DD258984A5 - Verfahren zur herstellung neuer heterozyklischer carboxamid-derivate - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterozyklischer Carboxamid-Derivate. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten:die Gruppe YZC(Ra)C, NC, CH(Ra)-CH,Ra Wasserstoff oder eine (1-4 C)-Alkylgruppe, Rb Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R1 eine (2-10 C)-Alkylgruppe), eine ggf. substituierte Phenyl-(1-6 c)-alkylgruppe u. a.; L eine (1-10 C)-Alkylengruppierung mit ggf. einer Doppel- oder Dreifachbindung; P eine polare Gruppe, wie Cyangruppe, 1H-Tetrazol-5-yl u. a.; R2 Wasserstoff, (1-6 C)-Alkyl, Phenyl, ggf. substituiert; R3 und R4 unabhaengig voneinander Wasserstoff oder eine (1-6 C)-Alkylgruppe; R4 Wasserstoff, eine (1-6 C)-Alkylgruppe; R5 eine (1-4 C)-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe u. a.; n eine ganze Zahl 0, 1 oder 2; Rc Wasserstoff oder eine (1-4 C)-Alkoxygruppe; M eine saure Gruppe wie Carboxy-Acylsulfonamidgruppe u. a.; R6 (1-6 C)-Alkyl, (3-8 C)-Cycloalkyl-, u. a.; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon. Formeln I, I a, I b und I c

Description

Hierzu 5 Seiten Zeichnungen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft neue heterozyklische Carboxamid-Derivate und insbesondere neue Benzoesäuren (und verwandte Tetrazole und Acylsulfonamide), die sich von Indolcarboxamiden, Indazolcarboxamiden und Indolincarboxamiden ableiten, die den pharmakologischen Wirkungen von einem oder mehreren der Arachidonsäure-Stoffwechselprqdukte, die als Leukotriene bekannt sind (im folgenden hierin als „Leukotrien-Antagonist-Eigenschaften" bezeichnet), entgegenwirken. Diese "neuen Derivate sind immer dann geeignet, wenn ein solcher Antagonismus erwünscht ist. Folglich können solche Verbindungen zur Behandlung der Krankheiten von Bedeutung sein, bei denen Leukotriene eine Rolle spielen, z. B. zur Behandlung allergischer Erkrankungen, z.B. von Asthma, oder von Entzündungs-Erkrankungen oder von endotoxischen oder traumatischen Schockzuständen. Durch die Erfindung werden auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, die die neuen Derivate enthalten und für die Behandlung solcher Krankheiten geeignet sind. Insbesondere betrifft die Erfindung Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung der neuen Derivate.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

in der EP-Patentanmeldung Nummer 0107618 A1 werden N-substituierte2-(1-lmidazolyl)indole beschrieben, die Eigenschaften als Thromboxan-Synthease-Inhibitor aufweisen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist ^Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die insbesondere zur Behandlung von allergischen Erkrankungen wie Asthma oder Entzündungs-Erkrankungen geeignet sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Es wurde nun eine Reihe von Indol-, Indazol- und Indolin-Derivaten entdeckt, die einen Carboxamid-Substituenten im Benzenoid-Ring und eine besonders substituierte Alkylgruppe in der 3-Position aufweisen und die unerwarteterweise die Eigenschaft aufweisen, einem oder mehreren Arachidonsäure-Stoffwechselprodukten, die als Leukotriene bekannt sind, entgegenzuwirken.

Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Formel (I)

(die Formel ist auf den Seiten, die den Beispielen foigen, dargestellt) (I)

hergestellt, worin die Gruppe-Y-Z < unter den folgenden ausgewählt ist:

(a) -C(Ra)= <

(c) -CH(Ra)-CH <

worin „<" zwei voneinander getrennte Bindungen darstellt,

Ra Wasserstoff oder eine (1-4C)-Alkylgruppe,

Rb Wasserstoff oder eine Methylgruppe,

R¹ eine (2-10C)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Fluorsubstituenten enthält, oder R¹ eine Phenyl-(1-6C)-alkylgruppe bedeutet, in der die (1-6C)-Alkylgruppierung gegebenenfalls einen Fluor- oder (1-4C)-Alkoxysubstituenten haben kann und in der die Phenylgruppierung gegebenenfalls einen Su bstituenten aus der folgenden Gruppe aufweisen kann: Halogen, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxy- und Trifluormethylgruppe; oder worin R¹ eine (3-8C)-Cycloalkyl- oder (3-8C)-Cycloalkyl-(1-6C)-alkylgruppe bedeutet, von denen die zyklische Gruppierung gegebenenfalls eine ungesättigte Bindung enthalten und gegebenenfalls 1 oder 2 (1—4C)-Alkylsubstituenten haben kann; worin Leine (1-100-Alkylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält;

worin P eine polare Gruppe bedeutet, die unter den folgenden ausgewählt worden ist:

Cyan-, 1 H-Tetrazol-5-yl-, Carbamoylgruppe der Formel CONR²R³, Ureidogruppe der Formel NR⁴CONR²R³, Carbamoyloxygruppe der Formel OCONR²R³, Carbamat der Formel NR⁴COOR⁵, Acylaminogruppe der Formel NR⁴COR⁵, Acyloxygruppe der Formel OCOR⁵ und eine (gegebenenfalls oxidierte) Thiogruppe der Formel S(O)_nR⁵, in denen R² Wasserstoff, eine (1-6C)-Alkyl- oder Phenylgruppe bedeutet, wobei die Phenylgruppegegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aus derfolgenden Gruppe aufweisen kann:

Halogen, (1-4C)-Alkyl-, (1-4C)-Alkoxy- und Trifluormethylgruppe, und R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine (1—6 C)-Al kylgruppe darstellen, oder worin R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrol-, Pyrrolidon-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder N-(1-6C)-Alkylpiperazinring bilden, und worin R⁴ Wasserstoff oder eine (1-6C)-Alkylgruppe bedeutet, wobei R⁵ eine (1—4C)-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aus derfolgenden Gruppe aufweisen kann: Halogen, (1-4C)-Alkyl-, (1-4C)-Alkoxy-und Trifluormethylgruppe, und worin η die ganze Zahl 0,1 oder 2 ist, R_c Wasserstoff oder eine (1-4C)-Alkoxygruppe darstellt und Μ eine saure Gruppe ist, die unter der folgenden Gruppe ausgewählt wird: Carboxy-, Acylsulfonamidrest der Formel CO NH SO₂R⁶ und 1H-Tetrazol-5-yl-rest, worin R⁶ aus der folgenden Gruppe ausgewählt worden ist (1-6C)-Alkyl-, (3-8C)-Cycloalkyl-, (6-12C)-Aryl-, Heteroarylgruppe, die aus 5-12 Atomen besteht, von denen wenigstens ein Atom Kohlenstoff und wenigstens ein Atom Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ist, und (6-12C)-Aryl-(1-4C)-alkylgruppe, in denen eine beliebige der aromatischen oder heterozyklischen Gruppierungen einen oder zwei Substituenten aufweisen können, die Halogen, (1-4C)-Alkyl, (i-4C)-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen sein können, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

Es ist offensichtlich, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I), z. B. jene, in denen R¹ ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom enthält, in optisch aktiven Formen existieren können und als solche isoliert werden können. Zusätzlich dazu ist es offensichtlich, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I), z. B. jene, in denen L eine Doppelbindung enthält, in getrennten stereoisomeren Formen („E"- und „Z"-Form) an dieser Gruppe existieren können oder als solche isoliert werden können. Einige Verbindungen können in mehr als einer tautomeren Form vorkommen. Einige Verbindungen können einen Polymorphismus aufweisen. Diese Erfindung sollte so verstanden werden, daß sie jede beliebige racemische, optisch aktive, tautomere, polymorphe oder stereoisomere Form oder Gemische davon enthält, wobei diese Form der Verbindung Leukotrien-Antagonist-Eigenschaften besitzt; nach dem Stand der Technik ist es bekannt, optisch aktive Formen herzustellen (z.B. durch Trennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen), einzelne „E"-und „Z"-Stereoisomerezu gewinnen (z. B. durch chromatographische Trennung eines Gemisches davon) und die Leukotrien-Antagonist-Eigenschaften durch die Standard-Versuche, wie sie hierin später beschrieben werden, zu bestimmen.

In dieser Beschreibung stehen L, P, M, R¹, Ra usw. für Radikalgattungen und haben keine andere Bedeutung. Das sollte so verstanden werden, daß der Gattungsbegriff „(1-6C)-Alkylgruppe" sowohl geradkettige als auch verzweigte Aikylradikale einschließt, daß jedoch die Bezugnahme auf einzelne Aikylradikale wie „Propylgruppe" nur das geradkettige („normale") Radikal einschließt, während verzweigte Isomere wie „Isopropylgruppe" speziell genannt werden. Eine gleiche Übereinkunft betrifft die anderen generischen Gruppen, z. B. „Alkylengruppe" und „Alkenylengruppe" und usw. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.

Eingeschlossen in den Bereich und die Bedeutung für die Radikalgattungen sind jene, in denen

Ra Wasserstoff,

Rb Wasserstoff oder eine Methylgruppe,

R¹ eine (3-7 C)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls einen

oder mehrere Fluorsubstituenten enthält, bedeutet, oder worin R¹ eine Phenyl-(1-4C)-alkylgruppe ist, iij.c!er die (1-4C)-Alkylgruppierung gegebenenfalls einen Fluor- oder (1-4C)-Alkoxysubstituenten und worin die Phenylgruppierung gegebenenfalls einen Substituenten aus derfolgenden Gruppe aufweisen kann: Halogen, (1-4C)-Alkyl-, (1-4C)-Alkoxy- und Trifluormethylgruppe, oder worin R¹ eine (3-6C)-Cycloalkyl- oder (3-6C)-Cycloalkyl-(1-4C)-alkylgruppe darstellt, wobei die zyklische Gruppierung einer dieser Einheiten gegebenenfalls eine ungesättigte Bindung und gegebenenfalls eine ungesättigte Bindung und gegebenenfalls einen oder zwei (1-4C)-Al kylsubstituenten enthalten kann, worin Leine (1-5 C)-Al kylengruppe, die gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, bedeutet, worin P eine polare Gruppe aus der Gruppe derfolgenden ist: Cyan-, 1 H-Tetrazol-5-ylgruppe, Carbamoylgruppe der Formel CONR²R³, Carbamoyloxygruppe der Formel OCONR²R³, und eine (gegebenenfalls oxidierte) Thiogruppe der Formel S(O)_nR⁵, in denen R² aus derfolgenden Gruppe ausgewählt ist: Wasserstoff, (1-6C)-Alkyl-und Phenylgruppe, wobei die darin genannte Phenylgruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die unter den folgenden ausgewählt wurden: Halogen, (1-4C)-Alkyl-, (1—4C)-Alkoxy-und Trifluormethylgruppe, worin R³ Wasserstoff oder eine (1-6C)-Alkylgruppe ist, oder worin R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrol-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder N-(1-6C)-alkalipiperazinring bilden, worin R⁵ eine (1-4C)-Alkyl- oder Phenylgruppe bedeutet, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aus derfolgenden Gruppe tragen kann: Halogen, (1—4C)-Alkyl-, (1-4C)-Alkoxy- und Trifluormethylgruppe und worin η die ganze Zahl 1 oder 2 ist, R₀ Wasserstoff oder eine (1-4C)-Alkoxygruppe bedeutet und worin M eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe, einen Acylsulfonamidrest der Formel -CO -NH- SO₂R⁶ und einen 1 H-Tetrazol-5-yl rest darstellt, wobei R⁶ unter folgenden Substituenten ausgewählt worden ist: (1-4C)-Alkyl-, (3-6C)-Cycloalkyl-, (6-12C)-Aryl-, Heteroarylgruppe, die 5 bis 12 Atome enthält, von denen wenigstens ein Atom ein Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatom ist, und

(6-12C)-Aryl-(1-4C)-alkylgruppe, wobei ein beliebiger der aromatischen oder heterozyklischen Ringe einen oder zwei der folgenden Substituenten tragen kann: Halogen, (1-4C)-Alkyl-, (1-4C)-Alkoxy-undTrifluormethylgruppe. Spezielle Bedeutungen für die Bereiche der Radikalgattungen, die oben unter den Bezeichnungen L, P, M, R¹, Ra usw. beschrieben worden sind, sind die folgenden:

Eine spezielle Bedeutung für R¹, wenn es eine (2-1 OC)-AIkylgruppe darstellt, ist z. B. eine Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, 3-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1-Ethylpentyl-, oder Nonylgruppe; und wenn es einen oder mehrere Fluorsubstituenten enthält, ist z. B. eine spezielle Bedeutung eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe.

Speziell Bedeutungen von R¹, wenn es eine Phenyl-(1-6C)-alkylgruppe darstellt/schließen z. B. die folgenden ein: Benzyl-, 1-Phenylethyl-,2-Phenylethyl-, i-Phenylpropyl-^-PhenylpropyhS-Phenylpropyl-, 1-Methyl-1-phenylethyl-, 1-Phenylbutyl-, und 1-Phenylpentylgruppe; eine spezielle Bedeutung für einen gegebenenfalls vorhandenen (1-4C)-Alkoxy-Substituenten an der (1-6CJ-Alkylgruppierung ist z.B. eine Methoxy-bderEthoxygruppe.

Spezielle Bedeutungen für bestimmte, gegebenenfalls vorhandene Substituenten, die an eine Phenylgruppierung von R¹ gebunden sein können, oder die einen Teil davon bilden, wie es oben definiert worden ist, schließen z.B. ein:

im Falle von Halogen: ein Mitglied der Gruppe Fluor, Chlor und Brom;

im Falle einer (1-4C)-Alkylgruppe: ein Mitglied der Gruppe Methyl- und Ethylgruppe; im Falle einer (1-4C)-Alkoxygruppe: ein Mitglied der Gruppe Methoxy- und Ethoxygruppe.

Eine spezielle Bedeutung von R¹, wenn es eine (3-8C)-Cycloalkylgruppe darstellt, ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl- oder Cyclohexylgruppe, wenn R¹ eine (S-SCJ-Cycloalkyl-O-eO-alkylgruppe darstellt, ist eine spezielle Bedeutung z. B. eine Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, 1-Cyclopentylethyl-, 2-Cyclopentylethyl-, I-Cyclopentylpropyl-, I-Cyclohexylpropyl-, 1-Cyclopentylbutyl-, oder 1-Cyclohexylbutylgruppe; und eine spezielle Bedeutung für R¹, wenn es ein Radial mit einer ungesättigten Bindung im Cycloalkylring darstellt, ist z. B. eine Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cyclpentenyl-O-eCJ-alkyl- (wie eine Cyclopentenylmethylgruppe), oder Cyclohexenylrhethyl-(1-6C)-alkylgruppe (wie eine i-Cyclohexen-4-ylmethyl- oder 1-[Cyclohexenyl]butylgruppe); und eine spezielle Bedeutung für einen gegebenenfalls vorhandenen (1-4C)-Alkylsubstituenten an der zyklischen Gruppierung eines solchen Radikals ist z. B. eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe. Eine spezielle Bedeutung von L, wenn es eine (1-10 C)-Alkylengruppe darstellt, ist z. B. eine Methylen-, Ethylen-, Ethyliden-, Trimethylen-, Tetramethylen-, 1,1-Dimethylethylen-, 2,2-Dimethylethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe. Wenn Leine Doppelbindung enthält, ist eine spezielle Bedeutung z.B. eineVinylen-, 1-Propenylen-, 2-Methylvinylen-, 1-Butenylen-, 2-Butenylen-, 1,2-Dimethylvinylen-, 1,1-Dimethyl-2-propenylen oder3,3-Dimethyl-1-propenylengruppe, und wenn es eine Dreifachbindung enthält, ist es z. B. eine Ethinylen-, 1-Propinylen-, 2-Propinylen-, 2-Butinylen-, 1,1-Dimethyl-2-propinylen- oder3,3-Dimethyl-1-propinylengruppe.

Eine spezielle Bedeutung von R², R³, R⁴ oder des N-Substituenten am Piperazin ist, wenn es eine (1-6C)-Alkylgruppe ist, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butyl- oder Pentylgruppe.

Eine spezielle Bedeutung von R^s oder Ra, wenn es eine (1~4C)-Alkylgruppe darstellt, ist z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe.

Spezielle Bedeutungen für gegebenenfalls vorhandene Substituenten, die an einer Phenylgruppierung von R² oder R⁵ gebunden sein können, sind u.a. jene, die weiter oben in Zusammenhang mit einer Phenylgruppierung in R¹ definiert worden sind.

Eine spezielle Bedeutung für Rc, wenn es eine (1—4C)-Alkoxygruppe darstellt, ist z. B. eine Methoxy- oder Ethoxygruppe. Eine spezielle Bedeutung für R⁶, wenn es eine (1-6C)-Alkylgruppe darstellt, ist z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe, wenn R⁶ eine (3-8C)-Cycloalkylgruppe darstellt, ist z. B. eine spezielle Bedeutung eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wenn R⁶ eine (6-12C)-Arylgruppeist, ist eine spezielle Bedeutung z.B. eine Phenyl-, 1-Naphthyl-oder2-Naphthylgruppe, wenn R⁶ eine Heteroarylgruppe darstellt, ist eine spezielle Bedeutung z. B. eine Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe, und wenn R⁶ eine (6-12C)-Aryl-(1-4C)-alkylgruppe darstellt, ist eine spezielle Bedeutung z.B. eine Benzyl-, 1-Naphthylmethyl- oder 2-Naphthylmethylgruppe.

Spezielle Bedeutungen von gegebenenfalls vorhandenen Substituenten, die an der aromatischen oder heteroaromatischen Gruppierung von R⁶ vorhanden sein können, sind u.a. jene, die weiter oben im Zusammenhang mit der Phenylgruppierung von R¹ definiert worden sind.

So sind spezielle Bedeutungen für die Radikale u.a. folgende: für R¹ Cyclopentylmethyl, für Ra und Rb Wasserstoff, für Rc eine Methoxygruppe, für L eine Methylen-, Ethylen-, 2-Methylethylen- und Vinylengruppe, für M eine Carboxygruppe und ein Acylsulfonamidrest der Formel -CO · NH · SO₂R⁶, worin R⁶ eine Phenyl- oder 2-Methylphenylgruppe bedeutet, und für P eine Cyan-, Carbamoylgruppe der Formel CONR²R³ und eine Carbamoyloxygruppe der Formel OCONR²R³, worin R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, oder worin R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden.

Insbesondere sind spezielle Bedeutungen für die oben aufgelisteten Gruppen z. B. solche, die in den folgenden Gruppen ausgewählt worden srnd:

für R¹: Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, 3-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1-Ethylheptyl-, Nonyl-, Benzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 4-Trifluormethylbenzyl-, 4-Methylbenzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Methyl-1-phenylethyl-, 1-Phenylpropyl-, 1-Phenylpentyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Cyclopentylethyl-, 1-Cyclopentylbutyl-, 1-Cyclohexylpropyl-, 1-Cyclohexylbutyl-, Cyclopentenylmethyl- und i-Cyclohexen-4-ylmethylgruppe;

für R²: Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Phenyl-, 2-Methylphenyl- und 4-Chlorphenylgruppe; für R³und R⁴ (unabhängig voneinander): Wasserstoff, Methyl- und Ethylgruppe; für R²und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom: Piperidin, Morpholin und N-Methylpiperazin; für R⁵: Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Phenyl-, 2-Methylphenyl-, und 4-Chlorphenylgruppe; für R⁶: Methyl-, Isopropyl-, Butyl-, Cyclopentyl-, Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 2-Methylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, Naphthyl-, Thien-2-yl- und 6-Chlorpyrid-3-yl-gruppe;

für Ra: Wasserstoff und Methylgruppe;

für Rb: Wasserstoff und

für Rc: Wasserstoff und Methoxygruppe.

Beispiele für spezielle Gruppen, die von besonderem Interesse sind, sind unter anderem jene, die aus den folgenden Gruppen

ausgewählt werden: -

für R¹: Butyl-, 3-Methylbutyl-, 1-Ethylpentyl-, 1-Phenylpropyl-, Cyciopentyl- und Cyclopentylmethylgruppe; für R⁶: Phenyl- und 2-Methylphenylgruppe;

für Ra: Wasserstoff, und

für Rc: Methoxygfuppe.

Für den Fachmann ist ohne weiteres erkennbar, daß innerhalb der obigen Definitionen eine Reihe von Untersuchungen von Verbindungen enthalten sind, z. B.

i) Indole der Formel (la) la

(Formel auf den Seiten nach den Beispielen)

ii) Indazole der Formel (Ib) Ib

(Formel auf den Seiten nach den Beispielen) und

iii) Indoline der Formel (Ic) Ic

(Formel auf den Seiten nach den Beispielen)

einschließlich von daraus erhältlichen pharmazeutisch geeigneten Salzen.

In den oben genannten Untersuchungen ist eine bevorzugte Bedeutung von Mein Radikal der Formel-CO · NH SO₂R⁶, worin R⁶ eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls wie oben substituiert sein kann, z. B. eine 2-Methylphenylgruppe. Eine bevorzugte Bedeutung von R¹ ist eine (S-eCJ-Cycloalkyl-fi^O-alkylgruppe und insbesondere eine Cyclopentylmethylgruppe. Bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Erfindung stellen die Indolderivate der Formel (Ma) dar:

(Formel auf den Seiten nach den Beispielen) Ma

und Indazol-Derivate der Formel (Hb):

(Formel auf den Seiten nach den Beispielen) j Hb

worin R¹, L, M und P eine Bedeutung aufweisen, wie sie oben definiert worden ist, sowie pharmazeutisch geeignete Salze dieser Verbindungen.

Spezielle Verbindungen im Sinne der Erfindung werden in den angefügten Beispielen beschrieben. Von diesen Verbindungen werden jedoch die Verbindungen N-[4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-[2-(morpholinocarbonyl)ethyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxy-benzoyl]-2-methylbenzensulfonamid und N-^-ie-tN-Cyclopentyl-methylcarbamoyll-S-[pyrrolidincarbonyl)ethyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid besonders bevorzugt und können entweder in der freien Säureform oder als ihre entsprechenden, pharmazeutisch geeigneten Salze verwendet werden. Beispiele für im Sinne der Erfindung verwendbare, pharmazeutisch geeignete Salze sind Salze, die mit Basen gebildet werden, die ein physiologisch geeignetes Kation bilden, z. B. Alkalimetallsalze (insbesondere Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (insbesondere Kalzium- und Magnesiumsalze), Aluminium- und Ammoniumsalze sowie Salze von geeigneten organischen Basen, z. B. von Triethylamin, Morpholin, Piperidin und Triethanolamin. Beispiele von verwendbaren, pharmazeutisch geeigneten Salzen von Verbindungen der Formel (I), die ausreichend basisch sind, stellen Säure-Additions-Verbindungen dar wie z. B. jene, die mit einer starken Saure hergestellt werden, z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Die Verbindungen der Formel (I) können nach Verfahren hergestellt werden, unter denen auch Verfahren sind, die nach dem Stand der Technik zur Herstellung strukturell ähnlicher heterozyklischer Verbindungen verwendet werden. Derartige Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, werden als weiterer Gegenstand der Erfindung zur Verfügung gestellt und werden durch die folgenden Verfahren erläutert, in denen die Bedeutung der Gattungsradikale wie oben definiert ist, Tals ein Radikal definiert ist, das aus der folgenden Gruppe ausgewählt wird: COORh (worin Rh die Bedeutung aufweist, wie sie oben definiert worden ist), CN, und die Bedeutungen, die oben für M definiert worden sind; U wird als eine geeignete, abspaltbare Gruppe definiert, z. B. Halogen (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe (insbesondere eine Methansulfonyloxy-oder-p-Toluensulfonyloxygruppe) und Hai wird als Chlor, Brom oder Jod definiert: (A) Für eine Verbindung der Formel (I), worin M die Bedeutung einer Carboxygruppe aufweist, durch Zersetzung eines geeigneten Esters der Formel (111):

(Formel auf den Seiten nach den Beispielen) _t (III)

worin Rh eine leicht abspaltbare Schutzgruppe der Säurefunktion, z.B. eine Phenyl-, Benzyl-oder (1^6C)-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls einen Acetoxy-, (1^4C)-Alkoxy- oder (1-4C)-Alkylthio-Substituenten tragen.

Spezielle Bedeutungen für Rh sind z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, t-Butyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, 2-Methoxyethyl-, Methylthiomethyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe.

Bestimmte Ester der als Ausgangsverbindung der Formel (III) verwendeten.können als solche als Leukotrien-Antagonisten wirksam sein (z. B. solche, die in vivo in die entsprechenden Carbonsäuren umgesetzt werden), z. B. jene, in denen Rh eine (1-6C)-Alkylgruppe darstellt; sie sollen in den Schutzumfang der Erfindung eingeschlossen sein.

Dem Fachmann ist offensichtlich, daß diese Zersetzung unter Anwendung einer der Vielzahl der Methoden, die nach dem Stand der Technik in der organischen Chemie bekannt sind, durchgeführt werden kann. So kann diese Zersetzung z.B^durch übliche Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt werden, die jedoch so eingestellt werdt*^ daß eine hydrolytische Abspaltung anderer funktioneller Gruppen des Moleküls auf einem Minimum gehalten wird. Wenn Rh eine Methylgruppe ist, kann der Ester auch durch nucleophile Entmethylierung abgebaut werden, z. B. mit Lithiumthioethoxid in einem Lösungsmittel wie Ν,Ν'-Dimethylpropylenharnstoff. Andererseits kann es unter bestimmten Bedingungen möglich sein, z. B. wenn Rh eine t-Butylgruppe ist, die Spaltung durch thermische Einwirkung durchzuführen, z. B. durch Erwärmung des Esters der Formel (III) auf eine Temperatur von z. B. 100—150°C, wobei der Ester als solcher oder in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel^. B. Diphenylether, umgesetzt wird. Weiterhin kann die Esterspaltung, wenn Rh eine t-Butylgruppe darstellt, z. B. dadurch durchgeführt werden, daß Trimethylsilyltriflat und anschließend Wasser auf die übliche Art und Weise verwendet wird. Außerdem kann es unter bestimmten Bedingungen möglich sein, z. B. wenn Rh eine Benzylgruppe darstellt, die Esterspaltung durch Reduktionsmittel durchzuführen, z. B. durch die Verwendung von Wasserstoff ungefähr bei Atmosphärendruck in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. von Palladium oder Platin, üblicherweise auf Aktivkohle als Trägermittel.

Eine bevorzugte Methode zur Spaltung eines Esters der Formel (III) besteht darin, den Ester mit einer geeigneten Base, z. B. einem Alkali- oder Erdalkalimethallhydroxid oder -carbonat (wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid oder Kaliumcarbonat) in einem geeigneten wässrigen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z. B. in Wasser, gegebenenfalls zusammen mit einem mit Wasser mischbaren Alkanol, Glykol, Keton oder Ether (z.B. Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, 2-Methoxyethanol, Aceton, Methylethylketon, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan) bei einer Temperatur von z.B. 15-100⁰C und am besten bei oder nahe bei Zimmertemperatur zu spalten. Wenn ein solches Verfahren angewendet

wird, wird die dadurch entstehende Carbonsäure der Formel (I), worin M eine Carbonsäuregruppe darstellt, ursprünglich in Form des entsprechenden Salzes der für die Hydrolyse verwendeten Base erhalten und kann als dieses Salz isoliert werden oder durch übliche Verfahren der Ansäuerung, z. B. durch die Umsetzung mit einer geeigneten starken Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in die freie Säureform umgewandelt werden

(B) Acylierung eines Amins der Formel R¹NHRb mit einer Carbonsäure (oder einem reaktiven Derivat davon) der Formel (IV):

(Formel auf den Seiten nach den Beispielen) (IV)

worin jedoch T die Bedeutung hat, wie sie für M definiert worden ist. Wenn M eine Carbonsäuregruppe bedeutet, ist ein bevorzugtes reaktives Derivat der in Formel (IV) dargestellten Verbindung der Carbonsäuregruppe ein niederer Alkylester der Carbonsäuregruppe, die in Formel (IV) dargestellt ist, z. B. der Methylester.

Wenn als Acylierungsmittel eine Säurehalogenid-Derivat einer Verbindung der Formel (IV) verwendet wird, wird üblicherweise eine geeignete Base wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 2,6-Lutidin oder 4-(Dimethylamino)pyridin ebenfalls verwendet, vorzugsweise zusammen mit einem geeigneten, inerten Lösungsmittel, z. B. mit Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan.

Andererseits kann eine Säure der Formel (IV) mit einem geeigneten Kondensationsmittel, z. B. mit einem Carbodiimid (wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid) oder mit "!,I'-Carbonyidiimidazol, umgesetzt werden, vorzugsweise zusammen mit einem geeigneten, inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z. B. mit einem derjenigen, die oben für die Umsetzung mit einem Acylhalogenid genannt worden sind.

Wenn als Aclierungsmittel ein niederer Alkylester einer Verbindung der Formel (IV) verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Abwesenheit eines Kondensationsmittels oder eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart eines Überschusses eines Amins R¹NHRb durchgeführt.

Im allgemeinen werden die Acylierungen bei einer Temperatur im Bereich von z. B. — 20 bis 60°C und am besten bei oder nahe bei Zimmertemperatur durchgeführt. .

C) Bei einer Verbindung der Formel (I), worin-Y-Z < die Bedeutung (a) hat, wie sie hierin weiter oben definiert worden ist, durch Umsetzung eines Indols der Formel (V):

(Formel auf den Seitennach den Beispielen) (V)

worin T jedoch die Bedeutung aufweist, wie sie für M definiert worden ist, mit einem Reagens der Formel U. L. P in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure.

Eine besonders geeignete Lewis-Säure ist z. B. Silberoxid, Silbercarbonat, Silberfluoroborat, Silbertrifluoracetat, Silbertrifluormethansulfonat, Zinkchlorid, Eisenchlorid oder Zinnchlorid.

Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, z. B. in Aceton, Methylenchlorid, Acetonitril oder einem Ether als Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls zusammen mit einem Kohlenwasserstoff als Verdünnungsmittel, z. B. mit Toluen oder Xylen, und in einem Temperaturbereich von z. B. 15 bis 100⁰C und vorzugsweise im Bereich von 40 bis80°C.

Andererseits wird dieses Verfahren in Abwesenheit einer als Katalysator wirkenden Lewis-Säure im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, z.B. in einem polaren Lösungsmittel (wie N,N-Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff oder N-Methylpyrrolidon) oder in einem Ether als Lösungsmittel (wie Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan), gegebenenfalls zusammen mit einem Kohlenwasserstoff als Verdünnungsmittel, z. B. mit Toluen oder Xylen; die Alkylierung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von z. B. 50 bis 160⁰C und vorzugsweise im Bereich von 70 bis 100⁰C durchgeführt.

(D) Umsetzung einer Iminoverbindung der Formel (Vl)

(Formel auf den Seiten nach den Beispielen) (Vl)

worin T die Bedeutung aufweist, wie sie für M definiert worden ist, mit einem Alkylierungsmittel der Formel (VII)

(Formel auf den Seiten nach den Beispielen) (VII).

Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt, z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids wie Natrium- oder Kaliumhydrid, in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel, z. B. in Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N-Methylpyrrolidon oder Ν,Ν-Dimethylformamid. Andererseits kann die Verbindung der Formel (Vl) in Form ihres vorher hergestellten wasserfreien Alkalimetallsalzes verwendet werden, z. B. durch vorhergehende Umsetzung mit einer geeigneten Base, z.B. mit Natrium-oder Kaliummethoxid, -t-Butoxid oder-hydrid, oder mit Butyllithium; in diesen Fällen kann eine größere Anzahl von üblichen Lösungs-oder Verdünnungsmitteln bei der Umsetzung mit dem Alkylierungsmittel verwendet werden.

In jedem Falle wird die Alkylierung im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von z. B. -10 bis 4O⁰C und am besten bei oder nahe bei Zimmertemperatur durchgeführt.

(E) Für eine Verbindung der Formel (I), in der M ein 1 H-Tetrazol-5-yl-Radikal bedeutet, Umsetzung eines Cyanderivates der Formel (VIII) mit eine>? Azid:

(Formel auf den Seiten nach den Beispielen) (VIII)

Ein besonders geeignetes Azid ist z. B. ein Alkalimethallazid wie Natrium- oder Kaliumazid, vorzugsweise zusammen mit einem "Ammoniumhaldgenid, z. B. Ammoniumchlorid oder Ammoniumbromid oder besonders mit Triethylammoniumchlorid. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten, polaren Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, und üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von z.B. 50 bis 160°C durchgeführt.

(F) Für eine Verbindung der Formel (I), in der M eine Gruppe der Formel CO-NH- SO₂R⁶ darstellt, Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin M eine Carboxygruppe bedeutet (wobei diese Verbindung im folgenden hierin als „Säure der Formel (I)" · bezeichnet wird), mit einem Sulfonamid-Derivat der Formel R⁶ SO₂ · NH₂ in Gegenwart eines Dehydrationsmittels oder Umsetzung eines reaktiven Derivates einer Säure der Formel (I) mit einem Sulfonamid oder einem Salz davon mit der Formel R⁶ · SO₂ · NH₂. -

So kann z. B. eine freie Säure der Formel (I) mit einem geeigneten Dehydrationsmittel umgesetzt werden, z. B. mit Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-cabodiimid, oder mit einem Hydrochlorid oder Hydrobromid davon, gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Base, z. B. mit 4-(Dimethylamino)-pyridin, und mit einem Sulfonamid der Formel R⁶ SO₂ · NH₂ in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, z. B. Methylenchlorid, bei einer Temperatur im Bereich von z.B. 10 bis 5O⁰C, vorzugsweise jedoch bei oder nahe bei Zimmertemperatur.

Andererseits kann ein reaktives Derivat einer Säure der Formel (I), z. B. ein Säurehalogenid (wie das Säurechlorid), Säureanhydrid oder gemischtes Säureanhydrid (z. B. das, das aus Ν,Ν-Diphenylcarbaminsäure und der Säure der Formel (I) durch Umsetzung des Natriumsalzes der letzteren Säure mit Ν,Ν-Diphenylcarbamoylpyridiumchlorid hergestellt wird) mit einem Alkalimethallsalz

(z. B. dem Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz) des entsprechenden Sulfonamide der Formel R⁶ · SO2 · NH₂, üblicherweise bei oder nahebei Zimmertemperatur und in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel^. B. Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Methylenchlorid, umgesetzt werden.

(G) Für eine Verbindung der Formel (I), worin-Y-Zo die Bedeutung (c), wie sie oben definiert wurde, aufweist, durch katalytische Hydrierung eines Indols der Formel (I), worin -Y-Z-ce< die Bedeutung (a), wie sie oben definiert wurde, aufweist.

Besonders geeignete Bedingungen für die katalytische Hydrierung sind jene der katalytischen Transfer-Hydrierung, z. B.

Palladium-auf Kohle (10Gew.-%) und Ameisensäure (99%) bei einer Temperatur im Bereich von z.B. 15 bis 10O⁰C und bevorzugter im Bereich von 70 bis 85⁰C.

(H) Reduktion einer Doppelbindung einer Verbindung der Formel (I), in der L eine Doppelbindung enthält, so daß eine entsprechende Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, in der L keine Doppelbindung enthält.

Bevorzugte Reduktionsbedingungen sind z. B. die katalytische Hydrierung über Palladium-auf-Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur und gegebenenfalls bei Zugabe einer äquivalenten Menge einer Base, z.B. von Kaliumhydröxid oderTriethylamin.

(I) Für eine Verbindung der Formel (I), in der P eine Carbamoylgruppe der Formel CONR²R³ darstellt, durch Acylierung eines Amins der Formel HNR²R³ mit einer entsprechenden Säure (oder einem reaktiven Derivat davon, einschließlich eines geeignetes Esters) der Formel (IX):

(Formel auf den Seiten nach den Beispielen) . (IX)

worin T jedoch die Bedeutung aufweist, wie sie für M definiert worden ist.

Wenn M eine Carbonsäuregruppe darstellt, wird es bevorzugt, niedere Alkylester-Derivate der Carbonsäuregruppe, die in der Formel (IX) dargestellt ist, als reaktive Derivate zu verwenden, z. B. den Methylester. Die Umsetzung kann unter Verwendung ähnlicher Methoden durchgeführt werden, wie sie oben in Teil (B) beschrieben worden sind.

(J) Für eine Verbindung der Formel (i), in der P eine 1 H-Tetrazol-5-yl-Gruppe darstellt, durch Umsetzung eines Nitrils der Formel (X)

(Formel auf den Seiten nach den Beispielen) (X)

worin jedoch T die Bedeutung aufweist, wie sie für M definiert worden ist, mit einem Azid unter Anwendung ähnlicher Methoden, wie sie oben in Teil E beschrieben worden sind.

(K) Für eine Verbindung der Formel (I), in der P die Bedeutung NR⁴CONR²R³, OCONR²R³, NR⁴COOR⁵, NR⁴COR⁵ oder OCOR⁵ aufweist, durch Acylierung einer Verbindung der Formel (Xl)

(Formel auf den Seiten nach den Beispielen) (Xl)

worin T jedoch die Bedeutung, die für M definiert worden ist, aufweist und worin QH die Bedeutung NR⁴H oder OH hat, mit einem geeigneten Acylierungsmittel, z. B.^mit einem Isocyanat der Formel R²NCO, einem Carbamoylchlorid der Formel Hai CONR²R³, einem Halogenformat der Formel Hai · COOR⁵, einem gemischten Carfaonat, z. B. (4-Nitrophenoxy) · COOR⁵, einem . Säurehalogenid, z. B. Hai · COR⁵, oder einem gemischten Carbonsäureanhydrid, z. B. 0(COR⁵I₂.

Im allgemeinen wird das Verfahren bei einer Temperatur im Bereich von z.B. O bis 6O⁰C und üblicherweise in einem geeigneten inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. Wenn als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid verwendet wird, wird eine geeignete Base, z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, Piperidin oder4-(Dimethylamino)-pyridin am besten ebenfalls verwendet.

(L) Für eine Verbindung der Formel (I), in der P die Bedeutung S(O)_nR⁵ aufweist und in der η gleich O ist, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII)

(Formel auf den Seiten nach den Beispielen) (XII)

worin jedoch T die Bedeutung aufweist, wie sie für M definiert worden ist, mit einem Mercaptan der Formel R⁵SH. Im allgemeinen wird dieses Verfahren unter Verwendung einer geeigneten Base, z. B. Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Natriumhydrid, bei einer Temperatur im Bereich von z.B. O bis 8O⁰C und gegebenenfalls in einem geeigneten, inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B; Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ν,Ν-Dimethylformamid, durchgeführt. (M) Für eine Verbindung der Formel (I), in der P die Bedeutung S(O)_nR⁵ aufweist und η gleich 1 oder 2 ist, durch Oxidation der entsprechenden Verbindung (I), in der η gleich O oder 1 ist.

Im allgemeinen wird dieses Verfahren bei einer Temperatur im Bereich von z.B. -20 bis 6O⁰C in einem geeigneten inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Diethylether oder wäßrigem Methanol und mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z. B. mit Kaliumperoxymonosulfat, Natriumperiodat oder einer Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure, durchgeführt. · .-

(N) Für eine Verbindung der Formel (I), worin Leine Doppelbindung in Nachbarschaft zu Z enthält, durch jjmsetzung eines Aldehyds oder Ketons der Formel (XIII) *

(Formel auf den Seiten nach den Beispielen) (XIII)

worin jedoch I die Bedeutung aufweist, wie sie für M definiert worden ist, und worin R⁷ Wasserstoff oder eine (1-4C)-Alkylgruppe darstellt, mit einem geeigneten zwitterionischen oder carbonionischen Reagens, z. B. einem solchen, das von einem Phosphoniumsalz oder einem Phosphonat durch Umsetzung mit einer Base erhalten wurde. Die Umsetzung wird vorzugsweise mit einem Überschuß des zwitterionischen Reagenzes, z.B. mit Cyanmethylentriphenylphosphoran, oder mit einem carbanionischen Reagenz in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z: B. Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Ν,Ν-Dimethoxyformamid oder Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur im Bereich von z.B. 20 bis 100⁰C durchgeführt.

Es kann wünschenswert sein, gegebenenfalls eine Schutzgruppe während aller Stufen oder während eines Teils des Verfahrens innerhalb der oben beschriebenen Methoden (A)-(N) zu verwenden. Die Schutzgruppe kann dann entfernt werden, wenn die Zielverbindung hergestellt werden soll. .

Im allgemeinen wird es bevorzugt, wenn eine Verbindung der Formel (I), worin M eine Carbonsäuregruppe bedeutet, benötigt wird, eine der oben beschriebenen Methoden (B), (C), (D), (G), (H), (K), (M) und (N) durchzuführen, wobei ein geeigneter Ester der Carbonsäure verwendet wird, und wobei schließlich die freie Sau rein einer Endstufe unter Verwendung der oben beschriebenen Methode A in Freiheit gesetzt wird.

Pharmazeutisch geeignete Salze können unter Verwendung von Standardmethoden, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, durch Umsetzung z.B. einer Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten Base hergestellt werden, wodurch ein physiologisch geeignetes Kation entsteht, oder durch Umsetzung einer ausreichend basischen Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten Säure, wodurch ein physiologisch geeignetes Anion hergestellt wird. Wenn die notwendigen Ausgangsstoffe nicht handelsüblich sind, werden diese für die oben beschriebenen Methoden nach Verfahren hergestellt, die Standardmethoden der Heterozyklen-Chemie darstellen, Verfahren, die analog der Synthese bekannter, strukturell ähnlicher Verbindungen durchgeführt werden und Verfahren, die analog der oben beschriebenen Methoden oder Verfahren, die in den Beispielen beschrieben werden, sind.

Folglich kann z.B. die Darstellung für jene Zwischenprodukte, bie denen -X-Z < die Bedeutung (a) (-C(Ra)=C <) hat, die Indole darstellen, mit den entsprechenden 2-substituierten lndol-6-carbonsäuren beginnen, die in die entsprechenden Amide Formel (XIV) Umgesetzt werden können:

(Formel auf den Seiten nach den Beispielen) (XIV)

wobei ein ähnliches Verfahren verwendet wird wie in der Methode (B). Die Substitution eines Zwischenproduktes der Formel (XIV) in der N(I-) und C(3)-Position kann in einer Reihe von Verfahrensstufen in einer beliebigen, gewünschten Reihenfolge erfolgen. Unter Anwednung ähnlicher Verfahren wie derjenigen, die in der Methode (D) beschrieben worden sind, und unter Verwendung einer Verbindung der Formel (VII) kann eine Verbindung der Formel (XIV), worin-Y-Z < die Bedeutung (a) aufweist, in ein entsprechendes Indol der Formel (V) umgesetzt werden. Ein Indol der Formel (V) kann als Zwischenprodukt für andere Ausgangsprodukte dienen, in denen -Y-Z < die Bedeutung (a) aufweist. Unter Verwendung einer ähnlichen Methode wie das Verfahren (C) kann z.B. eine Verbindung der Formel (V), worin jedoch T die Bedeutung COORh aufweist, in eine Verbindung der Formel (III) umgesetzt werden, worin -Y-Z < die Bedeutung (a) hat. Ebenso kann eine Verbindung der Formel (V), worin jedoch T die Bedeutung CN aufweist, in eine Verbindung der Formel (VIII), worin-Y-Z< die Bedeutung (a) hat, umgesetzt werden. Weiterhin kann unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie die beschriebene Methode (C) und unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels (oder eine geschützten Derivates davon mit anschließender Abspaltung der Schutzgruppe) ein Indol der Formel (V) in ein entsprechendes Zwischenprodukt der Formel IX, X, Xl oder XII, worin -Y-Z< die Bedeutung (a) aufweist, umgesetzt werden. .

Andererseits kann ein Indol der Formel (XIV) zunächst in der C(3)-Position unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie desjenigen, das in der Methode (C) beschrieben worden ist, alkyliert werden, wodurch eine entsprechende Verbindung der Formel (Vl) erhalten wird, in der-Y—Z< die Bedeutung (a) aufweist. Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie desjenigen in der Methode (C) und unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels (oder eines geschützten Derivates davon mit anschließender Abspaltung'der Schutzgruppe) und daran anschließend Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie desjenigen, das in Methode (D) beschrieben worden ist, und unter Einsatz einer geeigneten Verbindung der Formel (VII) als Alkylierungsmittel, kann ein Indol der Formel (XIV) in ein entsprechendes Zwischenprodukt der Formel (III), (VIII), (IX), (X), (Xl) oder (XII), worin—Y—Z< die Bedeutung (a) aufweist, umgesetzt werden.

Weiterhin kann eine Verbindung der Formel (XIV) in derC(3)-Position z.B. mit einem geeigneten Ν,Ν-Dimethylamid der Formel (CH3)2NCOR⁷ und Phosphoroxychlorid acyliert werden und daran anschließend mit einer Verbindung der Formel (VII) in der N(1 !-Position alkyliert werden, wobei eine ähnliche Methode wie jene, die in Teil (D) beschrieben worden ist, angewendet wird, so daß eine Verbindung der Formel (XIII) hergestellt wird, in der—Y—Z< die Bedeutung (a) aufweist.

Im allgemeinen kann ein Indolinderivat als Zwischenprodukt, in dem-Y-Z< die Bedeutung (c) (-CH(Ra)-CH <) aufweist, unter -Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie der Methode (G) hergestellt werden und aus einem entsprechenden Indol, in dem -Y-Z< die Bedeutung (a) aufweist.

Ausgangsprodukte, in denen-Y-Z< die Bedeutung (b) (-N=C<) aufweist, können am besten aus lndazol-6-carbonsäure hergestellt werden, die (i) unter Bildung von 3-Bromindazol-6-carbonsäure bromiert werden kann, (ii) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie desjenigen, das in Methode (B) beschrieben worden ist, in ein Amid umgesetzt werden kann, und (iii) in der N(1 (-Position unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Methode (D) und unter Verwendung einer entsprechenden Verbindung der Formel (VII) als Alkylierungsmittel alkyliert werden kann, wodurch ein Indazol der Formel (XV) hergestellt wird:

(Formel auf den Seiten nach den Beispielen) (XV)

worin T'die Bedeutung COORh oder CN aufweist.

Ein Indazol der Formel (XV), worin T jedoch die Bedeutung COORh aufweist, kann in eine Ausgangsverbindung der Formel (III), worin -X-Z< die Bedeutung (b) aufweist, durch eine über Kreuz durchgeführte Kopplungsreaktion unter Verwendung eines Übergangsmetall-Katalysators, z. B. von Dichlor-nj'-bisfdiphenylphosphinoJferrocenjpalladium-Olhund einem Reagenz wie Br-Zn-L-P umgesetzt werden, vorausgesetzt, daß die Gruppierung L · P diese Reaktion nicht stört oder unter diesen Reaktionsbedingungen selbst reagiert, wobei ein geeignetes Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z. B. Ether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von z. B. O bis 25⁰C, verwendet wird. Wenn die Gruppierung -L · P mit der gewünschten Umsetzung konkurriert oder unter diesen Bedingungen reagiert, kann eine geschützte Form verwendet werden, von der anschließenadie Schutzgruppe abgespalten wird.

Ebenso kann eine Ausgangsverbindung der Formel (VIII), worin -Y-Z < die Bedeutung (b) aufweist, aus einer Verbindung der Formel (XV), worin T'jedoch die Bedeutung CN hat, und einem Reagenz wie Br-Zn · L · P oder einem geschützten Derivat davon, hergestellt werden.

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens und einer Verbindung der Formel (XV) kann eine Ausgangsverbindung der Formel (IX), (X), (Xl) oder (XII), worin -Y-Z < jedoch die Bedeutung (b) aufweist und worin T die Bedeutung COORh oder CN hat, aus einer entsprechenden Vorstufe des (C(3)-Substituenten oder einer geschützten oder latenten Form davon mit anschließender Abspaltung der Schutzgruppe oder Aufarbeitung erhalten werden.

Wenn die Herstellung einer Ausgangsverbindung der Formel (IV) gewünscht wird und dabei nicht die Umsetzung einer lndol-6-carbonsäure oder lndazol-6-carbonsäure als Ausgangsverbindung in ein Amid nach einem ähnlichen Verfahren wie Methode (B) durchgeführt werden soll, kann (i) die Säure in ihren entsprechenden Ester, z.B. in den eines Alkohols der Formel RhOH, umgesetzt werden, (ii) können Verfahren analog denen, die oben beschrieben worden sind, durchgeführt werden, und (iii) kann der Ester zersetzt werden und dabei die Säure IV nach ähnlichen Verfahren, wie sie für die Methode (A) beschrieben worden sind, hergestellt werden. Im allgemeinen kann eine Verbindung als Zwischenstufe mit der Bedeutung von Rb als Methylgruppe von einer entsprechenden Verbindung, in der Rb die Bedeutung Wasserstoff hat, durch Alkylierung erhalten werden, wobei z. B. eine

Base wie Natriumhydrid, ein Methylierungsmittel wie Methyliodid oder Dimethylsulfat, und ein Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 25°C verwendet wird.

Weiterhin können Zwischenprodukte der Formel (XIII) in andere entsprechende Zwischenprodukte der Formeln (III), (VIII), (IX), (X), (Xl) und (XII) durch Standardverfahren der organischen Chemie umgesetzt werden.

Die als Ausgangsverbindung verwendeten Ester der Formel (IM) bzw. die Nitrile der Formel (VIII) können dadurch hergestellt werden, daß allgemeine Methoden verwendet werden, die ähnlich denen sind, die unter (D) beschrieben wurden, indem die Verbindung (VII) verwendet wird, worin T die Bedeutung COORh bzw. CN hat, und die als Alkylierungsmittel dient. Ebenso können die als Ausgangsverbindungen verwendeten Ester der Formel (III) oder die Nitrile der Formel (VIII) dadurch hergestellt werden, daß ähnliche allgemeine Methoden, die ähnlich denen sind, die unter (B) und (C) beschrieben worden sind, angewendet werden, wobei entsprechende Zwischenprodukte IV und V verwendet werden, worin jedoch T COORh oder CN bedeutet, wie es in den genannten Zwischenprodukten als geeignet erscheint.

Ein Nitril der Formel (VIII) kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin M die Bedeutung einer Carboxygruppe hat, dadurch hergestellt werden, daß diese z. B. mit Chlorsulfonylisocyanat und N,N-Dimethylformamid umgesetzt sind. Andererseits kann eine Cyanverbindung der Formel (VIII) durch übliche Dehydrierung des primären Amids, das von einer entsprechenden Carbonsäure der Formel (I) abgeleitet ist, in der M die Bedeutung einer Carboxygruppe hat, hergestellt werden.

Die Alkohole und Amine der Formel (Xl), worin die Gruppe-Y-Z< die Bedeutung (a) aufweist, können als Zwischenprodukte dadurch erhalten werden, daß die entsprechenden Verbindungen der Formel (V) mit Verbindungen der Formel U · L · QH (in denen QH gegebenenfalls geschützt ist) unter Verwendung ähnlicher Verfahren, wie sie oben in Teil (C) beschrieben worden sind, alkyliert werden.

Weiterhin können die Alkohole der Formel (Xl), worin Q Sauerstoff bedeutet, durch selektive Reduktion der entsprechenden Säuren der Formel (IX) unter Verwendung von z.B. Diboran in Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur als Zwischenprodukte erhalten werden.

Die Zwischenprodukte der Formel (XII) können aus den entsprechenden Alkoholen (Xl), worin Q Sauerstoff bedeutet, durch geeignete Umsetzungen erhalten werden, z. B. durch Umsetzung mit p-Toluensulfonylchlorid, mit Methansulfonylchlorid oder mit Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrabromkohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Mehrzahl der Ausgangsverbindungen der Formeln (III), (IV), (V), (Vl), (VIII), (IX), (X), (Xl) und (XlI) sind neuartige Produkte und werden als weiterer Gegenstand der Erfindung zur Verfügung gestellt auf Grund ihrer Verwendbarkeit als chemische Zwischenprodukte. .

Wie bereits vorher ausgeführt, weisen die Verbindungen der Formel (I) eine Wirksamkeit als Leukotrien Antagonist auf. Folglich wirken sie wenigestens einer Wirkung von einem oder mehreren der Arachidonsäure-Stöffwechselprodukten, die als Leukotriene bekannt sind, z. B. C₄, D₄ und/oder E₄ entgegen, die als hochwirksame Spasmogene (insbesondere in der Lunge) bekannt sind und die bekanntermaßen die vaskuläre Permeabilität erhöhen, die mit der Pathogenese von Asthma und von Entzündungen in Zusammenhang gebracht wurden (siehe J.L.Marx, Science 215 [1982], 1380—1383) sowie mit endotoxischem Schock (siehe J. A. Cook et al., J. Pharm. col. Exp. Ther. 235 [1985], 470) und mit traumatischem Schock (siehe C. Denzlinger et al., Science 230 [1985], 330). Somit können die.Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung vonErkrankungen geeignet sein, in denen Leukotriene eine Rolle spielen und bei denen eine Gegenwirkung zu ihrer Wirkung erwünscht ist. Derartige Erkrankungen sind u.a. allergische Lungenkrankheiten, z.B. Asthma, Heuschnupfen und allergische Rhinitis, und bestimmte ' Entzündungserkrankungen, z. B. Bronchitis, ektopische und atopische Ekzeme, Psoriasis, sowie vasospastische cardiovaskuläre Erkrankungen und schließlich endotoxische und traumatische Schockzustände.

Die Verbindungen der Formel (I) sind wirksame Leukotrien-Antagonisten und sind immer dann zur Behandlung geeignet, wenn eine solche Wirkung gewünscht wird. Zum Beispiel sind die Verbindungen der Formel (I) als pharmakologische Standards zur Entwicklung und zur Standardisierung neuer Krankheitsmodelle und von Testbestecken zur Verwendung bei der Entwicklung neuer therapeutischer Mittel zur Behandlung der Krankheiten, in denen Leukotriene eine Rolle spielen, von Bedeutung. Wenn eine Verbindung der Formel (I) zur Behandlung einer oder mehrerer der oben genannten Krankheiten verwendet wird, wird sie im allgemeinen als eine dafür geeignete pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht, die aus einer Verbindung der Formel (I), wie sie hierin definiert worden ist, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermaterial besteht, wobei die Zusammensetzung dem speziellen Weg der Verabreichung angepaßt wird. Diese Zusammensetzungen werden als ein weiterer Gegenstand der Erfindung zur Verfugung gestellt. Sie können unter Verwendung üblicher Verfahren hergestellt werden, wobei übliche Zusatzstoffe und Bindemittel angewendet werden, und sie können in einer Vielzahl von Dosierungsformen zur Verfügung gestellt werden. So können sie z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen für die orale Verabreichung, in Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung, in Form steriler Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion, in Form von Aerosolen oder versprühbaren Lösungen oder Suspensionen für die Verabreichung durch Inhalation, und in Form von Pulvern — zusammen mit pharmazeutisch geeigneten, inerten, festen Verdünnungsmitteln wie Laktose — zurVej^breichung durch Insufflikation zur Verfügung gestellt werden.

Zur oralen Verabreichung wird am besten eine Tablette oder Kapsel mit bis zu 250 mg (und üblicherweise 5 bis 100 mg) einer Verbindung der Formel (I) verwendet. Zur intravenösen oder intramuskulären Injektion oder Infusion wird ähnlich eine sterile Lösung oder Suspension mit bis zu 10Gew.-% (und üblicherweise 0,05 bis5Gew.-%) einer Verbindung der Formel (I) am besten verwendet.

Die Dosierung der Verbindung der Formel (I), die verabreicht werden soll, ist notwendigerweise unterschiedlich, wie nach dem Stand der Technik gut bekannt ist, wobei die Art der Verabreichung und die Schwere der Erkrankung, die Größe und das Alter des zu behandelnden Patienten zu berücksichtigen sind. Im allgemeinen wird jedoch eine Verbindung der Formel (I) warmblütigen Tieren (z.B. Menschen) derart verabreicht werden, daß schließlich eine Dosis im Bereich von z.B. 0,05 bis 25 mg/kg (und üblicherweise 0,5 bis 10 mg/kg) erreicht wird.

Die Eigenschaften einer Verbindung der Formel (I) als Leukotrien Antagonist können unter Verwendung von Standardtests nachgewiesen werden. So können sie zum Beispiel in vitro durch die Standard-Meerschweinchen-Lüftröhrenstreifen-Untersuchung, die von Krell (J. Pharmacol. Exp. Theor. 211 [1979], 436) beschrieben worden ist, nachgewiesen werden. Nach dieser Methode werden Streifen von Luftröhrengewebe in Gruppen von acht Stück verwendet, wobei vier als Zeit/Testsubstanz-Kontrollen (Dimethylsulfoxid) und vier für jede zu untersuchende Verbindung verwendet werden. Alle Streifen werden mit

8 x 10"⁹M Leukotrien E₄(LTE₄) behandelt und anschließend 50 Minuten äquilibriert; die Wirkung wird dokumentiert! Diese Konzentration von 8 χ 10^-9M an LTE₄ ist diejenige, die eine Konzentration hervorbringt, die ungefähr 70 bis 80% des maximalen Effekts des Agonisteh in diesem Gewebe ist. Das LTE₄ wird innerhalb von 40 bis 45 Minuten ausgewaschen, dieses Verfahren wird zwei mal wiederholt, um sicher zu gehen, daß reproduzierbare Effekte durch das LTE₄ erhalten werden. An Stelle des Leukotriens LTE₄ können das Leukotrien C₄(LTC₄) oder D₄ (LTD₄) mit einer Konzentration von 8 χ 10"⁹M in der gleichen Anordnung verwendet werden.

Sobald die Reproduzierbarkeit in den Geweben erreicht worden ist, werden die zu untersuchenden Verbindungen vier Lösungen zugesetzt, nachdem die Auswaschungen beendet sind. Nach einer Inkubation von 10 Minuten entweder mit derTest-Verbindung oder der Kontrolle, wird 8 χ 1O^-9N LTE₄, LTD₄ oder LTC₄ hinzugefügt und der Effekt aufgezeichnet. Die prozentuale Inhibierung durch die zu untersuchende Verbindung oder die prozentuale Veränderung gegenüber den Kontrollen mit der Vergleichssubstanz wird für jedes Gewebe berechnet, wobei folgende Gleichung angewendet wird: % Inhibierung = 100 multipliziert mit (mg der Spannungserhöhung der voraufgehenden Reaktion minus mg Spannungserhöhung in Gegenwart der Verbindung) geteilt durch die mg der Spannungserhöhung der voraufgehenden Reaktion. Die mittlere prozentuale Veränderung für die Kontrollen und die zu untersuchende Verbindung werden berechnet und auf signifikante Unterschiede mit dem Studenten T-Testfür unpaarige Daten bewertet. Die Gewebe, die die zu untersuchende Verbindung enthalten, werden auf ihre Reaktion gegen LTE₄, LTD₄ oder LTC₄ nach einer 45minütigen Auswaschzeit erneut untersucht. Wenn die Reaktion des Gewebes gleich der Reaktion vor der Zugabe der zu untersuchenden Verbindung ist, werden zusätzliche Untersuchungen durchgeführt. Wenn die Reaktion durch die Waschungen nicht wieder hergestellt wird, wird das Gewebe verworfen. In allen Messungen ist der Cyclooxygenase-Inhibitor Indomethacin in einer Konzentration von 5 χ 10~⁶m anwesend.

Im allgemeinen wiesen die untersuchten Verbindungen der Formel (I) statistisch signifikante Wirksamkeit als LTC₄, LTD₄ und/ oder LTE₄ Antagonisten in den obigen Untersuchungen bei einer Konzentration von ungefähr 10"⁵M oder wesentlich darunter auf.

Die Selektivität der Wirksamkeit dieser-Verbindungen als Leukotrien-Antagonisten im Gegensatz zu nicht spezifischen Depressiva für glattes Muskelgewebe kann durch die Ausführung der oben beschriebenen Untersuchung in vitro unter Verwendung des nicht spezifischen Spasmogens Bariumchlorid bei einer Konzentration von 1,5 χ 10"³M, wiederium in Gegenwart von Indomethacin einer Konzentration von 5 χ 10~⁶, demonstriert werden.

Die Wirksamkeit als Leukotrien-Antagonsiten kann auch in vivo an Versuchstieren demonstriert werden, z. B. durch einen Routin-Meerschweinchen-Aerosol-Test, in dem Meerschweinchen vor der Exposition mit Leukotrien LTD₄ (beginnend mit 3ml einer 30ug/ml Lösung) mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt wurden (im allgemeinen 15 Minuten bis 1 Stunde vorher) und die Wirksamkeit der zu untersuchenden Verbindung dadurch nachgewiesenwird, daß die durchschnittliche Zeit der durch das Leukotrien verursachten Veränderung des Atmungsverhaltens (z. B. des Beginns einer Dyspnoea) aufgezeichnet und mit dem in nicht behandelten, zum Vergleich herangezogenen Meerschweinchen verglichen wird. Im allgemeinen ergaben die untersuchten Verbindungen der Formel (I) eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Einsetzen der durch das Leukotrien verursachten Veränderung des Atmungsverhaltens, wenn sie entweder oral oder intravenös verabreicht wurden oder durch Inhalation aufgenommen wurden, wobei die Dosierung bei ungefähr 100 mg/kg oder wesentlich darunterlag, ohne irgendein Anzeichen dafür, daß bei mehreren Vielfachen der minimalen wirksamen Dosis unerwünschte Nebenwirkungen auftraten, z. B. ist die Verbindung des Beispiels 8 nach oraler Verabreichung in einer Dosierung von 2 mmol/kg wirksam und weist keine Anzeichen offensichtlicher Toxizität nach oraler Verabreichung bei einer Dosierung von 30 mmol/kg auf.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert. In den Beispielen, welche die Erfindung nicht einschränken sollen, wurden, wenn es nicht anders vermerkt ist, (i) die Temperaturen in Grad Celsius (C) angegeben; die Arbeiten bei Zimmer-oder Umgebungstemperatur durchgeführt, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18 bis 25⁰C; (ii)die Verdampfung von Lösungsmitteln unter Verwendung eines Rotationsverdampfers bei vermindertem Druck (600 bis 4000Pa; 4,5-30mm Hg) bei einer Badtemperatur bis zu 60⁰C durchgeführt.

(iii) die Chromatographie an Merck Kieselgel (No.9385) und die Säulenchromatographie an Merck Kieselgel 60 (No.7734) durchgeführt; die Dünnschichtchromatographie an Analtech 0,25mm Kieselgel GHLF-Platten (No. 21521) durchgeführt.

(iv) im allgemeinen der Verlauf der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie verfolgt und die Reaktionszeiten nur zum Zwecke der Erläuterung angegeben;

(v) die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und (Z) bedeutet Zersetzung, die angegebenen Schmelzpunkte sind diejenigen, die für die hergestellten Verbindungen nach der beschriebenen Vorschrift erhalten wurden; durch Polymorphismus können in einigen Darstellungen Verbindungen mit davon unterschiedlichen Schmelzpunkten erhalten werden; (Vi) alle Endprodukte nach Dünnschichtchromatographie waren im wesentlichen rein und wiesen zufriedenstellende Kernresonanzspektr-^n (NMR) und Mikroanalysenergebnisse auf;

(vii) Ausbeuten werden nur zur Illustration angegeben;

(viii) die NMR-Angaben, wenn sie aufgezeichnet sind, sind in der Formel der delta-Werte der zur Identifizierung wichtigen Protonen, angegeben in Teilen je Million (ppm) in Bezug zu Tetramelhyisilan (TMS) als innerer Standard, gemessen bei 80MHz oder 250 MHz unter Verwendung von CDCI₃, DMSOd₆ oder CD₃OD als Lösungsmittel angegeben; für die Signalform werden die üblichen Abkürzungen verwendet, z. B. sfür Singlett, d für Doublett, m für Multiple«, br für breit usw.; zusätzlich dazu bedeutet Ar eine aromatische Gruppe oder Signal;

(ix) der verminderte Druck wird als absoluter Druck in Pascal (Pa) angegeben; andere Druckangaben sind in Bar; (χ) die chemischen Symbole besitzen ihre übliche Bedeutung, wobei die folgenden Abkürzungen ebenfalls benutzt worden sind; ν für Volumen, W für Gewicht, F für Schmelzpunkt I für Liter, ml für Milliliter, g für Gramm, mg für Milligramm; und (xi) die Verhältnisse für Lösungsmittel sind in Volumenanteilen (v/v) angegeben.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

4-t6-(N-CyclopentylrnethylcarbarnoyI)-3-[2-(N-methylcarbarnoyl)-ethyl]indol-1-ylrnethyl]-3-methoxy-benzoesäure

Ein Gemisch aus 0,3g 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-(2-methoxycarbonylethyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure und 0,07 g4-(Dimethylamino)-pyridin wurde in einem Druckreaktor mit 75 ml kondensiertem(Methylamin vereinigt. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt. Danach wurde 'das Amin abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit 10%iger (v/v) Salzsäure angesäuert. Der dabei entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch 0,26g der Titelverbindung (89%) ais weißes Pulver erhalten wurden, F = 274—275°.

Analyse für C₂₈H₃₃N₃O₆ 0,1 H₂O:

Berechnet: C = 68,13 H = 7,15 N = 8,51

Gefunden: C = 67,83 H = 6,75 N = 8,46

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

(a) Eine Lösung aus 4,46g Methyl-4-methyl-3-nitro-benzoat in 23ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 8,18g N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal versetzt und 2 Stunden auf 130°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und der Rückstand mit Ether aufgeschlämmt, wodurch 5,58g E-[4-[2-(Dimethylamino)vinyl]-3-nitrobenzoat] (98%) als rotes Pulver erhalten wurden.

NMR (80MHz, CDCI₃): 2,98 [s, 6H, N(CH₃J₂], 5,90 (d, 1 H, CHN),7,14 (d, 1 H, CHCHN),7,45 (d, 1 H, H⁵Ar), 7,90 (dd, 1 H, H⁶Ar), 8,47 (d, 1 H, H²Ar).

(b) Eine Lösung aus 5,58g Methyl-E-[4-(2-dimethylamino)vinyl]-3-nitrobenzoat in 100ml Tetrahydrofuran wurde bei 3,45bar in Gegenwart von 1,1 g 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator 35 Minuten hydriert. Der Katalysator wurde dann durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst; die dadurch erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 10%iger (v/v) Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, danach getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Dadurch wurden 3,32g lndol-6-carbonsäure-methylester (85%) als weißer Feststoff erhalten. NMR (80MHz, CDCI₃): 3,92 (s,3H, OCH₃),6,57 (m> 1 H, H³-lndol),7,32 (t,'i H, H²-lndol),7,10 (d,1 H, H⁴-lndol),7,87 (dd, 1 H, H⁵-lndol), 8,16 (breit s, 1 H, H⁷-lndol).

(c) Eine Lösung aus 11 ,Og lndol-6-carbonsäure-methylester in einem Gemisch aus 150 ml Tetrahydrofuran, 150ml Methanol und 63ml Wasser wurde mit 15,8g Lithiumhydroxid-monohydrat versetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei 60 °C gerührt und danach konzentriertem die organischen Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit 50%iger Salzsäure (v/v) angesäuert. Der dabei gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 9,6g lndol-6-carbonsäure (95%) als hellbraunes Pulver erhalten wurden, F = 253-254°C. NMR (80 MHz, CDCI₃): 6,51 (m, 1 H, H³-lndol), 8,04 (m, 1 H, H⁷-lndol), 11,43 (breit s, 1 H, NH), 12,42 (breit s, 1 H, OH),

(d) Eine Lösung von 9,41 g lndol:6-carbonsäure und 10,6g Ι,Τ-Carbonyldiimidazol in 290ml Methylenchlorid wurde 30 Minuten unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde dann abgekühlt und mit 7,0g Cyclopentylmethylamin versetzt. Dieses Gemisch wurde 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Die dabei entstehende Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, nacheinander mit 10%iger Salzsäure (v/v), 20%iger wäßriger Natronlauge und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Dadurch wurden 14,4g e-fN-CyclopentylmethylcarbamoylHndol (91 %) als elfenbeinfarbenes Pulver erhalten, F= 148-150X. NMR (80MHz, DMS0-d_e): 3,19 (dd,2H, CH₂NH), 6,46(brd, 1 H, H³-lndol),7,91 (d, 1 H, H⁷-lndol),8,29 (t, 1 H,CH₂NH).

(e) 20ml Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) wurden unter Stickstoff-Schutzgasatmosphäre auf 0⁰C abgekühlt und vorsichtig mit 6,6ml Phosphoroxychlorid versetzt. Diese Lösung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt, auf Zimmertemperatur erwärmt und mit. einer Lösung von 14,3g e-fN-CyclopenylmethylcarbamoylHndol in 100ml DMF versetzt. Das gelbe Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und danach mit Eis und 20%iger wäßriger Natronlauge (w/v) auf einen pH-Wert von 14 gebracht. Das Gemisch wurde 5 Minuten am Rückfluß gekocht und danach abgekühlt. Der sich dabei bildende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ether aufgeschlämmt, wodurch 9,6g e-fN-CyclopenylmethylcarbamoyO-S-formylindol (60%) als hellbraunes Pulver erhalten wurden, (= = 224-225°.

(f) Ein Gemisch aus0,92ge-fN'-CyclopentylmethylcarbamoyD-S-formylindol,!,2gt-Butyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat und 0,7g Kaliumcarbonat in 17 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde 48 Stunden unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre gerührt. Danach wurde Wasser hinzugefügt, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert und getrocknet wurde, wodurch 1,2g 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-formylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester (71 %) als . elfenbeinfarbenes Pulver erhalten wurden, F = 134—135°.

(g) Eine Lösung von 1,2g 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-formylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester und 1,8g (Triphenylphosphoranyliden)essigsäure-methylester in 12ml Dioxan wurde 48 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde an 600 ml Kieselgel Chromatographien, wobei mit Essigsäureethylester:Hexan 3:7 eluiert wurde. Es wurden 1,1 g 4-[6-(N-Cyclopenylmethylcarbamoyl)-3-(2-methoxycarbonylvinyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester(84%) als gelber Feststoff erhalten.

F = 163-164°. -.·., .

(h) Eine Lösung von 1,11 g 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-(2-methoxycarbonylvinyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester in 10ml Methanol wurde mit 0,28g 10%igem Palladium-auf-Kohle-KatS'iysator (w/w) versetzt und bei 3,45bar Wasserstoff 24 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt und das Filtrat eingedampft. Dadurch wurden 1,04g 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbampyl)-3-(2-methoxycarbonylethyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester (94%) als grauer Schlamm erhalten, F = 58—60°,

(i) Eine Lösung von 1,04g 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-(2-methoxycarbonylethyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester in 6ml Dioxan wurde mit 0,65ml Triethylamin und 0,8 ml Trimethylsilyltrifluormethansulfonat versetzt. Diese Lösung wurde 24 Stunden gerührt und danach mit Wasser verdünnt, wodurch ein viskoses Öl erhalten wurde. Die Flüssigkeiten wurden vom Öl abdekantiert und dieses nacheinander mit Wasser und Hexan aufgeschlämmt. Der dadurch erhaltene Feststoff wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert und ergab 0,3g 4-[6-(N-cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-(2-methoxycarbonylethyl)-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure(32%)als elfenbeinfarbenes Pulver, F = 181-182°.

Der als Ausgangsverbindung in Teil (f) verwendete Bromester wurde wie folgt hergestellt:

(j) Eine Lösung aus 10,0g S-Methoxy^-methyl-benzoesäure, 1 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200ml kondensiertem Isobutylen Ln 200 ml Methylenchlorid wurde in einen Druckreaktor gegeben und 16 Stunden gerührt. Der Reaktor wurde dann geöffnet, um nicht umgesetztes Isobutylen abzublasen. Die verbleibende Flüssigkeit wurde in 150ml 10%ige Natronlauge (w/v)

gegossen und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (700ml) gereinigt, wobei mit

Essigsäureethylester:Hexan wie 1:9eluiert wurde. Es wurden 9,1 g t-Butyl-3-methoxy-4-methylbenzoat (70%) als farbloses Öl erhalten.

NMR (80MHz, CDCI₃): 1,6 [s, 9H, C(CH₃I₃], 2,27 (s, 3H, CH₃), 3,86 (s, 3H, OCH₃), 7,11 (d, 1 H), 7,49 (m, 2H).

(k) Eine Suspension aus 8,92g 3-Methoxy-4-methyl-benzoesäure-t-butylester, 8,57g N-Bromsuccinimid und 0,1g Benzoylperoxid in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde eine Stunde zum Rückfluß erwärmt und mit einer UV-Lampe bestraht.

Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde diese Suspension filtiert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an 700 ml Kieselgel gereinigt, wobei mit Essigsäureethylester: Hexan wie.5:95eluiert wurde. Es wurden 11,52 g 4-Brommethyl-3-methoxybenzoesäure-t-butylester (95%) als fahlgelbes Öl erhalten.

NMR (80MHz, CDCI₃): 1,5 [s, 9H, C(CH₃J₃], 3,9 (s, 3H, OCH₃), 4,5 (s, 2H, CH₂Br), 7,15 (d, 1 H), 7,4 (m, 2H).

Beispiel 2

N-[4-(N-Cyclopentylmethylearbamoyl)-3-[2-(N-methylcarbamoyl)-ethyl]-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid

Eine Lösung von,0,25g 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-[2-(N-methylcarbamo'yl)ethyl]-indol-1-ylmethyi]-3-methoxybenzoesäure (hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist), 0,07g 4-(Dimethylamino)pyridin,0,T2g 1-(3-DimethylaminopropyD-3-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid und 0,09g o-Toluensulfonamid in 3,0ml Methylenchlorid wurde 24 Stunden unter Stickstoff-Schutzgasatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit Methylenchlorid verdünnt, nacheinander mit 10%iger Salzsäure (v/v), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und schließlich eingedampft. Der dadurch erhaltene, elfenbeinfarbene Feststoff wurde durch Chromatographie an 10ml Kieselgel gereinigt, wobei mit Methanol :Chloroform wie 1:9 eiuiert wurde. Es wurden 0,06g der Titelverbindung (17%) als elfenbeinfarbenes Pulver erhalten,

Analyse für C₃₅H₄₀N₄O₆ 1 H₂O:

Berechnet: C = 65,02 H = 6,27 N = 8,66

Gefunden: C = 64,73 H = 6,29 B = 8,66

Beispiel 3

4-[3-(2-Cyanvinyl)-6-(N-cyclopentylmethylcarbamoyl)indo!-1-yl-methyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester Unter Verwendung einer ähnlichen Vorschrift wie der, die in Beispiel 1 beschrieben worden ist (Teil g), jedoch unter Verwendung von Cyanmethylentriphenylphosphoran an Stelle von Methyl-(triphenylphosphoranyliden)acetat, wurde die Titelverbindung (78%) als gelber Feststoff erhalten.

Teilweise NMR (80 MHz, CDCI₃): 3,41 (dd, 2H, CH₂N), 3,93 (s, 2,1 H, OCH₃, E-Isomer), 3,97 (s, 0,9 H, OCH₃, Z-Isomer), 5,20 (d, 0,3H, CHCN, Z-Isomer), 5,38 (s, 1,4H, ArCH₂, E-Isomer), 5,44 (s, 0,6H, ArCH₂, Z-Isomer), 5,74 (d, 0,7 H, CHCN, E-Isomer), 6,19 (breit,. 1 H,

Beispiel 4

4-[3-(2-Cyanvinyl)-6-(N-cyclopentylemethylcarbamoyl)-indol-1-yl-methyl]-3-methoxybenzoesäure Unter Verwendung einer ähnlichen Vorschrift, wie sie in Beispiel 1, Teil (i) beschrieben worden ist, jedoch ausgehend von der Verbindung von Beispiel 3, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten; F =277—279° (87%),

Analyse berechnet für C₂₇H₂₇N₃O₄: .

Berechnet: C = 70,88, H = 5,95, N = 9,18 Gefunden: C = 70,68, H = 6,02, N = 9,08

Beispiel 5

N-[4-[3-(2-Cyanvinyl)-6-(N-cyclopentylmethylcarbamoyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid Unter Verwendung einer ähnlichen Vorschrift, wie sie in Beispiel 2 beschrieben worden ist, jedoch ausgehend von der Verbindung von Beispiel 4, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (79%), F= 174—176° (Z).

Analyse für C₃₄H₃₄N₄O₅S · 0,5H₂O:

Berechnet: C = 65,89, H = 5,69, N = 9,04

Gefunden: C = 65,62, H = 5,63, N = 9,00

Beispiel 6 '

N-[4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-[2-(morpholinocarbonyl)ethyl]-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-benzensulfonamid

Unter Verwendung einer ähnlichen Vorschrift, wie sie in Beispiel 2 beschrieben worden ist, jedoch ausgehend von 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-[2-(morpholinocarbanoyl)ethyl]-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure und Phenylsulfonamid, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (69%), F =244—245°.

Analyse für C₃₇H₄₂N₄O₇S: ·

Berechnet: C = 64,70 H = 6,16 N = 8;16 Gefunden: C = 64,65 H = 6,18 N =7,96

Das als Ausgangsverbindung verwendete Indol wurde wie folgt hergestellt: ' .

Eine Lösung von 0,68g 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-(2-methoxycarbonylethyl)indol-1-ylmethyl)]-3-methoxybenzoesäure (hergestellt, wie es in Beispiel 1, Teile [a] bis [i] beschrieben worden ist) und 0,17g 4-(Dimethylamino)pyridin in 4ml Morpholin wurde 48 Stunden unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre auf 8O⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit 10%iger Salzsäure (v/v) angesäuert. Der sich dabei bildende

Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester gereinigt. Eswurden'0,31 g4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-[2-(morpholinocarbonyl)-ethyl]-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure als weißes Pulver erhalten (41 %).

Teilweises NMR (80MHz, CDCI₃): 1,2-1,8 (m, 9H, Cyclopentyl), 2,70 (dd, 2H, CH₂NH), 3,15 (t, 2H, COCH₂), 3,2-3,7 (m, 8H, Morpholin), 3,92 (s, 3H, /CH₃), 5,35 (s, 2H, ArCH₂), 6,58 (t, 1 H, NH), 7,17 (d, 1 H), 7,9 (s, 1 H, H⁷-lndol).

Beispiel 7

N-[4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-[2-(morpholinocarbonyl)ethyl]-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid

Unter Verwendung einer ähnlichen Vorschrift, wie der, die in Beispiel 2 beschrieben worden ist, jedoch ausgehend von 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-[2-(morpholinocarbonyl)ethyl]-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure, hergestellt nach der Methode von Beispiel 6, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten (28%), F = 159—161°.

Berechnet: C = 65,12 H = 6,33 N = 7,99

Gefunden: C = 64,75 H = 6,34 N =7,88

Beispiel 8

N-[4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-[2-(pyrrolidinocarbonyl)ethyl]-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid

Unter Verwendung einer ähnlichen Vorschrift wie der, die in Beispiel 2 beschrieben worden ist, jedoch ausgehend von 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-[2(pyrrolidinocarbonyl)ethyl]-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten (48%), F = 190—191°.

Berechnet: C = 66,64 H = 6,48 N =8,18

Gefunden: C = 66,44 H = 6,46 N = 8,02

Das als Ausgangsverbindung verwendete Indol wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 0,84g 4-[6(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-(2-methoxycarbonylethyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (hergestellt, wie in Beispiel 1, Teile [a] bis [i] beschrieben) und 0,21 g4-(Dimethylamin)pyridin in 5ml Pyrrolidon wurde 48 Stunde unter einer Stickstoff-Atmosphäre auf 8O⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit 10%iger Salzsäure (v/v) angesäuert. Der dabei entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wurden 0,77g 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-[2-(pyrrolidincarbonyl)-ethyl]-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure als weißes Pulver erhalten (85%).Teil-NMR-Spektrum: (80MHz, DMSO-d₆): 1,1-2,0 (m, 12H), 2,1 (m, 1 H, NHCH₂CH), 3,9 (s, 3H, OCH₃), 6,7 (d, 1 H, Ar), 7,3 (s, 1 H, H²-lndol), 8,3 (t, 1 H, NH).

Beispiels

N-[4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-[2-(N,N-dimethylcarbamoyl)propyl]-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzen-sulfonamid

Unter Verwendung einer ähnlichen Arbeitsvorschrift wie derjenigen, die in Beispiel 2 beschrieben worden ist, jedoch ausgehend von4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-[2-(N,N-dimethylcarbamoyl)propyl]-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure, wurde die Titelerbindung als gelbes Pulver erhalten (56%), F= 140—143°.

Analyse für C₃₇H₄₄N₄O₆S · 0,5H₂O:

Berechnet: C = 65,18 H = 6,65 N = 8,21

Gefunden: C = 65,15 H = 6,65 N =8,11 · -

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

(a) Eine Lösung von 2,8g 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-formylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester (Beispiel 1,TeJIf) und 4,6g (Carbethoxyethylidenjtriphenylphosphoran in 29 ml Dioxan wurde 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an 192 ml Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester: Hexan wie 1:4 gereinigt. Es wurden 3,3g 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-(2-ethoxycarbonyO-i-propenyD-indol-i-ylrnethylj-S-methoxybenzoesäure-t-butylester (100%) als hellgelber Feststoff erhalten, F= 118-120⁰C.

NMR (80MHz, CDCI₃): 2,15 (d, 3 H, CCH₃), 3,40 (dd, 2 H, NHCH₂), 5,42 (s, 2 H, NCH₂), 6,22 (br, t, 1 H, NH), 6,78 (d, 1,H, Ar).

(b) Eine Lösung von 3,3g 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-(2-ethoxycarbonyl-1-propenyl)indol-1-ylrfethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylesterin30ml Methanol wurde mit 0,8g 10%Palladium-auf-Kohle-Katalysator(w/w) versetzt und bei 3,45 bar Wasserstoff 18 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration über Diatomeenerde entfernt und das Filtrat eingedampft. Es wurden 3,3g4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-(2-ethoxycarbonylpropyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester(100%) als farbloses Öl erhalten. Teil-NMR-Spektrum (80MHz, CDCI₃): 3,40 (t, 2 H, NHCH₂), 3,94 (s, 3 H, OCH₃), 4,10 (q, 2H, OCH₂), 5,33 (s, 2H, NCH₂), 6,14 (br, t, 1 H, NH), 6,63 (d, 1 H, Ar), 7,04 (s, 1 H, H²-lndol), 7,85 (br s, 1 H, H'Hndol).

(c) Eine Lösung von 0,75g 47[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-(2-ethoxycarbonylpropyl)-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester in einem Gemisch aus 3,5ml Tetrahydrofuran, 3,5ml Methanol und 1,3ml Wasser wurde mit 0,33g Lithiumhydroxidmonohydrat versetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei 30⁰C gerührt und danach eingedampft, um die organischen Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und diese Lösung mit 10%iger Salzsäure (v/v) angesäuert. Der sich dabei bildende Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurden 0,68g 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-(2-Carboxypropyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester (95%) als weißes Pulver erhalten (95%), F = 195-197°.

Teil-NMR-Spektrum (80MHz, CDCI₃): 2,55-3,24 (m, 3H, CH₂CHCH₃), 3,38 (t, 2H, NHCH₂), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 5,24 (s, 2H, NCH₂), 6,17 (br t, 1 H, NH), 6,61 (d, 1 H, Ar), 7,04 (s, 1 H, H²-lndol), 7,85 (br s, 1 H, H⁷-lndol).

(d) Eine Lösung aus 0,96g 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-(2-carboxypropyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuret-butylester und 0,42 g Ι,Ι'-Carbonyldiimidazolin 9 ml Methylenchlorid wurde eine Stunde unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Diese Lösung wurde unter Stickstoff in einen Druckreaktor überführt, der 60ml kondensiertes Dimethylamin enthielt. Nach Verschließen des Reaktors wurde das Gemisch 90 Stunden auf 60° erwärmt.

Das Amin wurde anschließend abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit 50%iger (v/v) Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzsole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an 160ml Kieselgel gereinigt, wobei mit MethanokChloroform wie 1:9eluiert wurde. Es wurden 0,53g 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-[2-(N,N-dimethylcarbamoyl)propyl]-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester(53%) aisweißer, kristalliner Schaum erhalten, F = 73-75°C. Teil-NMR-Spektrum (250MHz, CDCI₃): 1,18 (d, 3H, CHCH₃), 1,56 (s, 9H, C(CH₃I₃), 2,07-2,28 (m, 1 H, CH₃CH), 2,75 (s, 3H, NCH₃), 2,83 (s, 3H, NCH₃), 2,96-3,21 (m, 2H, CH₂CHCH₃), 3,40 (dd, 2H, NHCH₂), 6,17 (br t, 1 H, NH), 6,60 (d, 1 H, Ar), 7,06 (s, 1 H, H²-lndol), 7,86 (br s, 1 H,. H⁷-lndol).

(e) Eine Lösung aus 0,53g 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-[2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-propyl]-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylesterin 3 ml Dioxan wurde mit 0,31 ml Triethylamin und 0,38ml Trimethylsilyltrifiuormethansulfonat versetzt. Diese Lösung wurde 30 Minuten unter Stickstoff am Rückfluß gekocht, abgekühlt und danach mit Wasser versetzt. Dadurch wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurde. Es wurden 0,33 g 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)propyl]-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (66%) als gelbes Pulver erhalten, F = 120-122°C. Teil-NMR-Spektrum (250 MHz, DMSO-d₆): 1,04 (d, 3H, CHCH₃), 2,07-224 (m, 1 H, CH₃CH), 2,71 (s, 3H, NCH₃), 2,80 (s, 3 H, NCH₃), 3,93 (s, 3H, OCH₃), 5,42 (s, 2 H, NCH₂), 6,58 (d, 1 H, Ar), 7,30 (s, 1 H, H²-lndol), 7,40 (d, 1 H, H⁵-lndol), 7,90 (br s, 1 H, H⁷-lndol), 8,33 (br t, 1 H, NH).

Beispiel 10

4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-(dimethylcarbamoyloxymethyl)indazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure Unter Verwendung einer ähnlichen Vorschrift zur Hydrolyse von Estern, wie sie in Beispiel 9, Teil (c) beschrieben worden ist, jedoch ausgehend von 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-(dimethylcarbamoyloxymethyl)indazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-methylester, kann die Titelverbindung als Feststoff erhalten werden. Das als Ausgangsverbindung verwendete Indazol wurde wie folgt hergestellt:

(a) Zu einer Lösung von 18 ml Bortrifluorid-etherat in 450 ml Chloroform (mit AI₂O₃ behandelt) wurde bei -18⁰C eine Lösung von 15,1 g3-Amino-4-methylbenzoesäurein 150 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde dann weitere 5 Minuten gerührt. Zu diesem Gemisch wurden anschließend 14ml t-Butylnitrit gegeben und das Reaktionsgemisch auf 5⁰C erwärmt. Nachdem eine Stunde gerührt worden war, wurden 49 g Kaliumacetat und 2,65 g 18-Crown-6 zugegeben". Das Reaktionsgemisch wurde danach auf Zimmertemperatur erwärmt und 72 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, 500ml Aceton:Essigsäureethylester wie 3:7 und 150ml 1 N HCI zugegeben. Nachdem zwei Stunden gerührt worden war, wurden 150 ml gesättigte Kochsalzlösung zum Gemisch zugegeben und das Gemisch filtriert. Das wäßrige Filtrat wurde mit 2 χ 100 ml Aceton:Essigsäureethylester wie 3:7 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der dadurch erhaltene Rückstand wurde in 250ml warmer Essigsäure gelöst und dazu nacheinander 250 ml mit HCI gesättigter Ether und 250 ml Ether zugegeben. Nachdem auf Zimmertemperatur abgekühlt worden ist, wurde der Niederschlag abfiltriert und eine Stunde mit 500ml Aceton: Essigsäureethylester wie 3:7 und 100ml Kochsalzsole behandelt. Nach Trennung der Phasen wurde die wäßrige Schicht mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzsole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wodurch 6-Carboxyindazol als brauner Feststoff erhalten wurde (9,8g, 57%), F = 250°.

(b) Zu einer Lösung von 4,0g 6-Carboxyindazol in 140ml Essigsäure wurden 1,53ml Brom gegeben und dieses Gemisch 24 Stunden im Dunklen gerührt. Nachder Zugabe von 50ml gesättigter Natriumbisulfitlösung und 100ml Kochsalzsole wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzsole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde pulverisiert und im Vakuum getrocknet, wodurch 3-Brom-6-carboxyindazol als hellbrauner Feststoff erhalten wurde (5,88g, 99%), F =250°.

(c)Zu einem Gemisch aus 5,84g 3-Brom-6-carboxyindazol, 3,48 ml Cyclopentylmethylamin, 3,25g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid, 120ml Methylenchlorid und 40ml Dimethylformamid wurden 5,10g 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Nachdem das Gemisch 48 Stunden gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch zu 450 ml , Essigsäureethylester zugegeben, mit 1 N Salzsäure, 0,5 M Natriumcarbonatlösung und Kochsalzsole gewaschen, getrocknet (WgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde über 175g Kieselgel Chromatographien, wobei nacheinander mit 350ml Methy'enchlorid, 350ml eines 15:85-Gemisches von EssigsäureethylesterMethylenchlorid und einem Gemisch aus Essigsäureethylester: Methylenchlorid wie 1:3eluiert wurde. Es wurden 5,6 g S-Brom-e-fN-cyclopentylmethylcarbamoylJindazol (72%) als hellrotsr Feststoff erhalten, F = 119-125°.

(d) Ein Gemisch einsr 60%igen Natriumhydrid-Dispersion (13mg) wurde mit Petrolether gewaschen und 0,75ml Dimethylformamid zugegeben. Dieses Gemisch wurde auf O⁰C abgekühlt und eine Lösung von 107 mg 3-Brom-6-(N-cyclopentylmethylcarbamoyOindazol in 0,75ml Dimethylformamid zugegeben. Nachdem 30 Minuten gerührt worden war, wurden 95 mg 4-Brommethyl-3-methoxy-benzoesäure-methylester zugegeben. Nachdem 15 Minuten bei O⁰C gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden gerührt und danach 40ml Essigsäureethylester zugegeben. Diese Lösung wurde mit Kochsalzsole, Wasser und Kochsalzsole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde über 10g Kieselgel chromatographiert, wobei mit EssigsäureethylesterMethylenchlorid wie 5:95 eluiert wurde. Es wurden 136mg 4-[3-Brom-6-(N-cyclopentylmethylcarbamoyllindazol-i-ylmethyll-S-methoxybenzoesäure-methylester (82%) als weißer Feststoff erhalten, F = 161,0-162,5°.

Analyse für C₂₄H₂₇BrN₃O₄:

Berechnet: C = 57,49 H = 5,42 N = 8,38

Gefunden: C = 57,53 H = 5,29 N = 8,28

(e) Zu einer Lösung von 6,75g Zinkbromid (2 Stunden bei 180⁰C mit 67Pa getrocknet) in 90ml Tetrahydrofuran wurden bei 0° 25ml einer 1M Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Ether zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und danach 183mg Dichlor-II^'-bisfdiphenyl-phosphinolferrocenJ-palladium-ll. zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 120 Stunden auf 45° erwärmt. Nach jeweils 48 und 84 Stunden Rühren wurden zusätzliche Portionen des Palladium-Reagens (jeweils 183mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde schließlich auf 0° abgekühlt und 50ml 1 N Salzsäure und 250ml Essigsäureethylester zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und danach "durch Diatomeenerde filtriert, wobei mit Ethylacetat gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzsole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes über 200g Kieselgel, wobei mit 800 ml Methylenchlorid, 500ml eines Gemisches von EssigsäureethylestenMethylenchlorid wie 2,5:97,5 und Essigsäureethylester:Methylenchlorid wie 5:95 eluiert wurde, ergab einen Feststoff. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid und Petrolether wurden 944mg 4-[6-(N-Cyclopentyl-methylcarbamoyl)-3-vinylindazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als farbloser Feststoff erhalten (42%), F = 138-140°, wird erneut fest und schmilzt bei 168,0-170,0°; Massenspektmm: chemische Ionisation 448 (M + H).

(f) Eine Lösung von 700mg 4-[6-(N-Cyclopentylmethylearbamoyl)-3-vinylindazol-1-ylmethyl]-3-

rnethoxybenzoesäuremethylester in 30ml Methylenchlorid:Methanol (1:1) wurde bei -78° 25 Minuten lang ozonisiert. Überschüssiges Ozon wurde entfernt, indem 5 Minuten Sauerstoff durch das Reaktionsgemisch geleitet wurde. Danach wurden 100 mg Natriumborhydrid zugegeben und das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmt. Nachdem zwei Stunden gerührt worden waren, wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt, mit 1 N Salzsäure gestoppt und mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure, Kochsalzsole und Wasser gewaschen. Die organische Schicht, die unlöslichen Niederschlag enthielt, wurde auf etwa 50 ml konzentriert und filtriert. Der Feststoff wurde pulverisiert und über Kai ium hydroxid 18 Stunden im Vakuum getrocknet. Es wurden,569 mg 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-hydroxymethylindazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als farbloser Feststoff erhalten (81%), F = 187,0-187,5°; Massenspektrum (chemische Ionisation): 452 (M + H).

(g) Zu einer Suspension von 13 mg einer 60%igen Natriumhydrid-Dispersion (gewaschen mit Petrolether) in 1 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 151 mg 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-hydroxymethylindazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester in 8ml eines 7:1-Gemisches aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran gegeben. Es wurde dann 45 Minuten gerührt und schließlich 0,033ml Dimethylcarbamoylchlorid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt und dann auf Zimmertemperatur erwärmt. Nach drei Stunden wurde 1 N Salzsäure zugegeben und das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzsole gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Durch Eindampfen und Chromatographie über 15g Kieselgel, wobei mit 50ml eines 2:8-Gemisches aus Essigsäureethylester und Methylenchlorid und einem 4:6-Gemisch aus Essigsäureethylester und Methylenchlorid eluiert wurde, wurden 40 mg 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-(dimethylcarbamoyloxymethyl)indazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylesterals farbloser Farbstoff (23%) erhalten; Massenspektrum (chemische Ionisation): 523 (M + Ή).

Anmerkung: Weitere Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen werden durch die als Ausgangsstoffe verwendeten Benzoesäuren für Verbindungen der Formel (I) (M = COOH) gebildet, die in Zusammenhang mit den Beispielen 6,8 und 9 beschrieben worden sind.

Beispiel 11

Das folgende Beispiel erläutert repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die zur therapeutischen oder prophylaktischen Verabreichung einer sauren Verbindung der Formel (I) (d. h. M ist eine saure Gruppe, wie sie hierin bereits definiert worden ist) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon (im folgenden hierin als „Verbindung X" bezeichnet) verwendet werden kann:

(i) Tablette 1 mg/Tablette

Verbindung X 100

Laktose ' 182,75

Croscarmellose, Natriumsalz 12,0

Stärke 2,25

Magnesiumstearat 3,0

(ii) Tablette 2 mg/Tablette

Verbindung X 20 - .

Mikrokristalline Cellulose 420

Polyvinylpyrrolidon 14,0

Stärke 43,0 · ...

Magnesiumstearat 3,0

(Hi) Kapsel . mg/Kapsel

Verbindung X 10

Lactose 488,5

Magnesiumstearat 1,5 ^

(iv) Injetkionslösung (10 mg/ml)

Verbindung X (freie Säureform) 1%w/v

Natriumphosphat - 3,6 w/v

0,1 M Natronlauge 15,0w/v

Wasser zu Injektion ... auf 100 % auffüllen

(v) Injektionslösung 2 (auf pH6 gepuffert) 1 mg/ml

Verbindung X (freie Säureform) 0,1%w/v .

Natriumphosphat - 2,26% w/v

Zitronensäure 0,38% w/v

Polyethylenglykol400 3,5% w/v

Wasser zur Injektion ... auf 100% auffüllen

(vi) Aerosol mg/ml -

Verbindung X 0,2

Sorbit-trioleat. 0,27

Trichlorfluormethan 70,0

Dichlordifluormethan 280,0

Dichlortetrafluroethan 1094,0

Es ist offenkundig, daß die oben beschriebenen pharamzeutischen Zusammensetzungen nach den bekannten pharmazeutischen Methoden verändert werden können, um unterschiedliche Mengen und Arten des aktiven Bestandteils „Verbindung X" zur Verfugung zu stellen. Das Aerosol {vi) kann in Verbindung mit einem standardisierten, feste Dosierungen abgebenden Aerosolspender verwendet werden.

13-

Rb.N

la

Ib

Ic

1? 3.83-

58 984

Ha

üb

III

COORh

.HO

IV

17.3.88- 5Q2A07

R¹'

Vl

VII

VIII

17.3.93- 502407

COOH

SX

Q-H

Xl

XII 17.3.88-'502407

XlI)

XIV

XV

1UiB- .502407

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie sie weiter unten dargestellt ist, worin die Gruppe -Y—Z< unter den folgenden ausgewählt ist:

(a) -C(Ra)=C<

(b) -N=C<und

(c) -CH(Ra)-CH<

in denen „<" zwei getrennte Bindungen bedeutet, und worin

Ra Wasserstoff oder eine (1-4 C)-Alkylgruppe,

Rb Wasserstoff oder eine Methylgruppe,

R¹ eine (2-10 C)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls 1 oder

mehrere Fluoratome als Substituenten enthält, oder eine Phenyl-(1-6 C)-alkylgruppe bedeutet, in der die (1-6 C)-Alkylgruppe gegebenenfalls einen Fluor- oder (1-4 C)-Alkoxysubstituenten aufweisen kann und in der die Phenylgruppe gegebenenfalls einen Substituenten aus derfolgenden Gruppe aufweisen kann: Halogen, (1-4 C)-Alkyl-, (1-4 C)-A!koxy- und Trifluormethylgruppe, oder worin R¹ eine (3-8 O-Cycloalkylgruppe oder (3-8 C)-Cycloalkyl-(1-6 C)-alkylgruppe darstellt, in . denen die cyclische Gruppe gegebenenfalls eine ungesättigte Bindung aufweisen und gegebenenfalls eine oder zwei (1-4 C)-Alkylgruppen als Substituenten haben kann; worin L eine (1-10 C)-Alkylengruppierung ist, die gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält;

worin P eine polare Gruppe ist, die unter den folgenden ausgewählt ist: Cyangruppe, 1 H-Tetrazol-5-yl, Carbamoyl der Formel CONR²R³, Ureido der Formel NR⁴COR²R³, Carbamoyloxy der Formel OCONR²R³, Carbamat der Formel NR⁴COOR⁵, Acylamino der Formel NR⁴COR⁵, Acyloxy der Formel OCOR⁵ und (gegebenenfalls oxidierte) Thiogruppe der Formel S(O)_n R⁵, worin R² unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:

Wasserstoff, (1-6 C)-Alkyl und Phenyl, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten wie Halogen, (1-4 C)-Alkyl, (1-4 C)-Alkoxy und Trifluormethyl aufweisen kann, und R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine (1-6 C)-A!kylgruppe bedeuten; oder worin R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrol-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder N(1-6 C)-Alkylpiperazinring bilden, und R⁴ Wasserstoff oder eine (1-6 C)-Alkylgruppe bedeutet;

worin R⁵ eine (1-4 C)-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten wie Halogen, (1-4 Ci-Alkyl, (1-4 C)-Alkoxy oder Trifluormethyl aufweisen kann; und -

worin η die ganze Zahl 0,1 oder 2 ist;

Rc Wasserstoff oder eine (1-4 C)-Alkoxygruppe bedeuten kann; und M eine saure Gruppe darstellt wie eine Carboxy-, eine Acylsulfonamidgruppe derEormel Co.NH.SO₂R⁶ oder eine 1 H-Tetrazol-5-yl-gruppe, in denen
R⁶ unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:

(1-6 C)-Alkyl-, (3-8 C)-Cycloalkyl-, (6-12 C)-Aryl-, Heteroaryl- mit 5-12 Atomen, von denen wenigstens eines Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ist, und (6-12 C)-Aryl-(1-4 C)-alkylgruppe, in denen jede der aromatischen oder heteroaromatischen Gruppierungen einen oder zwei Substituenten aufweisen können, die unter den folgenden ausgewählt sind: Halogen, (1-4C)-Alkyl, (1-4C)-Alkoxy und Trifluormethyl, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß

(A) bei einer Verbindung der Formel I, in der M eine Carbonsäuregruppe bedeutet, ein Ester der Formel III zersetztwird;

(B) ein Amin der Formel R¹NHRb mit einer Carbonsäure der Formel IV, worin jedoch T die Bedeutung aufweist, wie sie für M definiert worden ist, oder mit einem reaktiven Derivat davon acyliertwird;

(C) bei einer Verbindung der Formel I, in der-Y-Z< die Bedeutung (a) hat, ein Indol der Formel V,' worin T jedoch die Bedeutung aufweist, wie sie für M definiert worden ist, mit einer Verbindung der Formel U.L.P umgesetzt wird;

(D) eine Iminoverbindung der Formel (Vl) mit einem Alkylierungsmittel der Formel VII, worin T jedoch die Bedeutung aufweist, wie sie für M definiertworden ist, umgesetzt wird;

(E) bei einerVerbindung der Formel !,worin M die Bedeutung eines 1H-Tetrazol-5-yl-Radikals aufweist, ein Cyanderivat der Formel VIII mit einem Azid umgesetzt wird;

(F) bei einerVerbindung der Formel !,worin M die Bedeutung einerGruppe der Formel CO-NH-SO₂-R⁶ aufweist, eine Verbindung der Formel I, worin M eine Carbonsäuregruppe bedeutet, mit einem Sulfonamid-Derivat der Formel R⁶-SO₂-NH₂ in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittelsumgesetztwird oder ein reaktives Derivat einer Saure der Formel I mit einem Sulfonamid der Formel R⁶-SO₂-NH₂ oder einem Salz davon umgesetzt wird;

(G) bei einerVerbindung der Formel I, in der-Y-Z< die Bedeutung (c) aufweist, ein Indol der Formel I, worin -Y-Z< die Bedeutung (a) aufweist, in Gegenwart eines Katalysators hydriert wird;

(H) die Doppelbindung einerVerbindung derFormel I, in derLeine Doppelbindung enthält, reduziert wird, wodurch eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der L keine Doppelbindung enthält, hergestellt wird;

(I) bei einerVerbindung derFormel I, in der P die Bedeutung einer Carbamoylgruppe der Formel CONR²R³ aufweist, ein Amin der Formel HNR²R³ mit einer entsprechenden Säure der Formel IX oder einem reaktiven Derivat davon worin T jedoch die Bedeutung aufweist, wie siefür M definiertworden ist, acyliertwird;

(J) bei einerVerbindung der Formel I, in der P die Bedeutung einer 1 H-Tetrazol-5-yl-Gruppe hat, ein Nitril der Formel X, worin T jedoch die Bedeutung aufweist, wie sie für M definiertworden ist, mit einem Azid unterähnlichen Bedingungen, wie sieweiteroben in Teil (E) beschrieben worden sind, umgesetztwird;

(K) bei einerVerbindung der Formel I, in der P die Bedeutung NR⁴CONR²R³, OCONR²R³, NR⁴COOR⁵, NR⁴COR⁵ oder OCOR⁵ aufweist, eine Verbindung der Formel Xl, worin T jedoch die Bedeutung aufweist, wie sie für M definiertworden ist und worin QH die Bedeutung NR⁴H oder OH hat, mit einem Acylierungsmitte! acyliert wird;

(L) bei einerVerbindung der Formel I, in der P die Bedeutung S(O)_nR⁵ aufweist und η gleich O ist, eine Verbindung der Formel XII, worin T jedoch die Bedeutung aufweist, wie sie für M definiertworden ist, mit einem Mercaptan der Formel R⁵SH umgesetztwird;

(M) bei einerVerbindung derFormel I, in der P die Bedeutung S(O)_nR⁵ aufweist und η gleich 1 oder 2 ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der η gleich O oder 1 ist, oxidiert wird; und

(N) bei einerVerbindung der Formel I, in der L eine Doppelbindung in Nachbarschaft zu Z aufweist, ein Aldehyd oder Keton der Formel XIII, worin T jedoch die Bedeutung aufweist, wie sie für M definiertworden ist und worin R⁷ Wasserstoff oder eine (1-4 C)-Alkylgruppe bedeutet, mit einem zwitterionischen oder carbanionischen Reagens umgesetztwird, wobei die chemischen Formeln III bis XIII weiter unten dargestellt sind und worin eine Phenyl, Benzyl und (1-6 C)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls einen Acetoxy-, (1-4 C)-Al koxyoder(i-^4,C)-Alkylthio-substituenten aufweisen können, bedeutet, worin U Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy oder p-Toluensulfonyloxy bedeutet und worin Hai Chlor, Brom oder Iod ist, und wo nach diesen Umsetzungen, wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz benötigt wird, eine saure Form einerVerbindung derFormel I mit einer Base, die ein physiologisch geeignetes Kation bildet, umgesetztwird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach Anspruch 1 hergestellt wird, die aus der Gruppe der Indolderivate der Formel Ha, wie sie im folgenden dargestellt sind, und der !ndazolderivate der Formel Il b, wie sie hierin im folgenden dargestellt sind, ausgewählt ist, wobei R¹, L, M und P die Bedeutung aufweisen, wie sie in Anspruch 1 definiert worden ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen hergestellt werden, worin Ra Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, Rb Wasserstoff bedeutet;

worin R¹ unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:

(a) Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 3-Methylbutyl, 1-EthylpropyC Hexyl, Heptyl, 1-Ethylpentyl oder Nonyl, die jeweils ein oder mehrere Fluoratome als Substituenten

-3- Ä3O

enthalten können; (b) Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenyl-propyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, 1-Phenylbutyl, 1-Phenylpentyl, die jeweils an der Alkylgruppierung durch eine Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert sein können und von denen jede Gruppe am Phenylring durch Fluor, Chlor, Brom, eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert sein kann;

(c) Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclobutylmethyl, Cylopentylmethyl^yclohexylmethyl, I-Cyclopentylethyl^-Cyclopentylethyl, 1-Cyclopentylpropyl, I-Cyclohexylpropyl, 1-Cyclopentylbutyl und 1-Cyclohexylbutyl, worin jede der cyclischen Gruppierungen gegebenenfalls durch eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe substituiert sein kann; und (d) Cyclopentyl, Cyclohexenyl, Cyclopentenylmethyl, i-Cycloh.exen-4-ylmethyl, 1-(Cyclohexenyl) butyl, in denen jede der cyclischen Gruppierungen gegebenenfalls durch eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe substituiert sein kann; worin L aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt worden ist:

(a) Methyliden, Ethyliden, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, 1,1-Dimethylethylen,2,2-Dimethylethylen, Pentamethylen, Hexamethylen; (b) Vinylen, 1-Propenylen, 2-Propenylen, 2-Methylvinylen, 1-Butenylen, 2-Butenylen, 1,2-Dimethylvinylen, 1,1-Dimethyl-2-propenylen und 3,3-Dimethyl-1-propenylen; und (c) Ethinylen, 1-Propinylen, 2-Propinylen, 2-Butinylen, 1,1-Dimethyl-2-propinylen und 3,3-Dimethyl-1-propinylen;

worin R² aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:

Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Phenyl, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aus der folgenden Gruppe tragen kann:

Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethyl; worin R³ und R⁴ unabhängig voneinander aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:

Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyi, oder worin R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrol-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder N-Alkylpiperazinring bilden, in dem die N-Alkylgruppe unter den folgenden ausgewählt ist:

Methyl, Ethyl, Propyl, Isopronyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl; und worin R⁴ aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:

Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl; und worin R⁵ aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:

Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig davon von denen ausgewählt werden, die für die Phenylgruppe von R² definiert worden sind;

worin Rc eine Methoxy-oder Ethoxygruppe bedeutet; und worin R⁶ eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Benzyl-, 1-Naphthylmethyl- oder2-Naphthylmethylgruppe bedeutet, worin jede aromatische oder heteroaromatische Gruppe gegebenenfalls auf eine Weise substituiert sein kann, wie sie oben für die Phenylgruppe von R² definiert worden ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen hergestelltwerden, worin R¹ eine Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, 3-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1-Ethylpentyl-, Nonyl-, Benzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 4-Trifluormethylbenzyl-, 4-Methylbenzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Methyl-i-phenylethyl-, 1-Phenylpropyl-, T-Phenylpentyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Cyclopentylethyl-, 1-CyclopentyLbutyl-, 1-Cyciohexylpropyl-, 1-Cyclohexylbutyl-, Cyclopentylmethyl- und 1-Cyciohexen-4*y1methylgruppe bedeutet, daß R², R³ und R⁴ aus einer der folgenden Gruppen ausgewählt sind:

(a) R² bedeutet Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Phenyl-, 2-Methylphenyl- oder 4-Chlorphenylgruppe und R³ und R⁴ bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethyigruppe; und (b) R² und R³ bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin- oder N-Methylpiperazinring und R⁴ bedeutet Wasserstoff, eine Methyl- oder Ethyigruppe; daß R⁵ eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Phenyl-, 2-Methylphenyl- oder 4-Chlorphenylgruppe ist; daß R⁶ eine Methyl-, Isopropyl-, Butyl-, Cyclopentyl-, Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 2-Methylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, Naphthyl-, Thien-2-yl-,-oder6-Chlorpyrid-3-yl-gruppe ist; daß Ra Wasserstoff oder eine Methylgruppe, Rb Wasserstoff und Rc Wasserstoff oder eine Methoxygruppe bedeutet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen hergestelltwerden, worin R¹ eine Butyl-, 3-Methylbutyl-, 1-Ethylpentyl-, 1-Phenylpropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclopentylmethylgruppe ist, daß M eine Carboxygruppe oder eine Gruppe der Formel - CO-NH-SO₂R⁶ ist, in der R⁶ eine Phenyl- oder 2-Methylphenylgruppe bedeutet, daß Ra Wasserstoff und Rc eine Methoxygruppe ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel Ha oder Hb hergestellt wird, wie sie hierin weiter unten dargestellt sind, worin R¹ eine (3-6C)-Cycloalkyl-(1-4C): alkylgruppe, L eine Methylen-, Ethylen-, 2-Methylethylen- oder Vinylengruppe, M eine Carboxygruppe oder ein Acylsulphonamidrest der Formel -CO-NH-SO₂R⁶, worin R⁶ eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch Halogene, eine (1-4C)-Alkoxy-, (1-4C)-AlkyloderTrifluormethylgruppe substituiert ist, und P eine Cyangruppe, eine Carbamoylgruppe der Formel CONR²R³ oder eine Carbamoyloxygruppe der Formel OCONR²R³ darstellt, worin R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten oder worin R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden sowie ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-[4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)-3-[2-morpholinocarbonyl)ethyl]-indol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid, N-[4-[6-(N-Cyclopentylmethyl-carbamoyl)-3-[2-(pyrrolidinocarbonyOethyll-indol-i-ylmethylj-S-methoxybenzoyn^-methylbenzylsulfonamid und die pharmazeutisch geeigneten Salze davon hergestellt werden.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz hergestellt wird, das von einer Base abgeleitet ist, die ein physiologisch geeignetes Kation bildet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß von einer Verbindung der Formel III, wie weiter unten dargestellt ist, ausgegangen wird, worin Rh eine der Bedeutungen aufweist, wie sie in Anspruch 1, definiert worden sind, und R¹, Rb, Rc, L, P und dieGruppe-Y-Z < eine der Bedeutungen haben, wie sie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert worden sind.