DD258006A5 - Verfahren zur herstellung von hydrozon-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydrazon-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Hydrazon-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit analgetischer und morphin-antagonistischer Wirkung. Erfindungsgemaess werden neue Hydrazon-Derivate mit einem Morphinan-Skelett der allgemeinen Formel (I) hergestellt sowie ihre Stereoisomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze.In der Formel I bedeuten:Z CH2CH2 oder CHCH;R1Methyl, CH2CHCH2 oder CH2CH2R2Wasserstoff oder eine HydroxylgruppeR3Wasserstoff oder eine MethylgruppeYNH2, NHCONH2, NHCSNH2, u. a.die gestrichelte Linie Wasserstoff oder eine chemische Bindung. Formel (I)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazon-Derivaten mit einem Morphinan-Skelett mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Sie werden therapeutisch angewandt als Analgetika oder Morphin-Antagonisten.
Die Reaktion von 14-Hydroxy-dehydromorphinon, Naloxon und Naltrexon mit Hydrazin wurde erstmals 1980 beschrieben (G.W. Pasternak und E. F. Hahn: J. Med. Chem. 23, 674 [1980]).
Im Laufe der pharmakologischen Untersuchungen der gewonnenen Kondensationsprodukte — der Hydrazone — stellte sich heraus, daß die ursprüngliche Wirkung der Grundmoleküle — also die analgetische und morphin-antagonistische Wirkung — erhalten bleibt, sich die Wirkungsdauer der Verbindungen aber bedeutend erhöht.
Im Laufe weiterer Untersuchungen wurde festgestellt, daß die Wirksamkeit der Hydrazon-Derivate der Bildung von Ketazinen zugeschrieben werden kann. (E. F. Hahn und Mitarb.: J. Neuroscience 2,572 [1982]; E. F. Hahn und G. Pasternak: Life Sei. 31,1389 [1982]). Die authentischen Ketazine werden in vitro selektiv 20 bis 40mal stärker an die Opiat-Rezeptoren gebunden, als die entsprechenden Hydrazon-Analoge.
Bei der 13C-NMR-Analyse der Hydrazone wurde gefunden, daß diese Verbindungen Gemische der Syn- und Anti-Isomeren sind, worin das sterisch weniger behaftete Anti-Isomer überwiegt (V. M. KoIb und J. R. Gober: Life Sei. 33, Suppl. 1419 [1982]; V. M. KoIb und D.H.Hua: J. Org. Chem. 49,3824 [1984]). Nach den obigen Autoren bildete sich das Anti-Isomer nur in der Reaktion von Oxymor^ihon, Naloxon und Naltrexon mit N,N-Dimethylhydrazin.
Ungarische Forscher stellten Naloxon-phenylhydrazon zu pharmakologischen Untersuchungen her (M.Szücs und Mitarb.: A Magyar Tudomanyos Akademia Biol. Oszt. Közl. 25,655 [1982]). Chinesische Autoren beschrieben 1983 die Hydrazone und Ν,Ν-Dimethylhydrazone von 14-Hydroxymorphinon und 14-Hydroxycodeinon (M.Liu und Mitarb.: YaoxueXuebao 18,475 [1983]; CA. 100,121411 b [1984]),
Da die Hydrazon-Derivate vom pharmakologischen Gesichtspunkt aus sehr interessant sind, wurden die eigenen Untersuchungen auch auf weitere Ketone mit Morphin-Skelett (Dihydrocodeinon, Dihydromorphinon, Dihydrothebainon, Codeinon, 14-Hydroxycodeinon, 14-Hydroxy-dihydrocodeinon) ausgedehnt.
Außer die Herstellung der Hydrazone wurde auch die Herstellung substituierter Hydrazone (Semicarbazon, Thiosemicarbazon, Phenylhydrazon) für zweckmäßig befunden. In diesem Fall bilden sich keine Ketazine, gleichzeitig ermöglichen diese Derivate die Herausbildung von neuen, im C-ring des Morphin-Skeletts eine Heterocyclus enthaltenden Verbindungen.
Hydrazon-Derivate mehrerer Ketone mit Morphin-Skelett wurden bereits früher beschrieben, jedoch für analytische Zwecke, da die Semicarbazone, Phenylhydrazone und 2,4-Dinitro-phenylhydrazone sich ausgezeichnet kristallisieren lassen.
Die Herstellung der Hydrazone von 14-Hydroxycodeinon und 14-Hydroxy-dihydrocodeinon wurde schon im Jahre 1924 publiziert (E.Speyer und K.Sarre: Ber. 57,1422 [1924]).
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Hydrazon-Derivate mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden und ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zu ihrer Herstellung, das auch im industriellen Maßstab angewandt werden kann, zur Verfügung zu stellen
Erfindungsgemäß werden neue Hydrazon-Derivate mit einem Morphinan-Skelett der allgemeinen Formel (I)
(I)
hergestellt und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sowie Arzneimittelkompositionen, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert, worin Z -CH2-CH2-oder-CH=CH-bedeutet,
R1 fürMethyl,-CH2CH=CH2oder
-GH2-C
- GH,
R2 fürWasserstoff oder Hydroxylgruppe steht, R3 Wasserstoff oder Methylgruppe bedeutet,
Y für-NH2,-NH-CONH2,-NH-CSNH2,-NHC6H6,-NH-C6H3(NO2I2,-NHCOC6H5,-NH-SO2C6H4-P-CH3steht; und die gestrichelte Linie Wasserstoff oder eine chemische Bindung bedeutet, mit der Einschränkung, daß:
von-NH-C0NH2,-NHCOC6H5 und -NH-C6H3(NO2I2 verschieden ist, wenn 2 -CH2-CH2-, R2 Wasserstoffatom und R3 Methyl bedeutet,
Y von-NH-CONH2 und-NH-C6H3(NO2J2 verschieden ist, wenn ZfQr-CH=CH-, R2 für Wasserstoff und R3 für Methyl steht;
Y VOn-NHC6H5 verschieden ist, wenn Z-CH2-CH2-oder-CH=CH-, R2 Hydroxyl und R3 Methyl bedeutet; und
Y von-NH-CONH2 verschieden ist, wenn ZfUr-CH2-CH2-, R2 für Wasserstoff und R3 für Methyl steht und die gestrichelte Linie eine chemische Bindung repräsentiert.
Die Erfindung betrifft auch die Stereoisomere und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der obigen Verbindungen.
Die Bevorzugten pharmazeutisch annehmbaren Salze sind anorganisch oder organisch, z. B. Salze, der Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder der Weinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Essigsäure und Ameisensäure.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z -CH2-CH2-oder-CH=CH-bedeutet,
R1 fürMethyl,-CH2CH=CH2oder -CH0-CH -
CH
R2 fürWasserstoffoder Hydroxylgruppe steht, «
R3 Wasserstoff oder Methylgruppe bedeutet,
Y für-NH2, -NH-CONH2, -NH-CSNH2, -NHC6H5, -NH-C6H3(NO2);,, -NHCOC6H5, -N H-SO2C6H4-P-CH3 steht, hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (ML
N-/
worin Z, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben und die gestrichelte Linie Wasserstoff oder eine chemische Bindung bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
NH2-Y . (Ill)
worin die Bedeutung von Y die gleiche wie oben ist, reagieren läßt.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die Hydrazon-Derivate der Formel (I), die als Rohprodukte die Gemische von Stereoisomeren (Syn- und anti-) sind, durch Kristallisierung und/oder durch Chromatographieren als stereochemisch einheitliche Verbindungen hergestellt werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist geeignet, analgetische, expectorante oder morphin-antagonistische Morphinan-Derivate, die vom pharmakologischen oder pharmazeutischen (therapeutischen) Gesichtspunkt"wichtig sind, in industriellem Maßstabe ökonomisch herzustellen.
Die physikalischen Kennwerte der durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Hydrazon-Derivate, deren chemische Struktur mittels moderner analytischer Methoden (IR-, NMR-, MS-Spektren) bestimmt wurde, unterscheiden sich von den Charakteristika der nach der Literatur hergestellten Substanzen bedeutend. Man fand heraus, daß wenn ein Alkohol (Ethanol oder Methanol) oder Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet wurde, so sich auch eine gewisse Menge (10 bis 20Gew.-%) Ketazin bildete. Außer der Instrumentaranalyse wurde die Struktur der Ketazine durch ihre Synthese aus dem entsprechenden Hydrazon und dem entsprechenden Keton bewiesen.
DasAusgangsketonCodeinon (L.Knorrund H.Hörlein: Ber.40,2032 [1907] 1, Dihydrohebainon [J.Chem.Soc. 1923,998) sowie das Semicarbazon von Dihydrocodeinon (A.Stein: Pharmazie 10,180 [1955]) sind aus der Literatur bekannt. DasSemicarbazon von Dihydromorphinon, 14-Hydroxy-dihydromorphinon, 14-Hydroxicodeinon, 14-Hydroxy-dihydrocodeinon, Naloxon und Naloxon-methyl-ether wurden auch bekanntgemacht.
Alle Rohprodukte erwiesen sich als ein Gemisch von zwei Komponenten, die reinen Komponenten konnten aber durch Kristallisieren und/oder durch chromatographische Methoden isoliert werden. Die Rohprodukte waren Gemische der Syn- und Anti-Isomere gemäß den Ergebnissen der ^-NMR-Analyse. Im Laufe der Herstellung der Thiosemicarbazone wurde das Thiosemicarbazon von Dihydrocodeinon, Dihydromorphinon und 14-Hydroxy-dihydromorphinon als Gemisch von Stereoisomeren gewonnen, diese konnten jedoch nicht getrennt werden. Das Thiosemicarbazon von 14-Hydroxycodeinon und 14-Hydroxy-dihydrocodeinon erhielt man in stereochemisch einheitlicher Form.
Außerdem aus der Literatur bekannten Phenylhydrazon von Dihydrocodeinon (A.Stein: Pharmazie 10,180 [1955]), 14-Hydroxycodeinon und 14-Hydroxy-dihydrocodeinon (L. J. Sargent und Mitarb.: J. Org. Chem.23,1247 [1958]) wurden das Phenylhydrazon von Dihydromorfinon und 14-Hydroxy-dihydromorphinon hergestellt. Es gelang nicht, die Syn- und Anti-Isomere der letzteren Verbindungen zu trennen. Die aus der Literatur bekannten Phenylhydrazon-Derivate sind stereochemisch einheitliche Verbindungen.
Aufgrund der dünnschichtchromatographischen Untersuchungen ist das 2,4-Dinitro-phenylhydrazon von 14-Hydroxycodeinon und von 14-Hydroxy-dihydrocodeinon homogen und aufgrund der ^-NMR-Analyse stereochemisch einheitlich. Wenn Dihydromorfinon und 14-Hydroxy-dihydromorfinon als Ausgangssubstanzen verwendet wurden, erhielt man trotz modifizierter Reaktionsbedingungen immer ein Gemisch von Syn- und Anti-Isomeren in diesen Fällen konnten diese Isomere nicht getrennt werden.
Aufgrund der dünnschichtchromatographischen Analyse ist das 2,4-Dinitro-phenylhydrazon von Dihydrothebainon einheitlich; mittels des 1H-NMR-Spektrums kann nicht entschieden werden, ob diese Substanz ein Syn- oder Anti-Isomer ist. Zwecks der Analyse der ^-NMR-Spektren wurden auch das aus der Literatur bekannte 2,4-Dinitro-phenylhydrazon von Codeinon (S. P. Findlay und L. F. Small: J. Am. Chem. Soc. 72,3247 [1950]) und das von Dihydrocodeinon (A. Stein: Pharmazie 10, 180 [1955]) bereitet.
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde wie folgt untersucht.
Die Wirkung der Verbindungen auf die Bindung destriziierten Naloxon in einer Konzentration von 10~7 Mol und 10~5 Mol wurde an Rattengehirn-Präparaten untersucht. Die Ergebnisse geben darüber Aufschluß, in welchem Maße die Verbindungen fähig sind, um die spezifischen Bindungsstellen destriziierten Naloxon werben. In der Tabelle wird das Ausmaß der übriggebliebenen spezifischen Bindung destriziierten Naloxon angegeben.
Wo die Hemmung stark ist — d.h der Wert der spezifischen triziierten Naloxon-Bindung niedrig ist — handelt es sich um Verbindungen, die eine hohe Affinität gegenüber den Opiat-Rezeptoren aufweisen. In den Fällen der Verbindungen, die die spezifische Bindung nur in geringem Maße herabsetzen — auch bei einer Konzentration von 10~5 Mol — kann es sich nicht um eine signifikante Opiat-Rezeptor-Bindung handeln.
-5- 258 0OS
Aus Vergleich diente die Bindung von 1 Nanomol, von Zusatzmaterialien freiem triziiertem Naloxon (100%).
Die spezifische Bindung von triziiertem Naloxon (%)
Verbindung
Konzentration des Ligandums 10"7MoI
Oxycodon-hydrazon
Dihydrocodeinon-semicarbazon Dihydromorfinon-semicarbazon Dihydrocodeinon-phenylhydrazon Dihydromorfinon-phenylhydrazon Dihydromorfinon-2,4-dinitro-phenylhydrazon Oxymorfon-2,4-dinitro-phenylhydrazon Dihydromorfinon-thiosemicarbazon Oxymorfon-thiosemicarbazon
| 92 ±25 | 13 + 7 |
| 43 + 4 | 9 + 7 |
| 69 ±13 | 4±6 |
| 75 + 9 | 5±1 |
| 4±5 | 10± 14 |
| 17±2 | 0,5 + 0,7 |
| 33 ±1 | 1±0,3 |
| 16 + 5 | 19±4 |
| 37 ±9 | 0 |
Für die Untersuchungen wurde das Membranpräparat nach der Methode von G.W. Pasternak und Mitarb. (Molecular Pharmacol.
11, 340 [1975]) vorbereitet.
Die spezifische Radioaktivität des verwendeten triziierten Naloxon betrug 72,4Ci/Mmol (G.Toth und Mitarb.: J. Label. Comp.
Radiopharm. 19,1021 [1976]).
Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Tabelle Il angegeben.
Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen'Verbindungen
Verbindungen
Heizplatten-Versuch
ED50
mg/kg se.
Schwanzenklemme-Versuch
(„Tailflick")ED50
mg/kg se.
Dihydromorfinon-semicarbazon
Oxycodon-semicarbazon
Dihydrocodeinon-semicarbazon
Dihydrocodeinon-thiosemicarbazon
Oxycodon-phenylhydrazon
Dihydrocodeinon-phenylhydrazon
Oxymorfon-2,4-dinitro-phenylhydrazon
Dihydromorfinon-2,4-dinitro-phenylhydrazon
Oxymorfon-semicarbazon
Morfin (Vergleichssubstanz)
0,085
0,58
0,38
1,7
0,8
2,4
0,37
0,27
0,9
3,6
0,13
0,45
0,35
0,6
1,2
2,3
0,27
0,18
0,9
5,0
Verbindungen, in denen eine Methylgruppe an das Stickstoffatom gebunden ist, sind analgetisch wirksam, weisen eine kataleptogene Aktivität auf und verstärkten die Wirkung der Barbiturate.
Verbindungen, in denen Allyl- ader Cyclopropyl-methylgruppe an das Stickstoffatom gebunden ist, üben eine morphinantagonistische Wirkung aus.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Für die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen wurden mit Merck 5554 Kieselgel bereitete 60 F254Platten verwendet.
Als Eluiermittel wurden die folgenden Gemische angewandt:
Gemisch A: Chloroform/Aceton/Diethylamin = 5:4:1
Gemisch B: Chloroform/Methanol/konz. Ammoniumhydroxid = 90:10:5 ^
Gemische: Chloroform/Methanol = 9:1 Gemisch D: Benzol/Methanol = 8:2 Die Flecken wurden unter UV-Licht und mit
Dragendorff-Reagens detektiert. Die ^-NMR-Spektren wurden in einem BrukerW200SY Gerät verfertigt. Die chemischen
Verbindungen sind in ppm angegeben.
Bei der Charakterisierung der Stereoisomere werden das trans (E)- oder eis (Z)-Isomer im Vergleich zu den 5ß-Protonen
angegeben.
Die Meßspektren wurden mit einem VG-7035 (GC-MS-DS)-Gerät aufgenommen. Die relativen Intensitäten sind nach den
Meßnummern in den Klammern angegeben.
Beispiel 1 M-Hydroxy-dihydrocodeinon-hydrazon
2,0g 14-Hydroxy-dihydrocodeinon werden in kleinen Portionen unter Rühren zu einer Lösung von 5ml 100%igem Hydrazinhydrat in 10ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang auf dem Wasserbad erwärmt, dann abgekühlt und in 100 ml Eiswassergegossen. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wird filtriert und mit kaltem Wasser
.,gewaschen. Sogewinnt man 1,5g Rohprodukt, das auf einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol von 9:1 (Vol/Vol) chromatographiert wird. Nach Umkristallisieren der reinen Fraktionen (Entwicklung auf dem Dünnschichtchromatogramm mit einem Gemisch „B") aus Methanol gewinnt man die Titelverbindung, die bei 192-194X schmilzt.
1H-NMR (,CDCI3): 6,6; 6,7dd (H-1,2; 2H), 5,33s (NH2; 2H, deuterierbar), 4,93s (H-5ß; 1 H), 3,8s (OCH3; 3H), 2,35s (N-CH3; 3H) MS (C18H23N3O3; 329,38) 329(92) 313 (10)
Beispiel 2 14-Hydroxy-clihydrocodeinon-azin
Die Lösung von 0,6g 14-Hydroxy-dihydrocodeinon-hydrazon und 0,7g 14-Hydroxy-dihydrocodeinon wird in 30ml absolutem Benzol 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Gemäß der dünnschichtchromatographischen Untersuchung (Entwicklung mit dem Gemisch „B") hat sich das Hydrazon umgesetzt: neben dem Überschuß des Ketons erscheint ein neuer Fleck. Nach Abdestillieren des Benzols wird der Rückstand aus Ethanol zweimal umkristallisiert. So gewinnt man 0,25 g der Titelverbindung,
. die bei 199-202X schmilzt.
"Mh-NMR ( ;CDCI3): 6,65dd (H-1,2; 2H), 4,95s (H-5; 1 H), 3,75s (OCH3; 3H), 2,35s (N-Me;.3H) MS (C36H42N4O6; 626,73) 626(8) 611 (7) 313(43)
Beispiel 3 Dihydrocodeinon-hydrazon
1,0g Dihydrocodeinon wird in kleinen Portionen unter Rühren zu einer Lösung von 4ml absolutem Hydrazin in 20ml absolutem Methanol gegeben. Nach zweistündigem Rühren wird das Methanol im Vakuum eingedampft, zum Rückstand werden 50ml Natriumtetraborat gegeben und das Gemisch wird dreimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen erhält man 1,0g öliges Hydrazon, das nach dem Dünnschichtchromatogramm (System „B") eine sehr kleine Menge Azin enthält. Durch präparative Dünnschichtchromatographie kann das reine Hydrazon hergestellt werden, da.s aber auch ein Gemisch von geometrischen Isomeren ist.
1H-NMR (\ CDCI3): 6,7dd (H-1,2; 2H), 6,3s (NH2; 1 H trans), 5,25s (H-5β und NH2; 2H eis), " 4,9s (H-5ß; 1 H, trans), 3,8d (OCH3), 2,35s (N-CH3; 3H). Das cis/trans Verhältnis ist 67/33. MS (C18H23N3O2-313,38) 313(40) 298(1IY
Beispiel 4 Dihydromorphinon-hydrazon
Ausgehend von 1,0 g Dihydromorphinon geht man wie im Beispiel 3 vor. Man erhält 0,90 g der Titel verbindung als ein farbloses Öl, das nach den 1H-NMR und Dünnschichtchromatographie-Untersuchungen etwa 15 bis 20% Ketazin enthält. Auch die durch präparative Dünnschichtchromatographie gewonnene reine Substanz kristallisiert nicht, und besteht nach dem 1H-NMR-Spektrum aus einem Gemisch der geometrischen Isomeren.
1H-NMR (?CDCI3): 6,6-6,7m(H-1,2; eis + trans), 5,3s(NH2 + OH), 5,23s (H-5ß;1 H eis),4,85s (H-5ß;1 Htrans), 2,4s (N-Me; 3H) Das cis/trans Verhältnis ist 30:70.
MS (C17H21 N3O2 — 299,36) 299(8) 285(6)
14-Hydroxycodeinon-hydrazon
Ausgehend von 2,0g 14-Hydroxycodeinon geht man wie im Beispiel 1 vor. Man erhält 1,8g der Titelverbindung als ein Rohprodukt, das sich auf dem Dünnschichtchromatogramm (System „B") zwei Komponenten auftrennt. Die Hauptkomponente kann durchr präparative Dünnschichtchromatographie in reinem Zustand gewonnen werden und schmilzt nach Umkristallisieren aus Ethanol bei 212-215°C.
1H-NMR ( 2 , CDCI3): 6,7dd (H-1,2; 2H), 6,3m (H-7,8; 2H), 5,65d (NH2; 2H deuterierbar), 5,38s H-5ß; 1 H, 3,75s (OCH3; 3H), 2,4s (N-Me; 3H) . .
MS(C18H21N3O3-327,37)327(52)309(17)281(41)
Beispiel 6 Dihydrocodeinon-semicarbazon
3,0g Dihydrocodeinon-Base werden zu einer Lösung von 1,25g Semicarbazid-hydrochlorid in 50ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird auf einem Wasserbad 30 Minuten lang erwärmt, dann auf +5°C abgekühlt und mit konzentrierten Natriumkarbonat-Lösung bis zu einem pH von 9-10 alkylisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Man erhält 3,0g Rohprodukt, das sich auf dem Dünnschichtchromatogramm (Entwicklung mit den Gemischen „A" und „B") in zwei Komponenten auftrennt und nach dem 1H-NMR-Spektrum aus einem Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren besteht.
' Eine chromatographisch homogene Substanz bekommt man durch Umkristallisieren aus Propanol oder wäßrigem Ethanol. Diese Substanz schmilzt bei 244-247°C.
, 'H-NMR ( "', CDCI3): 9,65s (NH; 1 H), 7,8s (NH2; 2H), 6,7dd (H-1,2; 2H), 4,92s (H-5ß; 1 H), 3,85s (OCH3; 3H), 2,4s (N-CH; 3H). In dem Rohprodukt (wo das Verhältnis Syn/Anti 50:50 ist) betragen die 5ß-H Verschiebungen 5,2 (eis) und 4,92 (trans) ppm. MS (C19H24N4O3-356,41) 356(51) 339(38) 297(100) 284(37)
Beispiel 7 ^-Hydroxy-dihydrocodeinon-semicarbazon .
Ausgehend von 3,0g 14-Hydroxycodeinon geht man wie im Beispiel 6 vor. Man erhält 3,2 g der Titelverbindung als ein Rohprodukt, das sich auf dem Dünnschichtchromatogramm in zwei Komponenten auftrennt. Dieses Rohprodukt ist ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren, Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Ethanol gewinnt man das reine Semicarbazon, das bei 236-238°C schmilzt.
η 1H-NMR ({,DMSO-dg): 9,25s (NH; 1 H),6,8dd (Η-1,2; 2H),6,4s (NH2; 2H),4,81 s (Η-5β; 1 H),3,75s (OCH3; 3H),2,3s (N-Me; 3H)
Indem Rohproduktfinden sich zwei 5ß-H bei 4,85 ppm (trans) und bei 5,17 ppm (eis) (CDCI3; das Verhältnis der Isomeren beträgt !
MS (C19H24N4O4-372,41) 372(25) 355(58) 313(70).
I^Hydroxycodeinon-semicarbazon j
Ausgehend von 3,0g 14-Hydroxycodeinon geht man wie im Beispiel 6 vor. Man erhält 2,8g kristallines Rohprodukt, das sich auf j
dem Dünnschichtchromatogramm (Systeme „A" und „B") in zwei Komponenten auftrennt. Dieses Rohprodukt ist ein Gemisch j
der Syn- und Anti-Isomeren. Durch Umkristallisieren aus Methanol gewinnt man ein einheitliches Produkt, das bei 260-2630C j
unter Zersetzung schmilzt. j
'H-NMR(CDCI3, ):8,72s(NH;1H),6,7dd(H-1,2;2H),6,3d(H-8;1H),5,85d(H-7;1H),5,19s(H-5ß;1H,trans),5,0s(NH2;2H3,8s i
(OCH3; 3H), 2,4s (N-CH3; 3H)
MS (C19H22N4O4-370,40) 370(35) 353(22) 313(29)
Beispiel 9 Codeinon-semicarbazon
3,0g Codeinon gibt man zu der Lösung von 1,2g Semicarbazid-hydrochlorid in 50ml Wasser und das Gemisch wird im Wasserbad eine Stunde lang erhitzt. Nach Abkühlung auf 50C alkalysiert man durch eine konzentrierte Natriumkarbonat-Lösung zu einem pH von etwa 9-10, und das abgeschiedene Öl wird dreimal mit je 30ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Kohlsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem kleinen Volumen von Ethanol und Chloroform umkristallisiert. So gewinnt man 1,3g der Titelverbindung, deren Schmelzpunkt mit der Literaturangabe übereinstimmt (1850C nach L. Knorrund H. Körlein: Ber. 40,2032 [1907]) und die sich aber auf dem Dünnschichtchromatogramm in zwei Komponenten auftrennt und nach dem ^-NMR-Spektrum ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomeren ist.
1H-NMR (? , CDCI3): 8,75s (NH; 1 H), 6,7m (H-1,2; 2H), 6,2dd (H-8; 1 H), 5,85dd (H-7; 1 H), 5,2s (H-5ß; 1 H; trans), 3,8s; 3,81 s (OCH3; 3H)', 2,4s (N-Me; 3H)
MS (Ci9H22N4O3- 354,40) 354(100) 337(23)
Beispiel 10 W-Hydroxy-dihydromorfinon-semicarbazon
Man geht wie im Beispiel 6 vor, die Reaktionsdauer beträgt aber nur 2 Stunden. So gewinnt man aus 3,0 g 14-Hydroxydihydromorphinon 2,5g der Titelverbindung, die auf dem Dünnschichtchromatogramm homogen ist, und nach dem Umkristallisieren aus Ethanol bei 217-2200C schmilzt.
1H-NMR(^ , CDCl3): 8,35s (NH; 1 H), 6,6dd (H-1,2; 2H), 6,0s (NH2; 2H), 4,93s (H-5ß;-14; trans), 2,3s (N-Me; 3H) MS (C18H22N4O4 — 358,39) 358(5) 327(49)
Dihydromorphinon-semicarbazon
Ausgehend von 2,85g Dihydromorphinon geht man wie im Beispiel 10 vor. Man erhält 3,2g der Titelverbindung, die nach dem Dünnschichtchromatogramm (Systeme „A" und „B") eine „minor" Verunreinigungskomponente enthält, aber nach Umkristallisieren aus Methanol ein homogenes Produkt ergibt, das bei 195-198°C schmilzt.
1H-NMR f[, DMSO-d6: 6,6dd (H-1,2; 2H9,6,4s (NH2; 2H), 4,9s (H-5; 1 H), 2,3s (N-Me; 3H). In dem Rohprodukt liegen die Werte der 5ß-Protone bei 4,9 (trans) und bei 5,34ppm (eis); das Verhältnis der Isomere beträgt 71:29.
MS (C18H22N4O3-342,39) 342(58) 325(85) 283(86).
Beispiel 12 IMaloxon-semicarbazon
Ausgehend von 0,65g Naloxon und 0,25g Semicarbazid-hydrochlorid geht man wie im Beispiel 10 vor. Man gewinnt 0,5g der Titelverbindung, die sich auf dem Dünnschichtchromatogramm als homogen erweist und bei 239-242°C unter Zersetzung schmilzt. Λ
- 1H-NMR ( ', DMSO-d6): 9,15s (NH; 1 H), 6,45dd (H-1,2; 2H), 5,8m (Allyl-proton; 1 H), 5,0-5,2m (Allyl-proton; 2H), 4,75s (H-5ß; 1H)
MS (C20H24N4O4-384,42) 384(6) 298(12)
Beispiel 13 Naloxon-methylether-semicarbazon
0,68g Naloxon-methyletherwirdzu einer Lösung von 0,25g Semicarbazid-hydrochlorid in 15 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wird auf dem Wasserbad 2 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlung wird es durch konzentrierte Natriumkarbonat-Lösung zu einem pH von etwa 9 alkalysiert, das kristallinische Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. So gewinnt man 0,6g Rohprodukt, das sich auf dem Dünnschichtchromatogramm in zwei Komponenten auftrennt und ein Gemisch der geometrischen Syn-und Anti-Isomeren ist.
1H-NMR (ί , DMSO-de): Die OCH3 Gruppe gibt zwei Signale (3,75 ppm), ferner finden sich zwei 5ß-Protone mit einer Verschiebung von 4,70 ppm (trans) und 4,82 ppm (eis). Das Verhältnis der Isomere beträgt 21:79. MS (C21H26N4O4-398,45)
-8- 258 008
Beispiel 14 Dihydrothebainon-semicarbazon
Ausgehend von 3,0 g Dihydrothebainon geht man wie im Beispiel 6 vor. So gewinnt man 2,7 g der rohen Titelverbindung, die sich auf dem Dünnschichtchromatogramm als homogen erweist und nach Umkristallisieren aus Ethanol bei 226-2270C schmilzt. 1H-NMR ( \ , CDCI3): 8,48s (NH; 1 H), 6,65dd (H-1,2; 2H), 6,15s (NH2; 2H), 3,8s (OCH3; 3H), 2,4s (N-Me; 3H) MS (C19H26N4O3-358,43) 358(42) 341(23) 299(100)
Beispiel 15 Dihydrocodeinon-thiosemicarbazon
3,0g Dihydrocodeinon werden in 15ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 10ml N Salzsäure unter Erwärmung gelöst. Dann wird 1,0g Thiosemicarbazid zugegeben, und die Lösung wird auf dem Wasserbad 2 Stunden lang erhitzt. Das warme Gemisch wird filtriert, aus dem abgekühlten Filtrat scheiden sich 4,0g Hydrochlorid der Titelverbindung rasch aus. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die Substanz auf die folgende Weise (in der Kapillare): bei 2100C wird sie gelb, und sie zersetzt sich bei 250-255°C. Dieses Hydrochlorid wird in Wasser gelöst (für 1,0g Substanz nimmt man 100 ml Wasser), und die Base wird durch konzentrierte Natriumkarbonat-Lösung bei einem pH von etwa 9 ausgefällt. Das Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Diese Substanz ist nach dem 1H-NMR Spektrum ein Gemisch der geometrischen Isomere. 1H-NMR ft , DMSO-ds): 10,23s (NH; 2H eis und trans) 8,32s (NH2; 2H eis und trans), 7,75s (NH2; 1 H eis), 7,45s (NH2; 1 H trans), 6,6-6,75m*(H-1,2), 5,45s (H-5ß; 1 Hc); 4,87s (H-5ß; 1 Ht); dastrans/cis Isomerenverhältnis beträgt 63:37. ' MS (C19H24N4O2S-372,47), 372(29) 355(17) 297(20) 242(48)
Beispiel 16 H-Hydroxy-dihydrocodeinon-thiosemicarbazon
Ausgehend von 3,1g 14-Hydroxy-dihydrocodeinon geht man wie im Beispiel 15 vor. So gewinnt man 4,2g Hydrochlorid der Titelverbindung, das sich aus Wasser gut Umkristallisieren läßt und in der Kapillare bei 230-2350C unter Zersetzung schmilzt. Die aus dem Hydrochlorid abgeschiedene Base schmilzt bei 150-1540C unter Zersetzung.
1H-NMR (1,CDCI3): 8,63s (NH; 1H),7,48s (NH2; 1 H),6,65dd (H-1,2; 2H),6,4s (NH2; 1H),4,92s (H-5ß;1 H),3,8s (OCH3; 3H), 2,35s (N-Me; 3H). Die Substanz ist reines trans-lsomer
MS (C19H24N4O3S-388,47) 388(72) 371(100) 313(42)
14-Hydroxycodeinon-thiosemicarbazon
Ausgehend von 3,1 g 14-Hydroxycodeinon geht man wie im Beispiel 15 vor. Man gewinnt 3,7 g Hydrochlorid der Titelverbindung, das nach Umkristallisieren aus Wasser bei 290-295°C unter Zersetzung schmilzt.
Die aus dem Hydrochlorid abgeschiedene Base schmilzt bei 233-2340C unter Zersetzung.
1H-NMR (?,DMSO-d6): 10,15s(NH;1H),8,48s; 7,95s(NH2; 2H), 6,6dd (H-1,2; 2H),6,25d (H-7; 1 H), 6,05s (H-8; 1 H),5,87(H-5ß; 1 H), 3,7s (OCH3; 3H), 2,35s (N-CH3; 3H).
Die Substanz ist reines trans-lsomer
MS (C19H22N4O3S — 386,46): 386(100); 396(50) 311 (43)
Beispie! 18 Dihydromorphinon-thiosemicarbazon
Ausgehend von 2,8g Dihydromorphinon geht man wie im Beispiel 15 vor. Man gewinnt 2,5g Hydrochlorid der Titelverbindung, das aus Wasser gut kristallisiert, aber keinen bestimmten Schmelzpunkt hat.
Nach mehrmaligem Umkristallisieren des Hydrochlorids bekommt man eine Base, die sich auf dem Dünnschichtchromatogramm (System „A", oder „B") in zwei Komponenten auftrennt.
1H-NMRf ,DMSO-d6): 10,41 s (NH; 1 H eis), 10,32s (NH; 1 H trans), 9,10s (C3-OH), 8,25s (NH2; 2H eis und trans),7,67s (NH2; 1 H eis), 7,52s (NH2; 1 H trans), 6,55s (H-1,2; 2H), 5,45s (H-5ß; 1 H eis), 4,85s (H-5ß; 1 H trans) 2,3s (N-Me; 3H) Dastrans/cis Isomerenverhältnis beträgt 69:31.
MS (C18H22N4O2S
Beispiel 19 14-Hydroxy-dihydromorphin-thiosemicarbazon
Ausgehend von 3,0g 14-Hydroxy-dihydromorphinon geht man wie im Beispiel 15 vor. Man gewinnt 2,8g Hydrochlorid der Titelverbindung, das nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Wasser keinen bestimmten Schmelzpunkt hat. Die aus dem Hydrochlorid abgeschiedene Base trennt sich auf dem Dünnschichtchromatogramm in zwei Komponenten auf. Diese Base läßt sich gut aus Ethanol oder Methanol Umkristallisieren, ein dünnschichtchromatographisch einheitliches Produkt kann man aber auf diese Weise nicht erhalten.
1H-NMR (?, DMSO-de):'10,18s (NH; 2H eis + trans) 8,32s (NH2; 2H; eis + trans)7,65s(NH2; 1 H cis),7,55s(NH2; 1 H trans) 5,33s (H-5ß; 1 H eis), 4,76s (H-5ß; 1 H trans), 2,3s (N-Me; 3H). Das cis/trans Isomerenverhältnis beträgt 21:79. MS (C18H22N4O3S — 374,45)
Beispiel 20 Dihydrocodeinon-phenylhydrazon
1,5ml frisch destilliertes Phenylhydrazin und 1,0ml Eisessig werden zu der Lösung von 1,5g Dehydrocodeinon in 30ml absolutem Ethanol gegeben, und das Gemisch wird auf dem Wasserbad 30 Minuten lang gekocht. Nach Abkühlen wird es durch konzentrierte Ammoniumhydroxid-Lösung alkalysiert, wodurch ein rasches Kristallisieren beginnt. Das Gemisch wird einen Tag lang bei-5°C gehalten, filtriert, mit einer kleinen Menge Ethanol werden die weißen Kristalle gewaschen. Man gewinnt 1,6 g der Titelverbindung, die nach Umkristallisieren aus Ethanol bei 107-1090C schmilzt.
Führt man obige Reaktion ohne Eisessig aus, so ist das Analysieren unnötig, und die Titelverbindung kristallisiert aus der Lösung nach starker Kühlung aus.
. 1H-NMR P , CDCI3): 7,3-6,8m (C6H5; 5H), 6,7dd (H-1,2, 2H), 5,13s (H-5ß; 1 H), 3,8s (OCH3; 3H), 2,35s (N-Me; 3H). Die Substanz ist das reine trans Isomer
MS (C24H27N3O2-389,48) 339(90) 252(8) 212(15)
Beispiel 21 14-Hydroxy-dihydrocodeinon-phenylhydrazon
Ausgehend von 1,55 g 14-Hydroxy-dihydrocodeinongehtmanwieim Beispiel 20 vor. Man gewinnt 1,7 g der Titelverbindung, die nach Umkristallisieren aus Ethanol bei 174-176°C schmilzt.
1H-NMR ( t , CDCI3): 9,5s (NH; 1 H), 7,3-7,Om (C6H6; 5H), 6,7dd (H-1,2; 2H), 5,37s (H-5ß; 1 H), 4,9s (OH; 1 H), 3,75s (OCH3; 3H), 2,4s (N-Me; 3H)
Die Substanz ist das reine eis Isomer.
MS (C24H27N3O3-405,48) 405(100) 386(7) 228(17)
Beispiel 22 14-Hydroxycodeinon-phenylhydrazon
Ausgehend von 1,55 g 14-Hydroxycodeinon geht man wie im Beispiel 20 vor. Es bilden sich 1,4 g der Titel verbindung, die aus Ethanol gut kristallisiert und bei 192-194°C schmilzt. Diese Substanz ist lichtempfindlich: bei Licht wird sie gelb. ,1H-NMRO, ,CDCI3): 8,75s (NH; 1 H),7,3-6,9m (C6H5; 5H), 6,7dd (H-1,2; 2H),6,45d (H-8; 1 H), 5,7d(H-7;1 H), 5,42s (H-5ß; 1 Hcis), 3,75s (OCH3; 1 H), 2,4s (N-Me; 3H) MS (C24H25N3O3-403,46) 403(8) 385(77) 370(13)
Beispiel 23 Dihydromorphinon-phenylhydrazon
Die Lösung von 1,4g Dihydromorphinon und 1,3ml frisch destilliertem Phenylhydrazin in 30ml absolutem Ethanol wird 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Das Ethanol wird eingedampft und der ölige, rote Rückstand wird mit Ether verrieben.
Das so erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert und mit Ether und einer kleinen Menge von kaltem Ethanol gewaschen. So gewinnt man 1,0g der Titelverbindung, die sich auf dem Dünnschichtchromatogramm (System „A" oder „B") in zwei Komponenten auftrennt und nach dem 1H-NMR-Spektrum ein Gemisch der Syn- und Anti-Isomere ist, worin das trans/cis Verhältnis 28:72 beträgt.
1H-NMR {"?, DMSO-d6): 9,67s (NH; 1 H eis, 8,82s (NH; 1 H trans),7,3-7,Om (C6H6; 5H), 6,6-6,7m (H-1,2),5,4s (H-5ß;1 H; eis), 5,12s (H-5ß; 1 H; trans), 2,4s (N-Me; 3H),
MS (C23H25N3O2-375,45) 375(100) 283(19) 212(20)
Beispiel 24 14-Hydroxy-dihydromorphinon-phenylhydrazon
Ausgehend von 1,5 g 14-Hydroxy-dihydromorphinon geht man wie im Beispiel 23 vor. Mangewinnt 1,2 g der Titelverbindung, die sich auf dem Dünnschichtchromatogramm in zwei Komponenten auftrennt und aus den Syn- und Anti-Isomeren besteht. 1H-NMR P, CDCI3): 9,3s (NH; 1 H), 7,2-7,Om (C6H6), 6,7-6,5m (H-1,2; 2H), 5,3s (H-5ß; 1 H; eis) 5,05s (H-5ß; 1 H; trans) 2,3s (N-Me; 3H), MS (C23H25N3O3 — 391,45) 391 (100)
Beispiel 25 Dihydrocodeinon-2,4-dinitro-phenylhydrazon
1,0g 2,4Dinitro-phenylhydrazin wird in 40ml warmer konzentrierter Salzsäure gelöst, und es werden 200 ml Wasser und 1,5g Dihydrocodeinon zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten lang mild gekocht, dann läßt man es abkühlen. Das gelbe Hydrochlorid der Titelverbindung kristallisiert rasch; es wird filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen. So gewinnt man 2,3g des Hydrochlorids. Die Base kann aus einer verdünnten Lösung des Hydrochlorids durch konzentrierte Natriumkarbonat-Lösung bei einem pH von 9 ausgefällt werden.
Nach Umkristallisieren aus Ethanol oder n-Propanol schmilzt die Base bei 207-2080C.
1H-NMR(f,CDCI3): 12,85s (NH; 1 H), 9,1 d (Ar-H; 1 H), 8,25dd (Ar-H; 1 H), 7,9d (Ar-H; 1 H), 6,7dd (H-1,2; 2H), 5,32s (H-5ß; 1 H eis), 3,75s (OCH3; 3H), 2,4s (N-Me; 3H)
MS (C24H25N6O6-479,48) 479(100) 462(M-17; 20)
^-Hydroxy-dihydrocodeinon^^-dinitro-phenylhydrazon
14-Hydroxy-dihydrocodeinon-2,4-dinitro-phenylhydrazon
Augehend von 1,55g 14-Hydroxy-dihydrocodeinon geht man wie im Beispiel 25 vor. So gewinnt man 2,1g Hydrochlorid der Titelverbindung. Die Base kann aus einem Gemisch von Chloroform und Ethanol umkristallisiert werden und schmilzt bei |
232-235°C ' i
" 1H-NMR (J,CDCI3): 12,8s (NH; 1 H), 9,15d (Ar-H; 1 H),8,33dd (ArH; 1 H),7,9d (Ar-H; 1 H), 6,75dd (H-1,2; 2H), 5,33s (H-5ß; 1 H eis), 3,8s (OCH3; 3H), 2,4s (N-Me; 3H),
' MS(C24H25N6O7-495,48) 495(40) 4781M-17; 16) j
Beispiel 27 j
14-Hydroxycodeinon-2,4-dinitrc--phenylhYd!-azon
Ausgehend von 1,55g 14-Hydroxycodeinon geht man wie im Beispiel 25 vor. Man gewinnt 2,2g Hydrochlorid der Titelverbindung. Die aus dem Hydrochlorid abgeschiedene Base kristallisiert aus Ethylacetat und schmilzt bei 157-1600C.
-10- 258008
1H-NMR ( ?, CDCI3): 12,15s (NH; 1 H), 9,2d (Ar-H; 1 H), 8,44dd (Ar-H; 1 H), 7,95d (Ar-H; 1 H), 6,7dd (H-1,2; 2H), 6,5d (H-8; 1 H), 6,1 d(H-7;1 H), 5,43s (H-5ß; IH eis), 3,8s (OCH3; 3H), 2,4s (N-Me; 3H)
MS(C24H23N5O7-493,46) 493(27) 476(M-17; 10)
Beispiel 28 Codeinon^^-dinitro-phenylhydrazon
Das Gemisch von 1,2 gCodeinon, 0,9 g2,4-Dinitro-phenylhydrazin und 20 ml 96%iger Essigsäure wird auf dem Wasserbad unter Rühren 30 Minuten lang erhitzt, dann abgekühlt und bei 0—50C durch Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxid-Lösung auf einen pH von etwa 9 alkalysiert. Das abgeschiedene Öl wird dreimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen kristallisiert man das so gewonnene gelbe kristallinische Produkt (dessen Ausbeute 1,3g ist) aus einem Gemisch von Chloroform und Ethanol. Man gewinnt 0,75g der Titelverbindung, die bei 259-2610C schmilzt.
1H-NMR ( ^,CDCI3: 12,18s (NH; 1 H), 9,2d (Ar-H; 1 H), 8,4dd (Ar-H; 1 H), 7,95d (Ar-H; 1 H), 6,7dd (H-1,2; 2H), 6,35dd (H- ; 1H), 6,05dd (H-'; 1 H), 5,43s (H-5ß; 1 H eis), 3,8s (OCH3; 3H), 2,3s (N-Me); 3H) MS (C24H23N6O6-477,46) 477(100) 460(M-17; 8)
Beispiel 29 Dihydromorphinpn-2,4-dinitro-phenylhydrazon
Ausgehend von 1,4g Dihydrmorphinon geht man wie im Beispiel 25 vor. Man gewinnt 2,0g Hydrochlorid der Titelverbindung.
Die aus dem Hydrochlorid abgeschiedene Base trennt sich auf dem Dünnschichtchromatogramm (Systeme „A" und „B") in zwei Komponenten auf und besteht aus einem Gemisch des Syn- und'Anti-lsomers. Die Auftrennung dieses Isomerengemisches konnte weder durch Umkristallisieren aus Ethanol oder Methanol noch chromatographisch (durch Säurenchromatographie oder durch präparat! ve (Dünnschichtchromatographie) gelöst werden. Durch Umkristallisieren des Hydrochlorids aus Wasser konnte man kein Resultat erreichen.
1H-NMR { % CDCI3): 13,17s (NH; 1 H; eis), 11,10s (NH; 1 H; trans) 9,15dd (Ar-H; 1 H), 8,25dd (Ar-H; 1 H), 6,7m (H-1,2; 2H), 5,35s (H-5ß; 1 H eis), 5,07s (H-5ß; 1 H trans), 2,4s (N-Me; 3H),
Das cis/trans Verhältnis beträgt 27:73.
MS (C23H23N6O6-465,35) 465(63) 448(M-17; 12) 431(M-34; 34)
Beispiel 30 14-Hydroxy-dihydromorphinon-2,4-dinitro-phenylhydrazon
Ausgehend von 1,5g 14-Hydroxy-dihydromorphinon geht man wie im Beispiel 25 vor. Es bilden sich 1,5g Hydrochlorid der Titelverbindung. Die aus dem Hydrochlorid abgeschiedene Base trennt sich auf dem Dünnschichtchromatogramm in zwei Komponenten auf. Die beiden (d. h. Syn- und Anti-) Isomeren können weder durch Umkristallisieren noch durch präparative Dünnschichtchromatographie aufgetrennt werden.
1H-NMR (1, CDCI3): 13,1 s (NH; 1 H trans), 11,15s (NH; 1 H eis), 9,2m (Ar-H) 8,3m (Ar-H), 8,1 d und 7,9d (Ar-H), 6,7m (H-1,2); 5,38s (H-5ß; trans), 5,10s (H-5ß; eis)
1H-NMR ( , C6D6) 12,95s (NH; trans), 10,60s (NH; eis) 8,8d, 8,6d (Ar-H) 7,8m (Ar-H) 7,65d; 7,4d (Ar-H), 6,8m (H-1,2), 5,03s (H-5ß; eis), 4,73s (H-5ß; trans)
Das trans/cis Isomerenverhältnis beträgt 60:40.
MS(C23H23N6O7-481;45),481(62)464(M-17;18),447(M-34;32)
Claims (5)
- Erfindungsanspruch:R1 fürMethyl,-CH2CH=CH2oder-CH2-CH-CH2steht;R2 für Wasserstoff oder Hydroxylgruppe steht;
R3 Wasserstoff oder Methylgruppe bedeutet;
Y für-NHz, -NH-CONH2, -NH-CSNH2, -NHC6H5, -NH-C6H3(NO2I2, -NHCOC6H5,-NH-SO2C6H4-P-CH3steht; unddie gestrichelte Linie Wasserstoff oder eine chemische Bindung bedeutet, sowie von ihren Stereoisomeren und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, gekennzeichnet dadurch, daß r~. an eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),(ID,3 0 H . U-Yworin Z, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben und die gestrichelte Linie Wasserstoff oder eine chemische Bindung bedeutet/mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)NH2-Y(III),worin die Bedeutung von Y die gleiche wie oben ist, in einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung reagieren läßt und die Stereoisomere durch Kristallisieren und/oder Chromatographie trennt und gewünschtenfalls das so gewonnene Produkt in ein pharmzeutisch annehmbares Salz überführt oder die Base von einem Salz frei macht. - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß daß man die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 1000C ausführt.-2- 258 008
- 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Ausgangsketone der allgemeinen Formel (II) und die Ausgangshydrazine der allgemeinen Formel (III) in einem Molverhältnis von 1:10, wenn Yeine-NH2-Gruppe bedeutet, und in einem Molverhältnis von 1:15 in allen anderen Fällen verwendet. ,
- 4. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß man das Rohprodukt der allgemeinen Formel (I), das aus einem Gemisch von Stereoisomeren besteht, durch Kristallisieren und/oder Chromatographie reinigt.
- 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion der Ketone der allgemeinen Formel (II) mit den Hydrazinen der allgemeinen Formel (III) in Methanol oder Ethanol, wenn Y-NH2, -NHCOC6H5 oder -NHSO2C6H4OCH3 bedeutet; in Wasser oder in einem Gemisch von Ethanol mit Wasser oder von Methanol mit Wasser, wenn Y -NKCONH2 oder -NHCSNH2 bedeutet; und in verdünnter Salzsäure oder Essigsäure, wenn Y-NH-C6H3(NO2)2 bedeutet, ausführt.
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