylamino, Phenyl oder Heteroaryl substituiert sein kann, oder Cr-Ce-Alkenyl bedeutet; Y1 eine direkte kovalente Bindung, Ct-C4-Alkylen, das mit C,-C4-Alkyl, Cyan, Carboxy, Ci-C^AIkoxycarbonyl, Nitro, Amino, C,-C4-Alkylamino, DKCi-C^alkyUamino, C^C^AIkanoylamino. Ci-C^AIkoxycarbonylamino, Hydroxy, Halogen, Carbamoyl, Ci-C^AIkylcarbamoyl, Di(C,-C4-alkyl)carbamoyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder Y' ist Carbonyl oder Ci-C^AIkenylen, welches mit Ct-C4-Alkyl substituiert sein kann, erhalten, indem eine Cephalosporinverbindung mit einem gegebenenfalls geschützten Substituenten der Formel -CH2NHR4, -CH2OH oder CH2SH in 3-Stellung, worin R4 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel VII
L-Y-Q
worin Y und Q wie oben definiert sind und L eine Austrittsgruppe ist, oder für Verbindungen der Formel IV
,6
VII
IV
CH2-Y-Q
COOH
oder ein Salz oder Ester davon, eine Verbindung der Formel VIII
VIII
CH2-Y-Q
COOH
mit einer Verbindung der Formel IX
R5-C-C00H
Il Il
11
IX
oder einem reaktiven Derivat derselben, worin
X Schwefel, Sauerstoff, Methylen oder Sulfinyl;
Re Wasserstoff, Methoxy oder Formylamino; und
R6 und R7 Gruppen sind, die an solchen Positionen in der Cephalosporin-Chemie bekannt sind. Vorzugsweise ist X Schwefel.
Vorzugsweise ist R6 Wasserstoff.
R5 ist z. B. 2-Amino-thiazol-4-yl oder 2-Amino-oxazol-4-yl, die jeweils in 5-Stellung mit Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können, 5-Amino-isothiazol-3-yl, 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl, 3-Amino-pyrazol-5-yl, 3-Amino-pyrazol-4-yl, 2-Amino-pyrimidin-
5-yl, 2-Amino-pyrid-6-yl, 4-Amino-pyrimidin-2-yl, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl oder 5-Amino-1 -methyl-1,2,4-triazol-3-yl; R7 =N-O-R8 (mit syn-Konfiguration an der Doppelbindung odor =CH-RIB bedeuten, worin R8 Wasserstoff, C)-Ce-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, (C^Ca-AlkyD-Cj-Ce-cycloalkyl, (Cj-Ce-CycloalkyD-Ct-Cs-alkyl, C3-C6-AIkCnYl, welches carboxy-substituiert sein kann, Cs-Cg-Cycloalkenyl, C3-C6-AIkInYl, Cj-Cs-Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, (C,-C4-Alkylcarbamoyl)-C|-C4-alkyl, {Di(C,-C4-alkyl)carbamoyl)-C,-C4-alkyl, (Cr^-HalogenalkylcarbamoyO-CHValkyl, C^QrHalogenalkyl, C2-C6-Hydroxyalkyl, (C^C^alkoxyl-Ca-C^alkyl, (Cx-C-Alkylthiol-Ca-C-alkyl, (d-C^AIkansulfinyD-Cj-C^alkyl, (C1-C4-Alkansulfonyl)-Ci-C4-alkyl, Ca-Ce-Aminoalkyl, (Ci-C4-Alkylamino)-Ci-C6-alkyl, (Ca-Ce-DialkylaminoJCz-Ce-alkyl, Ci-Cs-Cyanalkyl, G-Amino-S-carboxy-propyl, 2-Carbamimidoyl-ethyl, 2-(Hydrazino(imino)methylthio)ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, Thietan-3-yl, 2-Oxo-pyrrolidinyl oder 2-oxo-tetrahydrofuryl, oder eine Verbindung der Formel V
-(CH2) -G-GOOH C
worin q 1 oder 2 ist, R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl bedeuten oder eine Verbindung der Formel Vl
-CR11R^(CH2I-CO-R13 Vl
worin rO-3, R11 ist Wasserstoff, C1-C3-AIkYl oder Methyltio, R12 Wasserstoff, Ct-C3-Alkyl, C3-C7-CyClOaIkYl, Cyan, Carboxy, Cr-Cs-Carboxyalkyl oder Methansulfonylamino, oder R11 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an des sie gebunden sind, einen Cr-C7-carboxyclischen Ring bilden, R13 Hydroxy, Amino, C1-C4-AIkOXy, CHVAIkylamino oder NHOR14, worin R14 Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl bedeuten und R16 Wasserstoff, Halogen, C1-C6-AIkYl, Cr-C^Cycloalkyl, CHVAIkenyl, C3-C7-Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl darstellen, oder für Verbindungen der Formel IV, worin R7 eine Gruppe =NOR8 ist, eine Verbindung der Formel X
R5~CO-GO-NH
mit einer Verbindung der Formel R8ONH2, oder für Verbindungen der Formel iV, worin R7 eine Gruppe =NOR8 ist und R8 nicht Wasserstoff ist, eine Verbindung der Formel IV wie oben definiert, worin R7 eine Gruppe "NOH ist, mit einer Verbindung der Formel Xl
U-R16 Xl
worin L1 eine Austrittsgruppe ist und R16 eine Gruppe R8 außer Wasserstoff ist, umgesetzt werden, oder für Verbindungen der Formel IV mit einer Gruppe R6 durch Cyclisierung einer geeigneten Vorstufe derselben; worin alle funktionellen Gruppen geschützt sein können dargestellt werden an anschließend, falls notwendig, etwaiger Schutzgruppen entfernt zur Darstellung von in vivo hydrolysierbaren Estern, Veresterung der entsprechenden Hydroxygruppen vorgenommen werden, Umwandlungen von Verbindungen, worin X S ist, in Verbindungen, worin X Sulfinyl ist, und umgekehrt erfolgen und auch die Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durchgeführt wird. Bei der Reaktion einer Cephalosporinverbindung mit einem gegebenenfalls geschützten Substituenten in 3-Stellung der Formel -CH2NHR4, CH2OH oder CH2SH mit einer Verbindung der Formel VII ist Lzweckmäßig eine Austrittsgruppe wie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Iod. Am günstigsten wird die Reaktion unter herkömmlichen Bedingungen für die Reaktion von Säurehalogeniden mit Aminen z. B. in Gegenwart eines organischen Amins oder von Kupplungsreagenzien wie Dicyclohexylcarbodiimid und Hydroxybenzotriazol durchgeführt. Zweckmäßig wird die Reaktion bei Raumtemperatur oder erniedrigter Temperatur in einem ziomlich inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid durchgeführt.
Die Cephalosporin-Ausgangsmaterialien für diese Reaktion sind bekannt oder werden nach bekannten Methoden dargestellt, wie es in den EP-Auslegeschriften 127992 und 164944 ausgeführt wird.
Die Verbindungen der Formel VII sind entweder bekannt oder werden nach bekannten Methoden dargestellt. Beispielsweise werden Verbindungen, in denen L Chlor ist, bequem aus den entsprechenden Säuren dargestellt. Die Säuren sind bekannt oder werden nach bekannten Methoden dargestellt, z. B. wie in den unten beschriebenen Beispielen.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln VIII und IX erfolgt unter herkömmlichen Bedingungen der Cephalosporin-Chemie, z. B. unter Standard-Acylierungsbedingungen, wobei z. B. die Säure aktiviert wird als Säurechlorid, Säurebromid, Anhydrid oder aktivierter Ester, oder die Reaktion wird in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes wie Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel VIII können analog zu der für die Verbindungen der Formel I beschriebenen Methode dargestellt werden, wobei die 7-Aminogruppe gegebenenfalls geschützt wird.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln X und R8ONH2 erfolgt unter Standardbedingungen der allgemeinen Chemie und/oder der Cephalosporinchemie. Die Verbindungen der Formel X können analog zu den Verbindungen der Formel I dargestellt werden. Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel IV, worin R7 eine Gruppe =NOH ist, und einer
Verbindung der Formel Xl erfolgt unter Standardbedingungen der allgemeinen Chemie und/oder der Cephalosporinchemie. Eine Gruppe R5 kann durch Cyclisierung eines geeigneten Vorläufers gebildet werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel XII und XIII
L2^H2-CO-C-GO-NH
R' J N^ ,^ XIl
CH2-Y-Q
COOH
NH2-CS-NH2 XIII
worin R7, Re, X, Y und Q wie oben definiert sind und L2 eine Austrittsgruppe ist, zu einer 2-Amino-thiazol-4-ylgruppe umgesetzt werden. Be! dieser Cyclisierung kann ein Stickstoffatom des Thioharnstoffes geschützt werden.
Die Verbindungen der Formel XII können analog zu den Verbindungen der Formel I dargestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln IX, Xl und R8ONH2 sind bekannt oder können nach den Methoden der allgemeinen Chemie und/oder der Cephalosporinchemie dargestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln VIII, X, und XII sind neu.
Beim Verfahren dieser Erfindung kann jede funktionell Gruppe erforderlichenfalls geschützt werden. Solche Schutzgruppen können allgemein aus der Literatur gewählt werden oder sind dem Chemiker als geeignete Schutzgruppen für die betreffende Gruppe bekannt und können nach herkömmlichen Methoden eingeführt werden.
Die Schutzgruppen können nach jeder geeigneten Methode entfernt werden, wie sie in der Literatur beschrieben ist oder dem Chemiker als geeignet zur Entfernung der betreffenden Schutzgruppe bekannt ist, wobei die Methoden so gewählt werden, daß die Schutzgruppe entfernt wird und andere Gruppen im Molekül so wenig wie möglich gestört werden.
Spezielle Beispiele von Schutzgruppen sind der Einfachheit halber unten angegeben; dabei bedeutet „niedere", daß die entsprechende Gruppe vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome hat. Diese Beispiele sind natürlich nicht erschöpfend. Wo weiter unter spezielle Beispiele zur Entfernung von Schutzgruppen angegeben sind, sind diese Methoden ebenfalls nicht erschöpfend.
Die Verwendung von Schutzgruppen und Methoden zu deren Abspaltung, die nicht speziell erwähnt werden, liegt natürlich im Rahmen der Erfindung.
Eine Carboxy-Schutzgruppe kann der Rest eines esterbildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Phenols, Silanols oder Stannanols sein (wobei der genannte Alkohol, das Phenol, Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatome enthält).
Beispiele von Carboxy-Schutzgruppen sind unverzweigte oder verzweigte C,-C,2Alkylgruppen (z. B. Isopropyl, tert-Butyl); niedere Halogenalkylgruppen (z. B. 2-lod-ethyl, 2,2,2-Trichlorethyl); (niedere Alkoxylniedere Alkylgruppen, (z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isobutoxymethyl); (niedere aliphatische Acyloxylniedere Alkylgruppen (z. B. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl); (niedere Alkoxycarbonyloxyjniedere Alkylgruppen (z.B. 1-Methoxycarbonyloxy-ethyl, 1 -Ethoxycarbonyloxy-ethyl);
(Aryl)niedere Alkylgruppen (z.B. p-Methoxy-benzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitro-benzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Trifniedere AlkyDsilylgruppen (z. B. Trimethylsilyl und tert-Butyldimethylsilyl); (Tri(niedere Alkyl)silyl)niedere Alkylgruppen (z. B.
Trimethylsilylethyl) und C^Ce-Alkenylgruppen (z. B. Allyl und Vinylethyl).
Speziell geeignete Methoden zur Entfernung von Carboxy-Schutzgruppen sind z. B. Säure-, Base-, Metall- oder Enzymkatalysierte Hydrolyse.
Beispiele für Hydroxy-Schutzgruppen sind niedere Alkanoylgruppen (z. B. Acetyl); niedere Alkoxycarbonylgruppen (z. B. tert-Butoxycarbonyl); niedereHalogenalkoxycarbonylgruppen (z.B. 2-lod-ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl); (Aryl)niedere Alkoxycarbonylgruppen (l.B. Benzoyloxycarbonyl, p-Methoxy-benzyloxycarbonyl, o-Nitro-benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl); Tri(niedere AlkyDsilylgruppen (z. B. Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl) und (Aryl)niedere Alkylgruppen (z. B. Benzyl). Außerdem können zwei Hydroxygruppen, die an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, z. B.
in der Brenzca'echineinheit, als cyclisches Acetal, ζ. B. als Methylendioxygruppe, geschützt werden.
Beispiele von Aminoschutzgruppen sind Formyl, Aralkylgruppen (z. B. Benzyl und substituiertes Benzyl, ζ. B. p-Methoxy-benzyl, Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxy-benzyl und Triphenylmethyl); Di-(p-methoxy-phenyl)methyl- und Furylmethylgruppen; Acyl-(z.B. Alkoxycarbonyl und Aralkoxycarbonat, z.B. tert-Butoxvcarbonyl und Benzyloxycarbonyl); Trialkylsilyl- (z.B. Trimethylsilyl und tert-Butyldimethylsilyl); Alkyliden- (z. B. Methylen); Benzyliden- und substituierte Benzylidengruppen und die Phthalimidogruppe.
Bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist Y besonders-SCO-Y1- oder-OCO-Y1, bevorzugt ist Y-N(R4JCO-Y1- oder -N(R4MSO2-Y1-. Geeignete R4 sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlor-ethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxy-ethyl, Carboxymethyl, 2-Amino-ethyl, 2-Cyan-ethyl, 2-Formylamino-ethyl, Allyl, Furfuryl, Benzyl oder Pyrid-4-ylmethyl. Bevorzugte R4 sind Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
Spezielle Substituenten für-Y1- sind C|-C4-Alkylen, z. B. Methylen und Ethylen, aminosubstituiertes C1-C4-AIlCyIBn, z. B.
-CH(NH2)-CHr-/ mit C,-C4-Alkanoylamino substituiertes C,-C4-Alkylen, z. B. -CH(NHCOCH3J-CH2-, Cr-C^AIkenylen, das mit C,-C4-A!kyl substituiert sein kann, z. B. Vinylen und -C(C2H6J=CH-.
Eine bevorzugte Auslegung für Y1 ist eine direkte kovalente Bindung. In besonders bevorzugten Fällen ist Y eine Bindegruppe -NH-CO-, -N(C2H6J-CO- oder -NH-SO2-.
Der Ring Q ist ein Benzenring, der durch die oben definierten Gruppen R1 und R2 substituiert ist. R1 ist Hydroxy oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon. In vivo hydrolysierbare Ester sind diejenigen pharmazeutischen verwendbaren Ester, die im menschlichen oder tierischen Körper hydrolysiert werden und die Hydroxy-Stammverbindung freisetzen. Solche Ester können identifiziert werden, indem sie z. B. intravenös einem Testtier verabreicht werden und anschließend die Körperflüssigkeiten des
Versuchstieres untersucht werden. Geeignete in vivo hydrolysierbate Ester sind Ci-Ce-Alkanoyloxy, z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Pivaloyloxy, Cj-C^AIkoxycarbonyloxy, z. B. Ethoxycarbonyloxy, Phenylacetoxy und Phthalidyl.
Vorzugsweise sind R1 und R2 gleich und stellen Hydroxy oder in vivo hydrolysierbare Ester, z.B. Acetoxy oder Pivaloyloxy dar. In einer Ausführung ist Hein Ring der Formel III. M ist Sauerstoff, der damit eine Pyranonring bildet, oder -NH-, in welchem Falle die Bindegruppe an den Pyridonring über das Ringstickstoffatom oder über ein Ringkohlenstoffatom gebunden sein kann, wobei im letzteren Fall ein höherer Grad von Tautomerie in dem Hydroxypyridinring möglich ist. In einer weiteren Ausführung ist M -NR3-, worin R3 C,-C4-Alkyl ist, in welchem Falle die Bindegruppe Y an den Pyridonring über ein Ringkohlenstoff atom gebunden ist. In einer bevorzugten Ausführung ist Q ein Benzenring, der mit einem weiteren Benzenring anelliert sein kann und damit eine Naphthylgruppe bildet. Wie oben gesagt, kann jeder der Benzenringe durch R1 uns R2 substituiert sein und durch andere mögliche Substituenten substituiert sein. Spezielle mögliche Substituenten sind C1-C4-A^yI, z. B. Methyl, Ethyl, oder Isopropyl, Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Fluor, Hydroxy, C,-C4-Hydroxyalkyl, z. B. Hydroxymethyl, Amino, Nitro, C,-C4-Alkoxy, ζ. Β. Methoxy oder Ethoxy, Carboxy-C,-C4-Alkyl, z. B. Carboxymethyl, CH^-Alkanoylamino, z.B. Acetylamino, Trifluormethyl, Carboxy, Carbamoyl, Cyan, Ci-CcAlkansulfonylamino, z. B. Methansulfonylamino, Ct-C4-Alkanoyl, z. B. Acetyl, C1-C4-Alkanoyloxy, z.B. Acetoxy oder Propionyloxy, und C^C^AIkoxycarbonyl, z. B. Methoxywhonyl. Unter diesen sind bevorzugte Substituenten Brom, Chlor, Fluor, Nitro, Cyan und Hydroxy.
Verständlicherweise, wenn Q ein Benzenring i; *, sind bis zu 3 fakultative Substituonten möglich; bei einem Naphthylring sind mehr Substituenten möglich, und bei den Ringen der Formel Il und III sind bis zu 2 oder 3 Substituenten möglich. Im allgemeinen werden bis zu 2 fakultative Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, bevorzugt. Eine spezielle Klasse von Cephalosporin innerhalb der vorliegenden Erfindung sind die der Formel IV
R5-C-CO-M
,7 I .! I
CH2-Y-Q COOH
und Salze und Ester davon. Spezielle Substituenten für R8 sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopropyl, Methylcyclobutyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl, Cyclopropylmethyl,Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Allyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Propargyl, Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, 2-Chlor-ethyl, 2-Fluor-ethyl, 2-Brom-ethyl, 2-Hydroxy-ethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxy-ethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Methylthio-ethyl, 2-Methylsulfinyl-ethyl, 2-Methylsulfonyl-ethyl, 2-Amino-ethyl, 3-Amino-propyl, 2-Methalaminoethyl, 2-Dimethylamino-ethyl, Cyanmethyl, 2-Cyan-ethyl, Azidomethyl, 2-Azido-ethyl, Ureidomethyl, 3-Amino-3-carboxy-propyl, 2-Carbamimidoyl-ethyl, 2-[Hydrazino(imino)methyl]-ethyl, retrahydropyran-2-yl, 7hietan-2-yl, 2-Oxo-pyrrolidinyl und 2-Oxo-tetrahydrofur-3-yl, oder wenn R8 die Formel V hat, worin q 1 oder 2 ist, ist R8 vorzugsweise der Substituent, in dem R9 und R10 Wasserstoff oder Methyl sind, oder wenn R8 die Formel Vl hat, ist R8 der Substituent, in dem r = 0 und R11 Wasserstoff, Methyl oder Methylthio, R12 Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyan, Carboxy, Carboxymethyl, 2-Carboxy-ethyl oder Methylsulfonylamino ist, oder R11 und R12 sind verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclop—pan-, Cyclobutan-, Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Cycloheptanring und R13 ist Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methy amino. Ethylamino oder hat die Formel NHOR14, worin R14 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist.
Vorzugsweise ist R8 C)-Ce-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl, 1-Carboxy-cyclobutyl, 1-Carboxy-cyclopentyl oder 1-Carboxy-i-methylethyl. Speziell ist R81-Carboxy-i -methyl-ethyl. Spezielle Werte für R15 sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Chlor. Spezielle, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindungen sind 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-othoxyiminoJacetylaminol-S-IS-Brom^.S-dihydroxybenzoylaminomethyDceph-S-em^-carbonsäure, 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-1-methylothoxyiminolacetylamino]-3-(3-brom-4,5-dihydroxybenzoylaminomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure,
7-l2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-|(Z)-1-carboxy-1-methyl-ethoxyimino]-acetylaminü]-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoylarninomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure,
7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-cyclobutoxyiminolacetylaminol-S-tS^-dihydroxy-S-nitro-benzoylaminomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure,
7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-cyclobutoxyiminol-acetylamino]-3-(3,4-dihydroxy-benzoylaminomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure,
7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-1-methyl-ethoxyiminol-acetylamino]-3-(3-fluoM,5-dihydroxybenzoylaminomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure,
7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-cyclopentyloxyiminolacetylaminol-S-IS-fluoM.B-dihydroxybenzoylaminomethyl)ceph-3-err>-4-carbonsäure,
7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-1-methyl-othoxyimino]-acetylamino]-3-(2,3-dihydroxy-5-fluorbenzoylaminomethyOceph-S-em^-carbonsäure,
7-|2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-1-methyl-ethoxyimino]acetylaminol-3-((2-brom-4,5-dihydroxy-phenyl)-ethenylaminomethyOceph-S-em^-carbonsäure,
7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-1-methyl-ethoxyimino]-acetylamino]-3-(2,3-dihydroxy-5-brombenzoylaminomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-cyclobutoxyimino]-acetylaminol-3-(2,3-dihydroxy-5-brom-benzoylaminomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure,
7-I2-(2-Amino-thiazo!-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-cyclopentyloxyimino]-acetylamino]-3-(2,3-dihydroxy-5-brombenzoylaminomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-1-methylethoxyiminolacetylamino]-3-((1,4-dibrom-2,3-diacetoxy-naphth-6-yl)carboxamidomethyljceph-3-em-4-carbonsäure, 7-[2-(2-
Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino]acetylamino]-3-((2,3-dihydroxy-naphth-6-yUcarboxamidomethyDceph-S-em^-carbonsäure,
7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-1 methyl-ethoxyiminolacetylaminol-S-OAdihydroxy-B-isopropylbenzoylaminomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäureund7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy- cyclopentyloxyiminolacetylamino]-3-(3,4-dihydroxypyridinylcarboxamidomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure, Die hier genannten Cephalosporinderivate sind grundsätzlich nach derCephem-Nomenklatur und dem entsprechenden Numerierungssystem benannt, das in J. A.C.S. 1962,84,3400 vorgeschlagen wurde.
Es versteht sich natürlich, daß die vorliegende Erfindung alle isomeren und tautomeren Formen der obengenannten Verbindungen umfaßt. Beispielsweise können die Ringe der Formel III sowohl in der Pyranon- als auch in der Hydroxypyridine Form vorliegen.
Wie oben festgestellt, sind die Verbindungen dieser Erfindung vorzugsweise zur Verwendung in der Therapie gedacht. Daher beschreibt die vorliegende Erfindung in einem bevorzugten Aspekt eine Cephalosporinverbindung mit einem Substituenten der Formel I in 3-Stellung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester derselben. Geeignete Salze sind Säureadditionssalze wie Hydrochlorid, Hy drobromid, Citrat, Maleat und Salze der Phosphorsäure und Schwefelsäure. In einem weiteren Aspektsind geeignete Salze mit Basen, wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium-oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, ζ. Β.
Calcium- oder Magnesiumsalze, Salze mit organischen Aminen, ζ. B. Triethylamin, Morpholin, N-Methyl-piperidin, N-Ethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin oder N, N-Dibenzylethylamin.
Zur Anwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Esters derselben zur therapeutischen Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, speziell zur Behandlung von Infektionen, wird diese normalerweise entsprechend pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zubereitung formuliert.
Die pharmazeutische Zubereitung, enthält eine Cephalosporinverbindung mit einem Substituenten der Formel I in 3-Stcllung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester derselben und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die pharmazeutische Zubereitung kann in Standardweise entsprechend der Krankheitsbedingung, die behandelt werden soll, verabreicht werden, z. B. durch orale, rectale oder parenterale Verabreichung. Zu diesen Zwecken kann sie nach bekannten Methoden z. B. zu Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Suppositorien und sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen verarbeitet werden.
Außer dem pharmazeutisch verträglichen erfindungsgemäß hergestellten Cephalosporinderivat kann die pharmazeutische Zubereitung noch ein oder mehrere Arzneimittel aus der Reihe anderer klinisch brauchbarer antibakterieller Mittel (z. B. andere ß-Lactame ode Aminoglycoside), Inhibitoren der ß-Lactamase (z. B. Clavulansäure), Harnleiterblockierungsmittel (z. B.
Probenicid) und Stoffwechselelenzyminhibitoren (z.B. Peptidaseinhibitoren.z.B. (Z)-2-Auylamino-3-substituierte Propenoate) enthalten oder zusammen mit diesen verabreicht werden.
Eine bevorzugte pharmazeutische Zubereitung ist eine solche zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion, z. B.
ein-j sterile injizierbare Zubereitung, die zwischen 1 und 50Gew.-% des erfindungsgemäß hergestellten Cephalosporinderivats enthält, oder eine zur oralen Verabreichung in Einzeldosen geeignete Zubereitung, z. B. Tabletten oder Kapseln, die zwischen 100mg und 1 g des Cephalosporinderivats enthalten.
Die pharmazeutische Zubereitung wird normalerweise an Menschen verabreicht, um Bakterieninfektionen zu bekämpfen, in derselben allgemeinen Weise, wie Cefalothin, Cefoxitin, Cephradin, Ceftazidim und andere bekannte klinisch verwendete Cephalosporinderivate, wobei entsprechende Zugeständnisse bezüglich des Dosisniveaus entsprechend der Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Cephalosporinderivate im Verhältnis zu den bekannten klinisch verwendeten Cephalosporin gemacht werden müssen. So erhält jeder Patient eine tägliche intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 0,05 bis 30g, vorzugsweise von 0,1 bis 10g des Cephalosporinderivats, wobei die Zubereitung 1 bis 4 mal täglich, vorzugsweise ein- oder zweimal täglich verabreicht wird. Die intravenöse, subkutane und intramuskuläre Dosis kann als Bolusinjektion gegeben werden.
Alternativ kann die intravenöse Dosis als kontinuierliche Infusion über einen bestimmten Zeitraum gegeben werden. Alternativ kann jeder Patient eine orale Tagosdosis erhalten, die der parenteralen Dosis äquivalent ist. So beträgt eine bevorzugte orale Tagesdosis 0,5 bis 10g Cephalosporinderivat, und die Zubereitung wird 1 bis 4mal täglich verabreicht.
Ausführungsbeispiele
Die folgenden biologischen Testmethoden, Daten und Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung.
Antibakterielle Wirkung
Die pharmazeutisch verträglichen Cephalosporinverbindungen der vorliegenden Erfindung sind brauchbare antibakterielle Mittel mit einem breiten Wirkungsspektrum in vitro gegen gramnegative und grampositive Standard-Labor-Mikroorganismus, die zu Wirksamkeitsscreens gegen pathogene Bakterien verwendet werden. Das antibakterielle Spektrum und die Wirksamkeit einer speziellen Verbindung können in einem Standard-Testsystem bestimmt werden. Die Verbindungen haben besonders hohe Wirksamkeit in vitro gegen Stämme von Pseudomonas aeruginosa.
Die antibakteriellen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung können auch in vivo in herkömmlichen Schutztests an Mäusen gezeigt werden.
Darüber hinaus zeigen repräsentative Verbindungen dieser Erfindung an Hand der Halbwertszeiten bei Versuchstieren längere Wirksamkeit.
Cephalosporinderivate haben sich allgemein als relativ nichttoxisch gegenüber warmblütigen Tieren erwiesen. Diese allgemeine Aussage trifft auch für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu. Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden Mäusen in höheren Dosen verabreicht, als zum Schutz gegen bakterielle Infektionen erforderlich ist, und keine erkennbare toxischen Symptome oder Nebeneffekte, die der verabreichten Verbindung zuzuschreiben wären, wurden festgestellt.
Die folgenden Ergebnisse wurden für repräsentative Verbindungen an einem Standard-Versuchssystem in vitro mit Isosensitest-Agarmedium erhalten. Die antibakteriellen Wirkung wird als Minimum-Inhibitorkonzentration (MIC) angegeben, die nach dem Agar-Verdünnungsverfahren mit einer Impfgröße von 104CFU/Fleck bestimmt wurde.
| 4 | 11 | 15 | MlClpl/ml) | 78 | 79 | 35 | 44 | 47 | |
| 0.06 | 0.015 | 0.008 | Beispiel | 0.125 | 0.06 | 0.008 | 0.008 | 0.015 | |
| Mikroorganismus | 17 | ||||||||
| P.aeruginosa | 0.015 | 0.03 | 0.03 | 0.008 | 0.12 | 0.06 | 0.06 | 0.015 | 0.015 |
| PU21 (A8101028) | |||||||||
| Ent. cloacae | 0.008 | 0.008 | 0.008 | 0.03 | 0.03 | 0.01B | 0.008 | 0.008 | 0.008 |
| P99(A8401054) | |||||||||
| Serr.marcesens | 0.03 | 0.03 | 0.015 | 0.008 | 0.125 | 0.06 | 0.125 | 0.03 | 0.06 |
| (A8421003) | |||||||||
| Pr.morganii | 0.008 | 0.008 | 0.008 | 0.03 | 0.015 | 0.008 | 0.008 | 0.008 | 0.008 |
| (A8433001 | |||||||||
| Kleb.aerogenes | 0.008 | 0.008 | 0.008 | 0.008 | 0.008 | 0.008 | 0.008 | 0.008 | 0.008 |
| (A8391027) | |||||||||
| E.coli | 4 | 16 | 16 | 0.008 | 32 | 32 | 16 | 16 | 8 |
| DCCHA8341098) | |||||||||
| St.aureus | 0.015 | 0.015 | 0.008 | 16 | 0.08 | 0.015 | 0.008 | 0.008 | 0.008 |
| 147N(A8601052) | |||||||||
| S.dublin | NA | NA | 0.5 | 0.008 | 0.25 | NA | 0.25 | 0.25 | 0.25 |
| (A8369001) | |||||||||
| Strep.pyogenes | 0.5 | ||||||||
| (A681018) | MIC(p/ml) | ||||||||
| Beispiel | |||||||||
| 67 | 76 | MIC(Ml/ml) | 110 | 118 | 84 | 97 | |||
| 0.06 | 0.06 | Beispiel | 0.015 | 0.06 | 0.25 | 0.015 | |||
| Mikroorganismus | |||||||||
| P.aeruginosa | 0.25 | 0.125 | 0.03 | O.fi | 0.125 | 0.03 | |||
| PU21 (A8101028) | |||||||||
| Ent. cloacae | 0.06 | 0.015 | 0.008 | 0.5 | 0.03 | 0.008 | |||
| P99(A8401054) | |||||||||
| Serr.marcesens | 0.125 | 0.125 | 0.015 | 0.25 | 0.06 | 0.008 | |||
| (A8421003) | |||||||||
| Pr.morganii | 0.015 | 0.008 | 0.008 | 0.06 | 0.008 | 0.008 | |||
| (A8433001) | |||||||||
| Kleb.aerogenes | 0.008 | 0.008 | 0.008 | 0.06 | 0.008 | 0.008 | |||
| (A8391027) | |||||||||
| E.coli | 16 | 16 | 32 | 128 | 32 | 16 | |||
| DCO(A8341098) | |||||||||
| St.aureus | 0.06 | 0.015 | 0.008 | 0.25 | 0.03 | 0.015 | |||
| 147NIA8601052) | |||||||||
| S.dublin | 1 | 0.125 | 0.25 | 0.5 | NA | 1 | |||
| (A8369001) | |||||||||
| Strep.pyogenes | |||||||||
| (A681018) | |||||||||
| 90 | 85 | 126 | |||||||
| 0.25 | 0.03 | 0.03 | |||||||
| Mikroorganismus | |||||||||
| P.aeruginosa | 1 | 0.06 | 0.5 | ||||||
| PU2KA8101028) | |||||||||
| Ent. cloacae | 0.125 | 0.015 | 0.015 | ||||||
| P99IA8401054) | |||||||||
| Serr.marcesens | 0.5 | 0.06 | 0.125 | ||||||
| (A8421003) | |||||||||
| Pr.morganii | 0.06 | 0.008 | 0.008 | ||||||
| (A8433001) | |||||||||
| Kleb.aerogenes | 0.015 | 0.008 | 0.008 | ||||||
| (A8391027) | |||||||||
| E.coli | 64 | 16 | 8 | ||||||
| DCO(A8341098) | |||||||||
| St.aureus | 0.25 | 0.015 | 0.015 | ||||||
| 147NIA86010M) | |||||||||
| S.dublin | 0.125 | NA | 0.06 | ||||||
| (A8369001) | |||||||||
| Strep, pyogenes | |||||||||
| (A681018) | |||||||||
Die NMR-Spektren sind bei 90 MHz oder 200 MHz aufgenommen und als δ-Werte in parts per million (ppm) mit Tetramethylsilan als Referenz (δ = 0) angegeben. Das verwendete Lösungsmittel war DMSO-U6ZCD3COODZTFAd, wenn nicht anders angegeben. Beiden NMR Daten bedeutete = Single«,d = Dublett, t = Triplett,q = Quartett, m ~ Multiplen, br = breit.
Beispiele 1-84
Zur Darstellung der Verbindungen der Beispiele 1-84 wurde dos folgende allgemeine Verfahren angewendet, von dem Einzelheiten in den Tabellen I und Il angegeben sind.
Zu einer Suspension von 0,5mMol der entsprechenden 7-substituierter· 3-Aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in 1OmI Methanol werden rasch 1,OmMoI Triethylamin und anschließend 0,5mMol des entsprechenden diacetoxy-geschützten Säurechlorids oder Derivats desselben (z. B. Diacetoxybenzoylchlorid) zugegeben. Nach etwa 2 h wird das Gemisch mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt.
Zur Darstellung dar Diacetoxyverbindungen wird das Reaktionsgemisch in 25ml eiskaltes Wasser gegossen und der pH-Wert mit 2 N HCI auf 3,5 eingestellt. Das entstehende Gemisch wird mit Dichlormethan geschüttelt und die organische Phase mit MgSO4 getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das an Diaion HP 20 SS-Harz mit Wasser/Acetonitril (Gradientenelution) als Laufmitt·?!
Chromatographien wird. Einengung der entsprechenden Fraktionen und anschließendes Verreiben mit Ether liefert das Produkt als amorphen Feststoff.
Zur Darstellung der Dihydroxyverbindungen direkt aus dem Reaktionsgemisch wird der p\ .-Wert auf 8,5 eingestellt und gehalten, um die Acetoxygruppen zu hydrolysieren. Dann wird das Gemisch mit wäßriger 2 N Salzsäure auf pH 3,5 angesäuert, zur Trockne eingedampft und an einer Säule mit Diaion HP 20 SS-Harz und Methanol/Wasser-Gemischen mit steigendem Methanolanteil, die Essigsäure enthalten, Chromatographien.
Nach Eindampfen und Gefriertrocknung der entsprechenden Fraktionen wird das Produkt in den angegebenen Ausbeuten erhalten.
Zur Darstellung der Dihydroxyverbindungen aus den gereinigten Diacetoxyverbindungen wird die Diacetoxyverbindung in Wasser bei pH 8,7 3 h unter tropfenweiser Zugaben von wäßrigem 5%igem Ammoniumhydroxid zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes gerührt. Die Lösung wird konzentriert, der pH-Wert auf 3,5 eingestellt, der Niederschlag abfiltriert und mit AcetonitrilZ Ether verrieben und liefert die Dihydroxyverbindungen in den angegebenen Ausbeuten.
Einzelheiten der dargestellten Verbindungen und die erhaltenen Ausbeuten sind in Tabelle I angegeben. Die NMR-Daten sind in Tabelle Il angegeben.
CoNM O
j. oh
Ci). N L ^CO-Q.
(AcO = CH3COO-)
I -CH2CH3 I H I
I -CH2CH3
I
.1 -CH2CH3 I H I
I -CH2CH3
-CH2CH2F
CM I I
6
7
8
9
11
I I
I -CII2CF3 I H
I I
J I
I I
I -CH2CF3 I H
I I
I I
% I
1 Tu Ii η ο i&-
I 80
OH
+1
51 I
I I
,QH I
./^Xy-ÖH ι 80
I I I
I I I
I I I
I 37
OH OH
I Il
10 I -CMe2COOH I H I
II Il Il Il
vi \
I I
OH I 45 I I I
I I
I I
12 I -CH2.CO2H I H
I II I
forke h.nn
I Π
I 16
I 17
I -CH2CH3 I H
I I I
I I I
I I I
I U
CO2HI
I H
CO2H
I 18 I -CH2CH3 I H
I I I
I I I
I I I
OH OH
I 20
I 22
Il I
II I I I I
I H
I I I
I 23 I -CMe2COOH I H I I I
Il Il
I I I NH2 I
II Il
,^M
OAc
I 14 I
I
| I | I | I | I |
| I | I | I | I |
| I 24 | I -CH3 | I H | I -ft %-OH I 54 |
| I | I | I | "^OH ' |
| I | I | I | I I |
I 21 I
I 26
I 27
I 28
I 29
I 30
I -CH3
I H
ι-CiI.
I -CH3
I H
l I
I -CMe2COOH I -(
I CN I
I H
COOH
I H I 15
I I
I OH I 16
I 1 I
I 31
I -C2H5
I H
NHSo1CJi3
I I I
I I I
I I I
73
I 2 I
I 33
I 35
I I
I I
I I
I I
'OH ι I
I I I
I I I
I I I
I I I
-OH
I 39
I I
I I
I -CH2CH3 I H
CtJ ,
28
65 I 2 I
I 42 12
12
I I I
I I I
I I I
32
I 1-CH2CH3
I -CMe2COOH I
I I
I I
-Cp,
I 36 I I
I AO
I I I
I 39 I -CHg2COOH I
I I I
I I I
I .II
I I
I -CMe2COOH I
OH
ftf
Cl
I ho te
64 12
I 2 I
I I I
I 41 I -CH2CH3 I
I I I
OH
CL I
| I | I I | V | 20 | I | |
| 42 | I -CHe2COOH | 1-CH2CH3 I | I 2. | ||
| I | I I | I | |||
| I | I I | I | |||
| I | I I | I | |||
| I | I I | J | I | ||
| I | I I | 31 | I | ||
| 43 | I -CHe2COOH | 1-CH2CH3 I | I 2 | ||
| I | I I | I | |||
| W | |||||
| —< | |||||
| j | |||||
| y-oH1 | |||||
| f I | |||||
| Ul , | |||||
| I | |||||
| I | |||||
| OH ι | |||||
| )-OHI | |||||
| I | |||||
'CL
I 2 I
I 45
1-CMe2COOH I -CH2CH3 I
I 39 12
I 46
1-CMe2COOHOH
I 35
I 47
COOIlI
I 25
I 48
1-CMe2COOH I -CH2CH3
I 62 12
49'
I I
I -CH2CH3 I I I
OH OH
Cf,
I 28 I 2 I
50
1-CMe2COOH
CL I
I 49 12 1
51
52
I -CH2CH3
1-CMe2COOH I -CH2CH3
53
5A
COOHI I
I -CII2CH3
CL
OH
CL
I 55
I 2 I
55
1-CMe2COOH I
I 30
I 2 I
I 56
R»
1-CMe2COOH
I hoot .
41 12 1
I 57
I 58
I 60
I -CH2CH3
1-CMe2COOH
I I
I I
I I
I -CH2CH3 I
I I
I I
I I I
I I I
I I I
I I I
1-CMe2COOH
45
36
OM I
75
I 2 I
I 2 I
A2 I 2 I
I 61
I -CH2CH3
-OH ι 39
62
I -CH2CH3
63
I 1-CMe2COOH-Br
OH
I 58
I 2 I
64
1-CHe2COOKOH
I 33
I 2 I
65
I -CH2CH3 I
66
1-CMe2COOH
OH ' Won1
I 27 12 1
67 1-CMe2COOH I
I 30 12 1
I 68
ttotbtik '
I I
I I
1-CMe2COOH I
I 3 I
I I I
I I I
I 69 1-CMe2COOH I
I I I
I I I
I 70
-Co
1-CMe2COOH I
I 3 i
I 71 1-CMe2COOH I
I 12
I 72
1-CMe2COOH
COOH
I 3,5 I
Vor
73
1-GMe2COOIl I H
56
; ι
I 3,A I
I I
I I
74
767778
1-CMe2COOII
1-CMe2COOIl
I -CH
1-CMe2COOH
G.
37
1-CMe2COOH
I H
| I | I | I | : I, | I | I |
| I | I | I | A.: O Orte I | I | I |
| I I 75 I | I 1-CMe2GOOIl I | I I H I | I 3 I I | I 3,6 I I | |
| I | I | I | I | I | I |
| I | I | I | I | I |
I I
I 3,7 I
I I
I I
I I
I I
I 3,7 I
I I JI
I I
I I
13,6,71 I I
I I
79
RÖ
COOH
'•Br I //W I
/ \ I
HO OH
I
I 3, I
00 I
I -CH2CH3 l
31 13
81
I -CH2CH3
I 3 I
82
83 I
I -CH2CH3 l
I -CH2CH3 l
I H
HOOC ι
— CUl2 —T N
C5
, Hooc ,
13
oil 53 13
84
/J)
I '^^COOH I l I
HD-
H I
8 I 8 I
Fußnoten
1. Die Schutzg.-'jpper.' der Dihydroxyverbindung wurden nicht abgespalten.
2. Zugabe von 3 Äquivalenten Triethylamin.
3. Cephalosporin und Triethylamir wurden in 6ml Dimethylformamid gelöst, wozu das entsprechende Säurechlorid in 3 ml Dichlormethan zugegeben wurde.
4. Das Produkt wurde zweimal über eine präparative C18-Säule mit ungekehrten Phasen gegeben, beim ersten Mal mit Methanol/Wasser mit einer Spur von Trifluoressigsäure (0,2%) und beirr eitenMalmitAcetonitril/WassermitO,4% Trifluoressigsäure als Laufmittel.
5. Für die Reaktion wurde das entsprechende Säureanhydrid eingesetzt, de .. situ durch Reaktion der Disäure mit Acetanhydrid dargestellt wurde. Das Acetanhydrid wurde abgedampft (azeotrop mit Toluen). Zugabe vcn 1 Äquivalent Triethylamin.
6. Beim Ansäuern des Reaktionsgemisches auf pH 3,5 wurde ein Niederschlag erhalten. Dieser wurde in 10ml Acetonitril und 50 ml 0,2 M Natriumacetat gelöst und direkt auf eine Diaion HP 20 SS-Harz-Säule gegeben. Das gewünschte Produkt wurde mit einem Wasser/Acetonitri'-Gradienten eluiert.
7. Das Produkt wurde durch Cnromatographie an Diaion HP 20 SS-Harz durch Gradientenelution mit Wasser/Acetonitril weiter gereinigt.
8. 0,5mMol des Cephem-trifluoracetats in 20ml Tetrahydrofuran werden 1 h mit 1 mMol Bis(trimeth/Isilyl)acetamid behandelt. 1 Äquivalent des entsprechenden Säurechlorids wird bei O0C zugegeben urri das Reaktionsgemisci; 2h gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Säure, Wasser und Bimsstein gewaschen und zu e nem blaßgelben Feststoff eingedampft. Dieser wird in üblicher Weise entschützt und gereinigt.
NMR-Daten der Verbindungen von Tabelle I bei 90MHz in DMSO-D6/CD3CO2D/TFAd
Beispiel Werte
1 1.25(t,3H);3.5(m,2H);4.0-4.6(m,4H);5.15(d,1H);5.75(d,1H);6.8(d,1H);7.0(s,1H);7.15(d,1H);7.3 (s, 1H).
_2 1.3 (t, 3 H); 3.55 (m, 2 H); 4.0-4.3 (m, 4 H); 5.15 (d, 1 H); 5.75 !d, 1 H); 7.0 (s, 1 H); 6.5-7.4 (m, 3 H).
3 1.3 (t, 3 H); 3.6 (m, 2 H); 4.0-4.6 (m, 4 H); 5.15 (d,1 H);5.75(d,1 H);6.85(s,1 H);6.95(s,1 H);7.0(s,1 H).
4 1.25 (t, 3 H); 3.5 (m, 2 H); 4.0-4.6 (m, 4 H); 5.10 (d, 1 H); 5.70 (d, 1 H); 6.95 (s, 1 H); 7.3 (d, 1 H); 7.45 (d, 1 H).
5 3.6 (m, 2 H); 4.2-4.7 (m, 5 H); 5.0 (m, 1 H); 5.15 (d, 1 H); 5.75 (d, 1 H); 6.8 (d, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.2 (d, 1 H); 7.3 (s, 1H).
_6 3.5(m,2 H);4.3(q,2H);4.75(q,2H); 5.15(d, 1 H); 5.75(d, 1 H); 6.8(d, 1 H); 7.1 (s, 1 H); 7.2 (m, 1 H); 7.3(s, 1 H).
_7 3.5 (m, 2 H); 4.3 (q ,2 H); 4.75 (g, 2 H); 5.15 (d, 1 H); 5.75 (d, 1 H); 7.1 (s, 1 H); 7.3 (d, 1 H); 7.5 (d, 1 H).
8 1.53(s, 6 H); 3.52 (m, 2 H); 4.1 (d, 1 H); 4.4 (d, 1 H); 5.14 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.76 (d, 1 H); 7.07 (s, 1 H); 7.2-7.4 _ (m,2H).
9 1.5 (s, 6 H); 3.55 (m, 2 H); 4.35 (m, 2 H); 5.15 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 6.5-7.4 (m, 3 H).
10 1.55 (s, 6 H); 3.6 (m, 2 H); 4.25 (m, 2 H); 5.15 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.85 (s, 1 H); 6.95 (s, 1 H); 7.05 (s, 1 H).
11 1.50 (m, 6 H); 3.5 (m, 2 H); 4.3 (m, 2 H); 5.15 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 7.0 (s, 1 H); 7.i ,d, 1 H); 7.5 (d, 1 H).
12 3.5 (m, 2 H); 4.25( m, 2 H); 4.7 (s, 2 H); 5.Ί (d, 2 H); 5.75 (d, 2 H); 6.75 (d, 1 H); 7.1 (s, 1 H); 7.2 (d, 1 H); 7.3 (s, 1 H).
13 1.0(t,3H);1.25(t,3H);3.1 3.6(m,4H);4.2(q,2H);4.45(s,2H); 5.2(d, 1 H); 5.75(d,1 H); 6,8(d,1 H); 7.0(d, 1 H); und (s, 1 H).
14 1.25 (t, 3 H); 3.4-3.8 (m, 2 H); 4.0-4.6 (m, 4 H); 5.1 (d, 1 H); 5.75 (d, 1 H); 7.0 (s, 1 H).
15 1.55(s,6H);3.55(dd,2H);4.35(dd,2H); 5.15(d, 1 H); 5.8(d, 1 H);7.1 (s, 1 H); 7.6(d, 1 H);8.0(d, 1 H).
16 1.85 (m, 2 H!; ?..5 (m,4 H); 3.5(m, 2 H); 4.3 (q, 2 H); 5.2 (d, 1 H); 5.8(d, 1 H); 7.05(s, 1 H); 7.3 (s, 1 H); 7.55 (s, 1 H).
17 1.85 (m, 2 H); 2.5 (m, 4 H); 3.55 (dd, 2 H); 4.35 (dd, 2 H); 5.2 (d, 1 H); 5.85 (d, 1 H); 7.1 (s, 1 H); 7.6 (d, 1 H); 8.0 (d,iH).
18 1.2 (t, 3 H); 3.55 (dd, 2 H); 4.(M.7S (m, 4 H); 5.15 (d,1 H);5.75(d,1 H); 7.0 (d, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.3 (d, 1 H).
19 1.556is,G H); 3.55 (dd, 2 H); 4.4 (dd, 2 H); 5.15(d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 7.0 (d, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.3 (d, 1 H).
20 1.1(t,3H);1.3(t,3H);3.0-3.8(m,4H);4.O-4.6(m,2H);4.25(q2H);5.15(s,1H);5.8(s,1H):7.0(s,1H);7.1 (d,iH);7.4(d,1H).
21 1.05 (t, 3 H); 1.55 (s, 6 H); 3.0-3.8 (m, 4 H); 4.45 (s, 2 H); 5.2 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.85 (d, 1 H); 7.0 (d, 1 H); 7.1 (s,1H).
22 1.7(m,4H);2.2(m,4H);3.5(m,2H);3.9-4.7(m,2H);5.15(d,1H);5.8(d,1H);7.05(s,1 H); 7.3(5,1 H); 7.5 (s, IH).
23 1.55(m,6H);2.23(s,6H);3.4(d,1H);3.7(d,1H);4.16(d,1H);4.5(d,1H);5.16(d,1H);5.77(d,1H);7.07(s,1H); 7.33 (d,1 H); 7.7-7.9 (m, 2 H).
24 3.53 (m, 2 H); 3.97 (s,3 H); 4.1-4.5 (m, 2 H); 5.17 (d, 1 H); 5.72 (d, 1 H); 6.77 (d, 1 H); 7.1 (s, 1 H); 7.15-7.4 (m, 2 H).
25 1.55 (s, 6 H); 2.9-3.8 (m, 6 H); 4.5 (m, 2 H); 5.14 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.78 (s, 2 H); 6.9 (s, 1 H); 7.05 (s, 1 H).
-27- 282 691 Fortsetzung Tabelle Il
Beispiel Werte
26 2.22 (s, 6 H); 3.36 und 3.64 (2 d, 2 H); 3.49 (s, 2 H); 3.98 (s, 3 H); 3.98 und 4.32 (2 d, 2 H); 5.11 (d, 1 H); 5.74 (d, 1 H); 7.0(s. 1H); 7.14(s, 3 H).
27 3.27 und 3.56 (2 d, 2 H); 3.27 (s, 2 H); 3.98 (s, 3 H); 3.98 und 4.32 (2 d, 2 H); 5.11 (d, 1 H); 5.74 (d, 1 H); 6.4-6.8 (m.3H);y.0(s,1H).
28 1.55 (s, 6 H); 2.6-2.9 (m, 2 H); 3.2-3.8 (m, 4 H); 4.5 (m, 2 H); 5.2 (d, 1 H); 5.9 (d, 1 H); 6.78 (s, 1 H); 6.82 (d, 2 H); 7.03 (s, 1 H).
29 1.95(m, 2 H); 2.2 (m,4 H); 3.53(br. s, 2 H); 4.2 (d, 1 H); 4.4 (d, 1 H); 5.17 (d, 1 H); 5.88 (d, 1 H); 6.78 (d, 1 H); 7.08 (s,1H);7.23(d,1H);7.28(s,1H).
30 1.7(m,4H);2.15(m,4H);3.53(br.s,2H);4.15(d,1H);4.4(d,1H);5.8(d,1H);5.82(d,1H);6.78(d,1H);7.05 (s,1H);7.23(d,1H);7.28(s,1H).
31 1.28(t,3H); 2.95 (s,3 H); 3.54 (br. s,2 H); 4.18(d, 1 H); 4.24 (q, 2 H); 4.43 (d, 1 H); 5.16 (d, 1 H); 5.75 (d, 1 H); 6.95 (d, 1 H); 7.01 (s, 1 H); 7.57 (dd, 1 H); 7.77 (d, 1 H).
32 1.55 (s, 6 H); 3.6 (m, 2 H); 4.3 (q, 2 H); 5.2 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.85 (s, 2 H);7.05(s,1 H).
33 1.55 (s, 6 H); 3.6 (m, 2 H); 4.3 (q, 2 H); 5.2 (d, 1 H); 5.85 (d, 1 H); 7.0 (s, 1 H); 7.05 (s, 1 H).
34 1.55 (s, 6 H); 3.5 (m, 2 H); 4.3 (q, 2 H); 5.15 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.55 (m, 2 H).
35 1.85 (m, 2 H); 2.5 (m,4 H); 3.5 (m, 2 H); 4.3 (q, 2 H); 5.15 (d, 1 H); 5.85 (d, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.55 (m, 2 H).
3(5 1.25 (t, 3 H); 3.5 (m, 2 H); 4.2 (m, 4 H); 5.2 (d, 1 H); 5.7 (d, 1 H); 7.0 (s, 1 H); 7.55 (m, 2 H).
37 1.55(s,6H);3.6(m,2H);4.3(q,2H);5.2(d,1H); 5.8 (d, 1 H); 6.45 (s, 1 H); 7.'. js, 1H).
38 1.05 (t,3 H); 1.55(s, 6H); 3.0-3.3(m,4 H); 4.45(m, 2 H); 5.2 (d, 1 H); 5.85 (d, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.1 (s, 1 H); 7.4 (s,1H).
39 1.55 (s, 6 H); 3.5 (m, 2 H); 4.3 (q, 2 H); 5.15 (d, 1 K); 5.8 (d, 1 H); 7.1 (s, 1 H); 7.3 (d, 1 H); 7.4 (d, 1 H).
40 1.5 (s, 6 H); 3.5 (m, 2 H); 4.2 (q, 2 H); 5.15 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.75 (s, 2 H); 7.05 (s, 1 H).
41 1.25 (t, 3 H); 3.25-3.75 (m, 2 H); 4.0-4.6 (m, 4 H); 5.15 (d, 1 H); 5.75 (d, 1 H); 7.0 (s, 1 H); 7.3 (d, 1 H); 7.35 (d, 1 H).
42 1.0 (t, 3 H); 1.55 (s, 6 H); 3.0-3.8 (m, 4 H); 4.45 (m, 2 H); 5.2 (d, 1 H); 5.85 (d, 1 H); 7.05 (m, 3 H).
43 1.05 (t, 3 H); 1.55 (s, 6 H); 3.1-3.6; (m, 4 H); 4.4 (m, 2 H); 5.2 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.8 (d, 1 H); 6.85 (d, 1 H); 7.05 (s, 1 H).
44 1.55(s,6H);3.55(m,2H);4.3(q,2H);5.15(d,1H);5.8(d,1H);7.05-7.15,(m,3H).
45 1.05 (t, 3 H); 1.55 (s 6 H); 3.0-3.6 (m,4 H); 4.5 (m, 2 H); 5.2 (d, 1 H); 5.85 (d, 1 H); 6.65 (m, 2 H); 7.1 (s, 1 H).
46 1.55 (s, 6 H); 3.6 (m, 2 H); 4.3 (q, 2 H); 5.2 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.6 (d, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.2 (d, 1 H).
47 1.6-2.0 (m,4 H); 2.0-2.4 (m, 4 H); 3.5 (m, 2 H); 4.3 (q, 2 H); 5.15 (s, 1 H); 5.8 (s, 1 H); 7.0-7.2 (m, 3 H).
48 1.0 (t, 3 H); 1.55 (s, 6 H); 3.0-3.6 (m, 4 H); 4.5 (m, 2 H); 5.2 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.6 (d, 1 H); 6.7 (d, 1 H); 7.05 (s, 1 H).
49 1.3 (t, 3 H); 3.5 (m, 2 H); 4.0-4.4 (m, 4 H); 5.15 (d, 1 H); 5.7 (d, 1 H); 7.0-7.2 (m, 3 H).
50 1^5 (s, 6 H); 3.5 (m, 2 H); 4.3 (q, 2 H); 5.15 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 7.1 (s, 1 H); 7.25 (s, 1 H).
51 1.3 (t, 3 H); 3.55 (m, 2 H); 4.0-4.45 (m, 4 H); 5.15 (d, 1 H); 5.75 (d, 1 H); 6.95 (s, 1 H); 7.0 (s, 1 H).
52 1.0 (t, 3 H); 1.55 (s, 6 H); 3.0-3.8 (m, 4 H); 4.2-4.8 (m, 2 H); 5.2 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.65 (m, 2 H); 7.05 (s, 1 H).
53 1.5-2.0 (m, 4 H); 2.0-2.4 (m,4 H); 3.6 (m, 2 H); 4.3 (q, 2 H); 5.2 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.95 (s, 1 H); 7.05 (s, 1 H).
54 1.25 (t, 3 H); 3.6 (m, 2 H); 4.0-4.7 (m, 4 H); 5.15 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.65 (d, 1 H); 7.1 (s, 1 H); 7.15 (d, 1 H).
55 1.55(s,6H);3.55(m,2H);4.2(q,2H);5.15(d,1H); 5.8(d, 1 H);7.05 s, 1 H); 7.15(d, 1 H).
56 1.55(s,6H);3.55(m,2H);4.25(q,2H);5.15(d,1H);5.8(d,1H);6.75(s,2H);7.05(s,1H).
57 1.3 (t,3 H); 3.55 (m, 2 H); 3.95-4.6(m,4 H); 5.15 (d, 1 H); 5.7b (d, 1 H); 7.0 (s, 2 H); 7.55 (s, 1 H).
58 1.0 (t, 3 H); 1.55 (s, 2 H); 3.0-3.65 (m, 4 H); 4.55 (m, 2 W; 5.25 (d, 1 H); 5.85 (d, 2 H); 6.75 (d, 1 ri); 7.05 (s, 1 H).
59 1.55(s,6H);3.6(m,2H);4.2(q,2H);5.15(d,1H);5.8(d,1H);6.65(d,1H);7.05(d,1H);7.05(t,1H).
60 1.55 (s, 6 H); 3.6 (m, 2 H); 4.25 (q, 2 H); 5.15 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.55 (s, 1 H).
61 1.3 (t, 3 H); 3.6(m, 2 H); 3.9-4.6 (m,4 H); 5.15 (d,1 H); 5.75(d,1 H); 6.75 (s, 2 H); 7.0(d,1 H).
62 1.25 (t,3 H); 3.5 (m, 2 H); 3.9-4.6(m,4 H); 5.15 (d, 1 H); 5.75(d, 1 H); 7.0 (s, 1); 7.25 (s, 1 H).
63 1.55 (s,6H); 3.6(m, 2 H); 4.3 (q, 2 H); 5.15 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.1 (s, 1 H).
64 1.55 (s,6 H); 3.65 (m, 2 H); 4.3 (q,2 H); 5.2 (d, 1 H); 5.85 (d, 1 H); 6.85 (s, 1 H); 7.1 (s, 1 H).
65 1.3 (t, 3 H); 3.6 (m, 2 H); 3.9-4.6 (m, 4 H); 5.15 (d, 1 H); 5.75 (d, 1 H); 7.0 (s, 1 H); 7.05 (s, 1 H).
66 1.55 (s, 6 H); 3.65 (m, 2 H); 4.3 (q, 2 H); 5.2 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.8 (d, 1 H); 7.1 (s, 1 H).
67 1.55 (s,6 H); 3.55 (m, 2 H); 4.35 (q, 2 H); 5.15 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.75(dd, 1 H); 7.1 (s, 1 H); 7.2 (dd, 1 H).
68 1.48 (d, 6 H); 2.22 (s, 6 H); 3.38 (d, 1 H); 3.58 (d, 1 H); 3.63 (s, 2 H); 3.95 (d, 1 H); 4.26 (d, 1 H); 5.12 (d, 1 H); 5.81 (d, 1 H); 6.83 (s, 1 H); 7.24 (s, 1 H); 7.52 (s, 1 H).
Fortsetzung Tabelle Il Beispiel Werte
69 1.46 (brs, 6 H); 2.28 (s, 6 H); 3.43 (d, 1 H); 3.61 (d, 1 H); 4.04 (d, 1 H); 4.47 (d, 1 H); 5.15 (d, 1 H) 5.86 (d, 1 H); 6.70 (d, 1 H); 6.79 (s, 1 H); 7.60 (s, 1 H); 7.65 (d, 1 H); 7.70 (s, 1 H)
70 1.45 (brs, 6 H); 2.28 (s, 6 H); 3.43 (d, 1 H); 3.63 (d, 1 H); 4.14 (d, 1 H); 4.48 (d, 1 H); 5.10 (d, 1 H); 5.80 (d, 1 H); 6.72 (s, 1 H); 7.33 (d, 1 H); 7.70-7.85 (m, 2 H).
71 1.48 (d, 6 H); 2.26 (d, 6 H); 2.48 (t, 2 H); 2.82 (t, 2 H); 3.38 (d, 1 H); 3.44 (d, 1 H); 3.93 (d, 1 H); 4.34 (d, 1 H); 5.08 (d, 1 H); 6.82 (d, 1 H); 6.76 (s, 1 H); 7.05-7.15 (m, 1 H).
72 1.48 (d, 6 H); 2.25 (s, 6 H); 3.38 (d, 1 H); 3.58 (d, 1 H); 3.90 (brs, 2 H); 3.92 (d, 1 H); 4.26 (d, 1 H); 5.12 (d. 1 H); 5.83 (d, 1 H); 6.78 (s. 1 H); 7.22 (s, 1 H); 7.74 (s, 1 H).
73 1.48 (d, 6 H); 2.28 (s, 6 H); 3.43 (d, 1 H); 3.57 (d, 1 H); 4.08 (d, 1 H); 4.40 (d, 1 H); 5.14 (d, 1 H); 5.81 (d, 1 H); 6.80 (s. 1 H); 6.98 (s. 1 H); 7.22 (s, 1 H); 7.67 (s, 1 H).
74 1.46(d,6H); 3.40(d, 1 H); 3.58 (d, 1 H); 4.04(d, 1 H); 4.32 (d, 1 H); 5.12 (d, 1 H); 5.82 (d, 1 H); 6.45(d, 1 H); 6.73 (s, 1 H); 6.97 (d, 1 H); 7.13 (d, 1 H); 7.25 (d, 1 H).
75 1.46 (d, 6H); 2.22 (s, 3 H); 2.32 (S, 1 H); 3.40 (d, 1 H); 3.58 (d, 1 H); 4.03 (d, 1 H); 4.34 (d, 1 H); 5.11 (d, 1 H); 5.82 (d, 1 H); 6.74 (s, 1 H); 6.78 (d, 1 H); 7.30 (d, 1 H); 7.52 (d, 1 H); 7.72 (d, 1 H).
76 1.44 (d, 6 H); 3.40 (d, 1 H); 3.58 (d, 1 H); 4.02 (d, 1 H); 4.32 (d, 1 H); 5.12 (d, 1 H); 5.82 (d, 1 H); 6.70 (d, 1 H); 6.73 (s, 1 H); 6.92 (d, 1 H); 7.05 (d, 1 H); 7.62 (d, 1 H).
77 1.48 (d, 6 H); 2.21 (s, 3H); 2.26 (s, 1 H); 3.43 (d, 1 H); 3.65 (d, 1 H); 4.05 (d, 1 H); 4.42 (d, 1 H); 5.14 (d, 1 H); 5.83 (d, 1 H); 6.85 (s, 1 H); 7.67 (s, 2 H).
78 1.44 (brs, 6 H); 3.3-3.7 (m, 2 H); 4.10 (d, 1 H); 4.55 (d, 1 H); 5.10 (d, 1 H); 5.83 (d, 1 H); 6.,78 (s, 1 H); 7.02 (d, 12 H); 7.4(d,1H).
79 1.85 (m, 2 H); 2.5 (m,4 H); 3.55 (d, 1 H); 3.64 (d, 1 H); 4.30 (d, 1 H); 4.56(d, 1 H); 5.14 (d, 1 H); 5.83 (d, 1 H); 6.75 (s,1H);7.03(d,1H);7.48(d,1H).
80 1.22 (t, 3 H); 2.27 (d, 6 H); 3.42 (d, 1 H); 3.60 (d, 1 H); 4.02 (d, 1 H); 4.08 (q, 2 H); 4.36 (d, 1 H); 5.12 (d, 1 H); 5.76
(d, 1 H); 6.70(d, 1 H); 6.73 (s, 1 H); 7.60 (s, 1 H); 7.65(d, 1 H); 7.69 (s, 1 H).
81 1.21 (t, 3 H); 3.40 (d, 1 H); 4.04 (d, 1 H); 4.08 (q, 2 H); 4.32 (d. 1 H); 5.08 (d, 1 H); 5.76 (d, 1 H); 6.43 (d, 1 H); 6.73 (s, 1 H); 7.0 (s, 1 H); 7.08 (s, 1 H); 7.58 (d, 1 H).
82 1.20 (t, 3 H); 2.24 (d, 6 H); 3.36 (d, 1 H); 3.55 (d, 1 H); 3.88 (brs, 2 H); 3.92 (d, 1 H); 4.11 (q, 2 H); 4.73 (d, 1 H); 5.05 (d, 1 H); 5.74 (d, 1 H); 6.74 (s, 1 H); 7.20 (s, 1 H); 7.72 (s, 1 H).
83 1.23 (t, 3 H); 3.34 (d, 1 H); 3.52 (d, 1 H); 3.88 (d, 1 H); 4.14 (q, 2 H); 4.18 (d, 1 H); 5.05 (d, 1 H); 5.73 (d, 1 H); 6.65 (s,1H);6.82(s,1H);7.33(s,1H).
84 1.7 (m,4 H); 2.1 (m,4 H); 3.42 (d, 1 H); 3.62 (d, 1 H); 4.04 (d, 1 H); 4.53 (d, 1 H); 5.10(d, 1 H); 5.79 (d, 1 H); 6.73 (s,1H);7.02(d,1H);7.50(d,1H).
Beispiele 85-99
Zur Darstellung der Verbindungen von Beispiel 85-99 wird das folgende allgemeine Verfahren angewendet. Einzelheiten sind in den Tabellen III und IV angegeben.
Zu einer Suspension von 0,5mMol der entsprechenden 7substituierten 3-Aminomethy1 oeph-3-em-4-carbonsäure in 5ml und 1 ml Wasser bei Raumtemperatur wird 1,OmMoI Triethylamin und anschließend das entsprechende Diacetoxybenzen- oder -naphthalensulfonylchlorid oder Derivat davon (0,5mMol) zugegeben. Nach etwa 15min wird das organische Lösungsmittel abgedampft, zu dem Rückstand 20ml Wasser zugegeben und der pH-Wert mit einer wäßrigen Lösung von 5% NaHCO3 auf 8,0 bis 8,5 eingestellt und gehalten, um die Acetoxygruppen abzuspalten.
Nach 3,5h wird das Reaktionsgemisch teilweise eingedampft und an einer Diaion HP20 SS-Harz-Säule (100 ml) mit einem Gradienten von Methanol/Wasser mit 1 % Essigsäure gereinigt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und eingedampft und der Rückstand in dem minimalen Volumen Methanol aufgenommen, mit Ether wieder ausgefällt und getrocknet, so daß die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Es werden Abweichungen der Reaktionszeit für die Kondensation zwischen 15 min und 2,75 h je nach den Reaktionspartnern festgestellt. Auch die zur Hydrolyse der Acetoxygruppen erforderliche Zeit variiert zwischen 3,5 und 18 h.
(AcO = CH3COO-)
v|
I I I
I 85 1-CMe2CO2HI H
I I I
I I I
I I I
I I
I 35 I
I I
I I
I I
I I I
86 I-C2H5 I H I
I I I
i I I
I I I
I I
I 47 I
I I
I I
I I
I 87
I I
1-CMe2CO2HI H
,OH
I 45 I
-OH
1 I I
I 88 I-C2H5 I H
Ί I I
I I I
I I I
I 53 I
I 89
I 90
I COOH I
I I
I I
I-C2H5I I I
I I
OH -OH
I I
I 15 I »1 i I
I I
I I
I I
1-CMe2CO2HI H
Tr'
I I
I 25 I
I I
I I
I I
, 8e# W ι
I 94
ι ι ι
I 91 |--CMe2CO2UI H
I I I
I I I
I I I
,OH
I I I
1-CMe2CO2HI H I
I I I
1-CMe2CO2HI H I —^cOOH
I I I '_
I 30 I 3
I 17 I 3,4 I
II I
I I I
II I I I I I
I I
I 21 I 4,5
I I
I I
I 97
I R*
ι R*· l
I II
1-CMe2CO2HI H I
I I l
I Il
1-CMe2COOHI H I I Il
I Il
I I I
l Il
1-CHe2COOHI H I
CL
9 1
II I I
> I I
I 38 .1 4,10 I
I I I
I I I
I I I
I 11 I
1 Das Produkt wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie an einer Octadecylsilan-Säule durch Gradientenelution mit Methanol/ Wasser mit 1 % Essigsäure gereinigt und dann gefriergetrocknet.
2 Das Produkt wird an einer Diaion HP20 SS-Harz-Säule und anschließend durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie an einer Octadecylsilan-Säule gereinigt (bei beiden Reinigungsstufen war das Elutionss'ystem MeOH/HjO mt 1 % AcOH).
3 Abspaltung der Schulzgruppen erfolgte mit 10% NH4OH.
4 Verwendetes Lösungsmittel Dimethylformamid statt Aceton/Wasser.
5 Ausgangsmaterial war 2-Carbonsäure-3,4-diisobutyrat-benzensulfonylchlorid. Bei Behandlung mit 10% NH4OH mit wäßrigem Methanol wurde nur die Isobutyratgruppe abgespalten. Die Reaktion wurde an 0,41 mMol Cephalosporin mit 1,8mMol Triethylamin durchgeführt.
6 Die Reaktion wurde an 0,6mMol Cephalosporin mit 5 Äquivalenten Triethylamin bei 700C durchgeführt. Ausgangsmaterial wie bei Beispiel 93. Bei Behandlung mit 20% NH1OH wurden beide Isobutyratgruppen abgespalten.
7 Die Reaktion wurde mit 0,95mMol Cephalosporin und 4 Äquivalenten Triethylamin bei -50'C durchgeführt. Ausgangsmaterial als Diisobutyrat geschützt.
8 Die Reaktion wurde an 0,54mMol Cephalosporin mit 3 Äquivalenten Triethylamin durchgeführt. Ausgangsmaterial als Diisobutyrat geschützt.
9 Die Reaktion wurae an 0,6mMol Cephalosporin mit 2,5 Äquivalenten Triethylamin durchgeführt.
10 Die Reaktion wurde an 1,24 mMol Cephalosporin mit 4 Äquivalenten Triethylamin bei -50eC durchgeführt.
11 Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 98 bei pH-Wert 8,0-8,3 mit 5% NH4OH und anschließende Chromatographie an Diaion HP20 SS-Harz mit wäßrigem Methanol, das Salzsäure enthielt (pH 3,7).
NMR-Daten der Verbindungen von Tabelle III bei 90MHz in DIvISO-D6ZCD3CO2DZTFAd
Werte
85 1.53 (s, 6 H); 3.28 (m, 2 H); 3.4-4.2 (m, 2 H); 4.51 (d, 1 H); 5.60 (d, 1 H); 7.03 (s, 1 H); 7.19 (s, 1 H); 7.26 (s, 1 H); 7.46 (d, 1 H); 7.68 (d, 1 H); 8.02 (br, s, 1 H).
86 1.27 (t, 3 H); 3.34 (br, s, 2 H); 3.69 (d, 1 H); 4.10 (d, 1 H); 4.24 (q, 2 H); 4.61 (d, 1 H); 5.67 (d, 1 H); 6.99 (s, 1 H); 7.24 (s, 1 H); 7.30s, 1 H); 7.51 (br, d, 1 H); 7.75 (d, 1 H); 8.04 (br, s, 1 H).
87 1.54 (br, s, 6 H); 3.40 (m, 2 H); 3.65 (d, 1 H); 4.00 (d, 1 H); 4.99 (d, 1 H); 5.79 (d, 1 H); 6.86 (d, 1 H); 7.07 (s, 1 H); 7.12 (br,d,1H);7.18(brs,1H).
88 1.28 (t, 3 H); 3.42 (br. s, 2 H); 3.64 (d, 1 H); 3.99 (d, 1 H); 4.24 (q, 2 H); 4.97 (d, 1 H); 5.74 (d, 1 H); 6.87 (d, 1 H); 7.00 (s, 1H); 7.13 (br. d,1 H); 7.18 (br. s, 1H).
89 0.96(t, 3 H); 1.8-2.1 (m, 2 H); 2.3-2.7 (m,4 H); 3.12 (q, 2 H); 3.32 (d, 1 H); 3.61 (d, 1 H); 4.01 (d, 1 H); 4.15 (d, 1 H); 5.25 (d, 1 H); 5.89 (d, 1 H); 6.91 (d, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.11 (dd, 1 H); 7.14 (d, 1 H).
1.16 (d, 6 H); 1.56 (br, s, 6 H); 3.1-3.7 (m, 1 H); 3.43 (2 H br. s); 3.67 (d, 1 H); 4.03 (d, 1 H); 4.95 (d, 1 H); 5.77 (d, 1 H); 7.10(s,3H).
Fortsetzung Tabelle IV Beispiel Werte
91 1.53 (br. s, 6 H); 3.42 (brs, 2 H); 3.67 (d, 1 H); 4.03 (d, 1 H); 4.96 (d, 1 H); 5.77 (d, 1 H); 7.07 (s, 1 H); 7.21 (d, 1 H); 7.37(d,1H).
92 1.54(br,s,6H);3.29(br.s,2H);3.66(d,1H);3.99(d,1H);4.87(d,1H); 5,75 (d, 1 H); 7.05 (s, 1 H);7.3-7.6 (m, 2 H); 7.87 (s, 1 H); 8.05-8.30 (m, 1 H); 8.35-8.60 (m, 1 H).
93 1.22(s,3H);1.30(s,3H);1.55(br,s,6H);2.92(m,1H);3.50(m,2H);3.70-4.20(m,2H);5.01(d,iH);5.80 (d, 1 H); 7.08 (br, 1 H); 7.73 (d, 1 H); 8.15 (d, 1 H).
94 1.54 (s, 6 H); 3.47 (m, 2 H); 3.68 (d, 1 H); 4.00 (d, 1 H); 5.03 (d, 1 H); 5.79 (d, 1 H); 7.07 (s, 1 H); 7.38 (d, 1 H); 7.71 (d,1H).
95 1.55 (s, 3 H); 1.56 (s, 3 H); 3.46 (m, 2 H); 3.70 (d, 1 H); 4.00 (d, 1 H); 3.90 (s, 3 H); 5.00 (d, 1 H); 5.79 (d, 1 H); 7.08 (s,1H);7.40(d,1H);7.70(d,1H).
96 1.5-2.5 (m, 8 H); 3.44 (m, 2 H); 3.71 (d, 1 H); 4.06 (d, 1 H); 4.99 (d, 1 H); 5.80 (d, 1 H); 7.08 (s, 1 H); 7.22 (d, 1 H); 7.36(d,1H).
97 1.54(brs,6H);1.83(s,6H);3.53(brs,2H);3.77(d,1H);4.04(d,1H);5.01(d,1H);5.72(d,1H);7.05's,1H);8.10 (d,1H);8.49(d,1H);8.71(s,1H).
98 1.55(brs,6 H); 2.52 (brs, 6H); 3.50 (m, 2 H); 3.77 (d, 1 H); 4.03 (d, 1 H); 4.98 (d, 1 H); 5.75 (d, 1 H); 7.06 (s, 1 H); 8.10 (br d,1 H); 8.48 (d,1 H); 8.72 (br s, 1H).
99 1.56 (s, 6 H); 3.49 (m, 2 H); 3.77 (d, 1 H); 4.08 (d, 1 H); 4,96 (d, 1 H); 5.77 (2,1 H); 7.07 (s, 1 H); 7.83 (br d, 1 H); 8.20(d,1H);8.49(brs,1H).
Beispiele 100-104
Das folgende allgemeine Verfahren wird zur Darstellung der Verbindungen der Beispiele 100-104 angewendet. Einzelheiten sind in Tabelle V und Vl angegeben.
Zu einer gerührten Lösung von 0,5mMol der entsprechenden 7substituierten 3-Aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und 1,75mMol Triethylamin in 4ml Methanol bei etwa -170C wird eine Lösung von 0,6mMol des entsprechenden Säurechlorids in 0,5ml Acetonitril zugegeben. Die Lösung wird bei O0C 1 h gerührt, mit Eisessig angesäuert und bis auf einen Rückstand eingedampft. Dieser wird in 10ml Wasser, das 1 g Natriumacetat enthält, gelöst und einer Mitteldruck-Chromatographie an HP20 SS-Harz mit Gradientenelution mit wäßrigem Acetonitril unterworfen (zweimal). Das gewünschte Produkt wird durch teilweises Eindampfen der entsprechenden Fraktionen, Gefriertrocknung, Verreiben mit Aceton und Trocknung unter Vakuum gewonnen.
Tabello V
C-O
'N.
CoOH
:ι
ι no. ι ι ι
Il Il
II Il
I I Il
II Il
25
Il Il
I 101 I -CH2CH3 I H I
II !I Il Il
1,2,3 I
Il I
II Il Il Il
39
OH '
3,4
Il Il
Il i I
I I Il
II Il
12
3,5
| I | I | ftflh9k | I |
| IhCb(Ui k ι | I | ||
| I | % I | I | |
| I | I | I | |
| I | I | ||
| Γ) | |||
| I | 76 I | I | |
| I | I | I | |
| I | I | I | |
l I
Vl r8 ι r4 ι
I Il
I I I
I I
1-CH2CH3 I I I I
I I I
Fußnoten zu Tabelle ·;
1 Die Reaktion wurde in DiiTv.thylformamid durchgeführt. 1,25mMol Trimethylamin wurden zugegeben. Das Ausgangsmaterial war anfangs unlöslich, löste sich jedoch im Verlaufe der Reaktion. Das Produkt wurde als Triethylaminsalz isoliert.
2 Nur ein Chromatographied-'rchgang erforderlich.
3 Nach Gnfriertrocknung nicht verrieben.
4 Es wurder 2,25mMol Triethylamin und 0,7SmMoI Dihydroxyacylchlorid eingesetzt.
5 1 mMol eingesetzt. Das Diacetoxyacylchlorid reagierte, teilweise Abspaltung der Schutzgruppen auf Grund des pH-Wertes des Reaktionsgemisches.
6 Zu einer gerührten Suspension von 0,21 mMol des Produkts von Beispiel 101 in 3ml Wasser werden 0,5 M waT:riges Ammoniumhydroxid bis zum pH 8,4 zugegeben. Die Lösung wird 2 h bei diesem pH-Wert gehalten und dann mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und stellt das gewünschte Produkt dar.
NMR-Daten der Verbindungen von Tabelle V bei 200MHz in DMSO-D6/CD3CO2D
Beispiel Werte
100 1.43 (d, 6 H); 2.24 (s, 3 H); 3.48 (q, 2 H); 4.28 (q, 2 H); 5.07 (d, 1 H); 5.78 (d, 1 H); 6.74 (s, Λ H); 6.97 (s, 1 H); 8.48(s,1H).
101 1.17{m,12H);2.21(s,3H);3.06(q,6H);3.48{q,2H);4.07(q,2H);4.29(q,2H);5.06(d,1h;;5.75id,1H); e.T, (s, 1 H); 6.96 (s, 1 H); 8.40 (s, 1 H).
102 1.43 (d, 6 H); 3.50 (q, 2 H); 4.25 (q, 2 H); 5.09 (d, 1 H); 5.82 (d, 1 H); 6.74 (s, 1 H); 6.88 (s,1 H).
103 1.44 (2 s, 6 H); 2.21 (s, 3 H); 3.49 (q, 2 H); 4.25 (q, 2 H); 5.10 (d, 1 H); 5.82 (d, 1 H); 6.74 (s, 1 H); 6.87 (s, 1 H).
104 1.22 (t,3 H); 3.50 (q,2 H); 4.12 (q, 2 H); 4.29 (q, 2 H); 5.08 (d, 1 H); 5.76(d, 1 H); 6.80(s, 1 H); 6.89 (s, 1 H)-
8.06(s, 1H).
Beispiele 105-115
Zur Darstellung der Verbindungen von Beispiel 105-115 wird das folgende allgemeine Verfahren angewendet. Einzelheiten sind in Tabelle VII und VIII angegeben. Bei diesen Beispielen wird eine S-Aminomethyl-ceph-S-em^-carbonsäure mit einem aktiven Ester einer Säure zu dem gewünschten 3-substituierten Aminomethylcephalosporin gekuppelt.
Durch Lösen von 1 Äquivalent der zugehörigen Säure in Dimethylsulfoxid oder Dichlormethan und Zugabe von 1 Äquivalent Hydroxysuccinimid wird eine Lösung des aktiven Esters dargestellt.
Zu dieser Lösung wird bei O0C1 Äquivalent Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und das entstehende Gemisch bis zu 3h gerührt. Der Feststoff, Dicyclohexylharnstoff, wird abfiltriert und die Lösung des aktiven Esters wird als solche weiterverwendet oder im Vakuum eingedampft.
Zu der Lösung von 1 Äquivalent der entsprechenden 7-substituierten 3-Aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure werden
1-3 Äquivalente Triethylamin und eine Lösung von 1 Äquivalent des aktiven Esters zugegeben. Das Reaktionrgemisch wird bis zu 20h gerührt (Verfolgung des Reaktionsverlaufs durch HPLC), mit Wasser verdünnt und mit überschüssiger Essigsäure angesäuert. Erforderlichenfalls wird Natriumacetat zugegeben, um das rohe feste Produkt zu lösen. Die erhaltene Lösung wird an HP20 SS-Harz chromatugraphiert und mit Acetonitril/Wasser-Gemischen, die 1 % Essigsäure enthalten, eluiert.
Coo H Co-Q,
105
106
107
-CHe2COOH I
I H
I -CH9CH3 I H
I
-CHe2COOH
I H
A-uc&eck
I
I
OM ι
CMx
IfMJZnf/e
1,2
108
OH
-CHe2COOH I H
A, 8
110
I 109 I
I H I I I
I 4,5,6 I
I I
I H I
I I
I I
111 I
I I
I H I
0OH
12 I 4,5
I 19 I 4,5
112 I -CMe2COOH I I
I I
I I
I H I
I I
I I
OM I
OH ι
I 18 I
I I
113 I -CMe2COOd i
I I
I I
! I
78 I 4,7 I
I I I
114 I -CMe2(1OOIl I H I
I I I
I I I.
! I
22 I
:0H I
I 115 I
-CH2CH3 I H I
I 18 I 4, 8 I
Der aktive Ester wurde in einer Größenordnung von 3,09 mMol in 10ml Dichlormethan dt rgestellt. Zur Kupplungsreaktion wurden 1,55mMol sowie 2,1 Äquivalente Tri Jtn/Iamin und Cephem in 10ml Dimethylformamid und 5ml Oichlorir.ethan eingesetzt. Die Reaktionszeit betrug 20h. Nach Abschluß der Reaktiv ι wurd" das Gemisch filtriert, das Lösungsmittelvolumen mit Hilfe eines Kühlfingerverdampfers vermindert und wäßrifis Methanol (1:1) mit 0,2%°rrifluoressigsäure zugegeben. Der beigefarbene Niederschlag wurde mit Natriumacetat wieder gelöst, filtriert und chrornatographierl.
B 'har J)ung der Vörrjindu. 3 von Seispiel 105 mit TrifluoressigsSure für 30h lieferte das entsctuitzte Produkt und unverändertes Aij.na ' is.not^rial im Verhältnis 1.1, die durch Chromatographie an HP 20 SS-Harz getrennt wurden.
Die K'jp ilungsreaktion wurde an der Diacetoxyverbindung durchgeführt. Das Produkt wurde durch Einstellung des pH-Wertes des ReakiiOi snemisches auf 8,4 mit wäßrigem Ammoniak und anschließende Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographia isoliert.
?9'ο des fv .d'jktes waren die Dihydroxyverbindurig. die durch Entacetylierung gebildet wurde.
7 Die Debenzylierung von Beispiel 113 wurde in Trifluoressigsäure in Gegenwart von je 5 Äquivalenten Anisol und Thioanisol innerhalb von 18 h durchgeführt. Reinigung an HP2O SS-Harz und durch preparative Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie mit umgekehrten Phasen an Dynamax.
8 Kupplung mit ungeschützten Hydroxyacylverbindungen
0 Kuppljng mit der Monobenzoyloxyverbindung.
NMR-Daten für die Verbindungen der Tabelle VII bei 200MHz in DMSO-D6/Cf\^o,D.
Beispiel Werte
105 1.43and1.45(2s,6H);2.3{s,3H);2.58(t,2H);3.36(q,2H);4.05(q,2H);4.27(t,2H); 5.0(s,2H); 5.08(d, 1 H);
5.84 (d, 1 H); 6.55(d, 1 H); 6.76(s, 1 H); 7.3-7.45 (m. 5 H); 7 75(d,1H).
10(5 1.2 (t, 3 H); 2.24 (s, 3 H); 2.57 (t, 2 H); 3.36 (q, 2 H); 4.05 (q, 2 H); 4.08 (q, 2 H); 4.15 (t, 2 H); 5.0 (s, 2 H); 5.06 (d, 1 H);
5.75(d, 1 H); 6.32 (d, 1: ü; 6.73(s, 1 H); 7.28-7.44 (m, 5H); 7.6(d, 1 H).
107 1.4-1.5 (d, 6 H); 2.4 (s, 3 H); 2.6-2.7 (brm,2H);3.15-3.5(q,2H);3.8-4.3(q,2H);4.2-4.35(brm,2H); 5.05 (d, 1 H); 5.05 (d, 1 H); 6.5 (d, 1 H); 6.75 (s, 1 H); 7.65 (d, 1 H).
108 1.4 (d, 6 H); 3.4-3.7 (q, 2 H); 3.9-4.5 (q, 2 H); 5.1 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.75 (s, 1 H); 7.45 (s, 1 H); 7.9 (s, 1 H).
109 1.15-1.25(t,3H);2.25(s,2.13H);3.35-3.7(q,2H);3.95-4.15(m,3H);4.4-4.5(d,1H);5.1(d,1H);5.75(d,1H); 6.7 (s, 1 H); 7.4 (s, 0.29 H); 7.55 (s, 0.71 H); 7.9 (s, 0.29 H); 8.1 (s, 0.71 H).
110 1.5-1.8 (br m, 4 H); 1.95-2.2 (br m, 4 H); 3.4-3.7 (q, 2 H); 3.9-4.5 (q, 2 H); 5.1 (d,1 H); 5.8 (d,1 H); 6.75 (s,1 H); 7.4(s,1H);7.9(s,1H).
111 1.75-1.9 (m, 2 H); 2.2-2.5 (br m, 4 H); 3.4-3.7 (q, 2 H); 3.9-4.5 (q, 2 H); 5.1 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.75 (s, 1 H); 7.4(s,IH);7.9(s,1H).
112 1.45 (d, 6 H); 3.45-3.75 (q, 2 H); 4.05-4.5 (q, 2 Hj; 5.15 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.8 (s, 1 H); 7.6 (s, 1 H).
113 1.45 (d, 6 H); 3.4-3.7 (q, 2 H); 4.0-4.5 (q, 2 H); 5.1-5.2 (m, 3 H); 5.8 (d, 1 H); 6.7 (s, 1 H); 7.25-7.45 (m, 5 H); 7.7(s,1H).
114 1.16(t, 9 H); 1.46 (2 s, 6H); 3.08(q,6 H); 3.50(q, 2 H); 4.24 (q, 1 H); 5.11 (d, 1 H); 5.82 (d, 1 H); 6.74(s, 1 H); 6.86(s,1H).
115 1.1? (m, 12 H); 3.08 (q, 6H); 3.49 (q, 2 H); 4.08(q, merged); 4.24 (q, merged); 5.09 (d, 1 H); 5.76 (d, 1 H); 6.71 (s, 1H); 6.83 (s, 1H).
Beispiele 116-118
Für die Darstellung der Verbindungen von Beispiel 116-118 wurde das folgende allgemeine Verfahren angewendet. Einzelheiten sind in Tabelle IX und X angegeben. Ein aktiver Ester mit Succhinimid wird wie bei den Beispielen 105-115 dargestellt (siehe Tabelle VII) und mit einer 3· Aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in ähnlicher Weise gekuppelt. 0,5 mMol des entsprechenden Cephalosporins werden in 4ml Wasser, das 1,5 mMol Natriumhydrogencarbonat enthält, gelöst und 0,5mMol des entsprechenden aktiven Esters in 2 ml Acetonitril zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2h bsi Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 10 ml Trifluoressigsäure aufgenommen und 1 h stehengelassen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand an HP20 SS-Harz Chromatographien, wobei mit Acetonitril/Wasser-Gemischen, die 1% Essigsäure enthalten, eluiert wird. Bei Beispiel 118 entfällt die Abspaltung der Schutzgruppen mit Trifluoressigsäure.
COOH ^CO-Q
I 117 I -CH2CH3 I
NMR-Daten der Verbindungen von Tabelle IX bei 200MHz in DIvISO-D6ZCD3CO2D
Werte
116 1.8 (obscured): 2.3-2.5 (m,4 H); 2.7-2.9 (m, 2 H); 3.05-3.45 (q, 2 H); 3.8-4.0 (m, 3 H); 4.25-4.4 (d, 1 H);
5.05-5.1 (d, 1 H); 5.^5.9 (d, 1 H); 6.4-6.5 (q, 1 H); 6.6 (d, 1 H); 6.6-6.7 (d, 1 H); 6.8 (s, 1 H).
1.15-1.3 (t, 3 H); 2.7-2.9 (m, 2 H); 3.05-3.45 (q, 2 H); 3.8-4.0 (m, 3 H); 4.0-4.2 (q, 2 H); 4.25-4.4 (d, 1 H); 5.05 (d, 1 H); 5.75 (d, 1 H); 6.4-6.5 (q, 1 H); 6.6 (d, 1 H); 6.65-6.7 (d, 1 H).
118 1.75-1.8 (m, 2 H); 2.25-2.5 (br ,η, 4 H); 2.7-2.75 (m, 2 H); 3.2-3.5 (m, 2 H); 3.8-4.0 (m, 2 H); 4 2 (m, 1 H); 4.3-4.45 (m, 2 H); 5.1 (m, 1 H); 5.85 (d, 1 H); 6.4-6.5 (m, 1 H); 6.55-6.65 (m, 2 H).
Beispiele 119 -124
Zur Darstellung der Verbindungen von Beispiel 119-124 wurde das folgende allgemeine Verfahren angewendet. Einzelheiten sind in Tabelle Xl und XII angegeben.
Zu einer Suspension der entsprechenden 7-substituierten 3-Aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in Msthanol wurden bei O0C rasch 2-3 Äquivalente Triethylamin und anschließend das entsprechende geschützte Säurechlorid oder Derivat desselben in der minimalen Menge Dichlormethan zugegeben. Nach bis zu 2 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch angesäuert, eingedampft und der Rückstand an Diaion HP20 SS-Harz mit wäßrigem Methanol, das 1 % Essigsäure enthält, chromatographiert.
CONH
O
-N
too H
Nco-a
1
faspit(
I ι
I NO. I
I Il I
30 I I
Il Il
I 120 I -CH2CH3 I H I
12 I
Il Il
II Il Il Il
11 I
Il Il
I 122 I -CH2CH3 I H I
II Il
Il Il
II Il Il Il
Coon1
16 I
Il Il
II Il Il Il
20 I I I
,2
2,4
6,7
2,8
Fußnoten zu Tabelle Xl
1 Die Reaktion wurde mit 0,48mMol Cephalosporin und 2 Äquivalenten Triethylamin in 10ml Methanol durchgeführt. Nach 15min wurden 0,05g Kaliumcyanid zum Reaktionsgemisch zugegeben.
2 Das Ausgangsmaterial war als Diacetoxyverbindung geschützt. In Beispiel 121 gospalten mit 1,6g Weizenkeimen in 20ml Wasser bei pH7 (gereinigten Diaion HP20SS-Harz).
3 Verbindung von Beispiel 1 (0,13mMol)in 10ml Ethanol wird 90min bei Raumtemperatur in Gegenwart von 1,5mMol Kaliumcyanid gerührt. Reinigung wie im allgemeinen Verfahren.
4 Die Reaktion wurde mit 0,62mMol Cephalosporin und 2,5 Äquivalenten Triethylamin in 15ml Methanol durchgeführt.
5 Die Reaktion wurde mit 0,62mMol Cephalosporin mit 1,25 Äquivalenten Triethylamin in 15ml Methanol durchgeführt.
6 Das Ausgangsmaterial war tert-ButylcarboxylaM-hydroxy-benzoylchlorid. Die Schutzgruppe wurde durch 15min Behandlung mit Trifluoressigsäure abgespalten.
7 Die Reaktion wurde in 5ml Dimethylformamid mit 0,62mMol Cephalosporin und 2 Äquivalenten Triethylamin durchgeführt.
8 Die Rpsktion wurde mit 0,72mMol Cephalosporin und 4 Äquivalenten Triethylamin in 10ml Methanol durchgeführt. Abspaltung der Diacetoxyfunktion bei pH 8-8,3.
NMR-Daten für die Verbindungen der Tabelle Xl bei 90MHz in DMSO-De/CD]CG2D/TFA-D
Beispiel Werte
7i9 1.28(t,3 H); 2.03 (s,6H); 3.50 (m,2 H); 4.00-4.50(m,4 H); 5.05 (s,2 K); 5.13(d, 1 H); 5.73 (d, 1 H); 6.87 (d, 1 H); 7.00 (s, 1 H); 7.69 (brd, 1 H); 7.77 (brs, 1 H).
120 1.29(t,3H);3.45(d,1H);3.61(d,1H);3.84(s,2H);4.18(d,1H);4.45(d,1H);4.24(g,2H);5.16(d,1H);
5.78 (d, 1 H); 6.92 (d, 1 H); 6.98 (s, 1 H); 7.72 (dd, 1 H); 7.82 (d, 1 H).
6.83 (d, 1 H); 7.07 (s, 1 H); 7.63 (dd, 1 H); 7.39 (d, 1 H).
122 1.27 (t, 3 H); 2.26 (s, 3 H); 3.52 (m, 2 H); 3.80 (s, 3 H); 4.23 (q, 2 H); 4.16 (d, 1 H); 4.53 (d, 1 H); 5.14 (d, 1 H); 5.75 (d, 1 H); 7.00 (s, 1 H); 7.27 (d, 1 H); 8.12 (dd, 1 H); 8.42 (d, 1 H).
123 1.55 (s, 6 H); 3.54 (m, 2 H); 4.18 (d, 1 H); 4.48 (d, 1 H); 5.16 (d, 1 H); 5.79 (d, 1 H); 6.97 (d, 1 H); 7.07 (s, 1 H); 8.00(dd,1H);7.37(d,1H).
124 1.53 (s, 6 H); 3.57 (m, 2 H); 4.27 (d, 1 H); 4.50 (d, 1 H); 5.16 (d, 1 H); 5.81 (d, 1 H); 7.08 (s, 1 H); 7.15 (s, 1 H); 7.21 (s, 1 H); 7.61 (s, 2 H); 8.14 (s, 1 H).
7-(Thlen-2-ylacetylamino)-3-(3,4-diacetoxy-benzoyloxymethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure Zu einer Lösung von 2,08g (4 x 10~3 Mol) 7-(thien-2-ylacetylamino)-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylesterund5,12g(2 x 10"2 MolOADiacetoxy-benzoylchloridinöOmlTHFwerden 1,6ml (2 χ 10~2 Mol) Pyridin bei Raumtemperatur zugegeben. Bei Raumtemperatur wird 1,5h weiter gerührt. Das ausgefallene Pyridinhydrochlorid wird abfiltriert und der Rückstand über 100g SiO2 Chromatographien und mit CH2CI2/Me0H 98/2 eluiert.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt in Ether ausgefällt und liefert 2,1 g (71 %) 7-(Thien--2-ylacetylamino)-3-O^-diacetoxy-benzoyloxymethyOceph-S-Sm^-carbonsäurediphenylmethylester, NMR (DMSO/AcOD) 2,3 (s, 6H); 3,8 (m, 4H); 3,9-4,1 (m, 2H); 5,2 (d, 1 H); 5,8 (d, 1 H); 7 (s, 1 H); 7-8 (m, 16H).
Eine Lösung von 100mg (0,135 χ 10~3 Mol) der obigen Verbindung in 1 ml Trifluoressigsäure und 0,5ml Anisol wird bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wird das Gemisch in einem Pentan-Ether-Gemisch verrieben und Iiefert43mg (56%) der Titelverbindung, NMR (DMSO-D6, AcOD. TFA) 2,25 (s, 6H); 3,6-3,9 (m,4H); 5,2 (m, 2H); 5,1 (d, 1 H); 7 (s, 1 H); 6,95 (d, 1 H); 7,3 (dd, 1 H); 7,9 (d, 1 H).
7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Zi-1-carboxy-1-methyl-ethoxyimino]-acetylamino]-3-(3,4-dihydroxy-benzoyloxymethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure
Zu einem Gemisch von 1,8g (2,4 x 10"3 Mol)7-(Thien-2-ylacetylamino)-3-(3,4-diacetoxy-benzoyloxymethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,590 ml (7,3 χ 10~3 Mol) Pyridin in wasserfreiem CH2CI2 bei -200C werden 1,01 g (4,8 x 10~3 Mol) PCI5 zugegeben.
Nach 15min bei -20°C läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 1,5h. Die Lösung wird dann erneut auf -2O0C abgekühlt und 1,1 ml (1,15 χ 10"2 Mol) Butan-1,3-diol in 10ml CH2CI2 zugegeben. Das Gemisch läßt man innerhalb 1 häuf Raumtemperatur erwärmen. Das CH2CI2 wird abgedampft und der Rückstand in Ether verrieL n. Der so erhaltene Gummi wird durch schnelle Si02-Chromatographie (CH2CI2/Me0H 98/2) gereinigt und die Fraktionen, die c ; gewünschte Produkt enthalten, vereinigt, HCI in Ether zugesetzt und das Produkt, 7-Amino-3-(3,4-diacetoxy-benzolymethyl)ceph-3-em-4-carbonsäiirediphenylmethylester-hydrochlorid (730mg, 50%) fiel aus. NMR (DMSO-De/AcOD/TFA-D): 2,3 (s, 6H); 3,8 (m, 2H); 5-5,2 (m, 2H); 5,3 (s, 2H); 7 (s, 1H).
Die entsprechende freie Base wird dann durch Behandlung des Hydrochloride mit TEA in MeOH bei Raumtemperatur erhallen. Eine Lösung von 500 mg (0,76 x 10~3 Mol) der genannten freien Base, 7-Amino-3-(3,4-diacetoxy-b3nzoyloxymethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester, 519mg (0,91 χ 10~3 Mol) 2-[(Z)-1-tert-Butoxycarbonyl-1-methyl-ethoxyiminol-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)essigsäure und 207 mg (0,83 χ 10"3 Mol) EEDQ in 10ml CH2CI2 wird 5h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in Pentan verrieben. Der Feststoff wird rasch über 100g SiO2 mit CH2CI2/Me0H 98,5/1,5 als Elutionsmittel Chromatographien, wobei 860mg (94%) 7-[2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-tertbutoxycarbonyl-1-methyl-ethoxyimino)acetylamino]-3-(3,4-diacotoxy-benzoyloxymethyl)ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten werden. NMR in DMSO-De/AcOD: 1,35 (s, 9H); 1,4 (s, 6H); 2,3 (s, 6H); 3,6-3,8 (m, 2 H); 4,8-5,2 (m, 2H); 5,2 (d, 1 H); 5,8 (s, 1 H); 7 (s, 1 H); 7-8 (m, 2H). Eine Lösung von 480mg (0,35 χ 10"3 Mol) in einem Gemisch von Trifluoressigsäure (2 ml) und 0,5 ml Wasser wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand in Ether verrieben und filtriert und liefert 250 mg des gewünschten Produkts als Rohprodukt, welches mit 90mg (1,06 χ 10~3 Mol) NaHCO3 in einem Gemisch von MeOH/H2O 50/50 (4 ml) 1 h bei Raumtemperatur behandelt wird. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand durch präparative Hochleistungs-Fiüssigkeitschromatographie mit einem MeOH/(NH4)2CO3-Puffer (20/80) gereinigt. Es werden 52mg (24%) der Titelverbindung erhalten, NMR in DMSO-De/AcOD/TFA: 1,56 (s,6H); 3,7 (m, 2H); 5,1 (m, 2H); 5,2 (d, 1 H); 5,9 (d, 1 H); 7,04 !s, 1 H); 6,8 (d, 1 H); 7,35 (dd, 1 H); 7,38 (d, 1 H).
Beispiele 127-131
Nach demselben allgemeinen Verfahren wie für Beispiel 1-84 beschrieben, ν ;rHen die folgenden Verbindungen dargestellt.
,FO.
| 127 | I | RS I | R^ I | HO ) | GL | t | I | 7o | ι ι | |
| I I | I I I | I I | I I | I I I | 32 | |||||
| I I I | I | I -CMe2CO2HI I | I -CH2CH3I I | V | I | I I I I I I | ||||
| I | I | I | I | =^ | I | I I | ||||
| I | 128 | I | I | I | I | ι ι | ||||
| I | I | I | I | V | ζ | I | 25 | ι ι | ||
| I | I I | -CMg2CO2HI | H I | I I | I I | |||||
| I I | I | I I | I I | Fs | I | I I I I | ||||
| I | 129 | I | I | I | J | I I | ι Ί. | |||
| I | I | I | I | \ | I | 15 | I I | |||
| I | I | -CMe2CO2HI | -CIl2CH3I | -ξ | I | ι ι | ||||
| I | I | I | I | \ | I | -1 ι | ||||
| I | I | I | I | F | I | I I | ||||
| I | 130 | I | I | I | J | I | I I | |||
| I | I | I | I | V | > | I | 22 | I I | ||
| I | I I | -CH2CH3 I | H I | V | I I | |||||
| I I | 131 | I | I I | I I | P -J | I | I I I I | |||
| I | I I I | I | I | I I I | 12 | ι ι | ||||
| I I I | I | I -CH2CH3 I I | I -CH2CH3I I | I | I I ι ι I I | |||||
| I | I | I | I | —C | I | I I | ||||
| I | I | I | I I | |||||||
| OH ) | ||||||||||
| ,OH | ||||||||||
| V-OH | ||||||||||
| ^F | ||||||||||
| V-OH | ||||||||||
| ,OM | ||||||||||
| V-OH | ||||||||||
| -F | ||||||||||
| -F | ||||||||||
NMR-Daten der Verbindungen von Tabelle XIII bei 90MHz in DMSO-D6ZCD3CO2DZTFA-D
Beispiel Werte
7.05(s, 1H).
128 1.85 (s, 6 H); 3.6 (m, 2 H); 4.3 (dd, 2 H); 5.15 (d, 1 H); 5.8 (d, 1 H); 6.75-7,25 (m, 2 H).
129 1.0 (m, 3 H); 1.55 (s, 6 H); 3.0-3.6 (m, 4 H); 4.0-4.75 (m, 2 H); 5.25 (d,1 H); 5.85 (d,1 H); 6.65 (dd,1 H); 7.05(s, 1H).
130 1.25 (t, 3 H); 3.6 (m, 2 H); 4.0-4.6 (m, 4 H); 5.2 (d, 1 H); 5.75 (d, 1 H); 7.0 (m, 2 H).
131 0.75-1.5 (m, 6 H); 2.9-3.8 (m, 4 H); 4.0-4.75 (m, 4 H); 5.15 (d, 1 H); 5.75 (d, 1 H); 6.7 (dd, 1 H); 7.0 (s, 1 H).
Bezüglich allgemeiner Beschreibungen von geeigneten Methoden zur Darstellung von Cephalosporin-Ausgangsmaterialien
wird auf die Europäischen Auslegeschriften A 127992 und A 164944 verwiesen. Die Ausgangsmaterialien für die Beispiele der vorliegenden Erfindung sind speziell beschrieben in der Europäischen Auslegeschrift 164944.
Die Säurechloride zur Umsetzung mit den 3-Aminomethyl-cephalosporinen werden in herkömmlicher Weise aus den
entsprechenden Säuren dargestellt. Beispiele herkömmlicher Methoden sind:
i) Mischen der Säure mit 1 Äquivalent Phosphorpentachlorid und Erhitzen auf 9O0C für etwa 1 h. Abkühlen des Reaktionsgemisch ?s und Eindampfen (gegebenenfalls azeotrop mit Toluen) liefert Material für die nachfolgende Reaktion.
ii) Mischen von Oxaly.chlorid und Dimethylformamid in Dichlormethan bei O0C für 1 h. Zugabe der entsprechenden Säure, weiteres einstündiges Rühren bei Raumtemperatur und Eindampfen liefert Material für die nachfolgende Reaktion.
iii) Erhitzen der Säure mit Oxalylchlorid in Toluen für 1 h bei 9O0C, Abkühlen und Eindampfen.
iv) Behandlung der Säure mit Thionylchlorid.
Vorder Bildung des Säurechlorids werden die Hydroxygruppen in herkömmlicher Weise geschützt, z. B. als Acetoxy-, Benzyloxy- oder Isobutyryloxy-Derivate.
Weitere Details der speziellen Säure, die zur Darstellung der geschützten Säurechloride für die obigen Beispiele verwendet werden, sind im folgenden angegeben.
| Säure | Zur Darstellung | Bemerkungen und Literatur |
| HOOC-X | des Säurechlo | |
| rids von Bei | ||
| spiel |
1,5,6,8,12,33, 24,25,28,29,30 Käufliches Produkt
2,9 Käufliches Produkt
3,10 DictionaryofOrganic Compounds
•-Er
4,7,11, 13,16,21,22 DictionaryofOrganic Compounds
14,15,17, 20,38 Antibiotics, 35,1361 32
HCT 'OH
18,19,56,61 J Org. Chem. 42(6)1068 (1977)
Käufliches Produkt
3-Amino-4-hydroxy-benzoesäure in Aceton wird mit Pyridin und Methansulfonylchlorid umgesetzt.
32 Käufliche:, Produkt
| Säure | Zur Darstellung | Bemerkungen und Literatur |
| HOOC-X | des Säurechlo | |
| rids von Bei | ||
| spiel |
CL
33,51,53 Chlorierung von 3,4-Dihydro.<ybenzoesäure mit Chlor in Essigsäure. Siehe auch J. Antibiotics 40,22 (1987)
OH
34,35,36, 41,42 Entschützung von 3-Cyan-5-hydroxy-4-methoxy-'jenzoesäure. J. Med. Chem. 25,258 (1982)
37 Bromierung von Gallussäure
-f\ou
CC
39,43
J. Biol. Chem. 258(23), 14413 (1983)
40
J. Biol. Chem., 258(23), 14413 (1983)
^c
44,45,47, 49
J. Biol. Chem., 258(23), 14413(1983)
46,48 Oxydation und Entschützung von 3,4-Dimfathoxy-6-fluor-benzaldehyd. J. Org. Chem. 51 (2), 4074(1986)
OH CL
50,62 Oxydation und Entschützung von ö-ChloM-hydroxy-S-methoxy-2-nitro-benzaldehyd.
J. Amer. Chem. 52,4576 (1930)
Säure HOOC-X
Zur Darstellung des Säurechlorids von Beispiel
52, 54,
Bemerkungen und Literatur
Oxydation und Entschützung von 2·Fluor·3-hydroxy·4·methoxy-benzaldehyd.
J. Org. Chom. 51(21) 4072 (1986)
Bromierung der vorstehenden Fluoridhydroxybenzoesäure mit Brom in Essigsäure
56 Entschützung von 2-Brom-3-hydroxy-4-methoxy-benzoesäure. J.Chem.Soc.2279(1930)
57,60 Acetylierung, Nitrierung, Oxydation und Entschützung von 2-Chlor^-hydrcxy^-methoxy-benzaldehyd. J. Med. Chem. 29(4), 2315(1986)
03,65 Bromierung von 2-Brom-3,4-dihydroxy-benzoesäure (siehe oben)
64 Bromierung von 2-Brom-4,5-dihydroxy-benzoesäure. Dictionary of Organic Compounds
66 Bromierung von 3-Fluor-4,5-dihydroxy-benzoesäure (siehe oben)
67,127 Entschützung von 2,3-Dimethoxy-5-fluor-benzoesäure. Z. Org. Chim. (russ.) 20(3), 516 (1984)
68 Demethylierung von 2-Brom-4,5-dimethoxy-phenylessigsäure mit Bortribromid.J.Chem.Soc. 127,1451(1925)
| Säure | Zur Darstellung | Bemerkunqen und Literatur |
| HOOC-X | des Säurechlo | |
| rids von Bei | ||
| spiel |
OH
69,76, 80,81 7,3g2-Brom 4,5-dimethoxybenzaldehyr, 6,4 g Malonsäure, 0,5 ml Piper.izin in 20 ml Pyridin3hbei 11O0C. Abkühlen, in Eiswasser gießen 250 ml), ansäuern (pH 2). Niederschlag abtrennen. Rückstand 1 h in wäßrigem Natriumhydroxid rühren, filtrieren, ansäuern (pH 2) liefert den gewünschten Niederschlag. Entschützung der Methoxygruppen mit BBr3
70
71
72,82,83
MOOC
rahron31,2607(1965)
73
Wie bei der Darstellung der Säure (69...) (s.o.) mit Ethylmalonsäure
74
Wie oben mil 3-Brom-4,5-dimethoxy-benzaldehyd
75 Wie oben mit 5-Brom-2,3-dimethoxy-benzaldehyd
OH
77,78,79,84 J.Chem.Soc.123,1586(1923)
119
S-MethoxycarbonyM-hydroxybenzoesäure (J. Chem. Soc. (195614678) in Diglyme wird 3 h bei 6O0C mit Lithiumborhydrid behandelt. Abkühlen, Ansäuern, Extraktion mit CH2CI2 und Eindampfen liefern das Produkt.
122
123
J C. (1956)4678
lOÄquivalenteN.N-Diisopropyl-O-tert-butyl-isoharnstoffund 5-Formyl-salicylsäure werden 3 Tage in Ether bei 40C gerührt. Filtrieren, waschend N NaOH), eindampfen und Chromatographie liefern 3-tert-Butoxycarbonyl-4-tert-butoxy-benzaldehyd. Dieser wird mit Kaliumpermanganat in Aceton/Wasser (mit 2 Tropfen H2SO4) oxydiert.
124
2,3-Dimethoxy-6-naphthoesäure (J. Het. Chem. 9,805 [1972J) wird 3 h in konzentrierter HBr unter Rückfluß gerührt. Abkühlen und abfiltrieren des gewünschten Produkts.
128,129,130,131
1,4-Difluor-2-methoxy-benzen (J.Org. Chem. 46,203(1981]) wird nach der von Clark (J. 0rg.Chem.51,4072(1986]) beschriebenen Methode in 2,5-Difluor-4-hydroxy-3-methoxy- Benzaldehyd umgewandelt. Oxydation und Entschützung liefert dieSäure.
In der obigen Tabelle werden allgemeine Verfahren der Chlorierung, Bromiermg, Oxydation und Entschützung erwähnt. Diese werden in herkömmlicher Weise durchgeführt. Beispielsweise erfolgen Chlorierungen durch Durchblasen eines langsamen Chlorstroms durch die Lösung der entsprechenden Verbindung in Essigsäure. Wenn genügend Chlor addiert wurde, wird die Lösung mit einem Stickstoffstrom entgast und das Gemisch zur Trockne oingndampft und liefert ein Rohprodukt, d-ä nach Standardverfahren gereinigt wird. Bromierungen erfolgen durch tropfenweise Zugabe von 1 Äquivalent Brom zu einer Lösung der entsprechenden Verbindung in Essigsäure. Das Gemisch wird gegebenenfalls erhitzt, um die Reaktion zu vervollständigen und dann zur Trockne eingedampft und liefert ein Rohprodukt, das nach Standardyerfahren gereinigt wird. Oxydationen erfolgen durch Zugabe einer Suspension von frisch dargestelltem Ag2O in Wasser bei 65°C zu dem entsprechenden Aldehyd innerhalb von 30min. Das ausgefallene Silber wird abfiltriert und das Filtrat angesäuert und rr.it einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert, wobei die rohe Säure erhalten wird. Entschützung (der Methoxygruppen) erfolgt durch Zugabe von Bortribromid zu einer Lösung der entsprechenden Methoxyverbindung in Dichlormethan bei O0C. Nach etwa 2 h wird die Lösung sorgfältig mit Eis behandelt und mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Sulfonylchlorlde (Beispiele 85-99) A) 2,3-Diacetoxy-naphthalen-6-sulfonylchlorid
Zu einer Suspension von 2,62g Natrium-2,3-dihydroxy-naphthalen-6-sulfonat in 5ml Acetanhydrid werden 4 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wird 4h auf 8O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das rohe Gemisch in DichlormeKhan aufgenommen und anschließend Ether zugegeben, um die 2,3-Diacetoxynaphthalen-6-su!fonsäure auszufallen (20g; Ausbeute quantitativ).
Zu einer Suspension von 973mg roher 2,3-Diacetoxy-naphthalen-6-sulfonsäure in 3 ml CCI4 werden 750 mg Phosphorpentachlorid zugegeben. Das Gemisch wird 20 min auf 8O0C erhitzt, abgekühlt und vorsichtig Wasser zugegeben. Das CCI4 wird von der wäßrigen Schicht getrennt, und diese wird mit CH2CI2 extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels liefert 2,3-Diacetoxy-naphthalen-6-sulfonylchlorid (160mg; Ausbeute 15%), NMR in CDCI3: 2,37 (s, 6H); 7,82 (s, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 7,99 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 8,54 (br · s, 1 H).
B) 3,4-Oiacetoxy-benz3nsulfonylchlorld
Acetylierung von 3,4-Dihydroxy-benzensulfonsäure (Beilstein EII, 11, S. 168) liefert ein Produkt, das nach den unter A beschriebenen Bedingungen gereinigt wird.
Zu einer Lösung von 0,83g roher 3,4-Diacetoxy-benzensulfonsäure in einem Gemisch von 1,5ml Sulfolan und 1,5ml Acetonitril werden bei Raumtemperatur nacheinander 75μΙ Ν,Ν-Dimethylacetamid, 0,85ml Triethylamin und 1,1 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 15min auf 700C erhitzt, abgekühlt, in Wasser gegossen und mit CH2CI2 extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und an 50g Silicagel chromatographiert. Elution mit CH2CI2 liefert 0,65g (74%) der Titelverbindung als wßißen Feststoff. NMR in CDCI.,: 2,33 (s, 6 H); 7,29 (d, 1 H); 7,90 (s, 1 H); 7,95 (dd, 1 H).
C) i^-Diacetoxy-S-lsopropyl-benzen-ö-sulfonylchlorid
Diese Verbindung wird analog zu der in A) beschriebenen Verbindung dargestellt, wobei als Ausgar.gsmaterial 1,2-Dihydroxy-3-isopropyl-benzen-5-sulfonsäure dient, die folgendermaßen dargestellt wird. Zu 1,2-Dihydroxy-3-isopropyl-benzen werden 3 ml konzentrierte Schwefelsäure (98%) zugegeben und das Gemisch 15 min bei 8O0C erhitzt. Das Gemisch wird auf 00C abgekühlt und Wasser und anschließend 10N NaOH zugegeben, bis ein pH-Wert von 5 erreicht ist. Zugabe von Ethanol zu der Lösung ruft einen Niederschlag hervor, der abfiltriert wird. Die Mutterlauge wird weiter eingedampft, das rohe Gemisch in Ethanol aufgenommen und der verbleibende Feststoff abgetrennt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand an einer Säule mit 350ml Diaion HP 20 SS-Harz chromatographiert. Elution mit Wasser liefert 2,73g (78%) der gewünschten Sulfonsäure, NMR in DMSO-D6:1,11 (s, 3H); 1,19 (s, 3H); 3,82 (m, 1 H); 6,92 (d, 1 H); 6,96 (d, 1 H). NMR der Titelverbindung in CDCI3:1,23 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 7,78 (d, 1 H); 7,84 (d, 1 H).
D) i^-Diacetoxy-S-brom-benzen-S-sulfonylchlorld
Innerhalb von 30min wird langsam eine Lösung von 0,75ml Brom in 10ml Essigsäure zu einer Suspension von 1,2-Dihydroxybenzen-4-sulfonsäure (2,7g) in 35ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird 15h bei Raumtemperatur gerührt, der Feststoff abfiltriert und die Essigsäure abgedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Säule mit 950ml Diaion HP 20 SS-Harz gereinigt. Elution mit Wasser liefert 1,5g 1,2-Dihydroxy-3-brom-5-benzensulfonsäure. NMR in DMSO-D6: 7,08 (d, 1H); 7,16 (d, 1 H). Dieses Derivat wird dann wie bei der Synthese von B) beschrieben acyliert und mit Phosphoroxychlorid behandelt und liefert die Titelverbindung, NMR in CDCI3: 2,33 (s, 3H): 2,39 (s, 3 H); 7,90 (d, 1 H); 8,15 (d, 1 H).
E) 1,2-Diacetoxy-naphthalen-4-sulfonylchlorld
Mit 1,2-Dihydroxy-naphthalen-4-sulfonsäure (J. Amer. Chem. Soc. 48, S. 1104,1926) als Ausgangsprodukt wird das unter A) beschriebene Verfahren angewendet. NMR in DMSO-D6: 2,37 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 7,45-7,70 (m, 2H); 7,88 (s, 1 H); 7,8-8,0 (m, 1 H); 8,80-9,05 (m, 1 H).
F) 3-Carboxy-4,5-diisobutyryloxy-benzensulfonylchlorid
0,5g 2,3-Dihydroxy-benzoesäuro werden mit 1 ml konzentrierter Schwefelsäure 1 h auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, in 20ml Ether aufgenommen, in 200ml Dichlormethan gegossen und abgekühlt und liefert Kristalle von 3-Carboxy-4,5-dihydroxy-benzensulfonsäure (0,31 g); NMR in DMSO-D6:1,19 (s, 6H); 1,27 (s, 6H); 2,90-3,15 (m, 2 H); 7,63 (d, 1 H); 8,04 (d, 1 H). Zu einer Suspension von 0,6g der obigen Sulfonsäure in 50ml Tetrachlorkohlenstoff werden 0,75g Phosphorpentachlorid zugegeben und das Gemisch 4h unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel v!rd abgedampft, der Rückstand in Ether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und liefert ein Öl. Dieses Öl wird in 30 ml Aceton gelöst, 10ml Wasser zugegeben und die Lösung 2 h gerührt. Die Lösungsmittel werden abgedampft, der Rückstand wird zwischen 100ml Ether und 20 ml Wasser verteilt, die organische Schicht getrocknet und eingedampft und liefert 0,21g der Titelverbindung als Öl; NMR in CDCI3:1,30 (s, 6H); 1,38 (s, 6H); 2,50-3,20 (m, 2H); 8,15 (d, 1 H); 8,66 (d, 1 H).
G) S-Methoxycarbonyl^.S-diisobutyryloxy-banzensulfonylchlorid
1 g 2,3-Dihydroxy-benzoesäure wird mit 4 ml konzentrierter Schwefelsäure 1 h bei 60°C erhitzt. 15 ml Methanol werden zugegeben und die Lösung weitere 3h unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand an Diaion HP 20 SS-Harz (wäßriges Methanol mit 1 % Essigsäure) gereinigt und liefert 3-Methoxycarbonyl-4,5-dihydroxy-benzensulfonsäure (1,8g); NMR in DMSO-D6: 3,88 (s, 3H); 7,32 (d, 1 H); 7,57 (d, 1 H).
Diese wurde wie oben in F) behandelt (Chromatographie an Silicagel mit Methanol/Dichlormethan als Eluent), wobei die Titelverbindung als kristalliner Feststoff erhalten wird; NMR in CDCI3:1,31 (s, 6H); 1,38 (s, 6H); 2,80-3,20 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 8,04 (d, 1H); 8,50 {d,1 H).
H) S-BrorrM.S-Diisobutyryloxy-benzensulfonylchlorid
3-Brom-4,5-dihydroxy-benzensulfonsäure (siehe oben unter D) wird nacheinander mit Isobutyrylchlorid und Phosphorpentachlorid wieoben unter F behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wird; NMR in CDCI3:1,28 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,36 (s, 3H); 1,41 (s, 3H); 2,60-3,10 (m, 2H); 7,88 (d, 1 H): 8,14 (d, 1 H).
I) i^-Dibrom^S-diacetoxy-naphthalen-e-sulfonylchlorid
Zu einer Suspension von 5,24g Natrium-2,3-dihydroxy-naphthalen-6-sulfonat in 100 ml Essigsäure werden tropfenweise innerhalb von 30min 2,3ml Brom in 50ml Essigsäure zugegeben. Die Lösung wird 16h bei Raumtemperatur gerührt, teilweise konzentriert und Ether zugegeben, um die 1,4-Dibrom-2,3-dihydroxynaphthalen-6-sulfonsäure (8,7 g) auszufällen; NMR in DMSO-D6: 7,72 (br d, 1 H); 7,99 (d, 1 H); 8,37 (br s, 1 H).
Dieses Produkt wird in herkömmlicher Weise acetyliert und wie oben in F) mit Phosphorpentachlorid umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird; NMR in CDCI3: 2,44 (s, 6H); 8,16 (dd, 1 H); 8,56 (d, 1 H); 9,02 (d, 1 H).
J) 1,4-Dichlor-2,3-diacetoxy-naphthalen-6-sulfonylchlorid
Durch eine Lösung von 2,0g 2,3-Dihydroxy-naphthalen-6-sulfonsäure-natriumsalz in 20 ml Wasser wird Chlor geleitet, bis alles Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Diaion HP 20 SS-Harz (wäßriges Methanol mit 1 % Essigsäure) gereinigt, wobei i^-Dichlor^.S-dihydroxy-naphthalen-e-sulfonsäure erhalten wird.
Diese wird in herkömmlicher Weise acetyliert und wie in F) mit Phosphorpentachlorid umgesetzt, wobei die Titelverbindung als kristalliner Feststoff erhalten wird; NMR in CDCI3: 2,44 (s, 6H); 8,16 (dd, 1 H); 8,55 (d, 1 H); 9,00 (d, 1 H).
Oxopyrancarbonsäurechloride (Beispiele 100-104)
K) 2OmMoI 2-Carboxy-5-hydroxy-pyran-4-on (CA. 1948,42,567; Z.Obsc. Chim. [russ.] 1946,16,2025), 10ml Acetanhydrid und 0,5ml konzentrierte Schwefelsäure werden unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen auf 00C kristallisiert die 5-Aceto>y-Verbindung aus (Umkristallisation aus Ethanol); NMR in DMSO-D6: 2,27 (s, 3H); 7,05 (s, 1 H); 8,10 (s, 1 H). 5mMol diaser Verbindung werden mit 1OmMoI Oxalylchlorid in 5ml Dichlormethan, das 15μΙ Dimethylformamid enthält, behar.Jelt. Nach
30min wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Toluen gelöst (mehrmals abgedampft, um das Oxalylchlorid zu entfernen) und nach dem letzten Eindampfen umkristallisiert, wobei B-Acetoxy^-oxopyran^-carbonsäurechlorid erhalten wird, das direkt verwendet wird.
L) Ähnlich wie oben bei K) wird 2-Carboxy-5,6-dihydroxypyran-4-on (siehe Literaturhinweis in K) in das entsprechende Diacetoxy-säurechlorid umgewandelt. Alternativ wird 2-Carboxy-5,6-dihydroxy-pyran-4-on direkt mit Oxalylchlorid umgesetzt und bildet das entsprechende Dihydroxy-säurechlorid.
Wie oben beschrieben, werden die Säuren in aktive Ester umgewandelt und in situ verwendet.
M) 1-(2-Carboxy-ethyl)-3-benzyloxy-4-hydroxy-2-methyl-pyridinium-chlorid wird nach der Vorschrift der Europäischen Auslegeschrift A-138421 dargestellt.
N) 4,5-Diaceto.., pyridin-2-carbonsäure wird durch Acetylierung von 4,5-Dihydroxy-pyridin-2-carbonsäure dargestellt.
O) B-Benzyloxy-S-brom^-hydroxy-pyridin^-carbonsäure wird dargestellt, indem 2,5mMol Natrium-5-benzyloxy-4-hydroxvpyridin-2-carboxylat (dargestellt durch Benzylierung der entsprechenden Diyhdroxyverbindung) in 20 ml 50%igem wäßrigen Methanol suspendiert wird und gesättigte NaHCO3-Lösung bis zur vollständigen Auflösung zugegeben wird. Dann wird tropfenweise Brom zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h beim Raumtemperatur gerührt. Ein Feststoff kristallisiert aus; zur vollständigen Kristallisation wird das Gemisch gekühlt. Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem wäßrige Methanol gewaschen und getrocknet.
P) 3,4,5-Trihydroxy-pyridin-2-carbonsäure wird nach Literatur dargestellt (siehe Literaturhinweis in K).
Wie oben beschrieben, werden die Säuren in aktive Ester umgewandelt und in situ verwendet.
Q) 1OmMoI L-Dopa werden in 75ml wäßrigem Dioxan suspendiert und 1OmMoI Natriumhydrogencarbonat und 11 mMol Di-tert-butyl-dicarbonat zugegeben und 18h gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion werden weitere 5mMol Di-tertbutyldicarbonat zugegeben. Das Dioxan wird abgedampft und die wäßrige Phase mit Essigester gewaschen und (in Gegenwart von Essigester) auf einen pH-Wert von 2-3 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft, und man erhält tert-Butoxycarbonylgeschütztes L-Dopa (Ausbeute 75%); NMR in CDCI3:1,4 (s, 9H); 2,8-3 (d, 2H); 4,2-4,5 (m 1 H); 6,4-6,6 (q, 1 H); 6,65-6,8 (m, 2H).
R) N-Acetyl-L-Dopa wird nach der Methode von HeIv. Chim. Acta, 53 (7), 1708 (1970) dargestellt.
Claims (3)
- -1- 2C2 691 Patentansprüche:1. Verfahren zur Darstellung von Cephalosporinverbindungen mit einem Substituenten der Formel I -CH2-Y-Qin 3-Stellung, worin Q ein Benzenring, gegebenenfalls anelliert mit einem weiteren Benzenring, mit dem er eine Naphtylgruppe bildet, oder mit einer 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen aromatischen Gruppe, die 1,2, oder 3 Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei der Benzenring oder im Falle von Naphtyl jeder der beiden Benzenringe durch die Gruppen R1 und R2 substituiert ist, die zueinander orthoständig sind, wobei R1 Hydroxy oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon ist und R2 Hydroxy, ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, Carboxy, Sulfo, Hydroxymethyl, Methansulfonylamino oder Ureido ist; eine Gruppe der Formel IlHOoder eine Gruppe der Formel IIIΌΗworin IVi Sauerstoff oder eine Gruppe NR3;R3 Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl ist; der Ring Q oder, wenn Q ein Benzenring ist und mit einem weiteren Benzenring anelliert ist, jeder Benzenring kann darüber hinaus noch substituiert sein durch C1-C4-AIkYl, Halogen, Hydroxy, Cr-C4-Hydroxyalkyl, Cyan, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-C4-Alkylamino, Diid-OrAlkylJamino, C^C^Aminoalkyl, (Cr-CrAlkylaminojC^C-alkyl, (Di(C1-C4-alkyl)amino)Cv-C4-alkyl, d-C4-Alkanoyl, C1-C4-AIkOXy, C1-C4-AIRyItMo, d-Cj-Alkanoyloxy, Carbamoyl, d-CrAlkylcarbamoyl, Difd-Gt-Alkyljcarbamoyl, Carboxy, (CarboxyJd-Ci-alkyl, Sulfo, (SulfoJCr-Q-alkyl, C^C-Alkansulfonylamino, d-Cj-Alkoxycarbonyl, CHVAIkanoylamino, Nitroso, Thioureido, Carbaminidoyl, Ammonium, Mono- Di- oderTrifCr-Gj-alkyO-ammonium oder Pyridinium oder ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring, der 1-4Heteroatome enthält, wie Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, der außerdem substituiert sein kann mit 1,2, oder 3C1-C4-Alkylgruppen oder C1-C4-Al koxygruppe;Y, welches mit dem Benzenring oder dem Ring der Formel Il oder III verbunden ist, bedeutet; -N(R4JCO-Y1-,-N(R4JSO2-Y1-,-SCO-Y1-oder-OCO-Y1-, worin R4 Wasserstoff, C1-C4-AIkYl, das mit Halogen, Hydroxy, C1-C4-AIkOXy, Carboxy, Amino, Cyan, d-Cj-Alkanoylamino, Phenyl oder Heteroaryl substituiert sein kann, oder C^Ce-Alkenyl;Y1 bedeuvet eine direkte covalente Bindung, C1-C4-Alkylen, welches nit C1-C4-AIkYl, Cyan, Carboxy, CHVAIkoxycarbonyl, Nitro, Amino, CHVAIkylamino, DiiC^Cj-alkylJamino, C1-C4-Alkynoylamino, CHVAIkoxycarbonylamino, Hydroxy, Halogen, Carbamoyl, C1-C4-Alkylcarbamoyl, DKCT-Q-alkylJcarbamoyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann, Carbonyl oder Cr-C4-Alkenylen, welches mit C1-C4-A^yI substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Cephaloporinverbindung mit einem gegebenenfalls geschützten Substituenten in 3-Stellung der Formel -CH2NHR4, -CH2OH oder CH2SH mit einer Verbindung der Formel VIIL-Y-Q VIIworin L eine Austrittsgruppe ist; oderb) für Verbindungen der Formel IVR6H7 }—« IVr7 </Vcoo:CH2-Y-QOOHodereinSalzoderEsterdavon, eine Verbindung der Formal VIII mit einer Verbindung der Formel IX oder einem reaktiven Derivat derselbenVIII OH2-Y-QCOOHR5-C-C00Hο IXX Schwefel, Sauerstoff, Methylen oder Sulfinyl;R6 Wasserstoff, Methoxy oder Formylamino;R5 2-Amino-thiazol-4-yl oder 2-Amino-oxazol-4-yl, die jeweils in 5-Stellung durch Fluor, Chlor, oder Brom substituiert sein können, 5-Amino-isothiazol-3-yl, 5-Amino-1,2,4-thaidiazol-3-yl, 3-Aminopyrazol-5-yl, 3-Aminopyrazol-4-yl, 2-Amino-pyrimidin-5-yl, 2-Amino-pyrid-6-yl, 4-Amino-pyrimidin-2-yl, 2-Amino-1,3,4-Thiadiazol-5-yl oder 5-Amino-1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl; R7 ein Rest der Formel =N-O-R8 (mit syn-Konfiguration an der Doppelbindung oder =CH-R15 bedeuten, worin R8 Wasserstoff, C1-C6-AIRyI, QrQrCycloalkyl, C^Ca-Alkyl-Qj-Cß-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-C^Ca-alkyl, C^-Ce-Alkenyl, das mit Caboxy substituiert sein kann, Cs-Ca-Cycloalkenyl, C3-C6-AIkInyl, C^Cs-Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, C^C-Alkylcarbamoyl-C!-C4-alkyl, (DitC^C-alkyDcarbamoyDC^C^alkyl, C^C-Halogenalkylcarbamoyl-C^Ct-alkyl, C^Ca-Halogenalkyl, C^Cg-Hydroxyalkyl, C1-C4-AIkOXy-C2-C4-S I ky I, C,-C4-Alkylthio-C2-C4-alkyl, C1-C4-Alkansulfinyl-C1-C4-alkyl, C^Cj-Alkansulfonyl-C^C^alkyl, C^Ce-Aminoalkyl, C1-C4-Alkylamino-C^e-alkyl, Cr-Ca-Dialkylamino-C^Ce-alkyl, C^CB-Cyanalkyl, 3-Amino-3-carboxypropyl, 2-Carbaminimidoylthio-ethyl,2-[Hydrazino(imino)methylthio]ethyl, Tetrahydropyran-4-yl, Thietan-3-yl, 2-Oxopyrrolidinyl, 2-Oxo-tetrahydrofuryl, eine Verbindung der Formel V-(CH2) -«-COOHp9/ \1O Vit Aworin q1 oder 2,R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cr-C4-Alkyl bedeuten oder eine Verbindung der Formel Vl-CR11R12-(CH2)r-CO-R13 Vlworin rO-3,R11 Wasserstoff, C1-C3-AIkVl oder Methylthio,R12 Wasserstoff, C1-C3-AIkVl, C3-C7-CyClOaIkYl, Cyan, Carboxy, Cr-Cs-Carboxyalkyl oder Methansulfonylamino, oder R11 und R verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cr-Cy-carbocyclischen Ring bilden, R13 Hydroxy, Amino, C1-C4-AIkOXy, C1-C4-Alkylamino oder NHOR14, worin R14 Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl bedeuten und R15 Wasserstoff, Halogen, C1-C6-AIkYl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, Cs-Cv-Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl darstellen, oderc) für Verbindungen der Formel IV, worin R7 eine Gruppe = NOR8 ist, eine Verbindung der Formel XRP-CO-CO-NHI I IX OH2-Y-QCOOHd) oderfür Verbindungen der Formel IV, worin R7 eine Gruppe =NOR8 und R8 nicht Wasserstoff ist, eine Verbindung der Formel IV wie oben definiert, worin R7 eine Gruppe =NOH ist, mit einer Verbindung der Formel XlL1-R16 Xlworin L1 eine Austrittsgruppe ist und R16 eine Gruppe R8 außer Wasserstoff ist umgesetzt werden,e) oder Verbindungen der Formel IV mit einer Gruppe R5 durch Cyclisierung eines geeigneten Vorläufers derselben; worin alle funktioneilen Gruppen gegebenenfalls geschützt sein können, dargestellt werden und danach, falls notwendig: jede beliebige Schutzgruppe abgespalten wird, zur Darstellung in vivo hydrolysierbarer Ester Veresterungen der entsprechenden Hydroxygruppen vorgenommen werden, Umwandlungen von Verbindungen, worin X S ist, in Verbindungen, worin X Sulfinyl ist und umgekehrt erfolgen und auch die Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorgenommen wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die mit Q bezeichneten Ringe zusätzlich durch Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy, Nitro und Cyan substituiert sind.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß vorzugsweise 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-ethoxyimino]acetylamino]-3-(3-brom-4,5-dihydroxybenzoylaminomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure, 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-1-methyl-ethoxyiminoIacetylaminol-S-O-bromAB-dihydroxybenzoylaminomethyOceph-S-em^- carbonsäure,7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-1-methyl-ethoxyimino]acetylamino]-3-(3,4-dihydroxy-5-nitro-benzoylaminomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure,7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-cyclobutoxyimino]acetylamino]-3-(3,4-dihydroxy-5-nitro-benzoylaminomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure,7-[2-(2-Amino-thiazol-3-yl)-2-[(Z)-1-Carboxy-cyclobutoxyimino]-acetylamino]-3-(3-cyan-4,5-dihydroxy-benzoylaminomethyOceph-S-enrM-carbonsäure, 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-1-methyl-ethoxyimino]acetylamino]-3-(3-fluor-4,5-dihydroxy-benzoylaminoJ-ceph-S-errM-carbonsäure, 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxycyclopentyloxyimino]acetylamino]-3-(3-fluor-4,5-dihydroxy-benzoylaminomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure,7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-1-methyl-ethoxyimino]acetylamino]-3-(2,3-dihydroxy-S-fluor-benzoylaminomethyO-ceph-S-em^-carbonsäure,7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2 [(Z)-1-carboxy-1-methyl-ethoxyimino[acetylamino]-3-](2-brom-4/5-dihydroxy-phenyO-ethenylaminomethyljceph-S-em^-carbonsäure, 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-1-methyl-ethoxyimind]acetylamino]-3-(2,3-dihydroxy-B-brom-benzoylaminomethyD-ceph-S-em^-carbonsäure,7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-cyclobutoxyimino]acetylamino]-3-(2,3-dihydroxy-5-brom-benzoylamino-methyOceph-S-errM-carbonsäure,7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-cyclopentyloxyimino]acetylamino]-3-(2,3-dihydroxy-5-brom-benzoylaminomethyOceph-S-arrM-carbonsäure,7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1Carboxy-1-methyl-ethoxyimino]acetylamino]-3-((1,4-dibrom-2,3-diacetoxy-naphth-6-yl)carboxamidomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure, 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-1-methyl-ethoxyimino]acetylamino]-3-((2,3-dihydroxy-naphth-e-yOcarboxamidomethyOceph-S-em^-carbonsäure, 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-1-möthyl-ethoxyimino]acetylamino]-3-(3,4-dihydroxy-S-isopropyl-benzoylaminomethyDceph-S-Rm^-carbonsäureoder 7-(2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-cyclopentyloxyimino]acetylamino]-3-(3,4-dihydroxypyridinylcarboxamidomethyDceph-S-em^-carbonsäure hergestellt werden.
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