DD258228A1 - Verfahren zur herstellung heterocyclischer (chinoxalin-2-ylmethyl)-ether - Google Patents

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DD258228A1
DD258228A1 DD30046287A DD30046287A DD258228A1 DD 258228 A1 DD258228 A1 DD 258228A1 DD 30046287 A DD30046287 A DD 30046287A DD 30046287 A DD30046287 A DD 30046287A DD 258228 A1 DD258228 A1 DD 258228A1
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heterocyclic
quinoxalin
ylmethyl
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DD30046287A
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Inventor
Karla Vogt
Gerhard Sarodnick
Gerhard Kempter
Manfred Klepel
Original Assignee
Fahlberg List Veb
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bisher nicht zugaenglicher heterocyclischer (Chinoxalin-2-ylmethyl)ether (Formel II), die als Zwischenprodukte fuer die Zubereitung biologisch aktiver Praeparate anwendbar sind. Die Synthese erfolgt durch Umsetzung von 2-(Halogenmethyl)-chinoxalinen mit einem Hydroxyheterocyclus in Anwesenheit einer Base.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung heterocyclischer (Chinoxalin-2-ylmethyl)ether, die als Zwischenprodukte zur Zubereitung biologisch aktiver Präparate anwendbar sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Heterocyclische (chinoxalin-2-ylmethyl)ether sind bisher unbekannt; es existiert somit noch kein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung heterocyclischer (Chinoxalin-2-ylmethyl)ether zu finden, da derartige Verbindungen bisher nicht zugänglich sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zu finden, nach dem die bisher nicht zugänglichen heterocyclischen (Chinoxalin-2-ylmethyOether hergestellt werden können.
Merkmale der Erfindung
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 2-(Halogenmethyl)chinoxaline der allgemeinen Formel I, in der Hai = Halogen, bevorzugt Cl odffr Br, und R = H, Alkyl, Aryl bedeuten, mit Hydroxyheterocyclen HetOH, wobei Het dem Rest eines unsubstituierten oder substituierten ein- oder mehrkernigen Heterocyclus mit O, S oder NaIs Ring-Heteroatom, bevorzugt des Pyridins, Chinoline oder Benzo[b]pyrans, entspricht, in Anwesenheit einer ausreichend starken Base, bevorzugt Alkalihydroxid, umgesetzt werden, wobei unter Bildung eines anorganischen Salzes, gegebenenfalls Alkalihalogenid, die heterocyclischen (Chinoxalin-2-ylmethyl)ether der allgemeinen Formel II, in der R die gleiche wie in der allgemeinen Formel I und Het die gleiche Bedeutung wie im eingesetzten Hydroxyheterocyclus besitzen, entstehen.
CH2-HaI ^^^ N ^* CH2-O-He t
1 · Ii
Die Umsetzungen werden bei Temperaturen von — 80CC bis 250°C, bevorzugt aber im Bereich von 100C bis 100 0C, in Lösung oder in Suspension durchgeführt, wobei ein inertes Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise handelsübliches Ethanol, benutzt wird. Die Reaktonspartner kommen entweder in äquimolarer Menge zum Einsatz, oder die billigere Komponente wird im geringfügigen Überschuß, bevorzugt in 1,1- bis 1,5facher molarer Menge, eingesetzt.
Die Herstellung der benötigten Ausgangsstoffe mit der allgemeinen Formel I ist in der Literatur beschrieben (z. B. Z. obsc. chim. 29 [1959] 2763; J. org. Chemistry 31 [1966] 2613; Z. Chem. 22 [1982] 300; J. Amer. Chem. Soc. 88 [1964] 1830; HeIv. chim. Acta 29 [1946] 1247).
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1:
2-Methyl-3-(6-methyl-pyrid-3-yloxymethyl)chinoxal.in
Aus 6,2Tl. Kaliumhydroxid und 150Tl. Ethanol bereitet man eine ethanolische Kalilauge, in der 13,1Tl. 3-Hydroxy-6-methylpyridin aufgelöst werden. Zu dieser Lösung läßt man unter Rühren die ethanolische Lösung von 23,7Tl. 2-(Brommethyl)-3-methyl-chinoxalin allmählich hinzufließen. Unter fortgesetztem Rühren kocht man das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß, wobei sich Kaliumbromid abscheidet. Die Lösung wird heiß filtriert, im Vakuum eingeengt und mit 150Tl. Wasser versetzt. Das Reaktionsprodukt läßt sich kalt absaugen und kann zur weiteren Reinigung aus 50%igem Ethanol bzw. Heptan umkristallisiert werden. Ausbeute 71 %, Schmelztemperatur 97-98°C.
Beispiel 2:
4-(3-Methyl-chinoxalin-2-ylmethoxy)benzo[b]pyran-2-on
Man löst in jeweils 200Tl. Ethanol 16,2TI.4-Hydroxybenzo[b]pyran-2-on bzw. 5,6Tl. Kaliumhydroxid, vereinigt beide Lösungen und läßt unter Rühren die Lösung von 23,7Tl. 2-(Brommethyl)-3-methyl-chinoxalin in 350Tl. Ethanol hinzutropfen. Nach 2stündigem Kochen unter Rückfluß fügt man 1 500Tl. Wasser hinzu und läßt abkühlen. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen und umkristallisiert. Ausbeute 62%, Schmelztemperatur 222-2230C (aus Toluen).
Beispiel 3:
4,7-Dimethyl-6-(3-methyl-chinoxalin-2-ylmethoxy)benzo[b]-pyran-2-on
Analog Beispiel 2 mit 19Tl. 6-Hydroxy-4,7-dimethyl-benzo[b]-pyran-2-on, Ausbeute 62%, Schmelztemperatur 174-176°C (aus Heptan).
Beispiel 4:
7-Ethyl-4-methyl-6-(3-methyl-chinoxalin-2-ylmethoxy)benzo[b]-pyran-2-on
Analog Beispiel 2 mit 20,4Tl. 7-Ethyl-6-hydroxy-4-methyl-benzo[b]pyran-2-on, Ausbeute 66%, Schmelztemperatur 169-170,50C (aus Methanol).
Beispiel 5:
4-Methyl-7-(3-methyl-chinoxalin-2-ylmethoxy)benzo[b]-pyran-2-on
Zur siedenden Lösung von 17,6Tl. 7-Hydroxy-4-methylbenzo[b]pyran-2-on und 5,6Tl. Kaliumhydroxid in 240Tl. Ethanol tropft man unter Rühren die warme Lösung von 23,7Tl. 2-(Brommethyl)-3-methyl-chinoxalin in 350Tl. Ethanol hinzu und kocht noch 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird der entstandene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Butanol umkristallisiert. Ausbeute 75%, Schmelztemperatur 177,5-178,50C.
-3- 258ί
Beispiel 6:
2-(chinol-8-yloxymethyl)-3-methyl-chinoxalin
Unter Rühren wird die Lösung von 17,4Tl. 8-Hydroxychinolin in 350Tl. Ethanol zunächst mit der Lösung von 6,2Tl
Kaliumhydroxid in 150Tl. Ethanol und danach mit der Lösung von 23,7Tl. 2-(Brommethyl)-3-methylchinoxalin in 500Tl. Eth; versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das ausgeschiedene Kaliumbromid wird durch Filtration der heißen Lösunc abgetrennt und mit heißem Ethanol gewaschen. Die vereinigten Ethanollösungen werden mit 100Tl. Wasser versetzt und in Vakuum eingeengt. Das Reaktionsprodukt wird in der Kälte abgesaugt; es kann z. B. aus Ethanol, Butanol, Toluen oder Octai umkristallisiert werden. Ausbeute 73%, Schmelztemperatur 184,5-186°C.
Beispiel 7:
2-(Chinol-8-yloxymethyl)-3-phenyl-chinoxalin
Analog Beispiel 6 mit 29,9Tl. 2-(Brommethyl)-3-pheny!chinoxalin, Ausbeute 77%, Schmelztemepratur 166,5-1680C (aus
Ethanol).

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung heterocyclischer (Chinoxalin-2-ylmethyl)ether, gekennzeichnet dadurch, daß 2-(Halogenmethyl)chinoxaline mit Hydroxyheterocyclen zu den heterocyclischen (Chinoxalin-2-ylmethy!)ethern umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die als Ausgangsstoffe eingesetzten 2-(Halogenmethyl)chinoxaline der allgemeinen Formel I entsprechen, wobei Hai = Halogen, bevorzugt Cl oder Br, und R = H, Alkyl oder Aryl bedeuten.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Reaktionspartner die Hydroxyheterocyclen HetOH eingesetzt werden, wobei Hetdem Resteines unsubstituierten oder substituierten ein- oder mehrkernigen Heterocyclus mit O, S oder N als Ring-Heteroatom, bevorzugt des Pyridins, Chinolins oder Benzo[b]pyrans, entspricht.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die beiden Reaktionspartner in äquimolarer Menge eingesetzt werden oder eine der beiden Komponenten im geringfügigen Überschuß, bevorzugt in 1,1- bis 1,5facher Menge, eingesetzt wird.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzungen in Anwesenheit einer ausreichend starken Base, bevorzugt Alkalihydroxid, die in dergleichen oder einer etwas geringeren molaren Menge wie der Hydroxyheterocyclus eingesetzt wird, durchgeführt werden.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzungen bei Temperaturen von -800C bis 250°C, bevorzugt aber im Bereich von 10°C bis 100°C, durchgeführt werden.
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzungen in Lösung oder in Suspension durchgeführt werden, wobei ein inertes Lösungsmitte! oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise handelsübliches Ethanol, benutzt wird.
8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die als Endprodukte entstehenden heterocyclischen (Chinoxalin-2-ylmethyl)ether der allgemeinen Formel Il entsprechen, in der R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I (s. Punkt 2!) und Het die gleiche Bedeutung wie im eingesetzten Hydroxyheterocyclus (s. Punkt 3!) besitzen.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0363796A1 (de) * 1988-10-13 1990-04-18 BASF Aktiengesellschaft Heterocyclische substituierte Alkoxycumarine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
WO2009081105A2 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Ucb Pharma S.A. Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors

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EP0363796A1 (de) * 1988-10-13 1990-04-18 BASF Aktiengesellschaft Heterocyclische substituierte Alkoxycumarine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
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WO2009081105A3 (en) * 2007-12-21 2009-08-20 Ucb Pharma Sa Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors
US8399483B2 (en) 2007-12-21 2013-03-19 Ucb Pharma S.A. Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors

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